JP4921965B2 - 癌治療新規方式 - Google Patents

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Description

本出願は、2003年12月5日に申し立てられた米国特許仮出願No. 60/527、449および、2003年3月27日に提出された米国特許仮出願No.60/458、162に対し、35 U.S.C. セクション119(e)に従い、優先権を主張するものである。二つの出願の全内容は、以下の論及の通りである。
本発明は腫瘍学および化学治療の分野に関連するものである。特に、本発明により、癌治療新規方式が示されている。
腫瘍は、特質上、不規則な潜在的免疫反応抗原を示している。これらの抗原はまとめて腫瘍抗原と称される。証拠を累積したところ、累進的に増大する腫瘍に対し影響を与える免疫システムの減退は、認識可能な腫瘍抗原の不足によるものではないことがわかった。腫瘍による免疫抑制に関してはまだよくわかっておらず、腫瘍が免疫監視を逃れるメカニズムはまだ研究し尽くされていない。インドールアミン2、3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の活動によって誘発されたトリプトファンの局部濃縮の減少によって、細胞毒性Ｔ細胞が耐性を持つようになることが、最近になって明らかになった。
IDOは、トリプトファンの分解作用の律速段階に接触作用を及ぼすオキシドレダクターゼである。この酵素はトリプトファン・ジオキシゲナーゼ（TDO）とは構造的に異なる。TDOは肝臓の食餌トリプトファンの分解作用を担うものである。IDOは免疫修飾で役割を果たすIFN-y標的遺伝子である(Mellor and Munn (1999) Immunol. Today. 20:469-473)。IDOの活動を高めることにより、局部細胞環境におけるトリプトファンのレベルを減少させることができる。IDOがIFN-yによって規制されている抗体提示細胞においてIDOを誘発することにより、トリプトファンの減少に特に敏感なT細胞の活性化を封鎖することができる。Ｔ細胞が活性化するには、細胞分裂を1、2回行わなければならないが、トリプトファンの減少に反応し、G1で止まるのである。このようにして、IDOは細胞毒性T細胞の発達を助長するTH1反応を抑制するものとして提案されているのである。
免疫抑制におけるIDOの役割に関する主な証拠は、特定の生物活性IDO阻害剤である１-メチル-トリプトファン（1MT）が(Cady and Sono (1991) Arch. Biochem. Biophys. 291:326-333)、同種異系マウス受精のMHC抑制やT細胞を媒体とした拒絶を誘発する能力によって、示されている(Mellor et al.(2001) Nat. Immunol. 2:64-68; Munn et al. (1998) Science. 281: 1191-1193)。 この効果は、胎盤トロホブラスト細胞における高レベルのIDO発現と一致するものである(Sedlmayr et al. (2002) Mol. Hum. Reprod. 8:385-391)。
注目すべきは、IDOの活動はヒト癌および癌患者においてきわめて頻繁に見られるということだ(Yasui et al.(1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83:6622-6626; Taylor and Feng (1991) FASEB J. 5:2516-22)。IDOは免疫反応を調節することができるので、理論的に言って、癌におけるIDOの上昇が腫瘍の免疫抑制を助長している可能性がある(Mellor and Munn (1999) Immunol. Today. 20:469-473；Munn et al.(1999) J. Exp. Med. 189:1363-1372; Munn et al. (1998) Science. 281:1191-1193)。乳癌を含む多くの癌が、悪性腫瘍の発達を制限する効果のある免疫機能を失う特徴があるという観察により、この可能性が支持される。例えば、細胞毒性T細胞の生産を助長する、IFN-yの生産が顕著なTH1反応は、癌の進行中は抑制される。このデータから導き出した仮説は、もしIDOがT細胞の活動を鈍らせることによって癌の進行を早めるとすれば、動物におけるIDOの抑制は、IDOを媒体とした免疫抑制を食い止めることにより、腫瘍の成長を鈍らせるという仮説である。しかしながら、IDO阻害剤の1-メチル-トリプトファン（1MT）を投入しても、マウス・モデルでは、腫瘍の成長を遅らせるだけで、腫瘍の成長を防ぐことはなかった(Friberg et al.(2002) Int. J. Cancer 101:151-155; US Patent 6、482、416)。
細胞外の事象を細胞内の続発症に至らせるような一連の事象等の、細胞情報伝達は、通常態および病態の両方における細胞機能の一面である。レセプターおよび非レセプター・チロシンキナーゼ、ホスファターゼそしてその他の分子を含め、情報伝達分子として機能する多くのたんぱく質は、酵素もしくは調整活動とみなされている。一般的にこうした分子は、細胞増殖を修正することができる情報伝達複合体を形成するために、特に他のプロテインと共に作用する能力を示す。
異常な情報伝達により、悪性形質転換、増長そして進行を引起すことがある。その結果、情報伝達経路の阻害剤が、癌治療に使われているのである。過去数年にわたり、多くの情報伝達阻害剤（ＳＴＩｓ）が開発されている。腫瘍の成長を抑制するその能力については、現在調査中である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては次のものがある。
米国特許第６，４８２，４１６号明細書 ローレンス Ｌ．ブルトン（Ｌａｕｒｅｎｃｅ Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ）ら著、「グッドマン及びグリマンによる治療法の薬理学的基準（ＧＯＯＤＭＡＮ ＡＮＤ ＧＬＩＭＡＮ’Ｓ ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ）」，（米国），第９版，マグロウ−ヒル カンパニー．インク（Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ．Ｉｎｃ．），１９９６年，ｐ．１２９５−１２９６
本発明では、IDO阻害剤活動を備えていることが本発明によって発見された、少なくとも一つの複合物を、治療効果があるだけの分量投与することにより、治療を必要としている患者の癌治療を行うことを目的として、方式を提示している。複合物は、医薬的に許容されるキャリア媒体とともに投与してもよいものとする。
発明のもう一つの実例では、少なくとも一つのインドールアミン2、3−ジオキシゲナーゼ（IDO）阻害剤と、少なくとも一つの情報伝達阻害剤(STI)を、治療効果のある分量、同時にもしくは連続して投与することで、治療を必要としている患者の癌を治療する目的で、方式が示されている。本発明の特定の実例においては、bcr/ablキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子（EGF）レセプター阻害剤、her-2/neuレセプター阻害剤、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤で構成されるグループの中から、一つのSTIが選ばれている。複合物は、医薬的に許容されるキャリア媒体とともに投与してもよいものとする。
発明のもう一つの実例によれば、少なくとも一つのインドールアミン2、3−ジオキシゲナーゼ（IDO）阻害剤と、少なくとも一つの化学療法薬を、治療効果のある分量、同時にもしくは連続して投与することで、治療を必要としている患者の癌を治療する目的で、方式が示されている。本発明の特定の実例においては、パクリタキセル(Taxol（登録商標）)、シスプラチン、ドセタキセル、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、CPT-11、5-フルオロウラシル（5-FU）、ゲムシタビン、エストラムスチン、カルムスチン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エトポシド、亜ヒ酸、イリノテカンおよびエポチロン派生物質で構成されるグループの中から一つの化学療法薬が選ばれている。複合物は、医薬的に許容されるキャリア媒体とともに投与してもよいものとする。
また、本発明の別の実例によれば、IDO阻害剤以外の少なくとも一つの免疫賦活剤と、少なくとも一つの細胞毒性の化学療法薬、少なくとも一つのSTI、もしくは少なくとも一つの細胞毒性の化学療法薬と少なくとも一つのSTIを組み合わせ、治療効果のある分量、同時にもしくは連続して投与することで、治療を必要としている患者の癌を治療する目的で、方式が示されている。本発明の特定の実例においては、CD40L、B7、B7RP1、ant-CD40、anti-CD38、anti-ICOS、4-IBB リガンド、樹状細胞癌ワクチン、IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13、および anti-IL-10で構成されるグループの中から、少なくとも一つの免疫賦活剤が選ばれている。また、別の特定の実例においては、パクリタキセル(Taxol（登録商標）)、シスプラチン、ドセタキセル、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、CPT-11、5-フルオロウラシル（5-FU）、ゲムシタビン、エストラムスチン、カルムスチン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エトポシド、亜ヒ酸、イリノテカンおよびエポチロン派生物質で構成されるグループの中から一つの細胞毒性化学療法薬が選ばれている。本発明のこの側面で用いられるSTIは、前述の通りである。
また、発明の別の実例によれば、少なくとも一つのインドールアミン2、3−ジオキシゲナーゼ（IDO）阻害剤と、少なくとも一つの化学療法薬を、治療効果のある分量、同時にもしくは連続して投与することで、治療を必要としている患者の慢性ウィルス感染を治療する目的で、方式が示されている。パクリタキセル(Taxol（登録商標）)、シスプラチン、ドセタキセル、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、CPT-11、5-フルオロウラシル（5-FU）、ゲムシタビン、エストラムスチン、カルムスチン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エトポシド、亜ヒ酸、イリノテカンおよびエポチロン派生物質で構成されるグループの中から、少なくとも一つの化学療法薬が選ばれている。Taxol（登録商標）とシスプラチンは、ハンナ製薬（ウィルミントン、デラウェア州）から入手する。
発明の特定の実例においては、治療された慢性ウィルス感染は、以下で構成されるグループの中から選ばれる：C型肝炎ウィルス（HCV）、ヒト乳頭腫（HPV）、サイトメガロ・ウィルス（CMV）、エプスタイン・バー・ウィルス（EBV）、水疱瘡ウィルス、コクサッキー・ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）。別の特定の実例では、複合物は、医薬的に許容されるキャリア媒体とともに投与してもよいものとする。
本発明の実例では、新規IDO阻害剤のグループが示されている。同時に本発明では、IDO阻害剤や、腫瘍成長を抑制するために使用される方式から成る医薬的複合物についても網羅している。
本発明の別の実例では、腫瘍成長を抑制するのに効果的な手段となる、化学療法薬とIDO阻害剤の投与から成る併用療法の手順を示している。
また、本発明の別の実例では、腫瘍成長を抑制するのに効果的な手段となる、情報伝達阻害剤（STI）とIDO阻害剤の投与から成る併用療法の手順を示している。
さらに本発明の別の実例では、腫瘍成長を抑制するのに効果的な手段となる、化学療法薬と免疫賦活剤の投与から成る併用療法の手順を示している。
本発明の他の実例では、慢性ウィルス感染の治療として、IDO阻害剤と化学療法薬の投与から成る併用療法の手順を示している。
I. 定義
「IDO阻害剤」という用語は、インドールアミン2、3−ジオキシゲナーゼ（IDO）の活動を抑制する能力があり、IDOを媒体とした免疫抑制を食い止めることのできる物質のことを指す。IDO阻害剤は、競争的、非競争的、もしくは不可逆的IDO阻害剤である可能性がある。「競争的IDO阻害剤」とは、触媒の位置においてIDO酵素活性を可逆的に抑制する複合物である（例えば、1-メチル-トリプトファンを含むがこれに限らない）。「非競争的IDO阻害剤」とは、非触媒の位置においてIDO酵素活性を可逆的に抑制する複合物である（例えば、ノルハルマンを含むがこれに限らない）。そして「不可逆的IDO阻害剤」とは、酵素で共有結合を形成することによってIDO酵素活性を不可逆的に破壊する複合物である（例えば、シクロプロピル基/アジリジニル・トリプトファン派生物を含むがこれに限らない）。
本発明のIDO阻害剤には以下が含まれるものとするが、これらに限らない。I)IDO阻害活性があるとすでに特定されている、以下を含むがこれらに限らないような複合物：1-メチル-DL-トリプトファン（1MT;Sigma-Aldrich、St. Louis、MO）、β-(3-ベンゾフラニル)-DL-アラニン (Sigma-Aldrich)、ベータ-(3-ベンゾ(b)チエニル)-DL-アラニン (Sigma-Aldrich)、6-ニトロ-L-トリプトファン (Sigma-Aldrich)、インドール 3-カルビノール (LKT Laboratories; St. Paul、MN)、3、3'-ジインドールメタン (LKT Laboratories)、エピガロカテチン・ガラート(LKT Laboratories)、5-Br-4-Cl-インドキシル 1、3-ジアセタート (Sigma-Aldrich)、9-ヴィニルカーバゾール (Sigma-Aldrich)、アセメタシン (Sigma-Aldrich)、5-ブロモ-DL-トリプトファン (Sigma-Aldrich)、5-ブロモインドキシル・ジアセタート(Sigma-Aldrich)、ブラシレキシン (Sigma-Aldrich)、3-アミノ-2-ナプソイック酸 (Sigma-Aldrich)、β-カルボライン (Sigma-Aldrich)、3-ブチル-β-カルボライン(Peterson、A.C.、et al.(1993) Med. Chem. Res. 3:473-482)6-フルオロ-3-カルボメトキシ-β-カルボライン (Sigma-Aldrich)、6-イソチオシアン-3-カルボメトキシ-β-カルボライン (Sigma-Aldrich)、3-プロポキシ-β-カルボライン (Sigma-Aldrich)、3-カルボキシ-β-カルボライン (Sigma-Aldrich)、3-カルボプロポキシ-β-カルボライン (Sigma-Aldrich)、そして 3-カルボ-第三-ブトキシ-β-カルボライン (Sigma-Aldrich); ii)フェニル-TH-DL-trp (3-(N-フェニル-チオヒダントイン)-インドール) (Sigma-Aldrich)、プロペニル-TH-DL-trp (3-(N-アリル-チオヒダントイン)-インドール) (Asinex; Moscow、Russia)、そして メチル-TH-DL-trp (3-(N-メチル-チオヒダントイン)-インドール) (Sigma-Aldrich); および iii) 本発明によって、IDO阻害剤活性が発見された複合物、そして抗癌剤としてすでに特定されている以下を含むがこれらに限定しない複合物:ブラシニン (LKT Laboratories)、5-メチル-ブラシニン (Mehta、et al.(1994) Anticancer Res.、14:1209-1213); 3、3'-ジインドールメタン (DIM; LKT Laboratories)、そして インドール-3-カルビノール (I3C; LKT Laboratories)。
「情報伝達阻害剤」とは、通常態および癌細胞において、情報伝達経路の重要な段階を選択的に阻害し、それによって細胞自然死を導く物質を指す。
本発明の情報伝達阻害剤（STIs）には、以下が含まれるがこれらに限らない。(i)例えばSTI 571(Gleevec)およびその派生物のような、bcr/ablキナーゼ阻害剤、; (ii) 上皮増殖因子 (EGF)レセプター阻害剤。 例えばキナーゼ阻害剤(Iressa、SSI-774)、抗体(Imclone:C225 [Goldstein et al.(1995)、Clin Cancer Res.1:1311-1318]、そして Abgenix:ABX-EGF); (iii) her-2/neu レセプター阻害剤。例えば、 ハーセプチン(tm) (trastuzumab)。 そして ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 (FTI) 例えば、L-744、832 (Kohl et al.(1995)、Nat Med. 1(8):792-797); (iv) Akt群キナーゼもしくはAkt経路。例えばラパマイシン（Sekulic et al.(2000) Cancer Res.60:3504-3513参照のこと）; (v) 細胞周期キナーゼ阻害剤。例えば、フラヴォピリドルや UCN-01 (Sausville (2003) Curr. Med. Chem. Anti-Canc Agents 3:47-56参照のこと); そして (vi) LY294002のようなホスファチジル・イノシトール・キナーゼ阻害剤 (Vlahos et al.(1994) J. Biol. Chem. 269:5241-5248参照のこと)。
複合物もしくは調合薬配合の「治療効果のある分量」とは、動物、特に人間における腫瘍成長や腫瘍転移を抑制するに十分な量を指す。その中には、腫瘍成長や腫瘍サイズの減少、あるいは、例えば予防薬投与等を行う以前に、腫瘍形成がなかった動物における、腫瘍成長の形成を阻止するという作用も含まれるが、これらに限らない。
「医薬的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の承認、もしくはは動物、特に人間への使用に関して、米国薬局方、もしくは他の一般的に認知されている薬局方に記載されている規制当局の承認を得ているということを指す。
「キャリア」とは、希釈剤、補助剤、賦形剤、助剤、もしくは本発明の活性剤とともに投与される賦形剤のことを指す。こうした医薬的キャリアは、水や、ピーナッツオイル、大豆オイル、ミネラル・オイル、ゴマ油等の動物、植物、複合物質の油などの無菌液体である。水、水性生理食塩水、水性デキストローズもしくはグリセリン溶液は、特に注射剤として用いる際には、キャリアとして適している。適切な医薬的キャリアについては、E.W.Martinによる『レミントンの医薬科学』で説明されている。
「同時に」という用語は、(1)一度にいっぺんに、(2)共通の治療スケジュールの中で、別々の時間に、ということを指す。
「連続して」という用語は、ある活性剤の投与に続いて、別の活性剤を投与することを指す。ある活性剤の投与の後、次の活性剤は一番目の活性剤の直後に連続して投与することができる。もしくは次の活性剤は、一番目の活性剤の後、効果的な時間を置いた後に投与することができる。効果的な時間とは、一番目の活性剤の投与から最大の効果を生むだけの時間を指す。
II.癌治療のための療法
本発明では、少なくとも一つのIDO阻害剤から成る医薬的複合物を示している。そこでは、少なくとも一つのIDO阻害剤は、本発明においてIDO阻害剤を有していると発見された少なくとも一つの複合物から成っている。だが、かかる複合物にはこれまで確立された抗癌効果はない。複合物は以下のグループから選ばれたものであるが、それらに限らない。：フェニル-TH-DL-trp (3-(N-フェニル-チオヒダントイン)-インドール)、プロペニル-TH-DL-trp (3-(N-アリル-チオヒダントイン)-インドール)、そして メチル-TH-DL-trp (3-(N-メチル-チオヒダントイン)-インドール)。医薬的に許容されるキャリアとともに投与されるものとする。癌治療を必要としている患者に対して、こうした医薬的複合物を、治療効果のある分量、投与してもよいものとする。
さらに、本発明では、前述のIDO阻害剤のうち少なくとも一つを、治療効果がある分量投与することにより、治療を必要としている患者の癌治療を行うことを目的とした方式を示している。
本手順を用いて治療される癌には以下が含まれるが、これらに限らない：前立腺癌、結腸直腸、膵臓、頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、睾丸、頭部、首、皮膚（メラノーマ、基底癌腫を含む）、中皮裏層、白血球（リンパ腫、白血病を含む）、食道、胸部、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、もしくは骨；膠芽細胞腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚細胞癌、そして精巣セミノーマ）。
III.癌治療のための併用療法
本発明は、腫瘍抑制のさらなる方式を示している。本発明では、情報伝達阻害剤（STI）とIDO阻害剤の併用療法は、相乗的な効果をもって、腫瘍成長を抑制することが発見された。さらに、本発明では、少なくとも一つのIDO阻害剤と少なくとも一つのSTIを、医薬的に許容されるキャリアとともに患者に投与する、癌治療の医薬複合物を示している。さらに、本発明では、少なくとも一つのIDO阻害剤を少なくとも一つのSTIと併用し、治療効果がある分量投与することによる癌患者の治療方式を提示している。適切なIDO阻害剤には、IDO阻害活性を示すあらゆる複合物が含まれる。適切なSTIには、上記に示したとおり、以下のものが含まれるがそれらに限らない：(i)例えばSTI 571(Gleevec)およびその派生物のような、bcr/ablキナーゼ阻害剤、; (ii) 上皮増殖因子 (EGF)レセプター阻害剤。 例えばキナーゼ阻害剤(Iressa、SSI-774)、抗体(Imclone:C225 [Goldstein et al.(1995)、Clin Cancer Res.1:1311-1318]、and Abgenix:ABX-EGF); (iii) her-2/neu レセプター阻害剤。例えば、 ハーセプチン(tm) (trastuzumab)。 そして ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 (FTI) 例えば、L-744、832 (Kohl et al.(1995)、Nat Med. 1(8):792-797); (iv) Akt群キナーゼもしくはAkt経路。例えばラパマイシン（Sekulic et al.(2000) Cancer Res.60:3504-3513参照のこと）; (v) 細胞周期キナーゼ阻害剤。例えば、フラヴォピリドルや UCN-01 (Sausville (2003) Curr. Med. Chem. Anti-Canc Agents 3:47-56参照のこと); そして (vi) LY294002のようなホスファチジル・イノシトール・キナーゼ阻害剤 (Vlahos et al.(1994) J. Biol. Chem. 269:5241-5248参照のこと)。
少なくとも一つのIDO阻害剤は、以下から成るグループの複合物の中から選ばれるものとする：i)IDO阻害活性があるとすでに特定されている、以下を含むがこれらに限らないような複合物：1-メチル-ＤＬ-トリプトファン（1MT）、β-(3-ベンゾフラニル)-DL-アラニン、ベータ-(3-ベンゾ(b)チエニル)-DL-アラニン、6-ニトロ-L-トリプトファン、インドール 3-カルビノール、3、3'-ジインドールメタン、エピガロカテチン・ガラート、5-Br-4-Cl-インドキシル 1、3-ジアセタート、9-ヴィニルカーバゾール、アセメタシン、5-ブロモ-DL-トリプトファン、5-ブロモインドキシル・ジアセタート、ブラシレキシン、3-アミノ-2-ナプソイック酸、β-カルボライン、3-ブチル-β-カルボライン、6-フルオロ-3-カルボメトキシ-β-カルボライン、6-イソチオシアン-3-カルボメトキシ-β-カルボライン、3-プロポキシ-β-カルボライン、3-カルボキシ-β-カルボライン、3-カルボプロポキシ-β-カルボライン、そして 3-カルボ-第三-ブトキシ-β-カルボライン ii)IDO本発明によって、阻害活性を有することが発見された複合物で以下を含むがそれらに限らない複合物。ただし、かかる複合物にはこれまでに確立された抗癌効果はない。フェニル-TH-DL-trp (3-(N-フェニル-チオヒダントイン)-インドール)、プロペニル-TH-DL-trp (3-(N-アリル-チオヒダントイン)-インドール)、そして メチル-TH-DL-trp (3-(N-メチル-チオヒダントイン)-インドール)。ある特定のを実例において、IDO阻害剤には、IDO阻害活性を有すると本発明で発見された複合物もさらに含むものとする。それらの複合物はすでに抗癌剤として特定されており、以下を含むがそれらに限らないものとする：ブラシニン、5-メチル-ブラシニン、5-メチル-ブラシニン、3、3'-ジインドールメタン（DIM）そしてインドール-3-カルビノール(I3C)。
さらに本発明の特定の実例では、少なくとも一つのIDO阻害剤と、少なくとも一つのSTIが、同時に、あるいは連続して、患者に投与される。つまり、少なくとも一つのIDO阻害剤が、まず始めに投与されるか、少なくとも一つのSTIがまず始めに投与されるものとする。あるいは少なくとも一つのIDO阻害剤と少なくとも一つのSTIが同時に投与されるものとする。さらに、一つ以上のIDO阻害剤およびSTIが用いられる場合は、複合物はどの順番で投与されてもよいものとする。
本併用手順を用いて治療される癌には、上記に記した癌が含まれるが、これらに限らない。
IDOに加え、他の分子も免疫修飾に関わっていることがわかった。こうした他の分子は、癌患者の腫瘍成長を抑制する可能性のあるターゲットとなり得る。さらに、本発明では、少なくとも一つの化学療法薬と併せて、少なくとも一つのIDO阻害剤のほかに少なくとも一つの免疫賦活剤を投与する癌患者の併用治療方式を提示している。本発明で用いられる適切な免疫賦活剤には以下が含まれるが、これらに限らない。CD40L、B7、B7RP1のような共同促進分子；ant-CD40、anti-CD38、anti-ICOS、4-IBB リガンドのような共同促進レセプターに対する活性モノクローナル抗体；樹状細胞抗原(生体外もしくは 生体内)；樹状細胞癌ワクチン； IL2、IL12、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13、および anti-IL-10のような細胞質分裂/化学運動性；細菌性リポ多糖（LPS）；そして免疫促進オリゴヌクレオチド（例えばポリCpGDNA(Verthelyi and Zeuner (2003) Tr. Immunol. 24:519-522)参照のこと）。適切な化学療法薬には、以下に示した化学療法薬が含まれるがそれらに限らない。また、情報伝達阻害剤（STIs）は上記に記された通りである。
本発明では、IDO阻害剤と化学療法の併用療法は、相乗的な効果をもって、腫瘍成長を抑制することが発見された。さらに、本発明では、少なくとも一つのIDO阻害剤と少なくとも一つの化学療法を、医薬的に許容されるキャリアとともに患者に投与する、癌患者治療の医薬複合物を示している。さらに、本発明では、少なくとも一つのIDO阻害剤を少なくとも一つの化学療法薬と併用し、治療効果がある分量投与することによる癌患者の治療方式を提示している。適切なIDO阻害剤には、IDO阻害活性を示すあらゆる複合物が含まれる。適切な化学療法薬には、以下のものが含まれるがそれらに限らない：パクリタキセル(Taxol（登録商標）)、シスプラチン、ドセタキセル、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、CPT-11、5-フルオロウラシル（5-FU）、ゲムシタビン、エストラムスチン、カルムスチン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エトポシド、亜ヒ酸、イリノテカンおよびエポチロン派生物質。
少なくとも一つのIDO阻害剤は、以下から成るグループの複合物の中から選ばれるものとする：i)上記で示したようなすでに知られているIDO阻害剤、およびii)上記で示されていると同時に、本発明により、IDO阻害活性を有すると発見された複合物。ある特定の実例において、IDO阻害剤には、IDO阻害活性を有すると本発明で発見された複合物もさらに含むものとする。それらの複合物はすでに抗癌剤として特定されており、以下を含むがそれらに限らないものとする：ブラシニン、5-メチル-ブラシニン、5-メチル-ブラシニン、3、3'-ジインドールメタン（DIM）そしてインドール-3-カルビノール(I3C)。
さらに本発明の特定の実例では、少なくとも一つのIDO阻害剤と、少なくとも一つの化学療法薬が、同時に、あるいは連続して、患者に投与される。つまり、少なくとも一つのIDO阻害剤が、まず始めに投与されるか、少なくとも一つの化学療法薬がまず始めに投与されるものとする。あるいは少なくとも一つのIDO阻害剤と少なくとも一つの化学療法薬が同時に投与されるものとする。さらに、一つ以上のIDO阻害剤および化学療法薬が用いられる場合は、複合物はどの順番で投与されてもよいものとする。
本併用手順を用いて治療される癌には、上記に記した癌が含まれるが、これらに限らない。
IV.慢性ウィルス感染のための併用療法
本発明の他の実例では、慢性ウィルス感染の治療として、IDO阻害剤と化学療法薬の投与から成る併用療法の手順を示している。さらに、本発明では、IDO阻害剤や化学療法薬と併用し、抗ウィルス薬（例えば、ウィルス感染を治療できる薬）の投与による方式を提示している。
さらに、本発明では、少なくとも一つのIDO阻害剤と少なくとも一つの癌治療薬、および状況に応じて少なくとも一つの抗ウィルス薬を、医薬的に許容されるキャリアとともに患者に投与する、慢性ウィルス感染治療の医薬複合物を示している。さらに、本発明では、少なくとも一つのIDO阻害剤を少なくとも一つの化学療法薬、さらに状況に応じて少なくとも一つの抗ウィルス薬を、治療効果がある分量投与することによる慢性ウィルス感染患者の治療方式を提示している。
少なくとも一つのIDO阻害剤は、以下から成るグループの複合物の中から選ばれるものとする：i)上記で示したようなすでに知られているIDO阻害剤、およびii)上記で示されていると同時に、本発明により、IDO阻害活性を有すると発見された複合物。ある特定の実例において、IDO阻害剤には、IDO阻害活性を有すると本発明で発見された複合物もさらに含むものとする。それらの複合物はすでに抗癌剤として特定されており、以下を含むがそれらに限らないものとする：ブラシニン、5-メチル-ブラシニン、5-メチル-ブラシニン、3、3'-ジインドールメタン（DIM）そしてインドール-3-カルビノール(I3C)。
適切な化学療法薬は、抗癌活性を示すあらゆる複合物とし、以下のものが含まれるがそれらに限らないものとする：アルキル化剤 (例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メチロールタミン、メルファランそしてウラシル・マスタードのようなニトロゲン・マスタード ；チオテパのようなアジリジン;ブスルファンのようなメタンスルホン酸エステル; カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトソチンのようなニトロソ基尿素；シスプラチン、カルボプラチンのような白金錯体 ; マイトマイシン、プロカルバジン、デカルバジンおよびオルトレタミンのような生体還元性アルキル化剤); DNA 鎖破損 (例えば、ブレオマイシン); トポイソメラーゼII 阻害剤 (例えば、アムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド、およびテニポシド); DNA 副溝結合剤 (例えば、プリカミジン); 代謝拮抗剤 (例えば、メソトレキサートやトリメトレキサートのような葉酸拮抗剤; フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン、シタラビンそしてフロクスウリジンのようなピリミジン拮抗剤; メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、などのプリン拮抗剤、アルパルギナーゼ、そしてヒドロキシウレア のようなリボヌクレオチド還元阻害剤); チューブリン相互剤 (例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、そしてパクリタキセル (Taxol)); ホルモン剤 (例えば、エストロゲン; 抱合卵胞ホルモン; エチニール・エストラディオール; ジエチルスチルベストロール; クロルトリアニセン; イデネストロル; ヒドロキシプロゲステロン・カプロン酸、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールのようなプロゲステン; そしてテストステロン、テストステロン・プロピオン酸塩、フルオキシメステロン、およびメチルテストステロンのようなアンドロゲン);副腎皮質ホルモン剤 (例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、そしてプレドニゾロン) ; 黄体形成ホルモン放出剤またはゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤 （例えば、酢酸ロイプロリドや酢酸ゴセレリン）;そして抗ホルモン剤 (例えば、タモキシフェン、フルタミドのような抗男性ホルモン物質 ;ミトタンやアミノグルテチミドのような抗副腎剤)。化学療法薬は、以下から成るグループの複合物の中から選ばれるのが望ましい：パクリタキセル(Taxol（登録商標）)、シスプラチン、ドセタキセル、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シクロホスファミド、CPT-11、5-フルオロウラシル（5-FU）、ゲムシタビン、エストラムスチン、カルムスチン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、エトポシド、亜ヒ酸、イリノテカンおよびエポチロン派生物質。
適切な抗ウィルス剤には、以下のものが含まれるがそれらに限らない：アシクロビル；ガングシクロビル；フォスカネット；リバビリン；そして、例えばヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤のような抗レトロウッィルス剤（例えば、アジドチミジン（AZT）、ddl、ddC、3TC、d4T）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ、ネビラピン）、ヌクレオチド類似体逆転写阻害剤およびプロテーゼ阻害剤。
さらに本発明の特定の実例では、少なくとも一つのIDO阻害剤と、少なくとも一つの化学療法薬が、同時に、あるいは連続して、患者に投与される。つまり、少なくとも一つのIDO阻害剤が、まず始めに投与されるか、少なくとも一つの化学療法薬がまず始めに投与されるものとする。あるいは少なくとも一つのIDO阻害剤と少なくとも一つの化学療法薬が同時に投与されるものとする。さらに、一つ以上のIDO阻害剤および化学療法薬が用いられる場合は、複合物はどの順番で投与されてもよいものとする。同様に、抗ウィルス剤も、いかなる段階でも投与してよいものとする。
本併用治療の複合物もまた、局部感染に投与してよいものとする。少なくとも一つのIDO阻害剤と、少なくとも一つの化学療法薬、そして状況に応じて、少なくとも一つの抗ウィルス剤を、帯状疱疹やイボのような皮膚感染の治療のために、投与してもよいものとする。複合物は、以下を含むがそれに限定しない医薬的に許容されるキャリア媒体とともに投与してもよいものとする：ジェル、クリーム、ローション、軟膏、パウダー、エアロゾル、および皮膚治療に用いられる決まった形状。
本併用手順を用いて治療される慢性ウィルス感染は、以下によって引き起こされる病気を含むがこれらに限らない：C型肝炎ウィルス（HCV）、ヒト乳頭腫（HPV）、サイトメガロ・ウィルス（CMV）、エプスタイン・バー・ウィルス（EBV）、水疱瘡ウィルス、コクサッキー・ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス（HIV）。
とりわけ、寄生虫感染（例えばマラリア）に対しては、上記の方式で治療することができる。この方式においては、抗ウィルス剤の代わりに、状況に応じて、寄生虫病を治療するものとして認知されている複合物を加えることがある。
V. 医薬複合物と化合物の投与
本発明で用いる医薬的複合物は、例えば、注射、経口、肺、経鼻、もしくはその他の投与方式でもって投与することができる。一般的に、本発明の医薬的複合物は、医薬的に許容される希釈剤、保存料、可溶化剤、乳化剤、補助剤およびキャリアから成る。こうした複合物には、さまざまなバッファ含有物（例えば、トリス-HCl、アセテート、フォスフェイト）や、pH、イオン強度；洗浄剤や可溶化剤（例えば、Tween80、ポリソルベート80）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存料（例えば、チメルソル、ベンジル・アルコール）そして、充てん物質（例えば、乳糖やマンニトール）が含まれる。こうした複合物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などの高分子複合物や、リポソーム等の特別な製剤に入れることができる。かかる複合物は、本発明の医薬的複合物の内容の物理的状態、安定性、生体内放出の度合い、生体内の除去の度合いに影響する。参考文献として挙げている『レミントンの医薬科学』、18th Ed.、1435ページから1712ページを参照のこと（1990、Mack Publishing Co.、Easton、PA 18042）。本発明で用いる医薬的複合物は、液体形状で用意することも可能であると同時に、乾燥粒子形状とすることもできる（例えば、凍結乾燥）。医薬的複合物投与の特定の方式は、上記に記したとおりである。
その他の実例においては、本発明で用いる医薬的複合物は、静脈内注射、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮貼布、リポソーム、もしくはその他の投与方式のような、管理された放出システムをもって投与することができる。特定の実例では、ポンプを使用することもできる（Langer、supra; Sefton、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. (1987) 14:201; Buchwald et al.、Surgery (1980) 88:507; Saudek et al.、N. Engl. J. Med. (1989) 321:574参照のこと）。別の実例では、高分子材料を用いることもできる（Medical Applications of Controlled Release、Langer and Wise (eds.)、CRC Press:Boca Raton、Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance、Smolen and Ball (eds.)、Wiley:New York (1984); Ranger and Peppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. (1983) 23:61参照のこと。;また、Levy et al.、Science (1985) 228:190; During et al.、Ann. Neurol. (1989) 25:351; Howard et al.、J. Neurosurg. (1989) 71:105も参照のこと）さらに別の実例では、管理された放出システムは、動物の標的組織の近くに設置することもできる。そうすることでごく少量のシステムの分量のみが必要となるのである。（Goodson、in Medical Applications of Controlled Release、supra、(1984) vol. 2、pp.115-138）。特に、管理された放出装置は、不適切な免疫活性や腫瘍のある場所の近くであっても、動物の体内に取り入れることができるのである。その他の管理された放出システムについては、Langerが論評で論じている(Science (1990) 249:1527-1533)。
本発明の様々な実例を示すため、以下の通り実施例を示すこととする。これらの実施例は、発明の内容を限定することを意図するものではない。
実施例1:
新規IDO阻害剤の評価
1. 新規IDO阻害剤の生化学的評価：
概要：IDOの生化学はすでに確立されたものであり、その酵素は1963年に初めて単離されている（Higuchi、K.、et al.(1963) Federation Proc.22:243 (abstr.); Shimizu、T.、et al.(1978) J. Biol. Chem. 253:4700-6）。IDOは、およそ41kDaの分子重量を持つ、単量で血液を含むオキシドレダクターゼである。生体内触媒作用の際に活性第一鉄形状を維持するため、酵素は、スーパーオキシド、あるいはアスコルビン酸のような還元剤とともに、メチレンブルーを要する。生体内では、フラビンやテトラヒドロビオプテリンが、メチレンブルー色素の役割を果たすものとされている。また、非競争IDO阻害剤向けの、特別の場所がある可能性がある。活性酵素は、クローン化された、His-tagged型の哺乳類遺伝子を、バクテリアの中で発現させることによって生み出される。(2000) Prot. Exp. Purif. 19:22-29）。生化学分析にとって、これは都合のよい酵素源となる。トリプトファンから生産される（Daubener、W.、et al.(1994) J. Immunol. Methods 168:39-47） キヌレニンを光度測定することによる、IDO活性の従来型生化学分析は(the hydrolysis product of N-formyl-kynurenine)、酵素および細胞に基づいた分析の両方で、読み出しとして用いられている。酵素分析は、複合物をIDO阻害剤と特定する際の、手軽なハイスループット・スクリーンをもたらす。この分析は、特定の複合物のKi値を見極めるために使用される。このKi値は、異なる一連の複合物を囲むSAR（構造活性相関）の発達にとって、重要なものである。細胞を基礎とした分析は特定された複合物のIDO阻害活性を確認すると同時に、生物学的利用能の初期的な課題に焦点をあてるものである。この生物学的利用能とは、細胞間のIDOを阻害する複合物の能力のことである。IDO阻害の特別性は、酵素トリプトファン・ジオキシゲナーゼを分解する他のトリプトファンと比較することにより、細胞を基礎とした分析を行うことで調べられる（TDOは、TDO2と称されることもある）。
方式：人間とマウス両方のIDOのcDNAクローンが、単離され、配列で確認される。生化学研究のための酵素を準備するため、IPTG誘発pET5aベクトルシステムを利用することで、大腸菌の中で、Ｃ末端His-tagged・ＩＤＯたんぱく質が生産される。そしてそのたんぱく質は、ニッケル列を超えて単離される。部分的に浄化されたたんぱく質の生産量は、ゲル電気泳動と、たんぱく質標準と比較することによって予測される濃度によって、確認することができる。IDO酵素活性を分析するためには、キヌレニン生産の96-wellプレート光度測定分析は、以下で記されている手順によって行うことができる（Littlejohn、T.K.、et al.(2000) Prot. Exp. Purif. 19:22-29; Takikawa、O.、et al.(1988) J. Biol. Chem. 263:2041-8）。IDO阻害活性の証拠を審査するためには、例えば、0、2、20、そして 200 μMの増加濃度で加えたトリプトファンと、100 μl 反応体積におけるIDO酵素50ngに対し、例えば200 μMの単一濃度で、複合物を査定することができる。キヌレニン生産は1時間で測定することができる。さらに詳しい酵素反応データは、選択した対象の複合物に関して、収集することができる。1MTに対する最高のKi値測定（Ki=34.6μM）、そして MTH-Trpに対する最高のKi値測定（Ki = 11.4μM）は図1Aおよび1Bで示されるとおりである。これらのデータは、1MTで達成されるものに比べ、約3倍の能力を備え、チオヒダントイン形状が直接的にIDO酵素活性を阻害することを示している。
以下の手順は、細胞を基礎とした分析の実例である。COS-1細胞は、CMVプロモーターによるプラスミドに、一時的に核酸を移入されている。プラスミドは、メーカー側の推奨通り、リポフェクタミン2000（インビトロゲン）を利用し、IDO cDNAを発現している。細胞の対は、TDO発現プラスミドに、一時的に核酸を移入されている。核酸移入から48時間後、細胞は6x104 cells/wellで、96-well形状に割り当てられる。翌日、井筒を洗浄し、20 μg/mlのトリプトファンを含む新しい媒体（フェノールレッドを含まない）を、阻害剤とともに加える。反応は5時間で止められる。浮遊物が除去され、酵素分析で記されたとおり、キヌレニンの光学測定分析を行う。（Littlejohn、T.K.、et al.(2000) Prot. Exp. Purif. 19:22-29; Takikawa、O.、et al.(1988) J. Biol. Chem. 263:2041-8）。IDO活性の最初の確認をするため、複合物は 100 μMなどの単一濃度で査定される。さらに詳しい投与量の特徴を、選択した複合物に関して、収集することができる。1MTに対する最高のEC50値測定（EC50=267μM）、そして MTH-Trpに対する最高のEC50値測定（EC50= 12.9μM）は図2で示されるとおりである。これらのデータは、1MTよりも、MTH-Trpが細胞間のIDOに対して、実質的により大きな能力を（約20倍）有していることを示している。
2. 本発明においてIDO阻害活性を有すると発見された、複合物の薬力学的/薬物動態的評価：
概要：細菌性のリポ多糖体（LPS）の投与は、様々な細胞においてIDO活性を誘発する。その結果、キヌレニンが生産され、血流に放出される（図3）。キヌレニンのピークのレベルは、LPS投与から一日後に達成される (Takikawa、O.、et al.(1986) J. Biol. Chem. 261:3648-53; Yoshida、H.、et al.(1998) Cell 94:739-750)。ここで記述する薬力学的分析は、キヌレニンとトリプトファンの両方の血清レベル測定に基づくものである。キヌレニン/トリプトファンの割合を計算することにより、基準となるトリプトファン水準に依存しないIDO活性を予測することができる(Fuchs、D.、et al.(1991) Immunol. Lett. 28:207-11; Gasse、T.、et al.(1994) Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 32:685-9)。また、IDO活性を測定するこのアプローチは、人間においても頻繁に用いられているものである。細胞におけるIDO酵素活性の直接評価に関するこのアプローチの主な利点は、同一の動物から複数のサンプルを収集できるような、非侵襲性の手順であるという点である。これにより、IDO活性を、一つのマウスで複数回にわたって観察することができる。血清の中のトリプトファンとキヌレニンのレベルは、HPLC分析によって測定することができる。血清の中の複合物のレベルもまた、同じHPLCで測定することができる。それにより、一つの実験で、同時に薬物動態データを収集することができる。
方式：生後8週から10週のFVB MMTV-neu雄マウスを用い、多くの薬力学的分析を行うことができる。というのも、この雄マウスは、複合物効能を査定するために、乳腺腫瘍モデルで用いられたMMTV-neu雌マウスと同じ遺伝子的背景を持っているからである。LPSに由来するサルモネラ・ミネソタ変異株R-595は、異なる細胞菌株のLPS生成比較分析において、最も持続したレベルのキヌレニンの誘発を引き出したことがわかった。IDO阻害の影響について査定する上で最も幅広い手段であるため、LPS生成は薬力学的分析において用いられている。最大のIDO活性を引き出すS.ミネソタR LPSの最小腹腔内投与は、1mg/kgまでと報告されている。また、最大のIDO活性はLPS処置後24時間までに達成されている (Yoshida、R.、et al.(1981) Arch. Biochem. Biophys. 212:629-37)。
キヌレニンとトリプトファンピークの血清レベルは、HPLC分析によって量的に測定される (Hwu、P.、et al.(2000) J Immunol 164:3596-9; Widner、B.、et al.(1997) Clin. Chem. 43:2424-6; Figures 4A-4D)。この手順により、最低でも1.25 μMのキヌレニンと、3 μM のトリプトファンの血清濃度が検出された。FVB雄マウスでは、血清キヌレニンは、検出限度以下であり、血清トリプトファンは50 μM までの値ですぐに検出された（図4B）。LPSの後24時間で、血清キヌレニンが6 μMまで誘発された（図4C）。最低でも5 μMの濃度で、血清の中に1MTが、有効に測定された。生物学的に有効な投与量である2 x 140 mg 1MTペレットで達成される、100 μM 1MTまでのレベルの血清値をはるかに下回るものである（図4D）。
まず始めにLPSを調べ、その後、血清キヌレニンのレベルが安定した時に、複合物を大量に投与することによって、複合物を査定することができる。キヌレニン・プールは、10分以内で血清の中で急速に半減する(Bender、and McCreanor (1982) Biochim. Biophys. Acta 717:56-60; Takikawa、O.、et al.(1986) J. Biol. Chem. 261:3648-53)。そして、以前存在していたキヌレニンは、キヌレニン生産に対してIDO阻害が有していた影響を、必要以上に覆い隠しはしないと見込まれている。投与のために選ばれた媒体は、それぞれの特定の複合物の物理的性質に大きく左右される可能性がある。望ましい媒体は、等張食塩水である。ただしその場合、複合物は水溶液に溶けるものでなければならない。いくつかの複合物は十分に溶けないことが予想されている。その場合、複合物を一時的にMethocel（登録商標）/Tween（登録商標）（0.5%メチルセルロース/1%Tween（登録商標） 80）に投与することができる。
各実験には、LPSにさらされていないマウス（その他のマウスと比較する上で、基準キヌレニン・レベルを調べるため）、および、媒体を投与されているLPSにさらされているマウス（IDO活性の実薬対照のため）を含めることができる。LPS投与後、マウスは監視下におかれ、顕著な内毒素血の兆候（毛の逆立ちや脱力感）が現れた際は、即座に安楽死させることとする。各複合物は、最低100mg/kgの範囲で最高腹腔内投与をマウスに行うことで、まず査定することができる。定められた間隔で、血液を採取する（例えば、複合物投与後、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間そして24時間の間隔で50 μlを採取）。これによりキヌレニンとトリプトファンのレベル（薬力学的分析）や複合物のレベル（薬物動態的分析）のHPLC分析を行う。薬力学的データから、複合物のピークの血清濃度や、除去の推定レートを調べることができる。さまざまな時点におけるキヌレニン/トリプトファンの割合に相対する血清中の複合物のレベルを比較することで、生体内IDO阻害に効果的なIC50を大まかに予測することができる。
一回の投与の研究結果に基づき、それぞれの有効な複合物に関し、二回目の投与のさらなる研究を進めることができる。例えば、あるマウスの集団において、ピーク濃度（可能であれば）でIDO阻害を100%達成する最大投与量を対象とした研究を行うことができる。また、別の集団に、最大投与量と最小投与量の間の2 log10の範囲をカバーする3倍の段階的な増加量において減少する濃度をもって、投与することもできる。正確なIC50調査は、これらのデータから抽出することができる。生物学的に活性している複合物の経口の生物学的利用能をテストするために、これと同様のアプローチを用いることもできる。まず、最大濃度の経口投与でそれぞれの複合物をテストし、投与量を増やしていく研究において、経口有効性が顕著であった複合物をさらに査定することができる。生体内反応が、性的二形によるものでないようにするため、単一の腹腔内投与実験は、それぞれの活性複合物をIC50計算投与した雌のマウスで行う。
実施例2:
IDO阻害剤と情報伝達阻害剤の併用癌治療
乳癌のMMTVneu遺伝子移植「オンコマウス」モデルは、腫瘍病態生理におけるIDO阻害とSTIsの効果を測定するために用いられる。MMTVneu遺伝子移植マウスは、あまり分化されていないヒト腺管癌に類似した乳腺の腫瘍を活発に発達させる。MMTVneuマウスモデルでは、乳癌はHER-2/Neu遺伝子の突然変異の組織特異的発現によって引起される。これは、侵攻性のヒト乳腺管癌において頻繁に活性化する。HER-2は、細胞表面成長要因レセプターのEGF-R群の一つである。Mycは癌を引起すHER-2/Neuの偏性下流エフェクターである。女性のMMTVneu「オンコマイス」は、乳房組織においてNeu/HER2腫瘍遺伝子の転写を引起すマウス乳癌ウィルス（MMTV）から発現を促すべく、二度結合する。生後5ヶ月までに、このモデルシステムにおいて、90%を超える浸透率で、乳癌が発生する。150 mm3 までのサイズの同様の腫瘍を持っているMMTVneu「オンコマイス」は、管理されたグループや、実験処置を施すグループに、無作為に割り当てられる。コントロールされているマウスには、プラシーボ持続放出ペレット(Innovative Research、Inc.、Sarasota、FL)が埋め込まれた。実験対象となるマウスのグループは以下の通りである。(1)1MT持続放出ペレットを埋め込まれたマウス、(2)L-744、832を施されたマウス、(3) 1MT持続放出ペレットを埋め込まれ、L-744、832を施されたマウス。ファルネシル群が加えられたCaaXモチーフを再現したL-744、832は、ファルネシル転移酵素（FTI）の有力で選択的な阻害剤である(Kohl et al.、(1995) Nat Med. 1(8):747-748)。
持続放出ペレットは、共重合体から出来たものである。共重合体は、不活性で、実験の間中、広く限局されている非毒性物質まで徐々に分解し、化学変化する。持続放出ペレットは、業者（Innovative Research、Inc.、Sarasota、FL）が実証している通り、最高14日間までの期間、1日あたり10mgの投与量の1MT放出で浸透させてある。マウス一匹あたり2つのペレットが埋め込まれ、1日あたり合計で20mgが投与されている。そのため、14日間にわたる25gのマウスに対する合計投与量は、1日あたり800 mg/kgもしくは280mgである。12時間から24時間の間に安定状態のレベルに達し、メーカーの仕様に基づく全期間を通して、そのレベルが維持される。Munn et alによって記されている通り、この投与量は、異質遺伝子型受胎拒絶を引起す効果がある (A. Muller、J.B. DuHadaway、G.C. Prendergast、非公開結果)。(Science 281:1191-1193、1998)
持続放出ペレットは、ケタミン/ロンプンの筋肉注射によって麻酔をかけられたマウスの背中の皮下に投入された。止血剤の鈍的切開の方式を用いて、皮下の空間を作り出すために筋肉と皮膚を分離した。一つか二つの生体分解性の緩やかな放出ペレットが、この空間に埋め込まれた。機械的応力や、創傷離開を防ぐため、切開の際に直接埋め込む手法は取らなかった。切開は創傷クリップで閉じられた。プラシーボ持続放出を埋め込まれた雌のマウスが、臨月まで妊娠を持ちこたえられたことを鑑みると、この手順の苦痛の度合いはわずかなものだと考えられる。
例えばFTI L-744、832のような情報伝達阻害剤が準備され、Kohl et alで記されている通り、マウスに投与された。(Nature Med. (1995) 1:792-797)。
図5は、MMTVneu「オンコマウス」モデルのすでに形成されている腫瘍の退行を引起すために、FTI L-744、832 と連携する1MTの能力をテストした実験の結果を要約したものである。二週間に及ぶ実験の間、擬似的に治療された管理されたマウスの腫瘍量が200%まで増加したことが認められた。1日あたり20mgの1MTを投与され、皮下に持続放出ペレットを投入したマウス治療は、腫瘍の成長を遅らせはしたが、阻止することはなかった。同様に、腫瘍を持っているマウスをFTI L-744、832で治療した結果、腫瘍の成長を遅らせたが、阻止することはなかった。 それとは対照的に、1MTとL-744、832の併用治療は、このモデルにおいて腫瘍の退行を引起した。
実施例3:
新規IDO阻害剤
IDO阻害剤としての効能を調べるため、様々な複合物が審査されている。特定の複合物は、生化学的分析において、以下のとおり審査された。IDO cDNAsは、his-taggedたんぱく質としてバクテリアの中で発現し、前述の通り浄化された（Littlejohn et al.(2000) Prot. Exp. Purif. 19:22-29）。つまり、浄化されたIDOは基質と、様々なIDO阻害剤候補とともに、培養されたのである。候補となる阻害剤の有効性を見極めるため、反応混合物の蛍光発光が測定される。なぜなら反応によって生まれるキヌレニンは、蛍光発光するからである。生体内生化学審査の結果は、図6にまとめてある。
候補となる複合物も、細胞を基本とする分析で審査された（同様の分析については、Munn et al.(1999) J. Exp. Med. 189:1363-1372）。つまり、ヒト293/フェニックス細胞は、ヒトIDOもしくはTDO cDNA発現ベクトルに一時的に核酸を移入されているのである。候補となる複合物は、様々な濃度で核酸を移入された細胞に加えられる。キヌレニンは、蛍光発光を基本とした手順を用いて、細胞培養基において計量された。これらの実験結果は図7-9に示すとおりである。
これらの図で示すとおり、もっとも有望な阻害剤として特定されたのは、インドールアミンのチオヒダントイン派生物である。図8では、これらの特定の阻害剤を用いた結果をまとめている。これらの阻害剤の中でもっとも有望だったメチル-TH-DL-trは、250 μMの濃度において、1MTの2.7倍のIDO活性阻害を示した（図9）。
インドールアミンのチオヒダントインに関しては、生物に加え、天然物のグループも審査した。興味深いことに、このグループの中で効果があった阻害剤は、癌を防ぐ性質のある食物に由来する複合物だった（例えばアブラナ科の野菜）。白菜に含まれているブラシニンは、IDO阻害剤として確認された天然物の中でも最も有効な複合物だった。
特定の審査された複合物の毒性についても、検査が行われた。図10に示すとおり、ほとんどのIDO阻害複合物は新たに転換した乳癌細胞もしくは前立腺癌細胞に対して、本質的に阻害性や細胞毒性を持たないことがわかった。
実施例4:
IDO阻害剤と細胞毒性化学療法薬の併用癌治療
乳癌のMMTVneu遺伝子移植「オンコマウス」モデルは、腫瘍病態生理におけるIDO阻害と細胞毒性化学療法薬の効果を測定するために用いられる。
150 mm3 までのサイズの同様の腫瘍を持っているMMTVneu「オンコマイス」は、管理されたグループや、実験処置を施すグループに、無作為に割り当てられる。コントロールされているマウスには、プラシーボ持続放出ペレット(Innovative Research、Inc.、Sarasota、FL)が埋め込まれた。実験の対象となったマウスは以下の通りである。(1)実施例2で記した1MT持続放出ペレットを埋め込まれたマウス、(2)パクリタキセル(Taxol（登録商標）)もしくは他の細胞毒性化学療法薬で処置されたマウス、(3)1MT持続放出ペレットを埋め込まれ、パクリタキセル(Taxol（登録商標）)もしくは他の細胞毒性化学療法薬で処置されたマウス。
時間放出ペレットは、実施例2で説明したのと同様の方式で、マウスの背中の皮下に投入された。
細胞毒性化学療法薬は、以下のように準備され、マウスに投入された。パクリタキセルは、無水エタノールと医療用可溶化剤のCremophor（登録商標） ELと同量の割合で溶かした。溶解は30分までに分解され、1週間にわたり 4°C で20mg/mlの原液として保管された。使用前、この液剤は、殺菌生理食塩水で1:5の割合まで希釈された。この方式で調合されたパクリタキセルが、単一ボーラス静脈注射によって、マウスの尾の静脈に投与された。マウスの尾は、静脈を識別し注射をできるように、暖めておく。パクリタキセルの最大許容投与量（MTD）(13.3mg/kg)が2週間の実験期間中、一週間を三つに分けたスケジュールにのっとって、5回にわたって投与された（金曜日−ペレット埋め込み；月曜日/水曜日/金曜日、月曜日/水曜日−パクリタキセル注射；金曜日−動物を安楽死させ、分析のために腫瘍を採取する）。シスプラチンのMTD（1mg/kg）は医療用の生理食塩水に加えられ、ボーラス静脈注射で、上記と同様のスケジュールで投与する。管理された処置を施されたマウスは、パクリタキセルなしに、Cremophor（登録商標） EL 媒体処方のみを受ける。
図11と表1は、MMTVneu「オンコマウス」モデルで、すでに形成されている腫瘍の退行を引起すために、細胞毒性剤 と連携する1MTの能力をテストした実験の結果を要約したものである。二週間に及ぶ実験の間、擬似的に治療され、コントロールされたマウスの腫瘍量が、200%まで増加したことが認められた。1日あたり20mgの1MTを投与され、皮下に持続放出ペレットを投入したマウス治療は、腫瘍の成長を遅らせはしたが、阻止することはなかった。同様に、腫瘍を持っているマウスに、最大許容投与量でパクリタキセルとシスプラチンを静脈投与した結果、腫瘍の成長を遅らせはしたが、阻止することはなかった。 それとは対照的に、1MTとパクリタキセルもしくはシスプラチンの併用治療は、このモデルにおいて腫瘍の退行を引起した。パクリタキセルを最大許容投与量の25%まで減少させても、同様の結果が認められた（データなし）。本研究で用いた細胞毒性剤は、IDO阻害剤が採用され活性するT細胞自体に対して毒性を持つことが知られているので、これらの結果はこれまでの研究では予期されていなかったことである。
Figure 0004921965
さまざまな治療後のMMTVneuマウスの腫瘍の統計的分析。数字は、治療前の腫瘍量と比較した腫瘍量の変化をパーセントで示したものである。下位および上位95%Cl は、下位および上位95%信頼限界を示している。
ｋコントロールされ、実験の対象となったマウスの集団から単離された腫瘍部位の組織学的、免疫組織化学的分析により、併用治療を施されたマウスの腫瘍細胞のみに、劇的な変化があることが明らかになった。最も注目すべきは、CD3陽性のT細胞の顕著な出血、細胞自然死、および浸潤の証拠が、併用治療を受けたマウスに見られたということである（データなし）。つまり、細胞毒性剤と1MTを併用して適用させることは、MMTVneu「オンコマウス」モデル・システムにおける、すでに形成された乳癌の退行を引起すのに効果があるということだ。
本発明の一部の優先的な実例が、上記において記され、特に例題として挙げられているが、本発明がかかる実例に限定されたものであると意図するものではない。本発明の範囲や精神から離れることなく、以下の特許請求で説明する通り、いくつかの修正を加えるものとする。
本発明がいかに最先端のものであるか完全に示すため、本請求では、いくつかの出版物や特許書類を引用している。これらの引用の情報開示は、参考文献にまとめてある。
図1Aと1Bは、IDO阻害剤に対する酵素試験の結果を表したグラフである。酵素反応データの世界規模の非線形回帰分析は、A)1MTおよびB)MTH-Trpの濃度が上昇した際に、ヒトIDOを対象として分析されたものである。データは、Prism4ソフトウェア・パッケージ（GraphPad）を用いて描かれ、分析された。1MTに対するKiの最適値=34.6μM、そして MTH-Trpに対しては = 11.4μM。 図1Aと1Bは、IDO阻害剤に対する酵素試験の結果を表したグラフである。酵素反応データの世界規模の非線形回帰分析は、A)1MTおよびB)MTH-Trpの濃度が上昇した際に、ヒトIDOを対象として分析されたものである。データは、Prism4ソフトウェア・パッケージ（GraphPad）を用いて描かれ、分析された。1MTに対するKiの最適値=34.6μM、そして MTH-Trpに対しては = 11.4μM。 図2は、IDOに対する1MT、TDOに対する1MT、そしてIDOに対するMTH-Trpに関する、二回分投与拡大研究をめぐる細胞ベースのIDO阻害剤試験の結果を表したグラフである。データは、Prism4データ分析プログラム（GraphPad）を用いて策定された。また斜面変化過程とEC50値は、非線形回帰分析によって定められた。 図3はキヌレニン代謝経路の経路図である。IDOは、肝外の、インターフェロン-y誘発オキシドレダクターゼである。IDO反応、N-ホルミルキヌレニンの生産物は、キヌレニンに対して急速に加水分解する。キヌレニンは、細胞組織と血液の間に運ばれる。というのも、キヌレニンを細胞組織にさらに代謝させる酵素の働きがほとんどないか、あるいは全くないからである。キヌレニンを一掃する主な経路は、肝臓もしくは腎臓においてキサンレツ酸に転換した後、尿となって排出されるという経路である。ただ、その経路は、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）を生産する生合成経路における媒介でもある(Takikawa et al.(1986) J. Biol. Chem. 261:3648-3653; Thomas and Stocker (1999) Redox. Report 4:199-220)。 図4A-Dは、マウス血清のHPLC分析の結果を示したクロマトグラムである。血清は、採取した血液サンプルを、4°Cで一晩培養し、凝血塊を取り除き、準備されたものである。TCA投下により、たんぱく質は除去した。20%のMeOH、5%のアセトニトリス、10mMのKPO4 (pH 5.3)、0.15mM EDTAから成る定複合物バッファにおいて、250mm x 4.5mm ルナ 5μ C18 コラム (フェノメネックス)で、サンプルは解析された。血清サンプルは、以下のような治療を施された雄のFVB損傷マウスから集められた：A)治療なし（血清には以下の複合物をそれぞれ30μMずつ混ぜた；トリプトファン、キヌレニン、1MT）；B)治療なし（55μMの血清トオリプトファンが検出可能）；C)24時間にわたりLPSに取り組む（5.6μM のキヌレニンの誘導が検出可能）、D)3日間にわたり皮下に1MTのペレットを埋め込む（104μM の1MTが検出可能）。予測される最高の高さに向けて最適化するため、出力検出感度（Y軸）は、6.66と14.5分に調整されている。Ky＝キヌレニン、W=トリプトファン、1MT＝1-メチル-トリプトファン 図4A-Dは、マウス血清のHPLC分析の結果を示したクロマトグラムである。血清は、採取した血液サンプルを、4°Cで一晩培養し、凝血塊を取り除き、準備されたものである。TCA投下により、たんぱく質は除去した。20%のMeOH、5%のアセトニトリス、10mMのKPO4 (pH 5.3)、0.15mM EDTAから成る定複合物バッファにおいて、250mm x 4.5mm ルナ 5μ C18 コラム (フェノメネックス)で、サンプルは解析された。血清サンプルは、以下のような治療を施された雄のFVB損傷マウスから集められた：A)治療なし（血清には以下の複合物をそれぞれ30μMずつ混ぜた；トリプトファン、キヌレニン、1MT）；B)治療なし（55μMの血清トオリプトファンが検出可能）；C)24時間にわたりLPSに取り組む（5.6μM のキヌレニンの誘導が検出可能）、D)3日間にわたり皮下に1MTのペレットを埋め込む（104μM の1MTが検出可能）。予測される最高の高さに向けて最適化するため、出力検出感度（Y軸）は、6.66と14.5分に調整されている。Ky＝キヌレニン、W=トリプトファン、1MT＝1-メチル-トリプトファン 図4A-Dは、マウス血清のHPLC分析の結果を示したクロマトグラムである。血清は、採取した血液サンプルを、4°Cで一晩培養し、凝血塊を取り除き、準備されたものである。TCA投下により、たんぱく質は除去した。20%のMeOH、5%のアセトニトリス、10mMのKPO4 (pH 5.3)、0.15mM EDTAから成る定複合物バッファにおいて、250mm x 4.5mm ルナ 5μ C18 コラム (フェノメネックス)で、サンプルは解析された。血清サンプルは、以下のような治療を施された雄のFVB損傷マウスから集められた：A)治療なし（血清には以下の複合物をそれぞれ30μMずつ混ぜた；トリプトファン、キヌレニン、1MT）；B)治療なし（55μMの血清トオリプトファンが検出可能）；C)24時間にわたりLPSに取り組む（5.6μM のキヌレニンの誘導が検出可能）、D)3日間にわたり皮下に1MTのペレットを埋め込む（104μM の1MTが検出可能）。予測される最高の高さに向けて最適化するため、出力検出感度（Y軸）は、6.66と14.5分に調整されている。Ky＝キヌレニン、W=トリプトファン、1MT＝1-メチル-トリプトファン 図4A-Dは、マウス血清のHPLC分析の結果を示したクロマトグラムである。血清は、採取した血液サンプルを、4°Cで一晩培養し、凝血塊を取り除き、準備されたものである。TCA投下により、たんぱく質は除去した。20%のMeOH、5%のアセトニトリス、10mMのKPO4 (pH 5.3)、0.15mM EDTAから成る定複合物バッファにおいて、250mm x 4.5mm ルナ 5μ C18 コラム (フェノメネックス)で、サンプルは解析された。血清サンプルは、以下のような治療を施された雄のFVB損傷マウスから集められた：A)治療なし（血清には以下の複合物をそれぞれ30μMずつ混ぜた；トリプトファン、キヌレニン、1MT）；B)治療なし（55μMの血清トオリプトファンが検出可能）；C)24時間にわたりLPSに取り組む（5.6μM のキヌレニンの誘導が検出可能）、D)3日間にわたり皮下に1MTのペレットを埋め込む（104μM の1MTが検出可能）。予測される最高の高さに向けて最適化するため、出力検出感度（Y軸）は、6.66と14.5分に調整されている。Ky＝キヌレニン、W=トリプトファン、1MT＝1-メチル-トリプトファン 図5は、擬似的に治療された（治療されていない）MMTVneuマウス、もしくは1MT、L-744、832（FTI）、1MTそしてL-744、832および特定の化学療法薬を使用する1MTもしくは使用しない1MTで治療されたMMTVneuマウスの腫瘍量の層の変化を表したグラフである。各データポイントは、それぞれのマウスによって定められている。また、棒線は、グラフ下部に示されているデータポイントを指す。 図6は、IDO阻害剤候補を選別するビトロ生化学試験の結果を示したグラフである。阻害剤がなかったことによって発生したキヌレニンの量に相対して、データが提示されている。 図7Aと7Bは、IDO阻害剤候補を選別するための、細胞を基本とする分析の結果を示したグラフである。図7Aでは、阻害剤がなかったことによって発生したキヌレニンの量に相対して、データが提示されている。図7Bでは、データは、キヌレニンの発生を示す蛍光発光を示している。細胞は、発現のないベクトル（ベクトル）やIDOのcDNAを保持する発現のあるベクトルのどちらかによって、核酸を取り込まれている。 図7Aと7Bは、IDO阻害剤候補を選別するための、細胞を基本とする分析の結果を示したグラフである。図7Aでは、阻害剤がなかったことによって発生したキヌレニンの量に相対して、データが提示されている。図7Bでは、データは、キヌレニンの発生を示す蛍光発光を示している。細胞は、発現のないベクトル（ベクトル）やIDOのcDNAを保持する発現のあるベクトルのどちらかによって、核酸を取り込まれている。 図8は、IDO阻害剤候補を選別するための、細胞を基本とする分析の結果のインドールアミンのチオヒダントイン派生物を示したグラフである。細胞は、発現のないベクトル（ベクトル）、あるいはIDOもしくはTDOを含む発現のあるベクトルによって、核酸を取り込まれている。比較してみると、IDO発現ベクトルで核酸を取り込まれた細胞は、1MTにおいても分析されている。 図9は、特定のIDO阻害剤、その構造、そして細胞を基本とする分析において、250 μMの濃度でIDOとTDOの活動を抑制する能力を示したチャートである。 図10は、新たに転換した乳癌細胞（パネル上）、もしくは前立腺癌細胞（パネル下）の特定のIDO阻害剤の毒性を示したグラフである。細胞には、治療されていないものも（Untx）、100 μMの阻害剤で治療されたものもある。 図11は、擬似的に治療された（治療されていない）MMTVneuマウス、もしくは1MT、パクリタキセル(Taxol（登録商標）)、1MTとパクリタキセル(Taxol（登録商標）)、シスプラチン、もしくは1MTとシスプラチンで治療されたMMTVneuマウスの腫瘍量の層の変化を表したグラフである。各データポイントは、それぞれのマウスによって定められている。また、棒線は、グラフ下部に示されているデータポイントを指す。

Claims (6)

  1. 癌治療用薬学的組成物であって、
    少なくとも１つのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤の有効量と、
    少なくとも１つの化学療法薬と
    を薬学的に許容される担体媒体中に有するものであり、前記ＩＤＯ阻害剤は、１−メチル−ＤＬ−トリプトファン若しくはメチル−ＴＨ−ＤＬ−Ｔｒｐであり、前記少なくとも１つの化学療法薬は、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、及びシクロホスファミドから成る群から選択されるものである、癌治療用薬学的組成物。
  2. 請求項１記載の薬学的組成物において、前記少なくとも１つのＩＤＯ阻害剤は１−メチル−トリプトファン（１ＭＴ）である。
  3. 請求項１記載の薬学的組成物において、前記癌は、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頸癌、胃癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、中皮裏層癌、白血球癌、食道癌、乳癌、筋肉腫瘍、結合組織癌、肺癌、副腎腫瘍、甲状腺癌、腎臓癌、若しくは骨肉腫である。
  4. 請求項３記載の薬学的組成物において、前記癌は乳癌である。
  5. 請求項１記載の薬学的組成物において、前記癌は、メラノーマ、基底細胞癌、リンパ腫、白血病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠芽細胞腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び精巣セミノーマから成る群から選択されるものである。
  6. 癌を治療するための薬剤の製造における、少なくとも１つのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤及び少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量の使用であって、前記ＩＤＯ阻害剤は、１−メチル−ＤＬ−トリプトファン若しくはメチル−ＴＨ−ＤＬ−Ｔｒｐであり、前記少なくとも１つの化学療法薬は、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、及びシクロホスファミドから成る群から選択されるものである、使用。
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