TW201348199A - 補體路徑調節劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I化合物，□用於製造本發明化合物之方法，以及其治療用途。本發明進一步提供一種藥理學活性劑之組合及醫藥組合物。

Description

補體路徑調節劑及其用途
本發明係關於在罹患與補體替代路徑活化相關之病狀及疾病(諸如年齡相關之黃斑變性、糖尿病性視網膜病及相關眼病)的患者中補體替代路徑之抑制，且尤其關於因子B之抑制。
補體系統為先天性免疫系統之重要組分，且包含一組通常以不活化狀態存在之蛋白質。此等蛋白質組織於三種活化路徑：經典路徑、凝集素路徑及替代路徑(V.M.Holers,Clinical Immunology：Principles and Practice,R.R.Rich編，Mosby Press；1996,363-391)。來自微生物、抗體或細胞組分之分子可活化此等路徑，導致稱為C3-轉化酶及C5-轉化酶之蛋白酶複合物的形成。經典路徑為鈣/鎂依賴性級聯，其通常由抗原-抗體複合物之形成來活化。其亦可藉由結合與配體複合之C反應蛋白以及藉由包括革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)之許多病原體而以與抗體無關之方式活化。替代路徑為鎂依賴性級聯，其藉由C3在某些易感表面(例如酵母及細菌之細胞壁多醣以及某些生物聚合物物質)上沈積及活化來活化。
因子B可為抑制此補體路徑放大之適合標靶，因為其在人類中之血漿濃度通常為約200μg/mL(或約2μM)，且已證明其為替代補體路徑活化之關鍵酶(P.H.Lesavre及H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148：1498-1510；J.E.Volanakis等人，New Eng.J.Med.,1985； 312：395-401)。
黃斑變性為用以描述特徵為與布魯赫膜(Bruch's membrane)、脈絡膜、神經視網膜及/或視網膜色素上皮細胞異常相關之中心視力逐漸喪失之一類疾病的臨床術語。黃斑處於視網膜中心，其直徑為約1/3至½cm。黃斑提供具體視覺，尤其是在中心區(凹陷)，此係因為此錐體密度較高且神經節細胞與感光細胞之比率高。血管、神經節細胞、內核層及細胞以及網織層均移至邊上(而非停留在感光細胞上方)，從而使光更直接地通向錐體。視網膜下面為脈絡膜、一部分葡萄膜及介於神經視網膜與脈絡膜之間的視網膜色素上皮細胞(RPE)。脈絡膜血管為視網膜及其視細胞提供營養。
年齡相關之黃斑變性(AMD)為最普遍的黃斑變性形式，其與視野中心部的視力逐漸喪失、色視覺變化及異常的暗適應及敏感性相關。AMD之兩種主要臨床表現已描述為乾性或萎縮性形式及新生血管性或滲出性形式。乾性形式與用於諸如閱讀、駕駛或識別面部之行為之精細視覺所需的中心視網膜或黃斑之萎縮性細胞死亡相關。約10-20%此等AMD患者會發展至AMD之第二形式，稱為新生血管性AMD(亦稱為濕性AMD)。
新生血管性AMD特徵為黃斑下之血管異常生長以及血管滲漏，引起視網膜移位、出血及瘢痕形成。此會使視力在數週至數年之時間內衰退。新生血管性AMD病例起源於中期或晚期乾性AMD。此新生血管性形式在由AMD引起之法定盲中佔85%。在新生血管性AMD中，因為異常血管會滲漏流體及血液，所以會形成破壞中心視網膜之瘢痕組織。
新生血管性AMD中之新血管通常來源於脈絡膜且稱為脈絡膜新血管生成(CNV)。雖然不太瞭解新脈絡膜血管之發病機制，但認為諸如發炎、局部缺血及局部產生血管生成因子之因素具有重要意義。一 項已公開的研究表明在小鼠雷射模型中CNV由補體活化引起(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人類遺傳學證據指示補體系統、尤其替代路徑與年齡相關之黃斑變性(AMD)的發病機制相關。已經在AMD與補體因子H(CFH)(Edwards AO等人，Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.Science.2005年4月15日；308(5720)：421-4；Hageman GS等人，Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration.Proc Natl Acad Sci USA.2005年5月17日；102(20)：7227-32；Haines JL等人，Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.Science.2005年4月15日；308(5720)：419-21；Klein RJ等人，Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.Science.2005年4月15日；308(5720)：385-9；Lau LI等人，Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8)：3242-6；SimonelliF等人，Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related maculardegeneration in an Italian population.Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9)：1142-5；及ZareparsiS等人，Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.Am J Hum Genet.2005年7月；77(1)：149-53.)、補體因子B(CFB)及補體C2(GoldB等人，Variation in factor B(BF)and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration.Nat Genet.2006年4月；38(4)：458-62及Jakobsdottir J等人，C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.PLoS One.2008年5月21日；3(5)：e2199)及最近補體C3(Despriet DD等人，Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.Ophthalmology.2009年3月；116(3)：474-480.e2；Mailer JB等人，Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.Nat Genet.2007年10月；39(10)：1200-1及Park KH等人，Complement component 3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7)：3386-93.Epub 2009年2月21日)之多形現象之間找到顯著相關性。總之，替代路徑組分CFH、CFB及C3的遺傳變異可預測幾乎80%病例的臨床結果。
儘管當前療法使用諸如盧賽替斯(Lucentis)之抗VEGF劑，但目前針對乾性AMD尚無經證實之醫學療法且許多新生血管性AMD患者變成法定盲。因此，需要提供治療或預防補體介導之疾病且尤其治療AMD的治療劑。
本發明提供調節且較佳抑制替代補體路徑活化之化合物。在某些實施例中，本發明提供調節且較佳抑制因子B活性及/或因子B介導之補體路徑活化的化合物。該等因子B調節劑較佳為高親和力因子B抑制劑，其抑制諸如靈長類動物因子B及尤其人類因子B之補體因子B的催化活性。
本發明之化合物抑制或壓制由C3活化引起之補體系統放大，無論初始活化機制如何(包括例如經典路徑、凝集素路徑或替代路徑之活化)。
本文描述本發明之各種實施例。將認識到每一實施例中所說明之特徵可與其他所說明之特徵組合以提供其他實施例。
在某些態樣中，本文提供之因子B調節劑為式I化合物及其鹽及互變異構體：
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之根據式(I)或其子式之定義的化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明提供一種組合，尤其醫藥組合，其包含治療有效量之根據式(I)或其子式之定義的化合物及一或多種其他治療活性劑。
本發明進一步提供治療或預防補體介導之疾病的方法，該方法包含鑑別需要補體調節療法之患者及投與式(I)或其子式之化合物的步驟。補體介導之疾病包括眼病(包括早期或新生血管性年齡相關之黃斑變性及地圖狀萎縮)、自體免疫疾病(包括關節炎、類風濕性關節炎)、呼吸道疾病、心血管疾病。
下文論述本發明之其他態樣。
如上所述，本發明提供調節因子B活化及/或因子B介導之補體系統信號轉導的化合物。該等化合物可用於在多種情況下活體外或活體內調節(較佳抑制)因子B活性。
在第一實施例中，本發明提供式I化合物及其鹽及互變異構體，其調節補體系統之替代路徑。
其中為單鍵或雙鍵；X為N或CH；Y為N(H)、O或S；其中出現之一個R為氰基且出現之另一個R為氫或R4；R1為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R7；p為0、1或2；R2為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基或鹵素；R3為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經0、1或2個C1-C4烷基取代且其中烷基及鹵烷基視情況經0或1個羥基取代；R4為0、1或2個在每次出現時獨立地選自鹵素及C1-C6烷基之取代基； R5為氫、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基；或R3及R5組合形成二價-CH2-CH2-或-CH2-N(H)-基團；R6為氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、單及二C1-C4烷基胺基、胺基C1-C6烷基胺基、[CRA 2]nR7、[CRA 2]nC(O)R7、O[CRA 2]nR7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR9、O(CH2)nR9、C(O)R7、N(H)[CRA 2]nR7、O[CRA 2]nC(O)R7、N(H)[CRA 2]nC(O)R7或四唑基；或CR5R6組合形成二價羰基、二價=CH2基團或環丙基，該環丙基視情況經CO2H或CH2OH取代；n為1、2、3或4；RA在每次出現時獨立地選自氫、鹵素或C1-C4烷基；R7為羥基、C1-C4烷氧基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R8為氫或鹵素；且R9為5員雜芳基，其具有1至4個選自N、O或S之環雜原子且視情況經0、1或2個C1-C4烷基取代。
在第二實施例中，本發明提供式I化合物及其鹽及互變異構體，其調節補體系統之替代路徑。
其中 為單鍵或雙鍵；X為N或CH；Y為N(H)、O或S；其中出現之一個R為氰基且出現之另一個R為氫或R4；R1為鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R7；p為0、1或2；R2為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基或鹵素；R3為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經0、1或2個C1-C4烷基取代且其中烷基及鹵烷基視情況經0或1個羥基取代；R4為0、1或2個在每次出現時獨立地選自鹵素及C1-C6烷基之取代基；R5為氫、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基；或R3及R5組合形成二價CH2-CH2-基團；R6為氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、單及二C1-C4烷基胺基、胺基C1-C6烷基胺基、CH2R7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、C(O)NH2、CO2H、OCRA 2C(O)R7或N(H)CRA 2C(O)R7；或CR5R6組合形成二價羰基或二價=CH2基團； RA在每次出現時獨立地選自氫或C1-C4烷基；且R7為羥基、C1-C4烷氧基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基。
在第三實施例中，本發明提供第一或第二實施例之化合物、其鹽及其互變異構體，其根據式(Ia)：
在第四實施例中，本發明提供實施例1至3中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R4不存在。
在第五實施例中，本發明提供實施例1至4中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R3為氫、氯或苯基。
在第六實施例中，本發明提供實施例1至5中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R3為氫。
在第七實施例中，本發明提供實施例1至6中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R2為甲基。
在第八實施例中，本發明提供實施例1至7中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R1為鹵素、C1-C4烷基、乙烯基、環丙基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、環丙基C1-C4烷氧基、鹵基C1-C4烷氧基或S(O)2C1-C4烷基。
在第九實施例中，本發明提供實施例1至8中任一者之化合物、 其鹽及其互變異構體，其中R1為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環丙基、溴或二氟甲氧基。
在第十實施例中，本發明提供實施例1至9中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R5為氫、甲基、乙基、環丙基或三氟甲基。
在第十一實施例中，本發明提供實施例1至10中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R6為氫、羥基、甲氧基、胺基、單及二甲基胺基或CH2R7；且R7為羥基、胺基、N(H)CH3或N(CH3)2。
在第十二實施例中，本發明提供實施例1至11中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R5為甲基或三氟甲基；R6為羥基、甲氧基、胺基、甲基胺基或CH2R7；且R7為羥基、胺基、N(H)CH3或N(CH3)2。第十二實施例之某些較佳化合物包括其中R6為羥基、甲氧基、胺基或甲基胺基之彼等化合物。
在第十三實施例中，本發明提供實施例1至12中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中X為N；且Y為N(H)。第十二實施例之該等化合物在本文中亦稱為式II化合物。
式(II)化合物以互變異構體之混合物形式存在，其中咪唑環之氫可在咪唑環之兩個氮原子之間互變，如下：
當本文中敍述式II之氰基苯并咪唑時，應瞭解單個互變異構形式之敍述將包括另一互變異構形式及其混合物。
在第十四實施例中，本發明提供實施例1至12中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中X為N；且Y為O。第十三實施例之該等化合物在本文中亦稱為式IIIa及IIIb之化合物。
在第十五實施例中，本發明提供實施例1至12中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中X為N；且Y為S。第十四實施例之該等化合物在本文中亦稱為式IVa及IVb之化合物。
在第十六實施例中，本發明提供實施例1至12中任一者之化合物、其鹽及其互變異構體，其中X為CH；且Y為N(H)、O或S。第十五實施例之該等化合物在本文中亦稱為式Va及Vb之化合物。
在第十七實施例中，本發明提供實施例1之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R8為氫。
在第十八實施例中，本發明提供實施例1之化合物、其鹽及其互變異構體，其中R8為氟。
在第十九實施例中，本發明提供實施例1之化合物、其鹽及其互變異構體，其中出現之一個R為氰基且出現之另一個R為氫；R1為甲基、羥基或甲氧基；R2為甲基； R3為氫、氯或苯基；R4不存在；R5為氫、甲基、乙基或三氟甲基；R6為胺基、CO2H、(CH2)nC(O)R7或(CH2)n-四唑基；n為1、2或3；X為N且Y為NH或O。
在第十九實施例之某些化合物中，R6為胺基、CO2H、(CH2)nCO2H或CH2-四唑基且n為1、2或3。
在第二十實施例中，根據本發明之個別化合物為列於以下實例部分中之彼等化合物。在某些態樣中，化合物係選自由以下組成之群：(±)-2-(((2-胺基乙基)胺基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)及(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)或(-)-2-(1-(3-氯-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(2H3)甲氧基-7-甲基-1H吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲腈；2-((7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲 腈；及(±)-2-((5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-(環丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-(環丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(環丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(環丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((2H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((2H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(-)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙醯胺；(±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯；(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(胺基(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((二甲基胺基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(2-胺基-1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(胺基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；N-((4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基) 甲基)乙醯胺；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-乙烯基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；-氯-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-(異丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-(異丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲氧基)乙酸；(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑- 5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(環丙基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-N,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺；(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((3-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((3-氯-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((3-氯-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲烷磺醯胺；(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)乙醯胺；(+)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；2-((7-氯-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-乙基-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-溴-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-+-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基吲哚啉-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈； (+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；(±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-6-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯；(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯； (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(6-甲氧基-8-甲基-5-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；(+)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；(±)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；(±)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈； (+)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(1-胺基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(-)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)或(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈； (-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲腈；(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲腈；(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲腈；(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲腈； (±)-3-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-((2-羥基乙基)胺基)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)胺基)乙酸；(+)或(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸；(±)-2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸；(±)-2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸乙酯；(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；(±)-2-(3-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸；(±)-2-(3-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸； (+)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；(+)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(-)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(±)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；(±)-2-(4-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(2H-四唑-5-基)丙-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(±)-5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2-二甲基丙酸；及其鹽、立體異構體、外消旋體及互變異構 體。
在另一實施例中，本發明提供適於製備式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)之化合物的合成中間物。合成中間物係選自由以下組成之群：、 、、、及其鹽。
在另一實施例中，提供醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載體及治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)中任一者或其子式之化合物。
在另一實施例中，提供組合，尤其醫藥組合，其包含治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)中任一者或其子式之化合物。
在另一實施例中，提供調節個體之補體替代路徑活性之方法，該等方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)中任一者或其子式之化合物。
在其他實施例中，提供治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病的方法，該等方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)中任一者或其子式之化合物。
在另一實施例中，提供治療個體之年齡相關之黃斑變性的方法，該等方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)中任一者或其子式之化合物。
在另一態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)中任一者或其子式之化合物的用途，其係用於製備藥劑且更尤其用於製造供治療個體之由補體活化或補體替代路徑活化介導之病症或疾病的藥劑。在某些其他態樣中，本發明提供式(I)、(Ia)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)及(Vb)中任一者或其子式之化合物的用途，其係用於治療年齡相關之黃斑變性。
在一個實施例中，本發明提供組合，尤其醫藥組合，其包含治療有效量之根據式(I)、(Ia)、(II)、(VII)或其子式之定義的化合物或任一特別揭示之本發明化合物及一或多種治療活性劑(較佳選自下文列出之彼等活性劑)。
在另一實施例中，本發明提供下式化合物：
或其鹽、旋轉異構體、非對映異構體或對映異構體。此實施例之喹唑啉化合物適用於基於螢光之競爭結合分析以量測諸如實施例1至20中任一者之化合物之因子B抑制劑的IC50值。
為了解釋本說明書，將採用以下定義，且只要合適，以單數使用之術語亦將包括複數，且反之亦然。
如本文所用，術語「烷基」係指具有至多20個碳原子之完全飽和分支或未分支烴部分。除非另有規定，否則烷基係指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之烴部分。 烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
如本文所用，術語「伸烷基」係指具有1至20個碳原子的如上文所定義之二價烷基。其包含1至20個碳原子，除非另有規定，否則伸烷基係指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之部分。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基、伸正癸基及其類似基團。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指如本文中定義之烷基，其經一或多個如本文中定義之鹵基取代。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常多鹵烷基含有至多12個或10個或8個或6個或4個或3個或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之烷基。
術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子之芳族烴基。通常芳基為具有6-20個碳原子之單環、雙環或三環芳基。
此外，如本文所用，術語「芳基」係指可為單芳環或多個稠合在一起之芳環的芳族取代基。
非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，各可視情況經1-4個 取代基取代，該等取代基諸如烷基、三氟甲基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、胺基、硫醇、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、胺甲醯基、烷基-S(O)-、磺醯基、磺醯胺基、苯基及雜環基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基、環己氧基及其類似基團。通常烷氧基具有約1-7個、更佳約1-4個碳。
如本文所用，術語「雜環基」或「雜環」係指飽和或不飽和非芳族環或環系統，例如其為4、5、6或7員單環、7、8、9、10、11或12員雙環或10、11、12、13、14或15員三環系統且含有至少一個選自O、S及N之雜原子，其中N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。雜環基可在雜原子或碳原子上連接。雜環基可包括稠合環或橋連環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉及其類似物。
術語「雜環基」另外係指如本文中所定義之雜環基經1至5個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：(a)烷基；(b)羥基(或經保護之羥基)；(c)鹵基；(d)側氧基，亦即=O；(e)胺基、烷基胺基或二烷基胺基；(f)烷氧基；(g)環烷基； (h)羧基；(i)雜環氧基，其中雜環氧基表示雜環基經由氧橋鍵結；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基或磺醯胺基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲醯基，亦即HC(O)-；(v)胺甲醯基；(w)芳基-烷基-；及(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子之飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基。除非另有規定，否則環烷基係指具有3至9個環碳原子或3至7個環碳原子之環烴基，各可視情況經1或2或3個或3個以上獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：烷基、鹵基、側氧基、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、醯基胺基、胺甲醯基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫醇、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基及雜環基。例示性單環烴基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯 基及其類似基團。例示性雙環烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。例示性三環烴基包括金剛烷基及其類似基團。
如本文所用，術語「芳氧基」係指-O-芳基及-O-雜芳基，其中芳基及雜芳基如本文所定義。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個選自N、O或S之雜原子的5-14員單環或雙環或三環芳環系統。通常雜芳基為5-10員環系統(例如5-7員單環或8-10員雙環)或5-7員環系統。典型雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基及2-、4-或5-嘧啶基。
術語「雜芳基」亦指雜芳環與一或多個芳環、環脂族環或雜環稠合而成之基團，其中連接基團或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、6-或7-喋啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基、 1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-哌喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并噁呯基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基及2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基可經1至5個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：(a)烷基；(b)羥基(或經保護之羥基)；(c)鹵基； (d)側氧基，亦即=O；(e)胺基、烷基胺基或二烷基胺基；(f)烷氧基；(g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基，其中雜環氧基表示雜環基經由氧橋鍵結；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基或磺醯胺基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲醯基，亦即HC(O)-；(v)胺甲醯基；(w)芳基-烷基-；及(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
除非另外說明，否則如本文所用，術語「視情況經取代」係指基團未經取代或經一或多個、通常1、2、3或4個各獨立地選自由以下各基組成之群之適合非氫取代基取代： (a)烷基；(b)羥基(或經保護之羥基)；(c)鹵基；(d)側氧基，亦即=O；(e)胺基、烷基胺基或二烷基胺基；(f)烷氧基；(g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基，其中雜環氧基表示雜環基經由氧橋鍵結；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基或磺醯胺基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳氧基；(t)烷基-S-；(u)甲醯基，亦即HC(O)-；(v)胺甲醯基；(w)芳基-烷基-；及(x)經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子之排 列及組態不同的不同化合物。此外，如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指既定本發明化合物可存在之各種立體異構組態之任一者且包括幾何異構體。應瞭解取代基可連接在碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此為不能重疊之鏡像的立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物稱為「外消旋」混合物。該術語用以在適當時表示外消旋混合物。化合物名稱中所指示之星號(*)表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構體。絕對立體化學根據卡恩-英格爾-普雷洛格R-S系統(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)說明。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可用R或S來說明。絕對組態未知之解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而稱為(+)或(-)。在具有一或多個不對稱中心之某些化合物中，立體異構體使用對掌性層析法分離，不對(R)或(S)組態進行絕對立體化學鑑別，且基於自對掌性管柱之溶離次序(使用以tr給出之滯留時間)獨特鑑別(熟習此項技術者可使用諸如2D NMR或晶體學之已知技術確定絕對立體化學)。本文描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代之環烷基，則該環烷基取代基可具有順式或反式組態。
亦意欲包括所有互變異構形式。詳言之，本發明之經氰基取代之苯并咪唑可以互變異構形式之混合物(例如5-氰基-苯并咪唑與6-氰 基-苯并咪唑形式)形式存在。因此，N-H氫可在苯并咪唑環之環氮之間交換。此等形式可在約℃下或超過約0℃之溫度下互相轉變。舉例而言，式(II)化合物以互變異構形式之混合物形式存在，該等互變異構形式可在治療相關溫度下容易互相轉變。為方便起見，在本申請案中僅描繪化合物之一種互變異構形式。然而，一般技術者將認識且瞭解兩種互變異構形式均涵蓋在本發明範疇內。
此外，在本申請案中其中R6為CH2R9且R9為四唑之式(I)或其子式之化合物以單一互變異構形式描繪。然而，一般技術者將認識且瞭解所有互變異構形式均涵蓋在本發明範疇內。舉例而言，實例152之化合物描繪為：
然而，熟習此項技術者將瞭解此化合物將進行互變異構形式交換，亦即
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且通常不為生物學或其他方面不良之鹽。在許多狀況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。可用於產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可用於產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可用於產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。 在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可用於產生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼性離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之式I化合物。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂 基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫 鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸。在另 一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(+)及(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸 鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(±)-2-(1-胺基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿 酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(-)-2-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸 鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式之(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。在另一態樣中，本發明提供呈C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或單、二或三C1-C4烷基取代之苯磺酸加成鹽形式的式I化合物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法，自母體化合物鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在切實可行的情況下，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合之鹽的清單可見於例如以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
任何本文所給出之式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之式所描繪之結構，其中例外為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種經同位素標記之如本文中所定義之化合物，例如存在諸如3H、13C及14C之放射性同位素的 化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記之化合物可尤其為PET或SPECT研究所需。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由執行下文所述流程或實例及製備中所揭示之程序，用容易獲得之同位素標記試劑替代非同位素標記試劑來製備。
此外，以重同位素、尤其氘(亦即2H或D)進行之取代可產生由較高代謝穩定性引起的某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改良。應瞭解，在此情形下，氘被視為式(I)化合物之取代基。此類重同位素(特別為氘)之濃度可由同位素增濃因子定義。如本文所用，術語「同位素增濃因子」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若指示本發明化合物中之取代基為氘，則該化合物中各指定氘原子之同位素增濃因子為至少3500(各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
在某些實施例中，式(I)化合物之選擇性氘化包括R1、R3、R5及/或R6之氘化，例如當R1、R3、R5及/或R6中任一者為甲基、甲氧基或乙氧基時，烷基較佳經氘化，例如CD3、OCD3或OC2D5。當R3為烷醯基時，例如為C(O)CD3。某些較佳氘化化合物提供於實例20-D、22、24-E、27-E、27-F中。
經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中所述之方法，使用適當之同位素標記試劑替代先前使用之非標記試劑來製備。
本發明之化合物可固有地或有意地與溶劑(包括水)形成溶劑合物。因此，意欲本發明涵蓋溶劑合物與非溶劑合物形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為通常用於醫藥技術中之溶劑分子，已知其對接受者無毒，例如水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見的有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明化合物及水之分子複合物。本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可經同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)之溶劑合物。
本發明之化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)化合物能夠與適合共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知之共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸及分離由此形成之共晶體。適合共晶體形成劑包括WO 2004/078163中描述之共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之使用。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物引起個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等的量。在一個非限 制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與個體時有效於(1)至少部分地減輕、抑制、預防及/或改善(i)由因子B介導或(ii)與因子B活性相關或(iii)特徵為補體替代路徑活性(正常或異常)之病狀或病症或疾病或生物過程(例如組織再生及繁殖)；或(2)降低或抑制因子B活性；或(3)降低或抑制因子B表現；或(4)降低或抑制補體系統活化且尤其降低或抑制由補體替代路徑活化所產生之C3a、iC3b、C5a或膜攻擊複合物產生的量。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效於至少部分地降低或抑制因子B及/或補體替代路徑之活性，或至少部分地降低或抑制因子B表現及/或補體替代路徑的量。術語「治療有效量」之含義如以上實施例中針對因子B及/或補體替代路徑所說明。
如本文所用，術語「個體」係指動物。通常動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit)」、「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibiting)」係指減輕或壓制既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(亦即減緩或阻止或減慢疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者不可辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上 (例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指預防或延緩疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質方面自治療獲益，則該個體「需要」該治療。
除非本文中另作說明或與上下文明顯矛盾，否則如本文所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一」、「該」及類似術語應視為涵蓋單數與複數。
除非本文中另作說明或與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何適合之次序執行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)可以外消旋或對映異構性增濃，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態存在。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)-或(S)-組態上具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。若可能，則具有不飽和鍵之原子處之取代基可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明之化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體之一或其混合物之形式，例如呈實質上純之幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物形式。
基於成分之物理化學差異，例如藉由層析及/或分步結晶，可將任何所得之異構體混合物分離為純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
任何所得之最終產物或中間物之外消旋體均可藉由已知方法，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物而解析為光學對映體。詳言之，鹼性部分可因此用以將本發明之化合物解析成其光學對映體，例如藉由分步結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽。亦可藉由對掌性層析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)解析外消旋產物。
本發明之化合物以游離形式、以其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼性基團與酸性基團存在於同一分子中時，本發明之化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供本發明化合物之前藥，其在活體內轉化為本發明之化合物。前藥為活性或非活性化合物，該前藥在向個體投與之後經由活體內生理作用(諸如水解、新陳代謝及類似生理作用)經化學改質成本發明之化合物。製造及使用前藥所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。前藥可在概念上劃分為兩種非互斥類別，即生物前驅體前藥及載劑前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth編，Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前驅體前藥為非活性或與相應活性藥物化合物相比活性低之化合物，其含有一或多個保護基且藉由新陳代謝或溶劑分解作用而轉化成活性形式。活性藥物形式與任何釋放之代謝產物均應具有可接受之低毒性。
載劑前藥為含有例如改良吸收及/或對作用位點之定位傳遞之轉運部分的藥物化合物。對於此類載劑前藥而言，需要藥物部分與轉運部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性的或比藥物化合物活性低，且 任何所釋放之轉運部分為可接受地無毒的。對於希望轉運部分增強吸收之前藥而言，轉運部分之釋放通常快速。在其他情形下，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。載劑前藥可例如用於改良下列性質中之一或多者：增加親脂性、延長藥理作用持續時間、增加位點特異性、減少毒性及不良反應及/或改良藥物調配物(例如穩定性、水溶性、壓制非所需之感官或生物化學性質)。舉例而言，可由(a)羥基與親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)或(b)羧酸基與親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)之酯化反應增加親脂性。
例示性前藥為例如游離羧酸之酯及硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物，其中醯基具有如本文中定義之含義。適合前藥為通常醫藥學上可接受之酯衍生物，其可在生理條件下藉由溶劑分解轉化為母體羧酸，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲酯、單取代之低碳烷基酯或二取代之低碳烷基酯，諸如ω-(胺基、單低碳烷基胺基或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，諸如此項技術中習用之特戊醯氧基甲基酯及其類似物。此外，胺已掩飾為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其在活體內由酯酶裂解，從而釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及類似物)經N-醯氧基甲基掩飾(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羥基已掩飾為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼期鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。
在本文範疇內，除非上下文另外說明，否則僅非本發明化合物 之特定所要最終產物之成分的可輕易移除之基團稱為「保護基」。該等保護基對官能基之保護、保護基本身及其裂解反應例如描述於諸如以下之標準參考資料中：J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999；「The Peptides」；第3卷(E.Gross及J.Meienhofer編)，Academic Press,London and New York 1981；「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke及H.Jeschkeit,「Aminosäuren,Peptide,Proteine」(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；及Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保護基之特徵在於其例如藉由溶劑分解、還原、光分解或者在生理條件下(例如藉由酶促裂解)易於移除(亦即不發生非所需之副反應)。
具有至少一個成鹽基團的本發明化合物之鹽可以熟習此項技術者已知之方式製備。舉例而言，具有酸基的本發明化合物之鹽可例如藉由用以下物質處理化合物而形成：金屬化合物，諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽；有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；相應鈣化合物或氨或適合有機胺，較佳使用化學計量之量或僅稍微過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽以習用方式獲得，例如藉由用酸或適合陰離子交換劑處理化合物。可例如藉由例如用弱鹼中和鹽(諸如酸加成鹽)至等電點或藉由用離子交換劑 處理來形成含有酸性及鹼性成鹽基團(例如游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽。
可根據熟習此項技術者已知之方法將鹽轉化為游離化合物。金屬及銨鹽可例如藉由用適合酸處理而轉化，且酸加成鹽例如藉由用適合鹼性試劑處理而轉化。
可根據本發明獲得之異構體混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離為個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如經由矽膠)或藉由例如經由逆相管柱之中等壓力液相層析而分離；且外消旋體可例如藉由用光學純的成鹽試劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由經由光學活性管柱材料之層析分離如此獲得之非對映異構體混合物而分離。
中間物及最終產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法。
通常，以下適用於上文及下文中提及之所有製程。
所有以上提及之製程步驟均可在熟習此項技術者已知之反應條件下進行，該等反應條件包括特別提及之反應條件，在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑為惰性且溶解該等試劑之溶劑或稀釋劑)下，在不存在或存在催化劑、縮合或中和試劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式，視反應及/或反應物之性質而定)下，在低溫、常溫或高溫下(例如在約-100℃至約250℃、包括例如約-80℃至約250℃之溫度範圍內，例如在-80℃至-60℃下，在室溫下，在-20℃至40℃下或在回流溫度下)，在大氣壓力下或在密閉容器中，適當時在壓力下，及/或在惰性氛圍中(例如在氬氣或氮氣氛圍下)。
在所有反應階段，所形成之異構體混合物可使用例如類似於「其他製程步驟」中描述之方法分離為個別異構體，例如非對映異構 體或對映異構體，或分離為任何所需異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體之混合物。
除非在製程描述中另外指示，否則彼等適於任何特定反應之溶劑可選自之溶劑包括特定提及之彼等溶劑，或例如為水；酯，諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚(例如乙醚)，或環醚(例如四氫呋喃或二噁烷)；液體芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分配之處理。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦關於使用可在製程之任何階段作為中間物獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘製程步驟，或起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或可藉由本發明製程獲得之化合物在製程條件下產生且當場進一步處理之彼等製程形式。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)產生。
以下實例用以說明本發明而不限制其範疇。
一般合成態樣
以下實例用以說明本發明而不限制其範疇。
通常，式(I)化合物可根據以下提供之流程製備。
諸如5，其中PG為保護基(較佳為Boc或Ts)，Ra為鹵基或烷基且Rb為烷氧基且Fa為氫或氟之化合物可藉由流程1中概述之一般方法製備。
可藉由較佳在丙酮/pH=7之水性緩衝液的溶劑混合物中，在0℃或室溫下，用亞硝基二磺酸鉀處理來實現吲哚啉1轉變成相應5-羥基吲哚2。2之羥基接著可利用光延型反應(Mitsunobu type reaction)，在諸如甲苯之適合溶劑中用烯丙醇烷基化。產物接著可藉由在不使用溶劑下在200℃與250℃之間的溫度下進行熱促進之σ移位重排來轉化成C-烯丙基衍生物，諸如3。接著可利用允許Rb處之差別的光延型條件，使化合物3與醇(例如MeOH、BnOH)反應。隨後採用TsCl及適當鹼，較佳NaH，或者在催化量之DMAP存在下用Boc2O來保護吲哚之氮，可得到諸如4之化合物。可經由在六氟異丙基醇(HFIPA)中用Pd(OAc)2處理來實現4之雙鍵的異構化。接著可藉由與四氧化鋨及過碘酸鈉反應來實現烯烴之裂解，得到5。
諸如5，其中PG為保護基(較佳為Boc)，Ra為烷基，Rb為烷氧基且Fa為氫之化合物亦可藉由使用維爾斯邁爾型試劑(Vilsmeier-type reagent)，諸如氯化N-(氯亞甲基)-N-甲基苯銨，在乙腈中，在0℃與室溫之間的溫度下將吲哚5a甲醯化來製備，如流程1a中所示。
流程1a
諸如10，其中Xa為-Cl、-Br或-SMe之化合物可根據流程2製備。
6(CAS# 1202858-65-8)之親核性芳族取代可藉由硫代甲醇鈉在DMF中在60℃下實現，得到8(Xa=SMe)。或者，7(CAS# 101580-96-5)可藉由採用氯甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯及NaBH4還原，接著在TsOH存在下用3,4-二氫-2H-哌喃保護所得羥基來轉化成8(Xa=Cl，Va=CH2OTHP)。可藉由使用溴化乙烯基鎂在THF中在-78℃至室溫之範圍內的溫度下進行巴托莉反應(Bartoli reaction)，接著保護吲哚來實現8(Va為-CN或-CH2-OTHP)轉化成吲哚9。可藉由採用TsCl及適當鹼，較佳NaH來實現保護，或者保護可用Boc2O在催化量之DMAP存在下實現。當Va=CN時，醛10可藉由用DIBAL還原，接著較佳採用HCl水溶液進行酸水解來獲得。或者當Va=CH2OTHP時，可藉由經由酸介導之水解，較佳採用TsOH在EtOH中脫除THP保護基，接著較佳使用MnO2或SO2-吡啶複合物氧化來獲得10。
諸如14，其中Rc為烷基且Rd為-CH2O-烷基或-CH2-酞醯基之化合物可根據流程3製備。
可利用與適當酸酯(諸如三氟硼酸烷酯，或2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷-吡啶複合物)進行鈴木偶合(Suzuki-coupling)將吲哚9(Xa=Cl或Br，Va=CN或CH2OTHP)轉化成11，其中Rc=烷基或乙烯基。或者，採用鹵化烷基鋅之根岸型偶合(Negishi-type coupling)可用於代替鈴木反應。當Rc=乙烯基時，11可藉由較佳採用ADmix-α二羥基化，接著使用NaIO4氧化裂解且用NaBH4還原所得醛來進一步轉化成12。12之羥基之烷基化可藉由用適當鹼，較佳NaH去質子化，且與適當親電試劑(諸如MeI或SEM-Cl)反應來實現，得到13。或者，12可與鄰苯二甲醯亞胺進行光延反應。最後，13型吲哚可根據流程2轉化成14(亦即9→10)。
諸如18或19之醛可如流程4中所述製備。
吲哚15a(CAS# 1190314-35-2)可藉由採用TsCl及適當鹼，較佳NaH來保護，得到15b。較佳藉由採用鋅金屬，在EtOAc/MeOH之溶劑 混合物中還原硝基官能基，可得到苯胺16，其可在先後用NaNO2及I2處理後轉化成碘化物17。在DMF存在下用丁基鋰處理17，可得到醛18。可藉由採用NBS實現吲哚之溴化，接著與適當芳基或雜芳基酸酯進行鈴木偶合來實現進一步加工。
諸如25，其中Xb=Cl、Br之化合物可藉由流程5中所述之順序製備。
吲哚20a(CAS# 4769-97-5)可藉由採用TsCl及適當鹼，較佳NaH來保護，得到20b。較佳採用鋅金屬，在EtOAc/MeOH之溶劑混合物中還原20b之硝基官能基，接著較佳用NBS溴化，可得到21。對苯胺21進行Boc保護，接著使用甲基三氟硼酸鉀進行鈴木偶合，可得到22。在酸介導下脫除22之保護基Boc基團，接著使用NBS或NCS鹵化，可得到23型鹵化物。可根據流程4實現苯胺23轉化成醛25(亦即17→18)。
26型雜環(其中Wa為N-SEM、O或S；Q為N或CH，Ya及Za可為H、鹵基或腈，但至少Ya或Za為腈；Rf為鹵基或烷基或H)可用於得到諸如28之化合物，如流程6中概述。
流程6
可用適當鹼，較佳LDA，在0℃與-78℃之間的溫度下實現26親核加成為5、10、14、19、25型之醛。詳言之，當26為苯并噁唑(Wa=O，Q=N)時，可藉由採用TMPMgCl-LiCl複合物(CAS# 898838-07-8)作為鹼，在0℃與-78℃之間的溫度(以-78℃為較佳)下實現加成，接著升溫至室溫與70℃之間的溫度。可藉由使用諸如MnO2之氧化劑，實現27之所得羥基之氧化，得到28型酮。
諸如30，其中Rg為烷基、芳基或-CF3且Rh為-烷基之化合物可藉由流程7中概述之一般概述製備。
28型酮可藉由添加適當親核試劑，較佳格林納試劑(Grignard reagent)得到29型醇。或者，在諸如TBAF之氟化物來源存在下可採用CF3-TMS。29可經由在強鹼，較佳NaH存在下用適當親電試劑(諸如MeI或溴乙酸甲酯)將羥基烷基化而進一步加工，得到30型化合物。
31型烯烴可藉由在鹼(諸如Et3N)及催化量之DMAP存在下在0℃下，用MsCl處理三級醇29(Rg=Me)，接著升溫至室溫來製備，如流程8中所示。
諸如32之化合物(Rb=烷氧基)可藉由使流程7中之29a型化合物(其中Rb=-OBn)氫解，接著在適合鹼(諸如Cs2CO3)存在下用適當親電試劑(例如MeI或BrCH2COOMe)烷基化來製備，如流程9中所示。
諸如34，其中Rg等於H或烷基或CF3之化合物可如流程10中所述製備。
流程10
可藉由在叔丁基亞磺醯胺存在下，無需其他溶劑，採用脫水試劑(諸如Ti(O-i-Pr4))將酮28轉化成亞磺醯基亞胺33。或者，可藉由利用Zr(O-t-Bu)4，在諸如甲苯之適合溶劑中實現脫水。亞磺醯基亞胺33可與適合有機金屬親核試劑(諸如MeMgI)反應，接著在用含HCl之MeOH處理，得到34。或者，33可在MeOH中用NaBH4還原，得到其中Rg=H之化合物，且所得亞磺醯基接著可藉由用含HCl之MeOH處理來移除，得到34。諸如34，其中Rg=CF3，特別在Wa=O時之化合物可藉由使33與三氟甲基三乙基矽烷在氟化四甲銨存在下在THF中在0℃與室溫之間的溫度下反應，接著藉由用含HCl之MeOH處理移除亞磺醯基來得到。
諸如34，其中Rg為CF3之化合物亦可以諸如5之醛為起始物來製備。舉例而言，在TBAF存在下在THF中在0℃與室溫之間的溫度下用三氟甲基三甲基矽烷處理5，接著在DCM中使用例如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(CAS# 87413-09-0)氧化，可得到酮35。可藉由在叔丁基亞磺醯胺存在下，無需其他溶劑，採用脫水試劑(諸如 Ti(O-i-Pr4))將酮35轉化成亞磺醯基亞胺36。或者，可藉由利用Zr(O-t-Bu)4，在諸如甲苯之適合溶劑中實現脫水。特別在Q=N及Wa=N-SEM時，在0℃與-78℃之間的溫度下，用適當鹼，較佳LDA，實現26親核加成為亞磺醯基亞胺36。可藉由用含HCl之MeOH處理來實現亞磺醯基之移除，得到34。在與酮28或酮35之反應中使用對映異構性純的(R)或(S)-叔丁基亞磺醯胺，分別得到非外消旋對掌性亞磺醯基亞胺33及36。特別在Q=N及Wa=N-SEM時，在0℃與-78℃之間的溫度下，用適當鹼，較佳LDA，實現26加成為非外消旋對掌性亞磺醯基亞胺36，產生高程度之加成產物非對映異構體選擇性(>95：5)。適合有機金屬親核試劑(諸如MeMgI)在0℃與-78℃之間的溫度下加成為非外消旋對掌性亞磺醯基亞胺33，接著用含HCl之MeOH處理，得到高程度之34對映異構體增濃(>95：5)，特別在Q=N且Wa=N-SEM時。
諸如37，其中Rh為Me、-Ac或-Ms之化合物可根據流程11製備。
胺34(當Rg=H時)可與多種親電試劑(諸如MeI、MsCl、AcCl)在適當鹼(例如DIPEA)存在下反應，得到其中Rg=H之37。或者，當Rg=Me時，34中之胺可首先在60℃下利用純Boc2O來保護。接著可在強鹼，較佳NaH存在下用MeI實現烷基化。隨後酸促進之Boc移除可得到其中Rg與Rh=Me之37。
諸如41，其中Wb為NH或O之化合物可藉由流程12中概述之一般方法製備。
38型化合物可藉由採用PPh3及CBr4轉化諸如5、10、14及18之醛來獲得。38與40之間的偶合接著可利用DABCO作為鹼，在諸如N-甲基吡咯啶酮之適合溶劑中，在100℃與120℃之間的溫度下實現，得到41。或者，與24型碘化物及TMS-乙炔進行薗頭型偶合(Sonogashira-type coupling)，接著用NBS處理，可得到溴代炔，諸如39。39與40之間的偶合接著可利用DABCO作為鹼，在諸如N-甲基吡咯啶酮之適合溶劑中，在100℃與120℃之間的溫度下實現，得到41。
諸如43，其中Ri為NH2或N-烷基之化合物可如流程13中所述製備。
可藉由在60℃下用含HCl之MeOH處理，或藉由在乙二胺存在下在THF中在室溫與70℃之間的溫度下(較佳60℃)採用TBAF，來實現 SEM基團自29(Wa=N-SEM，Rg=CF3)移除，得到42。在催化量之DMF存在下在CH3Cl中在60℃下用SOCl2處理42，接著與胺之醇溶液(諸如2M氨之EtOH溶液或33%甲胺之EtOH溶液)反應，可得到43型胺。
46型化合物(其中Wa為N-SEM、O或S(Wc為N-H、O或S)；Q為N或CH，Rj等於H或Rg(Rg為烷基、芳基或-CF3)、Rk為OH、ORh、NH2、NHRh(Rh為Me、-Ac或-Ms)；或Rj及Rk一起得到=CH2或=O；或Rj=Rk=H)可藉由流程14中概述之脫除保護基來獲得。
此處展示化合物44之保護基脫除(該製程亦適於諸如上述28、30、31、32、34、37、41、43之其他本發明化合物的保護基脫除)。當Wa=N-SEM時，可藉由採用適當酸溶液，較佳含HCl之MeOH、含BF3-Et2O之CH2Cl2或含LiBF4之CH3CN水溶液，在0℃至70℃之間的溫度下，實現44之SEM基團之移除。或者，可使用TBAF，較佳在乙二胺存在下，在50℃至70℃之間的溫度下在THF中來移除44之SEM基團。最終，吲哚45(其中Wc=NH、O或S)中PG(當PG=Ts時)之保護基脫除可藉由在一級胺(較佳異戊胺)存在下，在醇溶劑(諸如EtOH)中，在80℃至100℃之間的溫度下用KOH處理來實現，得到46。或者，當PG=Boc時，在高溫(較佳60℃)下，在醇溶劑(諸如MeOH)中Cs2CO3可得到46。或者，當PG=Boc時，可採用含HCl之無水溶劑，諸如二噁烷，得到諸如46之化合物。
化合物49(其中Wc=NH、O或S，且特別在Wa=NSEM(Wc=NH)且Q=N時，流程6及流程7中Rm為H或Me且Rn為OH或OMe)可如流程15中概述獲得。
硫化物47可在過氧化氫存在下用四水合鉬酸銨氧化，得到碸48。根據流程14移除SEM基團，接著移除PG，可得到49型化合物。
諸如52之化合物(其中Wc=NH、O或S且尤其當Wa=NSEM(Wc=NH)且Q=N時，Rp/Rq組合在一起可為H與NH2、Me與NH2、CF3與OH、CF3與NH2或CF3與NH-烷基)可如流程16中概述獲得。
51可藉由在60℃下用含HCl之MeOH處理來移除50之SEM基團，接著藉由在過氧化氫存在下採用四水合鉬酸銨來氧化硫化物而獲得。根據流程14移除PG可得到52。
諸如53之化合物(其中Wc=NH、O或S且尤其在Wa=NSEM(Wc=NH)及Q=N時，Rr為鹵基、-CF3、-CN、甲基、2,2,2-三氟-1-羥基乙基)可如流程17中所示製備。
吲哚46可與適當親電試劑(諸如NCS、氯磺醯基異氰酸酯)在適合溶劑(諸如DMF)中反應，得到53(例如Rr=Cl、CN)。或者，46可與酸酐及氯亞胺離子反應，接著在THF中用LiBH4還原，得到53型化合物，其中Rr等於烷基或經羥基取代之烷基。
特別在Wa=NSEM(Wc=NH)及Q=N時，諸如58之化合物可根據流程18製備。
酮54可藉由在-78℃至0℃之間的溫度下在適合溶劑(諸如THF)中用溴化乙烯基鎂親核加成為14及18型醛(PG=Ts)，接著在適當溶劑(諸如DCM)中在0℃與室溫之間的溫度下，較佳在室溫下用氧化劑(諸如 戴斯-馬丁高碘烷)處理來獲得。可藉由在氧化劑(諸如四氯-1,4-苯醌)存在下在適當溶劑(諸如AcOH)中在高溫下(較佳100℃)用化學計量之量的Pd(OAc)2處理實現54之分子內環化，得到55。類似於流程6中之實例，可實現26之親核加成(特別在Wa=N-SEM，Q=N時)，得到56。56可在Pd/C存在下在適合溶劑(諸如MeOH)中在H2氛圍下氫化，得到57。如流程14中所示，脫除保護基SEM及Ts基團，可得到58。
諸如60之化合物(其中Rr為-烷基或經取代之烷基)可藉由流程19中概述之一般方法製備。
如流程10及13中所示製備之吲哚34及43(其中Ri=NH2)可與適當醛(諸如乙醛酸乙酯)在弱還原劑(諸如NaBH4或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下在醇溶劑(諸如MeOH)中反應，得到化合物59。在如流程14中所示脫除保護基後可獲得吲哚60。
諸如63及64之化合物(其中Rs及Rt可為-烷基、經取代之烷基或羧基，且尤其在Wa為N-SEM或O(Wb為N-H或O)且Q為N時)可藉由流程20中概述之一般方法獲得。
可在適合溶劑(諸如THF(用於LiHMDS及第三丁醇鉀)及DMF(用於NaH))中用適合鹼(諸如NaH(特別在使用MeI作為親電試劑時)、LiHMDS或第三丁醇鉀(具有18-冠-6))將吲哚41去質子化且用適當親電試劑(諸如MeI、溴乙酸甲酯、氯甲酸乙酯、丙烯酸甲酯)淬滅陰離子，獲得化合物61。可使用與61類似之去質子化/淬滅策略，將61進一步官能化，以引入其他苯甲基取代(Rt)，得到化合物62。61及62可使用流程14中呈現之順序脫除保護基。當Rs及/或Rt載有酯部分時，此可使用諸如NaOH或Cs2CO3之鹼在質子性溶劑(諸如MeOH及/或水)中在升溫至60℃之範圍內的溫度下水解為羧酸。在Rs及/或Rt載有酯部分且特別在Wb=O時之其他實例中，61或62可與SnCl4在二氯甲烷中在0℃與室溫之間的溫度下反應，允許脫除保護基。
諸如70之化合物可藉由流程21中概述之一般方法得到。
流程21
醛5可與TOSMIC在諸如第三丁醇鉀之鹼存在下在諸如THF之溶劑中在-78℃下反應，得到腈65。所得腈65可與諸如MeI之親電試劑在諸如LiHMDS之鹼存在下在THF中在-78℃下反應，接著用相同鹼進一步去質子化且與烯丙基溴反應，得到化合物66。腈66可經由首先用諸如DIBAL-H之還原劑在諸如DCM之非質子性溶劑中在-78℃下將腈還原為醛，接著使用標準氧化條件(諸如亞氯酸鈉)在磷酸二氫鈉及2-甲基-2-丁烯存在下在第三丁醇/水中在室溫下氧化而轉化成羧酸67。酸67可與40使用標準偶合條件(乙二醯氯/DMF)縮合，接著進行酸介導之環化(諸如p-TsOH，在二噁烷中，在135℃下)，得到68。68可使用弱還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)在酸性介質(AcOH)中還原成吲哚啉69。吲哚啉69與過量Boc2O反應以保護吲哚啉及苯并咪唑之NH(當Wb為NH時)後，69之雙鍵可使用四氧化鋨、過碘酸鈉及2,6-二甲基吡啶在二噁烷/水混合物中氧化成醛。可使用標準氧化條件，諸如亞氯酸鈉，在磷酸二氫鈉及2-甲基-2-丁烯存在下在第三丁醇/水中在室溫下進一步氧化成所需羧酸。氧化中間物首先經受酸性條件(含HCl之MeOH，在50℃下)，接著經受鹼性條件(含LiOH之THF/MeOH/水，在室溫下，該步驟中吲哚啉氧化成吲哚)，從而充分脫除羧酸70之保護基。
諸如76之化合物可藉由流程22中概述之一般方法得到。
腈65可與氯甲酸甲酯在強鹼(諸如第三丁醇鉀(具有18-冠-6))存在下在適當溶劑(諸如THF)中在-78℃與室溫之間的溫度下反應。產物可進一步與碘甲烷在弱鹼(諸如碳酸鉀)存在下在丙酮中在室溫下反應，得到腈71。71之甲酯可使用鹼性條件(含KOH之EtOH)水解且隨後酸可與4-溴苯-1,2-二胺在HBTU及適當鹼(諸如含DIPEA之DCM)存在下在0℃與室溫之間的溫度下反應，接著進行乙酸介導之環化，得到72。在72與過量SEMCl在NaH存在下反應以保護吲哚及苯并咪唑之NH後，腈可使用DIBAL-H在DCM中在-78℃下還原成醛73。73可與(三苯基亞磷烷基)乙酸甲酯在甲苯中在107℃下反應，得到酯74，其可與二氰基鋅在鈀催化劑(諸如肆(三苯膦)鈀)存在下在DMF中在145℃下反應，產生腈75。在NiCl2存在下硼氫化鈉可還原結合於75之甲酯的雙鍵，接著首先經受酸性條件(含HCl之MeOH，在65與90℃之間的溫度下)，接著經受鹼性條件(含KOH之MeOH，在室溫下)，得到充分脫除保護基之羧酸76。
諸如79，其中Wb為NH或O之化合物可藉由流程23中概述之一般方法得到。
酮28可與(三苯基亞磷烷基)乙酸甲酯在適當溶劑(諸如甲苯)中在110℃下反應，得到77型化合物。77可與三甲基氧化鋶碘及鹼(諸如NaH)在DMSO存在下在室溫下反應，得到化合物78。78可與SnCl4在二氯甲烷中在0℃與室溫之間的溫度下反應，允許脫除保護基Boc及SEM基團，而含碘化鋰之吡啶可使酯部分水解成79型化合物之所需羧酸。
本發明進一步包括使用可在製程之任何階段獲得之中間產物作為起始物質且進行剩餘步驟，或起始物質在反應條件下當場形成，或反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用的本發明製程之任何變體。
本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可針對諸如經口投藥、 非經腸投藥及經眼投藥等特定投藥途徑來調配。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液、乳液，各可適於經眼投藥)製成。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常醫藥組合物為包含活性成分以及以下之錠劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，則包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆膜衣或包覆腸衣。
適於經口投藥之組合物包括有效量之呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式的本發明化合物。意欲口服使用之組合物係根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑，以提供醫藥學上美觀且適口之製劑。錠劑可含有活性成分與適用於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑的混合物。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑， 例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經塗覆或藉由已知技術塗覆以延遲在胃腸道中崩解及吸收，藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物可以其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式呈現。
某些可注射組合物為水性等滲溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或塗覆方法製備且含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成分。
適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適合載劑。適用於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學可接受之溶劑以輔助通過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物且視情況含有載劑之貯器、視情況選用之在長時期內以控制及預定速率傳遞化合物至宿主皮膚之速率控制障壁、及使裝置固定於皮膚之構件。
適用於局部施用(例如施用於皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可噴射調配物。該等局部傳遞系統尤其適於經眼施用，例如治療眼病，例如治療性或預防性用於治療年齡相關之黃斑變性及其他補體介導之眼病。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其宜以乾粉 形式(單獨、以混合物形式(例如與乳糖之無水摻合物)或混合組分粒子(例如與磷脂))自乾粉吸入器傳遞或以氣溶膠噴霧形式在使用或不使用適合推進劑之情況下自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器傳遞。
用於本發明化合物局部或經皮投藥之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠除本發明之活性化合物外亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
散劑及噴霧除本發明之化合物外亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明之化合物控制傳遞至身體的額外優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製造該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加透皮化合物流量。此流量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物亦涵蓋在本發明之範疇內。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此係因為水可能促進某些化合物降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。無水醫藥組合物可經製備且以維持其無 水性質之方式儲存。因此，無水組合物使用已知用於防止暴露於水之材料包裝，使得其可包括在適合調配套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物分解速率之試劑的醫藥組合物及劑型。該等試劑在文中稱為「穩定劑」，包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
預防及治療用途
例如如隨後章節中所提供之活體外及活體內測試中所指示，呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物顯示有用的藥理學特性，例如因子B調節特性、補體路徑調節特性及補體替代路徑調節特性，且因此指示其用於療法中。
本發明提供治療與補體活性增加相關之疾病或病症的方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之式(I)化合物。在某些態樣中，提供治療與補體路徑C3放大環之活性增加相關之疾病的方法。在某些實施例中，提供治療或預防補體活化由抗體-抗原相互作用、自體免疫疾病組分或缺血性損傷誘發之補體介導之疾病的方法。
在一特定實施例中，本發明提供一種治療或預防年齡相關之黃斑變性(AMD)的方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之式(I)化合物。在某些實施例中，目前無症狀但處於發展有症狀之黃斑變性相關病症風險中的患者適於投與本發明之化合物。治療或預防AMD之方法包括(但不限於)治療或預防一或多種選自以下之AMD症狀或態樣的方法：形成眼睛脈絡膜疣、眼睛或眼睛組織發炎、喪失感光細胞、喪失視覺(包括視力或視野喪失)、新血管生成(包括CNV)、視網膜脫落、感光器退化、RPE退化、視網膜退化、脈絡膜視網膜退 化、視錐細胞退化、視網膜功能障礙、曝光引起之視網膜損傷、布魯赫膜損傷及/或RPE功能喪失。
本發明之式(I)化合物可尤其用於預防AMD發作，預防早期AMD進展至AMD之晚期形式，包括新生血管性AMD或地圖狀萎縮，減緩及/或預防地圖狀萎縮進展，治療或預防由AMD或其他病狀(諸如糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎或手術後或非手術外傷)引起之黃斑水腫，預防或減少由AMD引起之視覺喪失，及改善因先前存在之早期或晚期AMD而引起之視覺喪失。其亦可與抗-VEGF療法組合用於治療新生血管性AMD患者或預防新生血管性AMD。本發明進一步提供治療補體相關之疾病或病症的方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網膜病、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎及視網膜靜脈阻塞。
在一些實施例中，本發明提供治療補體相關之疾病或病症的方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。已知之補體相關之疾病或病症的實例包括：神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群(Guillain Barre Syndrome)、創傷性腦損傷、帕金森氏症(Parkinson's disease)、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、成人呼吸窘迫症候群、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎 缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生及神經再生。此外，其他已知之補體相關疾病為肺部疾病及病症，諸如呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、惰性粉塵及礦物質(例如矽、煤粉、鈹及石棉)、肺部纖維化、有機粉塵疾病、化學損傷(由例如氯氣、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨及鹽酸之刺激性氣體及化學物質引起)、菸害、熱損傷(例如燒傷、凍傷)、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、肺血管炎、乏免疫血管炎(Pauci-immune vasculitis)、免疫複合物相關發炎、葡萄膜炎(包括白塞氏病(Behcet's disease)及其他葡萄膜炎亞型)、抗磷脂症候群。
在一特定實施例中，本發明提供治療補體相關之疾病或病症之方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物，其中該疾病或病症為哮喘、關節炎(例如類風濕性關節炎)、自體免疫心臟病、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、局部缺血再灌注損傷、巴瑞可-西蒙症候群(Barraquer-Simons Syndrome)、血液透析、anca血管炎、冷球蛋白血症、全身性狼瘡、紅斑狼瘡、牛皮癬、多發性硬化症、移植、中樞神經系統疾病(諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease))及其他神經退化性病狀、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、絲球體腎炎(包括膜增生性絲球體腎炎)、緻密物沈積病、起泡性皮膚疾病(包括大皰性類天疱瘡、天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、眼部瘢痕性類天疱瘡或MPGN II。
在一特定實施例中，本發明提供治療絲球體腎炎之方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物之組合物。絲球 體腎炎之症狀包括(但不限於)蛋白尿；腎絲球濾過率(GFR)降低；血清電解質變化，包括氮血症(尿毒症，血液尿素氮-BUN過多)及鹽瀦留，導致水瀦留，引起高血壓及水腫；血尿症及異常尿沈澱，包括紅細胞管型；低白蛋白血症；高脂質血症；及脂類尿。在一特定實施例中，本發明提供治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)之方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物之組合物，伴隨投與或不投與補體C5抑制劑或C5轉化酶抑制劑(諸如蘇拉利斯(Soliris))。
在一特定實施例中，本發明提供減輕與體外循環相關之免疫及/或止血系統功能障礙的方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物之組合物。本發明之化合物可用於涉及使來自患者血管之患者血液經由管道循環且回至患者血管之任何程序中，該管道具有包含能夠引起補體活化、血小板活化、白血球活化或血小板-白血球黏附中之至少一者之物質的內腔表面(luminal surface)。該等程序包括(但不限於)所有形式之ECC以及涉及引入人工或外來器官、組織或血管至患者血液迴路之程序。更特定言之，該等程序包括(但不限於)移植程序，包括腎臟、肝臟、肺臟或心臟移植程序及胰島細胞移植程序。
在其他實施例中，本發明之化合物適用於治療與脂肪酸代謝相關之疾病及病症，包括肥胖症及其他代謝障礙。
在另一實施例中，本發明之化合物可用於血液安瓿、診斷套組及用於血液收集及取樣之其他裝置中。本發明化合物用於該等診斷套組中可抑制與血液取樣相關之補體路徑離體活化。
本發明之醫藥組合物或組合可呈對於約50-70kg個體約1-1000mg活性成分或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之 治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個別狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重程度而定。一般技術之醫師、臨床醫生或獸醫容易確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之各活性成分的有效量。
上述劑量性質宜使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其分離之器官、組織及標本在活體外及活體內測試中證明。本發明之化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用，及例如以懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸、宜經靜脈內活體內施用。活體外劑量可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體內治療有效量範圍可在約0.1-500mg/kg之間，或在約1-100mg/kg之間。
本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體內方法評估。
本發明之化合物可與一或多種其他治療劑同時或在其之前或之後投與。本發明之化合物可由與其他藥劑相同或不同之投藥途徑單獨投與，或與其他藥劑一起於同一醫藥組合物中投與。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑的產品作為在療法中同時、各別或連續使用之組合製劑。在一個實施例中，療法為由替代補體路徑介導之疾病或病狀之治療。以組合製劑形式提供之產品包括包含式(I)化合物及其他治療劑一起於同一醫藥組合物中，或呈各別形式之式(I)化合物及其他治療劑(例如呈套組形式)的組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物及其他治療劑之醫藥組合物。如上所述，醫藥組合物可視情況包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物之套組，其中至少一者含有式(I)化合物。在一個實施例中，套組包含用於分別保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔包裝。此類套組之一實例為如通常用於包裝錠劑、膠囊及其類似物之 泡殼包裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸劑型)，用於在不同給藥時間間隔投與各別組合物，或用於相對於彼此滴定各別組合物。為有助於順應性，本發明之套組通常包含投藥說明書。
在本發明之組合療法中，本發明之化合物及其他治療劑可由相同或不同製造者製造及/或調配。此外，本發明之化合物及其他治療劑可(i)在組合產品釋放給醫師之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情況下)；(ii)在即將投與前由醫師本人(或在醫師指導下)；(iii)由患者本人，例如在連續投與本發明化合物及其他治療劑期間，一起引入組合療法中。
因此，本發明提供一種以式(I)化合物於治療由補體替代路徑介導之疾病或病狀的用途，其中該藥劑係製備用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，用於治療由補體替代路徑介導之疾病或病狀的用途，其中該藥劑係與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供一種式(I)化合物，用於治療由補體替代路徑介導之疾病或病狀之方法，其中該式(I)化合物係製備用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，用於治療由補體替代路徑及/或因子B介導之疾病或病狀之方法，其中該另一治療劑係製備用於與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供一種式(I)化合物，用於治療由補體替代路徑及/或因子B介導之疾病或病狀之方法，其中該式(I)化合物係與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，用於治療由補體替代路徑及/或因子B介導之疾病或病狀之方法，其中該另一治療劑係與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供一種以式(I)化合物於治療由補體替代路徑及/或因子B介導之疾病或病狀的用途，其中該患者先前(例如在24小時內)曾接受另一治療劑治療。本發明亦提供一種以另一治療劑於治療由補體 替代路徑及/或因子B介導之疾病或病狀的用途，其中該患者先前(例如在24小時內)曾接受式(I)化合物治療。
醫藥組合物可單獨投與，或與已知對視網膜附著或損傷之視網膜組織具有有益作用的其他分子(包括能夠使組織修復及再生及/或抑制發炎之分子)組合投與。適用之輔因子實例包括補體抑制劑(諸如因子D、C5a受體及針對C5之抗體或Fab、C3、裂解素(properidin)、因子H及其類似物的抑制劑)、抗VEGF劑(諸如針對VEGF之抗體或FAB，例如盧賽替斯(Lucentis)或阿瓦斯汀(Avastin))、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)、睫狀神經營養因子(CNTF)、阿索開(axokine)(CNTF之突變蛋白)、白血病抑制因子(LIF)、神經營養素3(NT-3)、神經營養素-4(NT-4)、神經生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸及維生素A。其他適用輔因子包括減輕症狀之輔因子，包括殺菌劑、抗生素、抗病毒劑及抗真菌劑以及鎮痛劑及麻醉劑。適於與本發明之化合物組合治療的藥劑包括此項技術中已知能夠調節補體組分活性之藥劑。
組合療法方案可具有累加效應，或其可產生協同結果(例如補體路徑活性之降低超過對於組合使用兩種藥劑所預期)。在一些實施例中，本發明提供本發明化合物與抗血管生成劑(諸如抗VEGF劑(包括盧賽替斯及阿瓦斯汀)或光動力療法(諸如維替泊芬(verteporfin))之組合療法，其用於預防及/或治療AMD或如上所述之另一補體相關眼病。
在一些實施例中，本發明提供本發明化合物與B細胞或T細胞調節劑(例如環孢靈(cyclosporine)或其類似物、雷帕黴素(rapamycin)、RAD001或其類似物、及其類似物)之組合療法，其用於預防及/或治療如上所述之自體免疫疾病。詳言之，對於多發性硬化症，療法可包括本發明化合物與選自芬戈莫德(fingolimod)、克拉屈濱(cladribine)、 替薩比(tysarbi)、拉喹莫德(laquinimod)、利比(rebif)、阿瓦尼斯(avonex)及其類似物之第二MS劑的組合。
在一個實施例中，本發明提供一種調節個體之補體替代路徑活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之根據式(I)定義之化合物。本發明進一步提供藉由調節因子B活性來調節個體之補體替代路徑活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之根據式(I)定義之化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種根據式(I)、(Ia)或其任何子式之定義之化合物，其係用作藥劑。
在一個實施例中，本發明提供根據式(I)、(Ia)或其任何子式之定義之化合物的用途，其係用於治療個體之由補體活化介導之病症或疾病。詳言之，本發明提供根據式(I)、(Ia)或其任何子式之定義之化合物的用途，其係用於治療由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。
在一個實施例中，本發明提供根據式(I)、(Ia)或其子式之定義之化合物的用途，其係用於製造供治療個體之特徵為補體系統活化之病症或疾病的藥劑。更特定言之，製造供治療個體之特徵為補體替代路徑過度活化之疾病或病症的藥劑。
在一個實施例中，本發明提供根據式(I)、(Ia)或其子式之定義之化合物的用途，其係用於治療個體之特徵為補體系統活化之病症或疾病。更特定言之，本發明提供本文提供之化合物的用途，其係用於治療特徵為補體替代路徑或替代路徑之C3放大環過度活化的疾病或病症。在某些實施例中，用於治療選自視網膜疾病(諸如年齡相關之黃斑變性)之疾病或病症。
本發明提供本發明化合物之用途，其係用於藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之式(I)化合物來治療與補體活性增加相關之疾病或病症。在某些態樣中，用於治療與補體路徑之C3放大環之活性 增加相關的疾病。在某些實施例中，用於治療或預防其中補體活化由抗體-抗原相互作用、自體免疫疾病組分或缺血性損傷誘發之補體介導之疾病。
在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物之用途，其係用於治療或預防年齡相關之黃斑變性(AMD)。在某些實施例中，目前無症狀但處於發展有症狀之黃斑變性相關病症風險中的患者適於投與本發明之化合物。用於治療或預防AMD包括(但不限於)用於治療或預防一或多種選自以下之AMD症狀或態樣：形成眼睛脈絡膜疣、眼睛或眼睛組織發炎、喪失感光細胞、喪失視覺(包括視力或視野喪失)、新血管生成(包括CNV)、視網膜脫落、感光器退化、RPE退化、視網膜退化、脈絡膜視網膜退化、視錐細胞退化、視網膜功能障礙、曝光引起之視網膜損傷、布魯赫膜損傷及/或RPE功能喪失。
本發明之式(I)化合物可尤其用於預防AMD發作，預防早期AMD進展至AMD之晚期形式，包括新生血管性AMD或地圖狀萎縮，減緩及/或預防地圖狀萎縮進展，治療或預防由AMD或其他病狀(諸如糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎或手術後或非手術外傷)引起之黃斑水腫，預防或減少由AMD引起之視覺喪失，及改善因先前存在之早期或晚期AMD而引起之視覺喪失。其亦可與抗VEGF療法組合用於治療新生血管性AMD患者或預防新生血管性AMD。本發明進一步提供治療補體相關之疾病或病症的方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之本發明化合物，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網膜病、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎及視網膜靜脈阻塞。
在一些實施例中，本發明提供用於治療補體相關之疾病或病症 的用途。已知之補體相關之疾病或病症的實例包括：神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生及神經再生。此外，其他已知之補體相關疾病為肺部疾病及病症，諸如呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、惰性粉塵及礦物質(例如矽、煤粉、鈹及石棉)、肺部纖維化、有機粉塵疾病、化學損傷(由例如氯氣、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨及鹽酸之刺激性氣體及化學物質引起)、菸害、熱損傷(例如燒傷、凍傷)、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、葡萄膜炎(包括白塞氏病及其他葡萄膜炎亞型)、抗磷脂症候群。
在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物用於治療補體相關之疾病或病症的用途，其中該疾病或病症為哮喘、關節炎(例如類風濕性關節炎)、自體免疫心臟病、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、局部缺血再灌注損傷、巴瑞可-西蒙症候群、血液透析、全身性狼瘡、紅斑狼瘡、牛皮癬、多發性硬化症、移植、中樞神經系統疾病(諸如阿茲海默氏症)及其他神經退化性病狀、非典型溶血性尿毒症候 群(aHUS)、絲球體腎炎(包括膜增生性絲球體腎炎)、起泡性皮膚疾病(包括大皰性類天疱瘡、天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、眼部瘢痕性類天疱瘡或MPGN II。
在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物之用途，其係用於治療絲球體腎炎。絲球體腎炎之症狀包括(但不限於)蛋白尿；腎絲球濾過率(GFR)降低；血清電解質變化，包括氮血症(尿毒症，血液尿素氮-BUN過多)及鹽瀦留，導致水瀦留，引起高血壓及水腫；血尿症及異常尿沈澱，包括紅細胞管型；低白蛋白血症；高脂質血症；及脂類尿。在一特定實施例中，本發明提供治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)之方法，其係藉由向有需要之個體投與有效量之包含本發明化合物之組合物，伴隨或不伴隨投與補體C5抑制劑或C5轉化酶抑制劑(諸如蘇拉利斯)。
在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物之用途，其係用於減輕與體外循環有關之免疫及/或止血系統功能障礙。本發明之化合物可用於涉及使來自患者血管之患者血液經由管道循環且回至患者血管之任何程序中，該管道具有包含能夠引起補體活化、血小板活化、白血球活化或血小板-白血球黏附中之至少一者之物質的內腔表面。該等程序包括(但不限於)所有形式之ECC以及涉及引入人工或外來器官、組織或血管至患者血液迴路之程序。更特定言之，該等程序包括(但不限於)移植程序，包括腎臟、肝臟、肺臟或心臟移植程序及胰島細胞移植程序。
在本發明之一個實施例中，存在(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜 炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之一個實施例中，存在(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素 性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑 水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候 群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(+)及(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼 炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(±)-2-(1-胺基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼 部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕 性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後 發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、 手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發 炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發 炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、 視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
在本發明之另一實施例中，存在(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，其用於治療個體之由補體活化介導、尤其由補體替代路徑活化介導之病症或疾病。在某些實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群、中間葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格 林-巴利症候群、創傷性腦損傷、帕金森氏症、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、anca血管炎、冷球蛋白血症、緻密物沈積病、絲球體腎炎及肥胖症。在某些較佳實施例中，由補體活化介導之疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫。
以下實例意欲說明本發明且不應理解為限制本發明。溫度以攝氏度(℃)給出。若非另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133毫巴(mbar))進行。最終產物、中間物及起始物質之結構由標準分析方法(例如微量分析)及光譜學特徵(例如MS、IR、NMR)確定。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)產生。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中 所示之一般技術者已知之有機合成方法產生。
尤其可使用以下活體外測試。
生物實例1：人類補體因子B ELISA分析
CVF-Bb複合物由經純化之眼鏡蛇毒因子(1μM)、重組人類補體因子B(在果蠅細胞中表現且使用標準方法純化)及人類補體因子D(在大腸桿菌中表現、再摺疊且使用標準方法純化)製備。將3nM濃度之CVF-Bb複合物與各濃度之測試化合物一起在室溫下在含有10mM MgCl2及0.05%(w/v)CHAPS之pH 7.4之PBS中培育1小時。將自血漿純化之人類補體C3受質添加至1μM之最終濃度。在室溫下培育1小時後，藉由添加濃泛蛋白酶抑制劑之混合物使酶反應停止。反應產物C3a藉助於酶聯結免疫吸附劑分析定量。IC50值由隨測試化合物濃度而變的CVF-Bb活性之抑制百分比計算。
生物實例2：人類補體因子B TR-FRET分析
生物實例2.1. (+)或(-)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK AD管柱，利用庚烷/EtOAc/MeOH 90/5/5+0.1二乙胺實現(±)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(CAS# 889956-76-7)之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(tr=9.7min)及(-)或(+)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(tr=15.7min)。
生物實例2.2. (+)或(-)-3-(3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將(+)或(-)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(tr=9.7min)(生物實例2.1)(300mg，1.078mmol)及2-羥基乙基胺基甲酸苯甲酯(210mg，1.078mmol)溶解於THF(10ml)中。添加三丁基膦(0.404ml，1.617mmol)，且冷卻至0℃後，逐滴添加40%於甲苯中之DEAD(0.640ml，1.617mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。用NaHCO3水溶液稀釋反應混合物。分離各層且用AcOEt萃取水層。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，CH3CN/H2O(0.1% TFA))純化粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)。
生物實例2.3. (+)或(-)-4-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(CAS# 23680-84-4)(105mg，0.439mmol)及(+)或(-)-3-(3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.220mmol)於異戊醇(5ml)中之溶液在135℃下攪拌16小時。蒸發後，藉由製備型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil® 100-10 C18，CH3CN/H2O(0.1% TFA))純化粗物質，得到標 題化合物。MS(ESI+)m/z 659.2(M+H)。
生物實例2.4. (+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-1-苯基丙基)胺基甲酸第三丁酯
將(+)或(-)-4-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.078mmol)溶解於4N HCl之二噁烷溶液(5ml)中且在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物。將粗殘餘物溶解於DMF(3ml)中，且添加(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙酸(21.0mg，0.079mmol)、DIPEA(0.041ml，0.238mmol)及HATU(60.2mg，0.158mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時。將反應混合物過濾且真空蒸發。粗殘餘物藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM Prep C18 OBD，CH3CN/H2O(0.1% TFA))純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 806.2(M+H)。
生物實例2.5. (+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙醯基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)胺基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚啉-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎓
將(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-1-苯基丙基)胺基甲酸第三丁酯(17mg，0.021mmol)溶解於EtOH(5ml)中，且添加Pd/C(2.24mg，2.109μmol)。在室溫下在H2下攪拌反應物16小時。將反應混合物過濾且蒸發。將所得殘餘物溶解於DMF(2ml)中，且添加2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚啉-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸鹽(Cy-5，CAS# 146368-14-1)(13.32mg，0.020mmol)、DIPEA(0.018ml，0.101mmol)及HATU(15.40mg，0.040mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時。將反應混合物真空蒸發且藉由製備型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil® 100-10 C18，CH3CN/H2O(0.1% TFA))純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 656.1(M/2)。
生物實例2.6. (+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-胺基-3-苯基丙醯基)-1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)胺基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚啉-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎓
將(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-苯基丙醯基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)胺基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚啉-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎓(4mg，3.05μmol)溶解於4N HCl之二噁烷溶液(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。粗混合物藉由製備型HPLC(Waters SunfireTM C18 OBD，CH3CN/H2O(0.1% TFA))純化，得到標題化合物。將溶離份合併且蒸發至乾。將殘餘物溶解於最少量之CH3CN中且添加1M HCl水溶液(3ml，3.00mmol)。接著蒸發混合物，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(鹽酸鹽，400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.30(m,2 H),7.90(s,1 H),7.89(d,J=5.4Hz,1 H),7.86(d,J=5.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.1,37Hz,1 H),7.55(d,J=7.2Hz,1 H),7.37-7.47(m,5 H),7.07-7.28(m,4 H),6.86-6.95(m,3 H),6.68(t,J=12.5Hz,1 H),6.38(dd,J=4.5,18.4Hz,1 H),6.31(d,J=13.9Hz,1 H),5.95(br.s,1 H),4.76-4.84(m,1 H),4.68-4.71(m,1 H),4.46-4.57(m,1 H),4.18-4.31(m,3 H),4.05-4.11(m,3 H),3.80-4.00(m,8 H),3.41-3.60(m,3 H),3.06-3.09(m,2 H),2.84(dd,J=3.8,22.5Hz,1 H),2.12-2.22(m,2 H),1.75-1.86(m,2 H),1.73(s,6 H),1.70(s,6 H),1.59-1.69(m,2 H),1.39(t,J=7.3Hz,3 H),1.29-1.37(m,2 H)。UPLC-MS(ESI+)m/z 606.1(M/2)；儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm，在50℃下，溶離劑A：水+0.05% HCOOH+3.75mM乙酸銨，B：CH3CN+0.04% HCOOH，梯度：1.4分鐘內5%至98% B，流速：1.0ml/min；滯留時間：0.64min。
生物實例2.7. 將經生物素標記之重組人類因子B(在果蠅細胞中表現且使用標準方法純化)(10nM)、銪標記之抗生蛋白鏈菌素(5nM)及(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-胺基-3-苯基丙醯基)-1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)胺基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚啉-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎓(生物實例2.6，當使用生物實例1之分析測試時針對因子B之活性為240nM)(75nM)與各濃度之測試化合物一起在室溫下在20mM Tris/HCl pH 7.4、0.005%(v/v)Tween20中培育達2小時。
螢光強度之時間閘控之降低與標記及未標記因子B配體之間的競爭相關，在620nm與665nm下在337nm激發後70μs使用微定量盤式分光螢光計記錄其。IC50值係根據隨測試化合物濃度而變的補體因子B抑制-(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-胺基-3-苯基丙醯基)-1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)胺基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚啉-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎓(生物實例2.6，當使用生物實例1之分析測試時針對因子B之活性為240nM)替換之百分比計算。
以下實例在代表本發明之較佳實施例的同時，亦用以說明本發明，但不限制本發明之範疇。
縮寫
Ac 乙醯基
以下實例意欲說明本發明且不應理解為其限制本發明。除非另外說明，否則下文中描述之實例之化合物的一或多種互變異構形式可當場製備及/或分離。下文描述之實例之化合物的所有互變異構形式均應視為所揭示。溫度以攝氏度給出。若非另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構由標準分析方法(例如微量分析)及光譜學特徵(例如MS、IR、NMR)確認。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)製得。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示之一般技術者已知之有機合成方法產生。
除非另外說明，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。旋光度在MeOH中量測。
質子NMR(1H NMR)在氘化溶劑中進行。在本文揭示之某些化合物中，一或多種1H位移與殘餘質子性溶劑信號重疊；此等信號未在下文提供之實驗中報導。
當本發明之化合物含有一或多個溴原子時，報導多個母離子質量用於質譜分析資料。溴以79Br：81Br之約1：1莫耳比率存在。因此，具有單個溴原子之化合物將展示具有2amu差異之兩個母離子質量。
以下製備方法用於RP-HPLC。
HC-A：
-固定相：Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm，30×100mm
-移動相：梯度，具有0.1% TFA之水/乙腈
HC-B
-固定相：Gemini® NX 5μ C18 110A 100×30mm
-移動相：梯度，具有0.1%(28%氫氧化銨)之水/乙腈
實例1
實例1-A. 7-甲基-1H-吲哚-5-醇
在室溫下添加亞硝基二磺酸鉀(46.1g，172mmol)至pH=7下0.1M磷酸鈉水溶液(1L)中。將7-甲基吲哚啉(CAS#：65673-86-1)(10.4g，78mmol)溶解於100mL丙酮中且在室溫下一次性添加至反應物中。30分鐘後，用乙酸乙酯稀釋反應物且分離有機層。接著用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物吸至二氧化矽上且接著藉由矽膠急驟層析(庚烷中0-50%乙酸乙 酯)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 148.08(M+H)。
實例1-B. 5-(烯丙氧基)-7-甲基-1H-吲哚
將7-甲基-1H-吲哚-5-醇(5.2g，35.3mmol)溶解於甲苯(221mL)中且先後添加丙-2-烯-1-醇(2.42mL，35.3mmol)及氰基亞甲基三丁基磷烷(21.32g，88mmol)。在100℃下加熱反應物。1小時後，反應物冷卻至室溫，濃縮且藉由矽膠急驟層析(0：100 EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 188.15(M+H)。
實例1-C. 4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇
將5-(烯丙氧基)-7-甲基-1H-吲哚(2.02g，8.43mmol)在無溶劑下在230℃下加熱6分鐘。接著在冰浴中冷卻反應物。接著將反應物溶解於甲醇中且吸至二氧化矽上，且接著藉由矽膠急驟層析(100%二氯甲烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 188.11(M+H)。
實例1-D. 4-烯丙基-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇(4.03g，21.52mmol)於乙腈(26.9mL)中之溶液中添加Boc2O(15mL，64.6mmol)及DMAP(0.263g，2.15mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物濃縮，接著 用MeOH(75mL)稀釋且添加K2CO3(14.87g，108mmol)。3小時後，用AcOH(6mL)中和反應物。接著添加水且分離各層。用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 288.2(M+H)。
實例1-E. 4-烯丙基-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將4-烯丙基-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(3.6g，12.53mmol)溶解於乙腈(62.6mL)及水(62.6mL)中，接著添加KOH(14.06g，251mmol)且攪拌溶液，直至所有KOH均進入溶液中。接著所得溶液冷卻至-78℃(溶液冰凍)且添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(4.45mL，25.06mmol)。將反應物自乾冰浴移除且升溫至室溫。1小時後，添加EtOAc及水，且分離所得各層。用EtOAc進一步萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(d,J=3.79Hz,1 H)7.08(t,J=74.7Hz,1 H)6.96(s,1 H)6.76(d,J=3.79Hz,1 H)5.89(dd,J=16.93,10.36Hz,1 H)4.91-5.05(m,2 H)3.57(d,J=6.32Hz,2 H)1.59(s,9 H)。MS(ESI+)m/z 338.1(M+H)。
實例1-F. 5-(二氟甲氧基)-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向4-烯丙基-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.05g，6.08mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇(7.6mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(0.041g，0.182mmol)且在室溫下攪拌反應物45分鐘。此時，將反應物濃縮且直接藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.71(d,J=4.04Hz,1 H)6.87-7.32(m,3 H)6.65(dd,J=16.17,1.77Hz,1 H)6.26-6.43(m,1 H)1.94(dd,J=6.69,1.64Hz,3 H)1.60(s,9 H)。
實例1-G. 5-(二氟甲氧基)-4-甲醯基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向5-(二氟甲氧基)-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.83g，5.42mmol)於二噁烷(40mL)及水(13.56mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.26mL，10.85mmol)、OsO4(1.36mL，0.108mmol)(2.5%於t-BuOH中)及NaIO4(4.64g，21.70mmol)且在室溫下攪拌反應物。1小時後，用DCM稀釋反應物且分離各層。將有機物用飽和NH4Cl及水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.45(s,1 H)7.93(d,J=3.54Hz,1 H)7.37(d,J=3.54Hz,1 H)7.34(t,J=73.6Hz,1 H)7.16(s,1 H)2.63(s,3 H)1.61(s,9 H)。MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)。
實例2(中間物1). 1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(CAS#；6287-83-8)(1g，3.81mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，610mg，15.3mmol)，且接著將混合物在室溫下攪拌1小時並接著冷卻至0℃。接著在0℃下添加SEMCl(0.75mL，4.2mmol)，且接著在0℃下攪拌混合物0.5小時。將反應物在0℃下用MeOH驟冷且接著用Et2O稀釋。分離各層且相繼用H2O及鹽水洗滌有機層，接著將其經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM中10-20% EtOAc)純化，得到呈混合物形式之標題化合物，原樣使用。MS(ESI+)m/z 274.3(M+H)。
實例3.
實例3-A. (±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 5-甲腈及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(2.25g，8.24mmol)於THF(34.0mL)中之溶液中添加LDA(2.0M之庚烷/THF/乙苯溶液，3.71mL，7.41mmol)。攪拌30分鐘後，添加5-(二氟甲氧基)-4-甲醯基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.34g，4.12mmol)於THF(8mL)中之溶液至反應混合物中。攪拌15分鐘後，用MeOH(12mL)、飽和NH4Cl水溶液(60mL)、飽和鹽水水溶液(60mL)及EtOAc(200mL)稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層兩次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(庚烷中0-60% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 599.5(M+H)。
實例3-B. a)(±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(((2-胺基乙基)胺基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(600mg，1mmol)於THF(10.0mL)中之溶液中先後添加乙二胺(0.67mL，10mmol)及TBAF(1M之THF溶液，10.0mL，10mmol)且在55℃下攪拌反應物隔夜。接著反應物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EtOAc萃取，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc，接著0-30% (MeOH中10% NH4OH)-DCM)純化，得到以下次序之兩種產物。
(±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.05(br.s.,1 H)11.17(br.s.,1 H)7.91(s,1 H)7.59(br.s.,1 H)7.50(br.s.,1 H)7.27(t,J=2.40Hz,1 H)7.11(dd,J=78.06,73.77Hz,1 H)6.80(s,1 H)6.59(d,J=4.04Hz,1 H)6.51(d,J=4.04Hz,1 H)6.37-6.47(m,1 H)2.46(s,3 H)。HRMS C19H14F2N4O2(M+H)+之計算值369.1158，實驗值369.1169。
(±)-2-(((2-胺基乙基)胺基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.19(br.s.,1 H)7.84-8.02(m,1 H)7.59(d,J=8.34Hz,1 H)7.47(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.28(d,J=2.53Hz,1 H)7.06(t,J=75.5Hz,1 H)6.80(s,1 H)6.50(d,J=2.78Hz,1 H)5.66(s,1 H)2.53-2.73(m,4 H)2.46(s,3 H)。HRMS C21H20F2N6O(M+H)+之計算值411.174，實驗值411.1755。
b)(+)及(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® IC管柱，利用庚烷中30% IPA及0.2% DEA實現2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.87min)及(+)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=11.76min)。
實例4. (±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下向4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(20mg，0.033mmol)及甲胺(2.0M之THF溶液，0.17mL，0.33mmol)於THF(0.33mL)中之溶液中添加TBAF(1M之THF溶液，0.33mL，0.33mmol)且在55℃下攪拌混合物。攪拌隔夜後，反應物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EtOAc萃取，且將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.22(br.s.,1 H)7.94(br.s.,1 H)7.60(d,J=8.34Hz,1 H)7.49(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.29(t,J=2.78Hz,1 H)7.06(t,J=75.5Hz,1 H)6.81(s,1 H)6.49(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)5.55(s,1 H)2.46(d,J=0.76Hz,3 H)2.36(s,3 H)。HRMS C20H17F2N5O(M+H)+之計算值382.1474，實驗值382.1489。
實例5.
實例5-A. 4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例3-A)(700mg，1.169mmol)於DCM(16.7mL)中之溶液中添加二氧化錳(1016mg，11.69mmol)且在室溫下攪拌反應物。攪拌隔夜後，添加額外二氧化錳(508mg)。另外2小時後，將固體經由Celite®墊過濾，用DCM洗滌，且濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
實例5-B. (±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在90℃下攪拌4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.41g，0.69mmol)、(±)-2-甲基丙烷亞磺醯胺(0.092g，0.76mmol)及Ti(OiPr)4(1.4mL，4.81mmol)。90分鐘後，反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc及飽和鹽水水溶液稀釋。過濾所得混合物且將濾液之有機層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 700.6(M+H)。
實例5-C. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(349mg，0.499mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加MeMgCl(3M之THF溶液，0.5mL，1.49mmol)。10分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液及EtOAc稀釋混合物，分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層 經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 716.5(M+H)。
實例5-D. (±)-4-(1-胺基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(306mg，0.427mmol)中添加HCl(1.25M之MeOH溶液，1.7mL，2.137mmol)且在室溫下攪拌溶液90分鐘。接著將反應混合物濃縮，用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc萃取水層，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)。
實例5-E. a)(±)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下向4-(1-胺基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5- (二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(77mg，0.160mmol)於MeOH(1.6mL)中之溶液中添加Cs2CO3(261mg，0.8mmol)且在60℃下攪拌反應物。1小時後，將反應混合物直接負載至矽膠管柱上且藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.19(br.s.,1 H)7.96(br.s.,1 H)7.58(br.s.,1 H)7.50(dd,J=8.21,1.39Hz,1 H)7.28(t,J=2.91Hz,1 H)6.70(s,1 H)6.66(t,J=75.3Hz,1 H)6.45(br.s.,1 H)2.45(d,J=0.76Hz,3 H)2.00(s,3 H)。HRMS C20H17F2N5O(M+H)+之計算值382.1474,實驗值382.1486。
b)(+)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中25% IPA+0.2% DEA實現2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.6min)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.3min)。
實例6.
實例6-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例5-A)(0.67g，1.12mmol)於THF(11.23mL)中之溶液中添加MeMgBr(1.0M之丁醚溶液，1.68mL，1.68mmol)且在-78℃下攪拌反應物。10分鐘後，添加額外MeMgBr(1.0M之丁醚溶液，0.28mL，0.28mmol)。又10分鐘後，反應物用飽和NH4Cl水溶液及鹽水驟冷，分離各層且用EtOAc萃取水層，且將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-70% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 613.6(M+H)。
實例6-B. a)(±)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1- 甲酸第三丁酯之混合物(310mg，0.504mmol)於THF(5mL)中之溶液中先後添加乙二胺(0.34mL，5.04mmol)及TBAF(1M之THF溶液，5.04mL，5.04mmol)且在60℃下攪拌反應物。2天後，反應物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.51(s,1 H)11.12(br.s.,1 H)8.06(m)7.81(m)7.65-7.74(m)7.46-7.56(m)7.29(t,J=2.78Hz,1 H)6.72(br.s.,1 H)6.68(s,1 H)6.65(t,J=75.8Hz,1 H)6.22(s,1 H)2.45(s,3 H)2.09(s,3 H)。HRMS C20H16F2N4O2(M+H)+之計算值383.1314，實驗值383.1321。
b)(+)及(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AD管柱，利用庚烷中25% EtOH(+0.2% DEA)實現2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.55min)及(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=8.52min)。
實例7. (+)或(-)-2-(1-(3-氯-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(32mg，0.083mmol)於DMF(0.83mL) 中之溶液中添加NCS(17mg，0.12mmol)，且反應物升溫至室溫。2小時後，將反應物用飽和Na2S2O3水溶液驟冷且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.51-12.66(m,1 H)11.56(br.s.,1 H)8.04(m)7.79-7.83(m)7.64-7.70(m)7.44-7.56(m)6.83-6.89(m)6.75(s,1 H)6.64-6.70(m)6.46-6.51(m)6.07-6.20(m,1 H)2.45(s,3 H)2.18(s,3 H)。HRMS C20H15ClF2N4O2(M+H)+之計算值417.0925，實驗值417.0942。
實例8.
實例8-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(605mg，0.987mmol)於DMF(9.9mL)中之溶液中先後添加NaH(60%於礦物油中，59mg，1.5mmol)及MeI(0.12mL，1.98mmol)。攪拌隔夜後，將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且 用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 627.6(M+H)。
實例8-B. a)(±)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(475mg，0.758mmol)於THF(7.6mL)中之溶液中先後添加乙二胺(0.51mL，7.58mmol)及TBAF(1M之THF溶液，7.6mL，7.6mmol)且在60℃下攪拌反應物。6小時後，反應物冷卻至室溫，添加額外乙二胺(0.51mL，7.58mmol)及TBAF(1M之THF溶液，7.6mL，7.6mmol)且在60℃下攪拌反應物隔夜。反應物冷卻至室溫，用NH4Cl驟冷且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.68-12.85(m,1 H)11.19(br.s.,1 H)8.09(m)7.83(m)7.69-7.74(m)7.47-7.58(m)7.31(t,J=2.78Hz,1 H)6.89-6.96(m)6.70-6.77(m)6.46-6.58(m)3.01-3.17(m,3 H)2.46(s,3 H)2.07(s,3 H)。HRMS C21H18F2N4O2(M+H)+之計算值397.1471，實驗值397.1482。
b)(+)及(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD管柱，利用CO2中25% MeOH實現2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.6min)及(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.4min)。
實例9.
實例9-A. 4-甲基-2-(甲基硫基)-5-硝基苯甲腈
向2-溴-4-甲基-5-硝基苯甲腈(3g，12.45mmol)於DMF(124mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉(1.31g，18.67mmol)且反應物加熱至60℃，保持1小時。接著反應物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液驟冷且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：1溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 207.3(M-H)。
實例9-B. 7-甲基-5-(甲基硫基)-1H-吲哚-4-甲腈
在-78℃下在氮氣下向4-甲基-2-(甲基硫基)-5-硝基苯甲腈(1.6g，7.68mmol)於THF(80mL)中之溶液中快速添加1M溴化乙烯基鎂之THF溶液(30.7mL，30.7mmol)。添加結束後，在-78℃下攪拌反應物 30分鐘。接著將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。純標題化合物使用FCC(庚烷中0-50% EtOAc)分離。MS(ESI-)m/z 201.2(M-H)。
實例9-C. 7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲腈
向7-甲基-5-(甲基硫基)-1H-吲哚-4-甲腈(500mg，2.47mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，148mg，3.71mmol)及對甲苯磺醯氯(707mg，3.71mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，此時添加額外NaH(60%於礦物油中，148mg，3.71mmol)及對甲苯磺醯氯(707mg，3.71mmol)。又攪拌1小時後，接著將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC(庚烷中0-20% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(d,J=3.79Hz,1 H)7.63-7.69(m,2 H)7.43(m,2 H)7.21(s,1 H)6.90(d,J=3.79Hz,1 H)2.59(s,3 H)2.56(d,J=0.76Hz,3 H)2.37(s,3 H)。
實例9-D. 7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
在-78℃下向7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲腈(560mg，1.57mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中添加DIBAL-H(2mL，2mmol)。30分鐘後，添加3N HCl水溶液(50mL)且反應物升溫 至室溫並攪拌30分鐘。將有機物用DCM萃取，乾燥且濃縮。純標題化合物使用FCC(庚烷中0-50% EtOAc)分離。MS(ESI+)m/z 360.2(M+H)。
實例10.
實例10-A. (±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
反應如實例3-A中所述，以7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛為起始物進行。MS(ESI+)m/z 633.5(M+H)。
實例10-B. (±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下製備四水合鉬酸銨(240mg，0.19mmol)於50% w/v過氧化物水溶液(0.6mL)中之儲備溶液。在0℃下向(±)-2-(羥基(7-甲基-5- (甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(100mg，0.158mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加0.16mL以上儲備溶液且使反應物達至室溫。2小時後，接著將反應混合物用水(4mL)稀釋且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：1溶離來純化，得到兩種標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 665.5(M+H)。
實例10-C. (±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(100mg，0.150mmol)中添加1M四氟硼酸鋰之MeCN溶液(3.0mL，3mmol)。接著添加水(0.3mL)且將反應物加熱至70℃，隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOH(1.3mL)中且添加異戊胺(0.3mL，2.6mmol)及KOH(0.072g，1.3mmol)。接著使用微波輻射將混合物加熱至100℃，保持1小時。接著將混合物直接濃縮且使用FCC，用DCM：MeOH：NH4OH 100：0：0至80：18：2溶離來純化，得到標 題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.17(br.s.,1 H),11.50(br.s.,1H),7.83-8.00(m,1H),7.61-7.67(m,1H),7.49-7.58(m,2H),7.41-7.49(m,1H),7.35(q,J=2.40Hz,1H),6.91(dd,J=4.67,7.58Hz,1H),6.58(dt,J=1.89,3.66Hz,1H),3.46(m,3H),2.53(s,3H)。HRMS C19H16N4O3S(M+H)+之計算值381.1021，實驗值381.1013。
實例11.
實例11-A. 2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(330mg，0.521mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(332mg，0.782mmol)。30分鐘後，反應物用飽和NaHCO3水溶液及50%硫代硫酸鈉水溶液驟冷。用DCM萃取混合物且將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：1溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 631.4(M+H)。
實例11-B. (±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲 哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在-78℃下向2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(330mg，0.52mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加碘化甲基鎂(0.35mL，1.05mmol)。攪拌20分鐘後，將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：1溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 647.5(M+H)。
實例11-C. a)(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
使用與實例10-B及實例10-C中所述相同之反應條件，將(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1- ((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物轉化為標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.24-12.49(m,1H),11.46(br.s.,1H),8.17-8.32(m),7.70-7.84(m,2H),7.54(m,1H),7.45(m),7.18(t,J=2.91Hz,1H),6.49-6.69(m,1H),5.63(dt,J=1.83,3.82Hz,1H),3.55(s,3H),2.51(s,3H),2.27(s,3H)。HRMS C20H18N4O3S(M+H)+之計算值395.1173，實驗值395.1173。
b)(+)及(-)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中20% MeOH實現2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3min)及(-)或(+)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.2min)。
實例12.
實例12-A. (±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(實例11-B)(0.54g，0.835mmol)於DMF(8.35mL)中之溶液中添加MeI(0.08mL，1.25mmol)及60%於礦物油中之NaH(0.050g，1.25mmol)。攪拌1小時後，將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOH(5mL)中且置於0℃下。添加0.6mL四水合鉬酸銨儲備溶液[在0℃下製備之於50% w/v過氧化物水溶液(0.6mL)中之四水合鉬酸銨(240mg，0.19mmol)]且反應物升溫至室溫。接著將其用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC，用DCM/MeOH 95：5溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 693.4(M+H)。
實例12-B. a)(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
使用與實例10-C中所述相同之反應條件，將(±)-2-(1-甲氧基-1- (7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物轉化為標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51-12.55(m,1H),11.48(br.s.,1H),8.32-8.33(m),7.80-7.98(m,2H),7.56-7.61(m),7.42-7.44(m),7.18(t,J=2.91Hz,1H),5.3(br.s.,1H),3.41(s,3H),3.05(s,3H),2.18(s,3H)。MS(ESI+)m/z 409.1(M+H)。
b)(+)及(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用Lux® Cellulose-2管柱，利用CO2中25% MeOH實現2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.5min)及(-)或(+)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.1min)。
實例13.
實例13-A. (±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在90℃下攪拌2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(實例11-A)(600mg，0.951mmol)、2-甲基丙烷亞磺醯胺(127mg，1.046mmol)及Ti(OiPr)4(2mL，6.7mmol)。20分鐘後，反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc及鹽水稀釋。過濾所得混合物且將濾液之有機層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-60% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 734.6(M+)。
實例13-B. (±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在0℃下向(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基) 亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物(590mg，0.804mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加碘化甲基鎂(0.8mL，2.41mmol)。10分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 750.5(M+)。
實例13-C. (±)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物(0.63g，0.840mmol)中添加1.25M HCl之MeOH溶液(14.00mL，16.80mmol)且接著將反應混合物加熱至60℃，保持2小時。接著將反應混合物直接蒸發，用氫氧化銨鹼化且直接負載至矽膠上並藉由FCC來純化且用庚烷/EtOAc 1：1溶離，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 514.2(M-1)。
實例13-D. (±)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
使用與實例10-B中所述相同之反應條件，將(±)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈轉化為標題化合物。MS(ESI+)m/z 548.2(M+H)。
實例13-E. a)(±)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.550g，1mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加乙醇鈉(於EtOH中22%溶液)(5.94g，20.09mmol)且將反應物加熱至60℃，保持1小時。接著將混合物蒸發且直接使用FCC，用庚烷：EtOAc 100：0至0：100溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.20(br.s.,1H),11.42(br.s.,1H),8.19(m),7.79-7.91(m),7.47-7.62(m),7.34-7.47(m),7.18(m,1H),5.72(br.s.,1H),3.73(s,3H),3.14(s,3H),2.18(s,3H)。HRMS C20H19N5O2S(M+H)+之計算值394.1332，實驗值394.1334。
b)(+)及(-)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OJ-H管柱，利用CO2中10% MeOH(+0.2% DEA)(歸因於此化合物之混溶性問題，在OJ-H前使用 (21×50mm)AD管柱作為混合器)實現2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=8.2min)及(-)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=11min)。
實例14.
實例14-A. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例11-A)(1.98g，3.14mmol)於THF(31.4mL)中之溶液中添加三氟甲基三甲基矽烷(4.90mL，31.4mmol)，接著添加TBAF(1M之THF溶液，31.4mL，31.4mmol)且混合物升溫至室溫。10分鐘後，將反應物用水稀釋，用EtOAc萃取，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-60% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合 物。MS(ESI+)m/z 701.3(M+H)。
實例14-B. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(246mg，0.351mmol)中添加HCl(1.25M之MeOH溶液，2.8mL，3.51mmol)且在60℃下攪拌混合物。30分鐘後，應物物冷卻至室溫，濃縮且用NH4OH水溶液鹼化。進一步用MeOH稀釋混合物。所得殘餘物直接藉由急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 571.1(M+H)。
實例14-C. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
製備四水合鉬酸銨(240mg，0.19mmol)於50% w/v過氧化氫水溶液(0.6mL)中之儲備溶液。在0℃下向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(191mg，0.335mmol)於EtOH(2.8mL)中之溶液中添加0.6mL 該鉬酸鹽儲備溶液且使反應物達至室溫。45分鐘後，將反應物用水稀釋，用EtOAc萃取，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 603.0(M+H)。
實例14-D. a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(187mg，0.310mmol)於EtOH(3103μL)中之溶液中添加乙醇鈉(於EtOH中21%，2.3mL，6.21mmol)且在60℃下攪拌混合物。2小時後，反應物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將混合物濃縮且接著直接藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.64-12.79(m,1 H)11.60(br.s.,1 H)8.38-8.49(m)8.05(s,1 H)7.97-8.03(m)7.89(m)7.58-7.66(m,1 H)7.48-7.55(m)7.18-7.32(m,1 H)5.61(br.s.,1 H)3.52(s,3 H)2.57(s,3 H)。HRMS C20H15F3N4O3S(M+H)+之計算值449.0895，實驗值449.0889。
b)(+)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用Lux® Cellulose-2管柱，利用庚烷中20% EtOH實現2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=11.44min)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=14.44min)。
實例15.
實例15-A. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例14-A)(300mg，0.428mmol)於DMF(4.3mL)中之溶液中先後添加MeI(0.27mL，4.28mmol)及NaH(60%於礦物油中，34.2mg，0.856mmol)。5分鐘後，混合物升溫至室溫。15分鐘後，將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EtOAc萃取，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 715.4(M+H)。
實例15-B. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯 磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(265mg，0.371mmol)中添加HCl(1.25M之MeOH溶液，2.9mL，3.71mmol)且在60℃下攪拌混合物。20分鐘後，反應物冷卻至室溫，濃縮且用NH4OH水溶液鹼化。進一步用MeOH稀釋混合物。所得殘餘物直接藉由急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 585.1(M+H)。
實例15-C. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
製備四水合鉬酸銨(240mg，0.19mmol)於50% w/v過氧化氫水溶液(0.6mL)中之儲備溶液。在0℃下向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(223mg，0.381mmol)於EtOH(3.2mL)中之溶液中添加0.6mL該鉬酸鹽儲備溶液且使反應物達至室溫。70分鐘後，添加該鉬酸銨儲備溶液之額外等分試樣(0.3mL)。又65分鐘後，添加該鉬酸銨儲 備溶液之額外等分試樣(0.3mL)。總共5小時後，將反應物用水稀釋，用EtOAc萃取，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 617.1(M+H)。
實例15-D. a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向含(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(172mg，0.279mmol)之EtOH(2.8mL)中添加乙醇鈉(21%於EtOH中，2mL，5.58mmol)且在60℃下攪拌混合物。45分鐘後，反應物冷卻至室溫且直接藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.84-13.00(m,1 H)11.59(br.s.,1 H)8.47(m)8.00-8.19(m)7.94(m)7.61-7.72(m,1 H)7.50-7.61(m)7.27(br.s.,1 H)5.45(br.s.,1 H)3.39(br.s.,3 H)3.21(br.s.,3 H)2.57(s,3 H)。HRMS C21H17F3N4O3S(M+H)+之計算值463.1052，實驗值463.1031。
b)(+)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用Lux® Cellulose-2管柱，利用CO2中20-30% MeOH(5mM NH3OH)實現2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H- 吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.8min)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.5min)。
實例16.
實例16-A. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例14-A)(0.37g，0.528mmol)中添加HCl(1.25M之MeOH溶液，4.22mL，5.28mmol)且在60℃下攪拌混合物。40分鐘後，混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於CHCl3(10.56mL)中，且添加亞硫醯氯(0.385mL，5.28mmol)及幾滴DMF並在70℃下加熱混合物。2小時後，反應物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於甲胺(33%於EtOH中，6.57mL，52.8mmol)中且在室溫下攪拌。5分鐘後，將反應物濃縮且直接藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 584.2(M+H)。
實例16-B. a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
使用與實例14-C及實例14-D中所述相同之程序，將(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈轉化為標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.60-12.75(m,1 H)11.55(br.s.,1 H)8.42(m)7.98-8.09(m)7.84-7.92(m)7.57-7.66(m,1 H)7.46-7.54(m)7.22(t,J=3.03Hz,1 H)5.61(br.s.,1 H)5.04(br.s.,1 H)3.65(s,3 H)2.56(s,3 H)2.04(d,J=4.04Hz,3 H)。HRMS C21H18F3N5O2S(M+H)+之計算值462.1212，實驗值462.1198。
b)(+)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用Lux® Cellulose-2管柱，利用CO2中17-27% MeOH實現2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.6min)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.4min)。
實例17.
實例17-A. (±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例14-A)(425mg，0.6mmol)中添加HCl(1.25M之MeOH溶液，4.85mL，6.06mmol)且在60℃下攪拌混合物。40分鐘後，混合物冷卻至室溫且濃縮。將混合物溶解於CHCl3(12mL)中，接著添加亞硫醯氯(0.44mL，6.06mmol)及一滴DMF且在70℃下加熱混合物。4小時後，反應物冷卻至室溫且在室溫下攪拌隔夜。接著將反應物濃縮，溶解於氨之乙醇溶液(2.0M，30.3mL，60.6mmol)中且在室溫下攪拌。15分鐘後，將反應物濃縮且直接藉由急驟層析(庚烷中0-70% EtOAc)純化。MS(ESI+)m/z 570.3(M+H)。
實例17-B. a)(±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
使用與實例14-C及實例14-D中所述相同之程序，將(±)-2-(1-A胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈轉化為標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.47-12.64(m,1 H)11.55(br.s.,1 H)8.37-8.41(m) 8.00-8.02(m,1 H)7.96-8.00(m)7.83-7.85(m)7.56-7.63(m,1 H)7.45-7.49(m)7.15-7.27(m,1 H)5.54-5.71(m,1 H)4.12(s,2 H)3.74(s,3 H)2.56(s,3 H)。HRMS C20H16F3N5O2S(M+H)+之計算值448.105，實驗值448.1058。
b)(+)及(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中25% MeOH+0.2% DEA實現2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.7min)及(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.0min)。
實例18.
實例18-A. (±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在0℃下向(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基) 亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物(實例13-A)(1.2g，1.63mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.37g，9.81mmol)。30分鐘後，反應結束。接著將其用飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：1溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 737.8(M+H)。
實例18-B. (±)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物(1g，1.36mmol)之溶液中添加HCl之甲醇溶液(1.25M)(22mL，27mmol)且在60℃下攪拌反應物2小時。接著將反應物蒸發，用NH4OH(33% NH3於H2O中)鹼化且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 502.2(M+H)。
實例18-C. (±)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下製備四水合鉬酸銨(480mg，0.19mmol)於50% w/v過氧化物水溶液(1.2mL)中之儲備溶液。在0℃下向(±)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基硫基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(400mg，0.797mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加1.2mL以上儲備溶液且反應物升溫至室溫並攪拌2小時。接著將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用FCC，用DCM/MeOH 95：5溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 534.3(M+H)。
實例18-D. (+)及(-)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(540mg，1.012mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加21%乙醇鈉溶液(7.6mL，20.24mmol)且將反應物加熱至60℃，保持1小時。反應物冷卻至室溫且接著直接蒸發。其經由FCC，用DCM：MeOH 95：5溶離來部分純化。此純化產物進一步使用對掌性HPLC，使用AD管柱，用庚烷中45% IPA(0.2% DEA)溶離來純化，得到(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=5.4min)及(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)- 1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=8.7min)。1H NMR(鹽酸鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.53-7.68(m,2H),7.50(dd,J=1.39,8.34Hz,1H),7.16-7.39(m,1H),6.63(s,1H),6.25(dd,J=1.71,3.09Hz,1H),3.37(s,3H),2.53(d,J=0.76Hz,3H)。HRMS C19H17N5O2S(M+H)+之計算值380.1181，實驗值380.1184。
實例19.
實例19-A. 4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚
將4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇(實例1-C)(2.77g，14.79mmol)溶解於甲苯(74.0mL)中且先後添加甲醇(0.599mL，14.79mmol)及氰基亞甲基三丁基磷烷(8.93g，37.0mmol)。將反應物在110℃下加熱1小時。反應物冷卻至室溫且接著濃縮。接著殘餘物吸至二氧化矽上且藉由矽膠急驟層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 202.17(M+H)。
實例19-B. 4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚(6.4g，31.8mmol)溶解於乙腈(106mL)中且接著先後添加Boc2O(11.07mL，47.7mmol)及DMAP(0.039g，0.318mmol)。接著在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物濃縮且吸至二氧化矽上且接著藉由矽膠急驟層析(0-50%乙酸乙酯 /庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 302.19(M+H)。
實例19-C. 5-甲氧基-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(9.8g，32.5mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟-丙醇(HFIPA)(40.6mL)中之溶液中添加含乙酸鈀(II)(0.073g，0.325mmol)之4mL HFIPA。在室溫下攪拌反應物4小時。將反應物濃縮且吸至二氧化矽上且接著藉由矽膠急驟層析(0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 302.25(M+H)。
實例19-D. 4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將5-甲氧基-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.29g，0.97mmol)溶解於二噁烷(7.27mL)中且先後添加水(2.4mL)及2,6-二甲基吡啶(0.23mL，1.94mmol)以及四氧化鋨(0.24mL，0.019mmol)及過碘酸鈉(0.83g，3.88mmol)。將反應物自冰浴移除且在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷及水稀釋反應物。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且接著濃縮。所得殘餘物吸至二氧化矽上且接著藉由矽膠急驟層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)。
以下化合物藉由與實例19中所述類似之方法，使用適當醇代替實例19-A中之MeOH製備。
實例20.
實例20-A. 4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(902mg，3.12mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加CBr4(1.55g，4.68mmol)，隨後添加PPh3(2.45g，9.35mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物濃縮且直接經由FCC，用庚烷/DCM 100：0至0：100溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 446.0,448.0,444.0,446.9(M+H)。
實例20-B. 4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在110℃下攪拌4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.3g，2.92mmol)、3,4-二胺基苯甲腈(700mg，5.26mmol)及DABCO(819mg，7.30mmol)於NMP(12mL)中之混合物隔夜。接著反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物使用FCC，用庚烷/EtOAc(60-80%)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)。
實例20-C. 2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(878mg，2.108mmol)於THF(12mL)及MeOH(12mL)中之溶液中添加Cs2CO3(3.4g，10.54mmol)。在58℃下攪拌混合物1小時。反應混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由急驟層析(DCM：EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 8.24(br.s.,1 H)7.86(s,1 H)7.59(d,J=8.34Hz,1 H)7.46-7.54(m,1 H)7.30(t,J=2.91Hz,1 H)6.87(s,1 H)6.71(m,1 H)4.60(s,2 H)4.03(s,3 H)2.53(s,3 H)。HRMS C19H16N4O(M+H)+之計算值317.1397，實驗值317.1400。
以下化合物藉由與上述類似之方法，使用實例19中之醛製備。
實例21.
實例21-A. 4-烯丙基-7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係使用與實例1-A至1-C及19-A至19-B中所述相同之程序，自7-氟吲哚啉合成。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 7.60(d,J=3.79Hz,1 H)6.72(d,J=14.15Hz,1 H)6.56(dd,J=3.79,2.02Hz,1 H)5.87-6.01(m,1 H)4.90-4.98(m,2 H)3.83(s,3 H)3.54(dt,J=6.19,1.58Hz,2 H)1.62(s,9 H)。
實例21-B. 2-((7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向小瓶饋入4-烯丙基-7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.196mmol)及二噁烷/水(3：1，總體積=2mL)。向混合物饋入2,6-二甲基吡啶(0.046mL，0.393mmol)且冷卻至0℃。先後添加四氧化鋨(2.5wt%之t-BuOH溶液，0.049mmol)及過碘酸鈉(168mg，0.786 mmol)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘且接著升溫至室溫。將不均勻反應物用飽和氯化銨水溶液/硫代硫酸鈉之1：1混合物驟冷。接著將反應混合物用DCM萃取且經由相分離濾筒分離。有機層蒸發至乾。將所得殘餘物溶解於THF(2mL)、t-BuOH(0.7mL)及水(0.3mL)中。向此混合物中添加2M 2-甲基-2-丁烯之THF溶液(1.33mL，2.66mmol)。接著向反應物中饋入呈固體形式之NaH2PO4(138mg，1mmol)，冷卻至0℃，接著添加呈固體形式之亞氯酸鈉(90mg，1mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用pH=7緩衝溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將所得殘餘物(69mg，0.213mmol)溶解於DCM(3mL)中。添加DIPEA(0.056mL，0.32mmol)、3,4-二胺基苯甲腈(34mg，0.256mmol)及HATU(97mg，0.256mmol)至混合物中且將反應物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應物且分配各層。用DCM萃取水層兩次。藉由相分離濾筒(Isolute®)分離有機層且濃縮至乾。將粗物質(60mg，0.143mmol)溶解於2mL 1：1 THF/MeOH中且用固體碳酸銫(139mg，0.428mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時且接著藉由逆相製備型HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.83(s,1 H)7.54-7.60(m,1 H)7.46-7.48(m,1 H)7.25(d,J=3.28Hz,1 H)6.81(d,J=12.63Hz,1 H)6.42(t,J=3.28Hz,1 H)4.49(s,2 H)3.84(s,3 H)。HRMS C18H13FN4O(M+H)+之計算值321.1152，實驗值321.1144。
實例22. 2-((7-氯-5-( 2 H 3 )甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
該化合物係使用與實例19及實例21中所述相同之程序，以7-氯吲哚啉為起始物且當再現實例19-A時用CD3OD代替MeOH來合成。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ ppm 9.60(br.s.,1 H)7.81(s,1 H)7.48-7.56(m,1 H)7.37-7.46(m,1 H)7.22-7.31(m,1 H)6.99(s,1 H)6.57(dd,J=3.16,2.15Hz,1 H)4.50(s,2 H)。HRMS C18H10ClD3N4O(M+H)+之計算值340.1041，實驗值340.1033。
實例23. (±)-2-((5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
該化合物係使用與實例19及實例21中所述相同之程序，以7-甲基吲哚啉為起始物且當再現實例19-A時用(±)-1-甲氧基-2-丙醇代替MeOH來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.97(br.s.,1 H)7.91(br.s.,1 H)7.51-7.58(m,1 H)7.46(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.22(t,J=2.78Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.21(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)4.29-4.47(m,2 H)3.39-3.49(m,1 H)3.33-3.37(m,2 H)3.22(s,3 H)2.44(s,3 H)1.13(d,J=6.32Hz,3 H)。HRMS C22H22N4O2(M+H)+之計算值375.1816，實驗值375.1823。
實例24.
實例24-A. (±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(0.111g，0.409mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加LDA(2M之庚烷/THF/乙苯溶液，0.188mL，0.376mmol)。攪拌30分鐘後，在-78℃下添加含4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-D)(0.103g，0.358mmol)之THF(2mL)且在相同溫度下攪拌3小時。將反應物用MeOH(1mL)及NH4Cl水溶液(15mL)驟冷且接著用EtOAc(40mL)稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層兩次。將有機萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(40g，庚烷中0-40%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 563.36(M+H)。
實例24-B. a)(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及 (±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.3g，0.533mmol)溶解於THF(5.33mL)中。添加TBAF(5.34mL，5.34mmol)至該溶液中且在50℃下攪拌反應物5小時。將反應物用乙酸乙酯稀釋且接著用20mL飽和氯化銨水溶液稀釋。將乙酸乙酯層分離，用水洗滌，乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH(4mL)中，向其中添加碳酸銫(0.87g，2.67mmol)。將反應物在50℃下加熱1小時。接著將反應物濃縮且直接藉由急驟層析(DCM中0-10% MeOH)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.93(d,J=3.54Hz,1 H)10.86(br.s.,1 H)7.81-7.95(m,1 H)7.60(m)7.40-7.56(m)7.14(t,J=2.78Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.53-6.62(m,1 H)6.19-6.31(m,2 H)3.81(s,3 H)2.40-2.47(m,3 H)。HRMS C19H16N4O2(M+H)+之計算值333.1346，實驗值333.1355。
b)(+)及(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用庚烷中30%乙醇(0.2% DEA)實現2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=5.4min)及(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=9.3min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例25.
實例25-A. 4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例24-A)(64mg，0.114mmol)溶解於DCM(1.2mL)中。添加MnO2(99mg，1.137mmol)且在室溫下攪拌18小時。將混合物經由Celite®墊過濾且濃縮，獲得標題化合物之混合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 561.36(M+H)。
實例25-B. 2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(62mg，0.11mmol)溶解於THF(1.1mL)中且接著添加TBAF(1.1mL，1.1mmol)且在65℃下加熱反應 物17小時。接著混合物冷卻至室溫且用10mL飽和氯化銨水溶液處理並接著用EtOAc稀釋。分離有機層且用水(3×100mL)洗滌。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH(4mL)中，添加碳酸銫(48.9mg，0.15mmol)且在60℃下加熱反應物，保持1小時。反應物冷卻至室溫，先後添加飽和氯化銨水溶液及EtOAc。分離有機層，用水洗滌且將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.73(br.s.,1 H)11.33(br.s.,1 H)8.29(br.s.)8.07(br.s.)7.60-7.90(m,2 H)7.45(t,J=2.78Hz,1 H)6.89(s,1 H)6.42(br.s.,1 H)3.56(s,3 H)2.54-2.63(m,3 H)。HRMS C19H14N4O2(M+H)+之計算值331.119，實驗值331.1202。
實例26.
實例26-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(1.9g，3.39mmol)溶解於四氫呋喃(33.9mL)中且接著在冰浴中冷卻至0℃。添加氯化甲基鎂(3M， 1.35mL，4.07mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著將反應物用15mL NH4Cl水溶液及鹽水驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機萃取物合併，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟層析(庚烷中0-40%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 577.53(M+H)。
實例26-B. (±)-5-(苯甲氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-5-(苯甲氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
標題化合物之混合物係以與實例24、25及26中所述類似之方式，以5-(苯甲氧基)-4-甲醯基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-H)為起始物來合成。MS(ESI+)m/z 653.2(M+H)。
實例26-C. a)(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
使用與實例24-B中所述相同之程序，將(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲 氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯轉化成標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.30(s,1 H)10.86(br.s.,1 H)8.10(s)7.63-7.84(m)7.38-7.55(m,2 H)7.21(q,J=3.12Hz,1 H)6.47-6.77(m,1 H)6.00(d,J=1.01Hz,1 H)3.26-3.30(m,3 H)2.40-2.45(m,3 H)2.03(s,3 H)。HRMS C20H18N4O2(M+H)+之計算值347.1508，實驗值347.1510。
b)(+)及(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用庚烷中30%乙醇(0.2% DEA)實現2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.65min)及(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=9.61min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例27.
實例27-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例26-A)(0.82g，1.42mmol)於DMF(14.22mL)中之溶液中添加NaH(60%，0.074g，1.85mmol)。移除冰浴且將反應物在室溫下攪拌10分鐘。接著將反應物放回冰浴中且添加MeI(0.116mL， 1.85mmol)。10分鐘後，添加額外NaH(60%，50mg)及MeI(0.1mL)且移除冰浴。15分鐘後，將反應混合物用15mL飽和氯化銨水溶液驟冷且接著用乙酸乙酯稀釋。分離各層且將有機層移除並用水洗滌。接著將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-40%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 591.52(M+H)。
實例27-B. a)(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向含(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.494g，0.836mmol)之四氫呋喃(8.36mL)中添加TBAF(1M之THF溶液，8.36mL，8.36mmol)及乙二胺(0.28mL，4.18mmol)。將反應物在65℃下加熱26小時。反應物冷卻至室溫且用10mL飽和氯化銨水溶液處理且接著用乙酸乙酯稀釋。分離各層且將有機層用水(3×100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH中並添加碳酸銫(1.38g，4.25mmol)且在60℃下加熱反應物1.5小時。反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且接著用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析(DCM中0-10% MeOH)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.14(br.s.,1 H)8.23(s, 1 H)7.66-8.01(m,2 H)7.39(t,J=2.91Hz,1 H)6.48-6.88(m,2 H)3.28(s,3 H)3.17(s,3 H)2.48(s,3 H)2.13(s,3 H)。HRMS C21H20N4O2(M+H)+之計算值361.1659，實驗值361.1675。
b)(+)及(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中25% MeOH實現2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=0.93min)及(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.58min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例28.
實例28-A. (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例24-A)(1.01g，1.80mmol)溶解於MeOH(9mL)中且接著添加Cs2CO3(2.94g，9.01mmol)並在60℃下加熱反應物1小時。反應物冷卻至室溫且接著用飽和氯化銨水溶液稀釋，用EtOAc稀釋且接著用水洗滌。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且吸至二氧化矽上且藉由急驟層析(DCM中0-10% MeOH)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 463.41(M+H)。
實例28-B. (±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(羥基(5-甲氧 基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(0.67g，1.448mmol)溶解於DMF(14.48mL)中，且冷卻至-15℃。接著添加NCS(0.24g，1.74mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷且用乙酸乙酯萃取。將有機物層合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(庚烷中0-60%乙酸乙酯)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 497.3(M+H)。
實例28-C. a)(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(0.2g，0.402mmol)溶解於THF(4.02mL)中且用TBAF(1M之THF溶液，4.02mL，4.02mmol)及乙二胺(0.272mL，4.02mmol)處理並在60℃下加熱。反應物冷卻至室溫，且用10mL飽和氯化銨水溶液處理且接著用EtOAc稀釋。分離各層且用水(3×100mL)洗滌有機層。將有機萃取物合併，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物經由FCC(庚烷中0-100% EtOAc)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.71(d,J=6.57Hz,1 H)11.28(br.s.,1 H)7.87(d,J=6.19Hz,1 H)7.61(m)7.40-7.50(m,2 H)6.94-7.12(m,1 H)6.79(s,1 H)6.02-6.20(m,1 H)3.42-3.50(m,3 H)2.45(s,3 H)。HRMS C19H15ClN4O2(M+H)+之計算 值367.0957，實驗值367.096。
b)(+)及(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中35% MeOH實現2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.8min)及(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.5min)。
實例29.
實例29-A. (-)或(+)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例26-C)(20mg，0.058mmol)於DMF(0.58mL)中之溶液中添加NCS(14mg，0.1mmol)。在冰浴中攪拌反應物1小時。此時，將反應物在0℃下用飽和Na2S2O3水溶液驟冷，且接著用EtOAc萃取混合物並接著將EtOAc層乾燥，濃縮，吸至二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18-12.43(m,1 H)11.29(br.s.,1 H)8.06(s)7.65-7.79(m)7.45-7.52(m)7.43(d,J=3.03Hz,1 H)6.72(s,1 H)5.78-6.09(m,1 H)3.16(s,3 H)2.42(s,3 H)2.15(s,3 H)。HRMS C20H17ClN4O2之計算值(M+H)+381.1113，實驗值381.1123。
實例29-B. (+)或(-)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係以與實例29-A中所述相同之方式，自(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例26-C)合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.12-12.46(m,1 H)11.29(br.s.,1 H)8.06(s)7.62-7.85(m)7.25-7.56(m,2 H)6.72(s,1 H)5.87-6.05(m,1 H)3.16(s,3 H)2.42(s,3 H)2.15(s,3 H)。HRMSC20H17ClN4O2(M+H)+之計算值381.1113，實驗值381.1127。
實例30.
實例30-A. (±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之 混合物(實例24-A)(498mg，0.885mmol)於DMF(2.5mL)中之溶液中相繼添加MeI(0.17mL，2.65mmol)及NaH(60%，53.1mg，1.32mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。此時，將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且吸至二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯中0-30%庚烷)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 577.37(M+H)。
實例30-B. (±)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例24-B中所述，自(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲氧基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.91(d,J=6.57Hz,1 H)10.92(br.s.,1 H)7.91-7.97(m)7.88(m)7.55-7.66(m,1 H)7.42-7.54(m,1 H)7.18(t,J=2.72Hz,1 H)6.78(s,1 H)6.24-6.30(m,2 H)3.80(s,3 H)3.33(s,3 H)2.46(s,3 H)。HRMS C20H18N4O2(M+H)+之計算值347.1429，實驗值347.1516。
b)(+)及(-)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AS-H管柱，利用CO2中20% IPA(0.1% DEA)實現2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.9min)及(-)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.0min)。
實例31.
實例31-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向含(±)-5-(苯甲氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-5-(苯甲氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例26-B)(910mg，1.39mmol)之THF(14mL)中添加Pd/C(10%，222mg)，用氮氣及真空脫氣兩次，且接著在氫氣氛圍下攪拌隔夜。將反應物過濾，且用EtOAc沖洗，揮發物真空移除，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 563.0(M+H)。
實例31-B. (±)-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙 基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(43.2mg，0.313mmol)中先後添加含2-溴乙醯胺(43.2mg，0.313mmol)之CH3CN(2.9mL)及Cs2CO3(114mg，0.35mmol)。在70℃下攪拌反應物4小時。將固體過濾，且用EtOAc洗滌。將有機物濃縮且用FCC純化，用庚烷/EtOAc(1：0至0：1)溶離，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 620.2(M+H)。
實例31-C. (±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙醯胺
標題化合物係如實例24-B中所述，自(±)-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 8.04(s,1 H) 7.63-7.85(m,2 H)7.31(d,J=3.28Hz,1 H)7.01(d,J=3.28Hz,1 H)6.69(s,1 H)4.37-4.49(m,1 H)4.24-4.35(m,1 H)2.49(s,3 H)2.31(s,3 H)。HRMS C21H19N5O3(M+H)+之計算值390.1561，實驗值390.1561。
實例32.
實例32-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係如實例31-B中所述，使用2-溴乙酸甲酯作為親電子劑代替2-溴乙醯胺，自(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物合成。MS(ESI+)m/z 635.4(M+H)。
實例32-B. (±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
使用與實例24-B中所述相同之程序，將(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2- (三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物完全脫除保護基，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 8.06(s,1 H)7.79(s,2 H)7.31(d,J=3.28Hz,1 H)6.92(d,J=3.28Hz,1 H)6.70(s,1 H)4.49(m,2 H)2.50(s,3 H)2.30(s,3 H)。HRMS C21H18N4O4(M+H)+之計算值391.1401，實驗值391.1394。
實例33.
實例33-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例25-A)(1.30g，2.32mmol)於THF(23mL)中之混合物中先後添加三氟甲基三甲基矽烷(3.62mL，23.18mmol)及TBAF(1M之THF溶液)(23.18mL，23.18mmol)。反應 混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。此時，反應混合物冷卻至0℃且用水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機萃取物合併，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(庚烷中0-50%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 631.43(M+H)。
實例33-B. a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(2.2g，3.49mmol)溶解於1.25M HCl之MeOH溶液(55.8mL，69.8mmol)中且在60℃下加熱17小時。反應物冷卻至室溫且真空移除溶劑。將所得殘餘物用MeOH稀釋且藉由添加NH4OH鹼化。將粗混合物直接負載至二氧化矽管柱上且藉由急驟層析(庚烷中0-100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.00(br.s.,1 H)8.11(s,1 H)7.61-7.69(m,1 H)7.55-7.60(m,1 H)7.24(t,J=2.84Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.50(br.s.,1 H)3.29(s,3 H)2.47(d,J=0.51Hz,3 H)。HRMS C20H15F3N4O2(M+H)+之計算值401.122，實驗值401.1226。
b)(+)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中20% MeOH實現2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.1min)及(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.8min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例34.
實例34-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.159mmol)於DMF(1.6mL)中之溶液中相繼添加MeI(0.3mL，4.8mmol)及NaH(60%，9.5mg，0.24mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。此時，將反應物用1.5mL飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取。分離各層且用水洗滌有機層。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-35%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 645.44(M+H)。
實例34-B. a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係使用與實例24-B中所述相同之程序，自(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)- 4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.76-13.01(m,1 H)11.06(br.s.,1 H)8.27(s)7.82-7.92(m)7.50-7.66(m,2 H)7.36(t,J=2.78Hz,1 H)6.65-6.79(m,2 H)3.19(s,3 H)3.10(s,3 H)。HRMS C21H17F3N4O2(M+H)+之計算值415.1379，實驗值415.1376。
b)(+)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中20% MeOH實現2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=5.8min)及(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=7.5min)。
實例35.
實例35-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例33-A)(500mg，0.79mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加NaH(60%，95mg，2.38mmol)。攪拌10分鐘後，在相同溫度下添加2-溴乙酸甲酯(0.26mL，2.38mmol)。反應混合物升溫至室溫且接著在50℃下攪拌3小時。反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用庚烷中80% EtOAc稀釋混合物。分離各層且用水洗滌有機層。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物用FCC，用庚烷/EtOAc(0-40%)溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 703.1(M+H)。
實例35-B. a)(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯
將(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(510mg，0.711mmol)溶解於1.25N HCl之MeOH溶液(8.6mL，10.75mmol)中，且在60℃下攪拌7小時。接著將反應混合物濃縮至乾，溶解於EtOAc中，在0℃下用15% NH4OH水溶液鹼化且用水稀釋。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且經由FCC，用庚烷 /EtOAc(0-60% EtOAc)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，丙酮)δ ppm 11.86(br.s.,1 H)10.15(br.s.,1 H)7.54-8.07(m)7.48(d,J=8.08Hz,1 H)7.25(t,J=2.91Hz,1 H)6.91-7.05(m,1 H)6.64(s,1 H)4.31(m,1 H)3.92-4.05(m,1 H)3.30-3.45(s,3 H)2.97-3.13(s,3 H)2.35-2.46(s,3 H)。HRMS C23H19F3N4O4(M+H)+之計算值473.1437，實驗值473.1438。
b)(+)及(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® IA管柱，利用CO2中25%異丙醇實現2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr=2.4min)及(-)或(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr=3.5min)。
實例35-C. (+)及(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸
將(+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr=2.4min，來自實例35-B)(116mg，0.246mmol)溶解於THF(1.2mL)及MeOH(1.2mL)中。添加3N NaOH水溶液(0.45mL，1.35mmol)。在40℃下攪拌反應物1小時。此時，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中，且用RP- HPLC(HC-A)純化，得到(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸。
將(-)或(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr=3.5min，來自實例35-B)(110mg，0.233mmol)溶解於THF(1.2mL)及MeOH(1.2mL)中。添加3N NaOH水溶液(0.45mL，1.35mmol)。在40℃下攪拌反應物1小時。此時，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中，且用RP-HPLC(HC-A)純化，得到(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸。
1H NMR(TFA鹽，400MHz，丙酮-d 6)δ ppm 10.13(br.s.,1 H)7.95(s,1 H)7.65(d,J=8.34Hz,1 H)7.48(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.24(t,J=2.91Hz,1 H)7.03(t,J=2.53Hz,1 H)6.64(s,1 H)4.29(d,J=16.17Hz,1 H)3.97(d,J=16.17Hz,1 H)3.06(s,3 H)2.41(s,3 H)。HRMS C22H17F3N4O4(M+H)+之計算值459.1275，實驗值459.1283。
實例35-D. (+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯
將(+)或(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯(tr=3.5min，來自實例35-B)(54mg，0.114mmol)溶解於乙醇(2.0mL)中。在0℃下添加此溶液至乙醯氯(1.0mL)於乙醇(20.0mL)中之混合物中。此混合物緩緩升溫至室溫且攪拌16小時。將反應溶液用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且真空移除大部分乙醇。所得反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層 且將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此物質使用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(0-60%)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.89(br.s.,1H)11.09(br.s.,1 H)8.26(s,1 H)7.83-8.06(m,1 H)7.49-7.73(m,1 H)7.38(t,J=2.78Hz,1 H)6.91-6.96(m,1 H)6.74(s,1 H)3.98-4.36(m,2 H)3.73-3.97(m,2 H)3.04-3.06(s,3 H)2.47-2.50(s,3 H)0.97-1.08(m,3 H)。HRMS C24H21F3N4O4(M+H)+之計算值487.1548，實驗值487.1576。
實例35-E. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-側氧基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-側氧基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例33-A)(100mg，0.159mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加NaH(60%，19mg，0.476mmol)。攪拌10分鐘後，在相同溫度下添加2-溴-2-氟乙酸乙酯(0.056mL，0.476mmol)。反應混合物升溫至室溫且接著在50℃下攪拌3小時。反應物 用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用庚烷中80% EtOAc稀釋混合物。分離各層且用水洗滌有機層。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(0-40%)溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 735.5(M+H)。
實例35-F. (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸乙酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-側氧基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-乙氧基-1-氟-2-側氧基乙氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例35-E)(94mg，0.128mmol)於二氯甲烷(2.0ml)中之溶液中添加SnCl4(1.0M之DCM溶液，1.279mL，1.279mmol)；在0℃下攪拌此混合物30分鐘，接著升溫至室溫且再攪拌1.0小時。反應混合物分配於EtOAc/飽和碳酸氫鈉溶液之間，此後形成乳液。兩層經Celite®塞過濾且接著呈兩個不同層返回分液漏斗。將有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(0-100%)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)。
實例35-G. (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸
向(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸乙酯(實例35-F)(60mg，0.119mmol)於THF(1.0mL)、水(1.0mL)及MeOH(0.20mL)中之溶液中添加LiOH(25mg，0.595mmol)且在室溫下攪拌此混合物16小時。反應物分配於EtOAc與冷1N HCl溶液之間且分離各層並將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此物質用FCC，用二氯甲烷/MeOH(0-10%)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.03(br.s.,1 H)10.96(br.s,1H),8.17-8.34(br.s.,1 H)7.78-7.97(br.s.,1 H)7.53-7.59(m,1H)7.19-7.29(m,1 H)7.00-7.02(br.s,1 H)6.74-6.79(br.s.,1 H),6.65(s.,1H),4.87-5.37(m,1 H)3.01(s,3 H)2.46(s,3 H)。HRMS C22H16F4N4O4(M+H)+之計算值477.1141，實驗值477.1154。
實例35-H. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例33-A)(506mg，0.80mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加NaH(60%，96mg，2.41mmol)。攪拌10分鐘後，在相同溫度下添加2-溴乙酸乙酯(0.267mL，2.41mmol)。反應混合物升溫至室溫且接著在50℃下攪拌3小時。反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用庚烷中80% EtOAc稀釋混合物。分離各層且用水洗滌有機層。有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(0-40%)溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 717.4(M+H)。
實例35-I. (±)-2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸及(±)-2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基- 2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(528mg，0.737mmol)於THF(3.0mL)、水(3.0mL)及EtOH(0.25mL)中之溶液中添加LiOH(155mg，3.68mmol)且在室溫下攪拌此混合物16小時。反應物分配於EtOAc與冷1N HCl溶液之間且分離各層並將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此物質未經進一步純化即使用，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 689.4(M+H)。
實例35-J. (±)-4-(1-(2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙氧基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙氧基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸及(±)-2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸(實例35-I)(100mg，0.145mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加乙醯肼(27mg，0.218mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(30mg，0.218mmol)、二異丙基乙胺(0.051mL，0.29mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42mg，0.218mmol)。在室溫下攪拌此混合物隔夜。反應混合物分配 於乙酸乙酯與冷1N HCl溶液之間且分離各層。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物之混合物。此物質未經進一步純化即用於下一步。MS(ESI+)m/z 745.5(M+H)。
實例35-K. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯化合物及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-(2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙氧基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙氧基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例35-J)(108mg，0.145mmol)於THF(2.0mL)中之溶液中添加N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲酯(70mg，0.290mmol)。將此混合物攪拌且在60℃下加熱24小時。將反應混合物濃縮且直接藉由使用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(0-100%)溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 727.4(M+H)。
實例35-L. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-((5- 甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯化合物及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例35-K)(38mg，0.051mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中添加1.0M SnCl4之二氯甲烷溶液(0.51mL，0.51mmol)。將此混合物在0℃下攪拌30分鐘且接著升溫至室溫並再攪拌1.0小時。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋粗反應混合物且各層通過Celite®且接著分離。將有機相用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。粗產物使用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(0-100%)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.00(br.s.,1 H)11.10(br.s.,1 H)8.30(s,1 H)7.82-7.93(m,1 H)7.49-7.64(m,1 H)7.36(t,J=2.91Hz,1 H)6.76(s,1 H)6.68(br.s.,1H)4.47-4.82(m,2 H)3.11(s,3H)2.40(s,3 H)1.24(s,3 H)。HRMS C24H19F3N6O3(M+H)+之計算值497.1535，實驗值497.1504。
實例36.
實例36-A. (±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-D)(0.44g，1.52mmol)於THF(7.24mL)中之溶液中先後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.71mL，4.56mmol)及TBAF(1M之THF溶液，4.56mL，4.56mmol)，且在室溫下攪拌反應物。20分鐘後，將反應混合物用NH4Cl水溶液及鹽水稀釋，用EtOAc萃取，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-70% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 360.1(M+H)。
實例36-B. 5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.46g，1.28mmol)於DCM(13mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.814g，1.920mmol)，且在室溫下攪拌反應物。10分鐘後，反應混合物用NaHCO3水溶液及硫代硫酸鈉水溶液驟冷。分離各層且用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 358.3(M+H)。
實例36-C. (±)-4-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.45g，1.26mmol)及2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.46g，3.78mmol)於甲苯(12.6mL)中之溶液中添加Zr(O-t-Bu)4(2.52mL，6.30mmol)，且將反應物加熱至100℃。15分鐘後，反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc及飽和鹽水水溶液稀釋。過濾所得混合物且分離各層。用EtOAc萃取水層。將合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 461.3(M+H)。
實例36-D. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(0.62g，2.26mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LDA之庚烷/THF/乙苯溶液(1.8M，1.13mL，2.03mmol)。攪拌30分鐘後，將(±)- 4-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.52g，1.129mmol)於THF(5mL)中之溶液添加至反應混合物中。攪拌10分鐘後，反應混合物升溫至0℃，攪拌2分鐘，接著相繼用MeOH(2mL)、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、飽和鹽水水溶液(10mL)及EtOAc(30mL)稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 734.4(M+H)。
實例36-E. a)(±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.50g，0.68mmol)溶解於1.25M HCl之MeOH溶液(10.9mL，13.63mmol)中且在60℃下加熱混合物。4小時後，反應物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(6.81mL)中且添加Cs2CO3(2.22g，6.81mmol)，且在60℃下攪拌混合物。30分鐘後，添加額外Cs2CO3(1.11g，3.4mmol)。10分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液稀釋反應物且分離各層。將水層用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合 物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.19(br.s.,1 H)8.27(br.s.,1 H)7.78(d,J=7.96Hz,1 H)7.69(dd,J=8.46,1.52Hz,1 H)7.13(t,J=2.91Hz,1 H)6.94(s,1 H)5.09(br.s.,1 H)3.77(s,3 H)。HRMS C20H16F3N5O(M+H)+之計算值400.138，實驗值400.1385。
b)(+)及(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中20% MeOH實現2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.6min)(MP=255℃，當自EtOH：H2O之1.5：1混合物結晶時)及(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.2min)。
實例36-F. (+)-2-(6-甲氧基-8-甲基-5-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係自產生實例36-E b)(-)之反應混合物(其係如實例36-A至36-E中所述，在實例36-C中使用(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺合成)，使用SFC，利用Whelk-O(R,R)管柱(CO2中25% IPA)，接著急驟層析(0-60% EtOAc：DCM)，呈次要產物分離(<1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.36-12.51(m,1 H)10.84(s,1 H)8.15-8.28(m)7.84(m)7.75(m)7.54(dd,J=8.21,1.39Hz,1 H)7.47 (m)7.14(s,1 H)6.68(s,1 H)4.07-4.29(m,2 H)3.72-3.82(m,1 H)3.22(s,3 H)2.47(s,3 H)。HRMS C21H16F3N5O(M+H)+之計算值412.1385，實驗值412.1382。
實例37. (±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例36-A至36-E中所述，以4-甲醯基-5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-G)為起始物合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ ppm 8.03(br.s,1 H)7.70(d,J=8.34Hz,1 H)7.64(d,J=8.34Hz,1 H)7.25(app d,J=2.78Hz,1 H)6.81(s,1 H)6.32(br.s,1 H)4.65-4.58(m,1 H)2.53(s,3 H)0.96(d,J=5.94Hz,3 H)0.82(d,J=5.94Hz,3 H)。HRMS C22H20F3N5O(M+H)+之計算值428.1687，實驗值428.1696。
實例38.
實例38-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例33-A)(1.27g，2.014mmol)中添加1.25M HCl之MeOH溶液(16.11mL，20.14mmol)且在60℃下攪拌混合物。40分鐘後，反應物冷卻至室溫且濃縮。將混合物溶解於CHCl3(40mL)中，接著添加亞硫醯氯(1.47mL，20.14mmol)及DMF(0.5mL)且在70℃下加熱混合物。10分鐘後，反應物冷卻至室溫且濃縮。此時，將反應物溶解於含33%甲胺之EtOH(25mL，201mmol)中且在室溫下攪拌。5分鐘後，將混合物濃縮且所得殘餘物直接藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI+)m/z 514.3(M+H)。此外，亦分離(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯。MS(ESI-)m/z 526.3(M-H)。
實例38-B. a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下向(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(0.87g，1.69mmol)於MeOH(16.94mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.76g，8.47mmol)且在60℃下攪拌反應物。2.5小時後，反應物冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層合併， 經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.14(br.s.,1 H)8.21(br.s.,1 H)7.72(d,J=8.46Hz,1 H)7.64(dd,J=8.40,1.45Hz,1 H)7.18(t,J=2.84Hz,1 H)6.89(s,1 H)5.56(br.s.,1 H)3.57(br.s.,3 H)2.31(s,3 H)。HRMS C21H18F3N5O(M+H)+之計算值414.1542，實驗值414.1542。
b)(+)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用CO2中20% MeOH(0.2% DEA)實現2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.7min)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.1min)。
實例38-C. (±)-2-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例38-B中類似之方法，以4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯為起始物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.20-12.40(m,1 H)10.97(br.s.,1 H)8.22(m)7.80-7.91(m)7.50-7.64(m)7.33(br.s.,1 H)7.02(br.s.,1 H)6.72(s,1 H) 3.07(s,3 H)2.48(br.s.,3 H)2.28(s,6 H)。HRMS C22H20F3N5O(M+H)+之計算值428.1698，實驗值428.1695。
實例38-D. a)(±)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例38-A及B中之順序中所示，使用乙二胺代替實例38-A中之甲胺合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.04(br.s.,1 H)8.16(br.s.,1 H)7.67(br.s.,1 H)7.60(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.49(br.s.,1 H)7.14(br.s.,1 H)6.84(s,1 H)3.52(br.s.,3 H)2.72-2.95(m,3 H)2.47(s,3 H)2.14-2.31(m,1 H)。HRMS C22H21F3N6O(M+H)+之計算值443.1807，實驗值443.1793。
b)(+)及(-)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® IA管柱，利用CO2中30% IPA+5%異丙基胺實現2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.9min)及(+)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.5min)。
實例39.
實例39-A. (±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(5-氰基-1-((2-(三甲基 矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在90℃下攪拌4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(1g，1.78mmol)、2-甲基丙烷亞磺醯胺(0.24g，1.96mmol)及Ti(O-i-Pr)4(3.66mL，12.48mmol)5小時。反應物冷卻至室溫且用EtOAc及鹽水稀釋。過濾所得混合物且分離各層。將濾液之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 664.6(M+H)。
實例39-B. (±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向含(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(53mg，0.095mmol)之MeOH(3mL)中添加NaBH4(71.5mg，1.89mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用DCM及水稀釋且過濾。將濾液用H2O及鹽水洗滌，通過相分離器，濃縮且藉由急驟層析(DCM中0-5% MeOH)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 666.6(M+H)。
實例39-C. a)(±)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例36-E中所述相同之程序，自(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.91(br.s.,1 H)7.91(s,1 H)7.57(d,J=8.08Hz,1 H)7.47(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.19(t,J=2.78Hz,1 H)6.74(s,1 H)6.23(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)5.80(s,1 H)3.71(s,3 H)2.44(s,3 H)。HRMS C19H17N5O(M+H)+之計算值332.1506，實驗值332.1507。
b)(+)及(-)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用庚烷中10%乙醇(0.2% DEA)實現2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)或(+)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=24.09min)及(+)或(-)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=30.56min)。
實例40. (±)-2-(胺基(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例39中所述，以4-甲醯基-5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯為起始物合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.85(br.s,1 H)7.58(d,J=8.38Hz,1 H)7.48(app dd,J=8.38,1.45Hz,1 H)7.20(d,J=3.16Hz,1 H),6.75(s,1 H)6.34(d,J=3.16Hz,1 H)5.80(s,1 H)4.57-4.48(m,1 H)2.48(s,3 H)1.22(d,J=6.06Hz,3 H)0.83(d,J=6.06Hz,3 H)。HRMS C22H21N5O(M+H)+之計算值360.1819，實驗值360.1811。
實例41.
實例41-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例39-A)(0.46g，0.69mmol)於THF(6.93mL)中之溶液中添加MeMgCl(3M之THF溶液)(0.69mL，2.08mmol)且攪拌30分鐘。將反應物用NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc稀釋。分離各層且將有機層移除，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 680.6(M+H)。
實例41-B. a)(±)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.52g，0.76mmol)中添加1.25M HCl之MeOH溶液(6.12mL，7.65mmol)且在60℃下加熱30分鐘。將反應物濃縮且接著用MeOH(5mL)稀釋。添加Cs2CO3(4g，12.28mmol)且在60℃下加熱反應物。2小時後，反應結束。接著反應物冷卻且用10mL飽和氯化銨水溶液驟冷且用50mL乙酸乙酯稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由急驟層析[0-10%(MeOH中10%氫氧化銨)-DCM]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.23(br.s.,1 H)8.82(br.s.,3 H)7.47-7.76(m,1 H)7.35(t,J=2.97Hz,1 H)6.87(s,1 H)5.94(dd,J=3.16,1.77Hz,1 H)3.50(s,3 H)2.04-2.37(m,3 H)。HRMS C20H19N5O(M+H)+之計算值346.1663，實驗值346.1663。
b)(+)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中15% MeOH實現2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.2min)(MP=201℃，當自MeOH：H2O之3：1混合物結晶時)及(+)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=7.1min)。
實例42
實例42-A. (±)-4-(1-胺基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-胺基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.54g，0.79mmol)於無水MeOH(1.6mL)中之溶液中添加1.25M HCl之MeOH溶液(3.18mL，3.97mmol)且在室溫下攪拌5小時。用MeOH及2M Na2CO3水溶液(6mL)稀釋反應物。濃縮混合物以移除MeOH且接著用EtOAc萃取水層。將有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析(DCM中0-10% MeOH)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 576.5(M+H)。
實例42-B. (±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在60℃下攪拌(±)-4-(1-胺基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-胺基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.29g，0.504mmol)及Boc2O(1.099g，5.04mmol)14小時。反應物冷卻至室溫且藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，獲得呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 676.5(M+H)。
實例42-C. (±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向含(±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙 基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.3g，0.44mmol)之DMF(4.5mL)中先後添加NaH(60%，0.053g，1.33mmol)及MeI(0.083mL，1.33mmol)且接著在室溫下攪拌反應物。30分鐘後，反應物在冰浴中冷卻且用5mL飽和氯化銨水溶液驟冷且接著用EtOAc稀釋。分離各層且將有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 690.5(M+H)。
實例42-D. a)(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.21g，0.304mmol)溶解於無水MeOH(0.61mL)中且冷卻至0℃。添加4M HCl之二噁烷溶液(1.52mL，6.09mmol)且在冰浴中攪拌反應物5小時。添加無水MeOH(0.6mL)至反應物，接著添加碳酸銫(2.98g，9.13mmol)。將混合物在60℃下加熱1小時。此時，將反應物濃縮且用飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯稀釋。分離各層且將有機相經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由急驟層析[DCM中0-5% MeOH(含有10%氫氧化銨)]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.87(br.s.,1 H)7.93(m)7.56(m)7.43-7.50(m,1 H)7.22(br.s.,1 H)6.69(s,1 H)6.57 (br.s.,1 H)3.22(s,3 H)2.44(s,3 H)2.06(s,3 H)1.91(s,3 H)。HRMS C21H21N5O(M+H)之計算值360.1824，實驗值360.1831。
b)(+)及(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用庚烷中15%乙醇(0.05% DEA)實現2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.96min)及(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=9.23min)。
實例43.
實例43-A. (±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲基亞胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲基亞胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例25-A)(0.22g，0.39mmol)溶解於2M甲胺之THF溶液(3.98mL，7.96mmol)中。在0℃下添加異 丙醇鈦(IV)(0.350mL，1.194mmol)。接著自冰浴移除反應物且攪拌15分鐘。反應物在冰浴中冷卻且用鹽水驟冷且接著用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(庚烷中0-30% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。(ESI+)m/z 574.4(M+H)。
實例43-B. (±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(二甲基胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(二甲基胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲基亞胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(甲基亞胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(50mg，0.044mmol)溶解於THF(0.44mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加氯化甲基鎂(3M，0.1mL，0.30mmol)至黃色溶液中且攪拌30分鐘。反應物用飽和氯化銨水溶液驟冷。分離各層且接著用EtOAc萃取水層。將有機相合併，經硫酸鎂乾燥且濃縮，獲得標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 590.6(M+H)。
實例43-C. (±)-2-((二甲基胺基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例36-E中所述，自(±)-4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(二甲基胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(二甲基胺基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.60(s,1 H)10.88(s,1 H)7.90(s)7.54-7.60(m)7.46(m)7.22(t,J=2.78Hz,1 H)6.74(s,1 H)6.69(dd,J=2.97,1.96Hz,1 H)5.38(s,1 H)3.79(s,3 H)2.41(d,J=0.63Hz,3 H)2.22(s,6 H)。MS(ESI-)m/z 358.2(M-H)。
實例44.
實例44-A. 4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯[如實 例24-B、25-A及26-A中，以5-乙氧基-4-甲醯基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-F)為起始物合成](0.37g，0.65mmol)於DCM(6.48mL)中之溶液中添加DMAP(7.92mg，0.065mmol)及TEA(4.52mL，32.4mmol)。此時，反應物冷卻至0℃且添加MsCl(2.021mL，25.9mmol)且在冰浴中攪拌反應物10分鐘。接著用水及EtOAc稀釋反應物。分離各層且將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。(ESI+)m/z 573.5(M+H)。
實例44-B. (±)-4-(2-胺基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(2-胺基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(0.28g，0.489mmol)中添加7N氨之MeOH溶液(4.89mmol)且在密封管中在80℃下加熱15小時。濃縮反應物，得到標題化合物之混合物。(ESI+)m/z 590.6(M+H)。
實例44-C. (±)-2-(2-胺基-1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例24-B中所述，自(±)-4-(2-胺基-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(2-胺基-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物獲得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.87(br.s.,1 H)7.96(s,1 H)7.53-7.61(m,1 H)7.44-7.52(m,1 H)7.12(t,J=2.65Hz,1 H)6.76(s,1 H)5.98(br.s.,1 H)5.34(br.s.,2 H)4.86(dd,J=8.08,5.56Hz,1 H)3.98-4.08(m,1 H)3.89(dd,J=9.35,7.07Hz,1 H)3.66(dd,J=12.63,8.08Hz,1 H)3.03(dd,J=12.63,5.56Hz,1 H)2.43(s,3 H)1.16(t,J=6.95Hz,3 H)。HRMS C21H21N5O(M+H)之計算值360.1824，實驗值360.1823。
實例45. (±)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例44中所述，使用甲胺(2M之THF溶液)代替實例44-B中之氨合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.08(br.s.,1 H)8.02(br.s.,1 H)7.46-7.65(m)7.24(t,J=2.78Hz,1 H)6.82(s,1 H)6.01(br.s.,1 H)5.25(dd,J=8.72,5.43Hz,1 H)3.94-4.15(m,2 H)3.87(dd,J=9.22,7.20Hz,1 H)3.25-3.31(m,1 H)2.68(s,3 H)2.47 (s,3 H)0.98-1.16(m,3 H)。HRMS C22H23N5O(M+H)+之計算值374.1976，實驗值374.1978。
實例46.
實例46-A. 5,7-二甲基-4-硝基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向5,7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(CAS；1190314-35-2，10g，52.6mmol)於DMF(200mL)中之溶液中逐份添加NaH(3.2g，60%於礦物油中，79mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物0.5小時。混合物冷卻至0℃。在0℃下向紅色懸浮液中添加TsCl(15.0g，79mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物22小時。此時，反應物用半飽和KHSO4水溶液驟冷。用H2O稀釋混合物，且接著在室溫下攪拌整個混合物1小時。藉由過濾收集所得固體。相繼用H2O、MeOH及庚烷洗滌所得棕色固體。乾燥固體，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)。
實例46-B. 5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺
向5,7-二甲基-4-硝基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(17g，49.4mmol)於MeOH(50mL)/EtOAc(300mL)中之溶液中添加Zn(16.1g，247mmol)。懸浮液冷卻至0℃。經30分鐘向懸浮液中逐滴添加AcOH(30mL)，且接著在0℃下攪拌混合物0.5小時。自冰浴移除燒瓶，且在室 溫下攪拌混合物18.5小時。將反應混合物傾倒至Celite®/5% NaHCO3水溶液/EtOAc之混合物中，且接著用力攪拌鹼性混合物0.5小時。經由Celite®過濾混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相用5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)。
實例46-C. 4-碘-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺(7.70g，24.5mmol)於H2O(80mL)/EtOAc(150mL)中之懸浮液中添加濃HCl水溶液(4.3mL，49.0mmol)，且接著在0℃下攪拌混合物。經15分鐘向懸浮液中逐滴添加NaNO2(2.0g，29.4mmol)於H2O(20mL)中之溶液，同時保持溫度低於5℃。一旦添加結束，在0℃下攪拌混合物，保持1小時。經15分鐘向混合物中逐滴添加KI(12.2g，73.5mmol)於H2O(20mL)中之溶液，且接著在0℃下攪拌混合物1小時。反應物藉由半飽和Na2S2O3水溶液驟冷，且接著在室溫下攪拌整個混合物隔夜。用EtOAc稀釋混合物，且接著各層分配。將有機層用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾且濃縮。所得殘餘物藉由FCC[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=91/9至85/15)]純化。用Et2O濕磨所得殘餘物，且接著藉由過濾收集固體，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(d,J=3.80Hz,1H),7.61(d,J=8.60Hz,2H),7.40(dd,J=0.50,8.60Hz,2H),7.04(s,1H),6.72(d,J=3.79Hz,1H), 2.41(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)。
實例46-D. 5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
在-78℃下向4-碘-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(950mg，2.1mmol)及DMF(0.33mL，4.2mmol)於環戊基甲基醚(22mL)中之溶液中添加正丁基鋰之己烷溶液(2.2M，1.3mL，2.8mmol)。攪拌1小時後，添加額外正丁基鋰之己烷溶液(2.2M，0.19mL，0.42mmol)。攪拌15分鐘後，反應物用MeOH(2mL)及1M NaHSO4水溶液(4.5mL)驟冷，且用EtOAc及鹽水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由FCC[(10%DCM/庚烷)/(20% EtOAc/DCM)=100/0至50/50]純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 328.2(M+H)。
實例47.
實例47-A. (2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)甲醇
在0℃下向2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸(CAS；101580-96-5，15g，69.6mmol)及三乙胺(11.1mL，80mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加氯甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙-2-基酯(19.2g，80mmol)，且接著在0℃下攪拌混合物1小時。經由Celite®過濾所得白色固體。藉由THF(20mL)洗滌固體。在0℃下向濾液中先後添加NaBH4(3.2g，83mmol)及H2O(50mL)。在0℃下攪拌混合物0.5小時，且接著在室溫下 攪拌1.25小時。反應物藉由半飽和KHSO4驟冷。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將有機層合併，用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著經由二氧化矽墊過濾。用EtOAc洗滌SiO2濾餅。濃縮殘餘物且接著用庚烷濕磨。藉由過濾收集所得固體，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.11(s,1H),7.47(s,1H),4.68(s,2H),2.53(s,3H)。
實例47-B. (±)-2-((2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲基)氧基)四氫-2H-哌喃
向(2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)甲醇(23g，114mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(20.9mL，228mmol)於CH2Cl2(500mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(5.7g，22.8mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物11小時。反應物藉由5% NaHCO3水溶液驟冷。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將有機層合併且用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由SiO2管柱層析(庚烷/EtOAc=96/4，等強度)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.10(s,1H),7.49(s,1H),4.81(d,J=13.64Hz,1H),4.72-4.78(m,1H),4.59(d,J=13.64Hz,1H),3.77-3.92(m,1H),3.34-3.60(m,1H),2.54(s,3H),1.68-1.91(m,2H),1.43-1.68(m,4H)。
實例47-C. (±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吲哚
在低於-20℃下向溴化乙烯基鎂(1M之THF溶液，200mL，200mmol)之懸浮液中逐滴添加含(±)-2-((2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲基)氧基)四氫-2H-哌喃(14g，49.0mmol)之THF(40mL)。添加結束後，在攪拌下自冰浴移除燒瓶。2小時後，反應混合物冷卻至-20℃以下。在維持溫度低於0℃下反應物用MeOH驟冷。用CH2Cl2及H2O稀釋混合物。經由Celite®過濾混合物。用CH2Cl2洗滌Celite®濾餅。分離各層且將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一反應中。為進行分析，粗物質藉由SiO2管柱層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)]=69/31]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 9.43(br.s.,1H),7.29-7.36(m,1H),6.99(s,1H),6.58-6.70(m,1H),5.05(d,J=11.12Hz,1H),4.84(d,J=11.10Hz,1H),4.67-4.77(m,1H),3.89-4.03(m,1H),3.46-3.60(m,1H),2.47(s,3H),1.59-1.75(m,2H),1.43-1.59(m,4H)。
實例47-D. (±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)- 1H-吲哚(8.95g，32mmol)於CH2Cl2(150mL)中之溶液中先後添加NaOH(2.56g，64.0mmol)及氯化三乙基苯甲基銨(0.729g，3.20mmol)及TsCl(12.20g，64.0mmol)。接著在室溫下攪拌混合物。17小時後，添加額外NaOH(1.28g，32.0mmol)及TsCl(6.10g，32.0mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物用H2O稀釋，且用力攪拌1小時。將混合物用CH2Cl2稀釋且相繼用H2O及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到粗產物，其藉由FCC[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=82/18，接著79/21]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.84(d,J=3.79Hz,1H),7.67(d,J=8.20Hz,1H),7.59(d,J=8.59Hz,1H),7.48(d,J=8.20Hz,1H),7.33(d,J=8.50Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J=3.79Hz,1H),4.97(d,J=11.37Hz,1H),4.76(d,J=11.37Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),3.79-3.91(m,1H),3.40-3.52(m,1H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),1.58-1.75(m,2H),1.38-1.58(m,4H)。
實例47-E. (5-氯-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇
在室溫下攪拌(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(4.1g，9.5mmol)及TsOH.H2O(359mg，1.9mmol)於EtOH(50mL)中之溶液21小時。濃縮反應混合物。用CH2Cl2稀釋混合物。將有機相相繼用5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，無需進一步純化。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.84(d,J=3.79Hz,1H),7.59(d,J=8.34Hz,2H),7.33(d,J=8.34Hz,2H),7.10(s,1H),7.00(d,J=3.79Hz,1H),4.84(d,J=5.81Hz,2H),3.14(t,J=5.81Hz, 1H),2.52(s,3H),2.37(s,3H)。
實例47-F. 5-氯-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
在0℃下向(5-氯-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇(3.3g，9.5mmol)及N-乙基-二異丙基胺(8.3mL，47.3mmol)於CH2Cl2(20mL)/DMSO(1mL)中之溶液中添加SO3.Py(4.5g，28.4mmol)。在0℃下攪拌混合物2.5小時，且接著在室溫下攪拌15小時。反應物藉由MeOH驟冷。攪拌混合物1小時。部分濃縮混合物。用H2O稀釋混合物，且接著藉由過濾收集所得固體。用MeOH濕磨所得殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 10.56(s,1H),8.00(d,J=3.80Hz,1H),7.62(d,J=3.80Hz,1H),7.60(d,J=8.60Hz,2H),7.35(d,J=8.60Hz,2H),7.22(s,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H)。
實例48.
實例48-A. (±)-5-乙基-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(實例47-D)(200mg，0.46mmol)、碳酸銫(601mg，1.8mmol)、乙基三氟硼酸鉀(125mg，0.92mmol)於二噁烷(3mL)/H2O(0.3mL)中之懸浮液中添加Pd(OAc)2(21mg，0.092mmol)及Ru-Phos (CAS 787618-22-8，86mg，0.18mmol)且接著在90℃下攪拌混合物15小時。反應混合物冷卻至室溫，且用CH2Cl2稀釋。將有機相分離且用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由SiO2管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至3/2)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.75(d,J=3.79Hz,1H),7.57(d,J=8.34Hz,2H),7.31(d,J=8.34Hz,2H),6.95(s,1H),6.91(d,J=3.79Hz,1H),4.90(d,J=11.24Hz,1H),4.65(d,J=11.24Hz,1H),4.61-4.64(m,1H),3.79-3.92(m,1H),3.41-3.54(m,1H),2.71(q,J=7.58Hz,2H),2.53(s,3H),2.35(s,3H),1.56-1.75(m,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16(t,J=7.58Hz,3H)。
實例48-B. (5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇
標題化合物係如實例47-E中所述，藉由脫除(±)-5-乙基-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚之保護基合成。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.76(d,J=3.79Hz,1H),7.58(d,J=8.59Hz,2H),7.31(d,J=8.59Hz,2H),6.94(d,J=3.79Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),4.76(d,J=5.31Hz,2H),2.92(t,J=5.37Hz,1H),2.72(q,J=7.58Hz,2H),2.52(s,3H),2.35(s,3H),1.17(t,J=7.58Hz,3H)。
實例48-C. 5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係如實例47-F中所述，藉由氧化(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲醇合成。MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)。
實例48-D. 5-環丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係如實例48-A至48-C中所述，以5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚為起始物，使用環丙基三氟硼酸鉀代替實例48-A中之乙基三氟硼酸鉀合成。MS(ESI+)m/z 354.2(M+H)。
實例49.
實例49-A. (±)-5-異丁基-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(實例47-D)(2.7g，6.2mmol)於溴化異丁基鋅(II)之THF溶液(0.5M，24.9mL，12.4mmol)中之溶液中添加Pd[(t-Bu)3P]2(0.5g，0.98mmol)，且接著在70℃下攪拌混合物14小時。接著在回流下攪拌混合物7小時。接著用H2O及EtOAc稀釋反應物。接著經由Celite®墊過濾混合物。濾液分配。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由SiO2管柱層析(庚烷/EtOAc=88/12)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.74(d,J=3.79Hz,1H),7.58(d,J=8.59Hz,2H),7.31(d,J=8.60Hz,2H),6.86-6.94(m,2H),4.90(d,J=11.12Hz,1H),4.64(d,J=11.12Hz, 1H),4.60-4.64(m,1H),3.81-3.91(m,1H),3.45-3.54(m,1H),2.57(d,J=7.33Hz,2H),2.52(s,3H),2.35(s,3H),1.79-1.88(m,1H),1.56-1.75(m,2H),1.39-1.55(m,4H),0.84-0.89(m,6H)。
實例49-B. 5-異丁基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係如實例47-E及47-F中所述，自(±)-5-異丁基-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚合成。MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)。
實例50.
實例50-A. 5-異丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛及7-甲基-5-丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
根據實例49-A中之程序，藉由5-氯-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例47-F)與溴化異丙基鋅(II)之偶合反應，合成5-異丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛及7-甲基-5-丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛之混合物，分別呈5：1混合物分離。MS(ESI+)m/z 356.2(M+H)。
實例51.
實例51-A. (±)-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-5-乙烯基-1H-吲哚
向(±)-5-氯-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(實例47-D)(2.1g，4.8mmol)、乙烯基酸酐吡啶複合物(3.5g，14.5mmol)及K2CO3(6.7g，48.4mmol)於甲苯(10mL)/H2O(4mL)中之懸浮液中添加Pd(OAc)2(0.22g，0.97mmol)及S-Phos(CAS；657408-07-6)(0.80g，1.9mmol)，且接著在90℃下在N2氛圍下攪拌混合物4小時。反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋且分配。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由SiO2管柱層析(庚烷/EtOAc=95/5至7/3)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.78(d,J=3.79Hz,1H),7.58(d,J=8.59Hz,2H),7.26-7.38(m,3H),7.13(dd,J=11.12,17.43Hz,1H),6.95(d,J=3.79Hz,1H),5.70(dd,J=1.26,17.43Hz,1H),5.31(dd,J=1.26,11.12Hz,1H),4.93(d,J=11.37Hz,1H),4.72(d,J=11.37Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),3.78-3.92(m,1H),3.35-3.57(m,1H),2.57(s,3H),2.35(s,3H),1.56-1.75(m,2H),1.38-1.56(m,4H)。
實例51-B. 7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-乙烯基-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係根據實例47-E及47-F，自(±)-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-5-乙烯基-1H-吲哚合成。MS(ESI+)m/z 340.1(M+H)。
實例52.
實例52-A. (±)-1-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)乙-1,2-二醇
向(±)-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-5-乙烯基-1H-吲哚(1.8g，4.2mmol)於第三丁醇(70mL)/H2O(70mL)中之懸浮液中添加AD-混合物-α(5g，4.2mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物24小時。反應物藉由Na2S2O3水溶液驟冷，且攪拌整個混合物0.25小時。將混合物用CH2Cl2稀釋且分配。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由SiO2管柱層析(CH2Cl2/MeOH=94/6)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(d,J=3.79Hz,1H),7.62(d,J=8.34Hz,2H),7.40(d,J=8.34Hz,2H),7.18(s,1H),6.95-6.98(m,1H),5.14(dd,J=3.92,6.95Hz,1H),4.69-5.03(m,3H),4.52-4.68(m,2H),3.74-3.92(m,1H),3.44-3.55(m,1H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.34-1.74(m,6H)。
實例52-B. (±)-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-甲醛
在0℃下向(±)-1-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲 苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)乙-1,2-二醇(238mg，0.52mmol)於THF(5mL)/H2O(1mL)中之懸浮液中添加NaIO4(443mg，2.1mmol)，且接著在0℃下攪拌混合物1.25小時。用EtOAc稀釋反應混合物。分配雙層。將有機相用半飽和Na2S2O3、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，無需任何進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.35(s,1H),8.02(d,J=4.04Hz,1H),7.68(d,J=8.59Hz,2H),7.55(s,1H),7.43(d,J=8.59Hz,2H),7.20(d,J=4.04Hz,1H),5.27(d,J=11.62Hz,1H),5.09(d,J=11.62Hz,1H),4.69-4.76(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.37-3.51(m,1H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),1.53-1.70(m,2H),1.32-1.53(m,4H)。
實例52-C. (±)-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲醇
在0℃下攪拌(±)-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-甲醛(221mg，0.52mmol)及NaBH4(98mg，2.6mmol)於EtOH(5mL)中之懸浮液0.5小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物。將混合物用H2O、半飽和KHSO4水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一反應中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.83(d,J=3.79Hz,1H),7.60(d,J=8.34Hz,2H),7.38(d,J=8.34Hz,2H),7.14(s,1H),6.98(d,J=3.79Hz,1H),5.01(t,J=5.56Hz,1H),4.87(d,J=11.37Hz,1H),4.67(d,J=11.37Hz,1H),4.55-4.63(m,3H),3.73- 3.85(m,1H),3.37-3.51(m,1H),2.34(s,3H),2.08(s,3H),1.51-1.71(m,2H),1.30-1.51(m,4H)。
實例52-D. (7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲醇
向(±)-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(200mg，0.466mmol)及iPr2EtN(0.16mL，0.93mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加SEMCl(0.124mL，0.69mmol)，且接著在40℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物濃縮(在濃縮期間，THP基團部分移除)且接著藉由SiO2管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至1/3)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.81(d,J=3.79Hz,1H),7.58(d,J=8.30Hz,2H),7.32(d,J=8.30Hz,2H),7.08(s,1H),6.99(d,J=3.79Hz,1H),4.79(d,J=5.81Hz,2H),4.68(s,2H),4.67(s,2H),3.54-3.63(m,2H),3.05(t,J=5.80Hz,1H),2.54(s,3H),2.35(s,3H),0.82-0.96(m,2H),0.01(s,9H)。
實例52-E. 7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係如實例47-F中所述，藉由氧化(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲醇來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.51(s,1H),8.08(d,J=3.79Hz,1H),7.64(d,J=8.34Hz,2H),7.58(d,J=3.79Hz,1H),7.41(d, J=8.34Hz,2H),7.26(s,1H),4.94(s,2H),4.70(s,2H),3.47-3.55(m,2H),2.56(s,3H),2.35(s,3H),0.76-0.84(m,2H),0.05(s,9H)。
實例53.
實例53-A. 2-((4-(羥基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下向(±)-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(實例52-C)(210mg，0.49mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(144mg，0.98mmol)及PPh3(385mg，1.47mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加DIAD(0.29mL，1.48mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物3.5小時。接著將反應物濃縮且藉由SiO2管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至6/4)部分純化。在室溫下攪拌所得殘餘物及4M HCl之二噁烷溶液(4mL)於MeOH(10mL)中之溶液0.5小時。將反應混合物傾倒至5% NaHCO3水溶液中。用CH2Cl2萃取鹼性混合物。將有機萃取物用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由SiO2管柱層析(庚烷/EtOAc=6/4至3/7)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.76-7.95(m,5H),7.59(d,J=8.34Hz,2H),7.38(d,J=8.34Hz,2H),7.06(d,J=4.04Hz,1H),6.90(s,1H),5.08(t,J=5.31Hz,1H),4.91(s,2H),4.85(d,J=5.31Hz,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H)。
實例53-B. 5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
在80℃下攪拌2-((4-(羥基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(180mg，0.38mmol)及MnO2(165mg，1.9mmol)於甲苯(20mL)中之懸浮液11小時。反應混合物冷卻至室溫。經由Celite®過濾反應混合物。用CH2Cl2洗滌Celite®濾餅。濃縮合併之濾液，得到標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 473.1(M+H)。
實例54.
實例54-A. (±)-5-(甲氧基甲基)-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在室溫下向(±)-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(實例52-C)(170mg，0.40mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加NaH(31.7mg，60%於礦物油中，0.79mmol)，且接著攪拌混合物10分鐘。在室溫下向混合物中添加MeI(25μL，0.40mmol)，且接著攪拌混合物2.5小時。反應物藉由半飽和KHSO4水溶液驟冷，且用EtOAc稀釋。分配雙層。將有機相相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且接著過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，無需任何進一步純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(d,J=3.79Hz,1H),7.62(d,J=8.34Hz,2H),7.39(d,J=8.34Hz,2H),7.08(s,1H), 6.99(d,J=3.79Hz,1H),4.87(d,J=11.37Hz,1H),4.67(d,J=11.37Hz,1H),4.60-4.64(m,1H),4.44-4.54(m,2H),3.73-3.86(m,1H),3.41-3.52(m,1H),3.30(s,3H),2.47(s,3H),2.34(s,3H),1.51-1.78(m,2H),1.34-1.51(m,4H)。
實例54-B. 5-(甲氧基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係根據實例47-E及47-F，自(±)-5-(甲氧基甲基)-7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚合成。MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)。
實例55.
實例55-A. 5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈
標題化合物係如實例47-C中所述，自2-溴-4-甲基-5-硝基苯甲腈(CAS；1202858-65-8)合成。MS(ES)m/z 233.1,235.1.(M-H)。
實例55-B. 5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲腈
標題化合物係如實例47-D中所述，自5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈合成。MS(ESI-)m/z 387.2,389.2(M-H)。
實例55-C. 5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
在-78℃下向5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈(3.2g，8.2mmol)於80mL甲苯(80mL)中之溶液中緩慢添加氫化二異丁基鋁於甲苯中之溶液(1M，9.7mL，9.7mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且接著在-60℃下攪拌30分鐘。反應物在-60℃下藉由1N HCl水溶液(10mL)驟冷，接著升溫至0℃。此時，添加1N HCl水溶液(40mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且分離有機層。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由SiO2管柱層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=1/0至0/1]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d 2)δ 10.47(s,1H),7.95(d,J=3.8Hz,1H),7.68(d,J=3.8Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.5Hz,2H),7.27(s,1H),2.59(s,3H),2.38(s,3H)。
實例56(中間物2).
實例56-A. 4,5-二胺基-2-氟苯甲腈
在室溫下向2,4-二氟-5-硝基苯甲腈(CAS #：67152-20-9)(5.0g，27.2mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中緩慢添加NH4OH(100mL)。攪拌混合物30分鐘，接著在減壓下濃縮至約100mL。過濾黃色產物且用水洗滌，且接著乾燥。向殘餘物(3.96g，22mmol)於EtOAc(150mL)及乙酸(25mL)中之溶液中添加鋅(14.3g，219mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且經由Celite®墊過濾。用EtOAc洗滌Celite®墊。濃縮濾液，且將殘餘物溶解於MeOH (50mL)及NH4OH(100mL)中。接著將混合物濃縮至約100mL且混合物在室溫下靜置隔夜。將沈澱過濾且用水洗滌，且接著乾燥，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 152.1(M+H)。
實例56-B. 6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及5-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將4,5-二胺基-2-氟苯甲腈(2.4g，15.9mmol)於甲酸(40mL)中之溶液加熱至回流，保持2小時。濃縮反應物。MS(ESI+)m/z 152.1(M+H)。
在0℃下向以上獲得之殘餘物(15.9mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加NaH(60%，3.2g，79mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。接著添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基氯(3.1mL，17.5mmol)。在0℃下再攪拌混合物2小時。添加MeOH(20mL)至混合物中。用Et2O稀釋混合物。將有機層分離且用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析(庚烷中0%至100% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.57(s,1H),8.49(s,1H),8.13-8.17(m,1H),8.11(d,J=5.56Hz,1H),7.69(d,J=8.84Hz,1H),7.63(d,J=9.60Hz,1H),5.69(d,J=10.99Hz,4H),3.50-3.65(m,4H),0.83-0.96(m,4H)-0.06(s,18H)。
實例57(中間物3).
實例57-A. N-(3-氰基-2-甲基-6-硝基苯基)乙醯胺
在-10℃下向N-(3-氰基-2-甲基苯基)乙醯胺(CAS #：70946-79-1) (1.8g，10.33mmol)於濃硫酸(20mL)中之溶液中緩慢添加含硝酸鉀(2.08g，20.67mmol)之5mL濃硫酸。添加後，在-10℃下攪拌反應物30分鐘，接著在0℃下攪拌3.5小時。將反應混合物傾倒至冰上，且接著藉由過濾收集沈澱。將固體用水洗滌且接著藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至1/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 218.0(M-H)。
實例57-B. 3-胺基-2-甲基-4-硝基苯甲腈
將N-(3-氰基-2-甲基-6-硝基苯基)乙醯胺(0.37g，1.7mmol)添加至2N H2SO4水溶液(10mL)中。將反應物加熱至100℃，保持6小時。反應混合物冷卻至室溫且傾倒至冰水中。藉由過濾收集固體沈澱，且接著用水洗滌若干次，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 176.1(M-H)。
實例57-C. 3,4-二胺基-2-甲基苯甲腈
向3-胺基-2-甲基-4-硝基苯甲腈(250mg，1.41mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加鈀活化碳乙二胺複合物(255mg，3.5%-6.5% Pd，0.071mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應物2小時。催化劑藉由經Celite®墊過濾而移除。用MeOH洗滌Celite®墊。濃縮收集之濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 148.0(M+H)。
實例58
實例58-A. 4-(2,2-二溴乙烯基)-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例46-D)(1.5g，4.58mmol)及CBr4(3.04g，9.16mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加PPh3(3.61g，13.74mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物直接藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc=1/0至1/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 483.9,485.9,481.9,487.1(M+H)。
實例58-B. 2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在100℃下攪拌4-(2,2-二溴乙烯基)-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(130mg，0.269mmol)、3,4-二胺基苯甲腈(46.6mg，0.350mmol)及DABCO(75mg，0.673mmol)於NMP(0.5mL)中之溶液19小時。反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/3至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)。
實例58-C. 2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波照射下在100℃下攪拌2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(370mg，0.814mmol)、KOH(457mg，8.14mmol)及異戊胺(1.892mL，16.28mmol)於EtOH(15mL)中之混合物2小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物。經由SiO2墊過濾混合物。用CH2Cl2/MeOH之混合物(約6/1)洗滌SiO2濾餅。將有機溶液濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析[(CH2Cl2中5% 2,2,2-三氟乙醇)/MeOH=1/0至85/15]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6，含約5μL TFA)δ ppm 11.01(br.s.,1 H),8.05(s,1 H),7.67(br.d,J=8.30Hz,1 H),7.62(br.d,J=8.30Hz,1 H),7.26(t,J=2.80Hz,1 H),6.79(s,1 H),6.43(dd,J=1.80,2.80Hz,1 H),4.53(s,2 H),2.43(s,3 H),2.35(s,3 H)。HRMS C19H16N4(M+H)+之計算值301.1448，實驗值301.1459。
實例59.
實例59-A. 2-((7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例58-B，自7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛(實例52-A)合成。MS(ESI+)m/z 601.3(M+H)。
實例59-B. 2-((5-(羥基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向2-((7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(133mg，0.221mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加BF3-OEt2(0.084mL，0.664mmol)。在0℃下攪拌整個混合物1.5小時，且接著在室溫下攪拌2.5小時。反應物藉由5% NaHCO3水溶液驟冷且攪拌0.5小時。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將有機層合併且用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 471.1(M+H)。
實例59-C. 2-((5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係藉由類似於實例58-C，脫除2-((5-(羥基甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之保護基合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.10(br.s.,1 H),8.08(s,1 H),7.69(d,J=8.60Hz,1 H),7.62(dd,J=1.50,8.60Hz,1 H),7.30(dd,J=2.80,3.00Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.53(dd,J=1.77,3.03Hz,1 H),4.67(s,2 H),4.63(s,2 H),2.45(s,3 H)。HRMS C19H16N4O(M+H)+之計算值317.1397，實驗值317.1407。
實例60.
實例60-A. 2-((5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例58-B，自5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例53-B)合成。MS(ESI+)m/z 600.1(M+H)。
實例60-B. 2-((5-(胺基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波照射下在100℃下攪拌2-((5-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(60mg，0.100mmol)及水合肼(5.01mg，0.100mmol)於EtOH(2mL)中之混合物0.5小時。向混合物中添加KOH(56.1mg，1.001mmol)，且接著在微波照射下在100℃下攪拌混合物1.75小時。用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(約9/1)稀釋反應混合物。分離各層且有機層相繼藉由H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/2M NH3之MeOH溶液=94/6)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.28(br.s.,1 H),8.53(br.s.,3 H),8.09(s,1 H),7.68(d,J=8.34Hz,1 H),7.55(dd,J=1.00,8.30Hz,1 H),7.38(t,J=2.80Hz,1 H),7.06(s,1 H),6.76-6.84(m,1 H),4.61(s,2 H),4.27-4.42(m,2 H),2.45(s,3 H)。HRMS C19H17N5(M+H)+之計算值316.1557，實驗值316.1559。
實例61. N-((4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)乙醯胺
向2-((5-(胺基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(20mg，0.063mmol)於CH2Cl2(1mL)/5% NaHCO3水溶液(2mL)中之混合物中添加乙醯氯(45μL，0.634mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物1小時。反應物藉由含甲胺之EtOH(33%，2mL)驟冷，且接著攪拌0.5小時。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將合併之有機物用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/2M NH3之MeOH溶液=94/6)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.16(br.s.,1 H),8.47(t,J=5.31Hz,1 H),8.10(s,1 H),7.69(d,J=8.30Hz,1 H),7.65(dd,J=1.00,8.30Hz,1 H),7.30(dd,J=2.80,3.00Hz,1 H),6.91(s,1 H),6.49(dd,J=1.80,3.00Hz,1 H),4.64(s,2 H),4.42(d,J=5.31Hz,2 H),2.45(s,3 H),1.79(s,3 H)。HRMS C21H19N5O(M+H)+之計算值358.1662，實驗值358.1660。
實例62.
實例62-A. 5-溴-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑
標題化合物係類似於實例58-B，使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(CAS：517920-69-3)合成。MS(ESI+)m/z 372.0,374.0(M+H)。
實例62-B. 2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將氰化鋅(44mg，0.375mmol)稱至50mL燒瓶中，先後添加5-溴-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(45mg，0.121mmol)於DMF(4mL)中之脫氣溶液及Pd(Ph3P)4(14mg，0.012mmol)。在120℃下加熱反應混合物2小時。添加鋅粉、dppf及Pd2(dba)3的額外部分，接著加熱至130℃，直至藉由LC-MS無起始物質剩餘。將反應物用EtOAc及飽和NaHCO3溶液稀釋，接著經由Celite®墊過濾。用EtOAc萃取濾液。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.98(br.s.,1 H)7.78(s,1 H)7.52-7.67(m,1 H)7.48(d,J=10.61Hz,1 H)7.24(t,J=2.78Hz,1 H)6.76(s,1 H)6.46(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)4.44(s,2 H)2.41(s,3 H)2.36(s,3 H)。HRMS C19H15FN4(M+H)+之計算值319.1354，實驗值319.1361。
實例63. 以下化合物係藉由與實例58中類似之方法，使用適當醛及二苯胺製備。
實例64.
實例64-A. (±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在-78℃下向1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(110mg，0.402mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加2M LDA之庚烷/THF/乙苯溶液(0.221mL，0.443mmol)。攪拌45分鐘後，在相同溫度 下添加5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例46-D)(132mg，0.402mmol)於THF(2 mL)中之溶液至反應混合物中。攪拌1小時後，用MeOH(0.1mL)、NH4Cl水溶液(0.5mL)、鹽水(3mL)及EtOAc(5mL)稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(CH2Cl2/MeOH=100：0至50：50)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 601.1(M+H)。
實例64-B. (±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(90mg，0.150mmol)於CH2Cl2(1.5mL)中之溶液中添加BF3.OEt2(0.095mL，0.749mmol)。攪拌5分鐘後，混合物升溫至室溫。攪拌1小時後，用2M Na2CO3水溶液及EtOAc稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 471(M+H)。
實例64-C. a)(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波照射下在100℃下加熱(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、KOH(84mg，1.50mmol)及異戊胺(0.35mL，3mmol)於EtOH(1.5mL)中之混合物1小時。濃縮反應混合物。用CH2Cl2及鹽水稀釋殘餘物。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將合併之有機萃取物經NaSO3乾燥，過濾且蒸發。所得殘餘物藉由NH改質之矽膠上急驟管柱層析(CH2Cl2：MeOH=100：0至10：1)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.90(br.s,1 H)10.84(s,1 H)7.87-7.91(m,1 H)7.56-7.61(m,1 H)7.45-7.50(m,1 H)7.14(t,J=2.65Hz,1 H)6.71(s,1 H)6.44-6.45(m,1 H)6.35-6.36(m,1 H)2.43(s,3 H)2.39(s,3 H)。HRMS C22H20N5O(M+H)+之計算值317.1397，實驗值317.1404。
b)(+)及(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用庚烷中20% MeOH及20% EtOH實現2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.8min)及(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=9.3min)。
實例65.
實例65-A. 7-(±)-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚
向(±)-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(實例52-C)(1g，2.30mmol)於DMF(10mL)中之溶液中先後添加咪唑(239mg，3.51mmol)及TIPSCl(0.496mL，2.339mmol)。在室溫下攪拌整個混合物24小時。接著反應物藉由MeOH驟冷。接著在室溫下攪拌混合物0.25小時。接著用EtOAc稀釋混合物。將有機相相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由SiO2層析(庚烷/EtOAc=1/0至7/3)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 7.76(d,J=3.92Hz,1H),7.56(d,J=8.34Hz,2H),7.29(d,J=8.34Hz,2H),7.24(s,1H),6.93(d,J=3.92Hz,1H),4.94(s,2H),4.89(d,J=11.62Hz,1H),4.69(d,J=11.62Hz,1H),4.57(s,1H),3.72-3.88(m,1H),3.38-3.54(m,1H),2.56(s,3H),2.34(s,3H),1.35-1.74(m,6H),1.11-1.22(m,3H),1.00-1.10(m,18H)。
實例65-B. 7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係根據實例47-E及47-F中所示之程序，自7-(±)-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚製備。MS(ESI+)m/z 500.3(M+H)。
實例65-C. (±)-2-(羥基(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物之混合物係類似於實例64-A，自7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲醛合成。MS(ESI+)m/z 773.4(M+H)。
實例65-D. a)(±)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-2-(羥基(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(263mg，0.340mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加BF3-OEt2(0.215mL，1.70mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物2.5小時。反應物藉由7N NH3之MeOH溶液驟冷。經由SiO2過濾混合物。用CH2Cl2/MeOH(約6/1)洗滌SiO2濾餅。 濃縮合併之有機物。將所得殘餘物與異戊胺(148mg，1.70mmol)及KOH(95mg，1.70mmol)混合於EtOH(10mL)中且在微波照射下在100℃下攪拌1小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物。經由SiO2過濾混合物。用CH2Cl2/MeOH之混合物(約6/1)洗滌SiO2濾餅。濃縮濾液且藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.46(br.s.,1 H),8.08-8.19(m,1 H),7.86(d,J=8.60Hz,1 H),7.80(dd,J=1.30,8.60Hz,1 H),7.27(dd,J=2.80,3.00Hz,1 H),7.02(s,1 H),6.89(s,1 H),6.71(dd,J=2.02,3.00Hz,1 H),5.05(d,J=11.87Hz,1 H),4.76(d,J=11.87Hz,1 H),2.48(s,3 H)。HRMS C19H16N4O2(M+H)+之計算值333.1352，實驗值333.1352。
b)(+)及(-)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用CO2中35% MeOH實現2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.7min)及(-)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.6min)。
實例66.
實例66-A. 7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
標題化合物係使用苯酚代替實例53中所描繪之方法中的鄰苯二甲醯亞胺，自(±)-(7-甲基-4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(實例52-C)製備。MS(ESI+)m/z 420.1 (M+H)。
實例66-B. (±)-2-(羥基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物之混合物係類似於實例64-A，自7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛合成。MS(ESI+)m/z 693.3(M+H)。
實例66-C. (±)-2-(羥基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(160mg，0.231mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加BF3-OEt2(0.059mL，0.462mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物2.5小時。反應物藉由7N NH3之MeOH溶液驟冷。經由SiO2過濾混合物。用 CH2Cl2/MeOH(約6/1)洗滌SiO2濾餅。濃縮合併之有機物，得到標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 563.3(M+H)。
實例66-D. a)(±)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向2-(羥基(7-甲基-5-(苯氧基甲基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(130mg，0.23mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中添加異戊胺(101mg，1.15mmol)及KOH(64.8mg，1.15mmol)且在微波輻射下在100℃下攪拌反應物1.5小時。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，經由SiO2過濾。用CH2Cl2/MeOH之混合物(約6/1)洗滌SiO2濾餅。將有機溶液濃縮且藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.45(br.s.,1 H),8.08(s,1 H),7.79(d,J=8.60Hz,1 H),7.75(dd,J=1.30,8.60Hz,1 H),7.25(dd,J=2.80,3.00Hz,1 H),7.02(s,1 H),6.76(s,1 H),6.62(dd,J=2.02,3.03Hz,1 H),4.80(d,J=10.86Hz,1 H),4.63(d,J=10.86Hz,1 H),3.56-3.73(m,2 H),2.48(s,3 H),1.13(t,J=6.95Hz,3 H)。HRMS C21H20N4O2(M+H)+之計算值361.1665，實驗值361.1658。
b)(+)及(-)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由正相HPLC，使用CHIRALPAK® AS管柱，利用庚烷中10%(EtOH中0.2%二乙胺)實現2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(- )-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=18.0min)及(+)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=21.1min)。
實例67. 以下化合物使用與實例64中類似之方法製備。
實例68.
實例68-A. (±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(實例64-A)(22mg，0.037mmol)及NaH(油分散液，60%)(2.93mg，0.073mmol)於THF(0.4mL)中之懸浮液中添加MeI(2.7μl，0.044mmol)。在相同溫度下攪拌1.5小時後，使混合物達至室溫且接著攪拌隔夜。用NH4Cl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物之混合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 615.2(M+H)。
實例68-B. (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-B及64-C中所述，自(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.96(s,1 H)7.96(s,1 H)7.63(d,J=8.34Hz,1 H)7.53(d,J=8.34Hz,1 H)7.20(t,J=2.65Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.49(br.s,1 H)6.21(s,1 H)3.35(s,3 H)2.43(s,3 H)2.42(s,3 H)。HRMS C20H18N4O(M+H)+之計算值331.1553，實驗值331.1559。
實例69. (±)-2-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲氧基)乙酸
標題化合物係如實例68中所述，使用2-溴乙酸甲酯作為親電子劑代替碘代甲烷，自(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例64-A)合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.00(br.s,1 H)7.97(s,1 H)7.64(d,J=8.33Hz,1 H)7.51-7.54(m,1 H)7.21(t,J=2.78Hz,1 H)6.76(s,1 H)6.48-6.51(m,2 H)4.14(AB之A,J=16.55Hz,1 H)3.99(AB之B,J=16.55Hz,1 H)2.42(s,3 H)2.40(s,3 H)。HRMS C21H18N4O3(M+H)+之計算值375.1452，實驗值375.1465。
實例70.
實例70-A. (±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物之混合物係類似於實例64-A，自5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛合成。MS(ESI+)m/z 615.4(M+H)。
實例70-B. (±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(1g，1.30mmol)及MeI(0.122mL，1.952mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，78mg，1.952mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物傾倒至EtOAc/半飽和KHSO4之混合物中。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 9/1至6/4)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)。
實例70-C. (±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在75℃下攪拌(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(混合物，650mg，1.03mmol)及LiBF4之CH3CN溶液(1M，10mL，10mmol)/H2O(1mL)之混合物14小時。混合物冷卻至室溫且傾倒至5% NaHCO3中。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將合併之有機相相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=55/45)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 499.2(M+H)。
實例70-D. a)(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-C中所述，自(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.33(br.s.,1 H),7.99(s,1 H),7.72(d,J=8.50Hz,1 H),7.68(dd,J=1.30,8.50Hz,1 H), 7.17(dd,J=2.80,3.00Hz,1 H),6.94(s,1 H),6.30(dd,J=2.02,3.00Hz,1 H),6.26(s,1 H),3.42(s,3 H),2.73-2.86(m,2 H),2.48(s,3 H),1.21(t,J=7.58Hz,3 H)。HRMS C21H20N4O(M+H)+之計算值345.171，實驗值345.1713。
b)(+)及(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由正相對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AD管柱，利用庚烷中30% IPA(0.2%二乙胺)實現2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=5.8min)及(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.6min)。
實例71. a)(±)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係藉由與實例70中所述類似之方法，以5-異丁基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例49-B)為起始物製備。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 10.96(br.s.,1 H),7.96(s,1 H),7.63(d,J=8.34Hz,1 H),7.53(dd,J=1.26,8.34Hz,1 H),7.16(t,J=2.80Hz,1 H),6.75(s,1 H),6.42(dd,J=1.80,2.80Hz,1 H),6.19(s,1 H),3.37(s,3 H),2.73-2.84(m,1 H),2.55-2.65(m,1 H),2.43(s,3 H),1.81-2.02(m,1 H),0.93(d,J=6.57Hz,3 H),0.89(d,J=6.57Hz,3 H)。HRMS C23H24N4O(M+H)+之計算值373.2023，實驗值 373.2025。
b)(+)及(-)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用(R,R)-Whelk-O®1管柱，利用庚烷中40%(EtOH中0.2%二乙胺)實現2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=5.9min)及(-)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=9.0min)。
實例72.
實例72-A. (±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室溫下向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例64-A)(82mg，0.136mmol)及DIPEA(0.095mL，0.546mmol)於甲苯(1.3mL)中之溶液中添加MsCl(0.021mL，0.273mmol)。攪拌1小時後，添加EtOH(0.159mL，2.73mmol)。在80℃下攪拌反應混合物13小 時。向反應混合物中添加額外EtOH(0.79mL，13.65mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時。反應混合物冷卻至室溫，且濃縮。用2M Na2CO3水溶液、鹽水及CH2Cl2稀釋殘餘物。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈混合物形式之標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 629.2(M+H)。
實例73. (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-B及64-C中所述，自(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.96(br.s,1 H)7.98(s,1 H)7.65(d,J=8.25Hz,1 H)7.55(m,1 H)7.21(t,J=2.78Hz,1 H)6.74(s,1 H)6.56(dd,J=2.78,2.02Hz,1 H)6.30(s,1 H)3.56-3.64(m,1 H)3.42-3.50(m,1 H)2.42(s,3 H)2.41(s,3 H)1.22(t,J=6.95Hz,3 H)。HRMS C21H20N4O(M+H)+之計算值345.1710，實驗值345.1717。
實例74. (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例73中，使用2-甲氧基乙醇代替EtOH來合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.95(br.s,1 H)7.97(s,1 H)7.64(d,J=8.34Hz,1 H)7.53(dd,J=8.34,1.01Hz,1 H)7.21(t,J=2.65Hz,1 H)6.74(s,1 H)6.57-6.59(m,1 H)6.35(s,1 H)3.64-3.70(m,1 H)3.52-3.57(m,3 H)3.24(s,3 H)2.43(s,3 H)2.41(s,3 H)。HRMS C22H22N4O2(M+H)+之計算值375.1816，實驗值375.0894。
實例75.
實例75-A. 2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在40℃下攪拌(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(1.89g，2.99mmol)及MnO2(1.53g，14.94mmol)於CH2Cl2(15mL)中之懸浮液。攪拌16小時後，添加額外MnO2(1.53g，14.94mmol)。在相同溫度下再攪拌反應混合物5小時。混合物冷卻至室溫，且接著藉由用 EtOAc(200mL)溶離通過矽膠墊(20g)。濃縮濾液且藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至60：40)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)。
實例75-B. 2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(191mg，0.534mmol)於THF(3.56mL)中之懸浮液中添加NaHMDS(1.0M之THF溶液，0.534mL，0.534mmol)。攪拌30分鐘後，添加2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(213mg，0.356mmol)於THF(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物10分鐘且接著升溫至室溫。3天後，反應物用飽和NH4Cl水溶液及鹽水驟冷，分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。產物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
實例75-C. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(50mg，0.084mmol)於EtOAc(1mL)中之溶液中添加Pd/C(5%濕德固薩型，8.9mg，4.19μmol)且在氫氣下在室溫下攪拌反應物。50分鐘後，添加額外Pd/C(5%，27mg)。總共4小時後，將反應物經由Celite®過濾，用EtOAc沖洗，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-70% EtOAc)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 599.5(M+H)。
實例75-D. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-B及64-C中所述，自(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.22(br.s.,1 H)10.86(br.s.,1 H)8.13(m)7.69-7.84(m)7.36-7.54(m)7.05(t, J=2.78Hz,1 H)6.76(s,1 H)5.83-5.96(m,1 H)4.72-4.90(m,1 H)2.39(s,3 H)2.37(s,3 H)1.76(d,J=7.07Hz,3 H)。HRMS C20H18N4(M+H)+之計算值315.1610，實驗值315.1610。
實例76.
實例76-A. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例75-A)(1.25g，2.09mmol)於THF(21mL)中之溶液中添加3M MeMgBr之Et2O溶液(1.39mL，4.18mmol)。攪拌1小時後，反應物用NH4Cl水溶液及鹽水驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗物質。粗物質藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至45：55)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 615.4(M+H)。
實例76-B. a)(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例64-B及64-C中所述類似之程序，自(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.30(br.s,1 H)10.80(s,1 H)8.18(m)7.77-7.82(m)7.48-7.54(m)7.07(br.s,1 H)6.63(s,1 H)6.23-6.25(m)5.96(s,1 H)2.38(s,3 H)2.11(s,3H)2.07(s,3 H)。HRMS C20H18N4O(M+H)+之計算值331.1553，實驗值331.1559。
b)(+)及(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AS-H管柱，利用庚烷中20% EtOH(含DEA)實現2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=7.7min)及(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=13.2min)。
實例77.
實例77-A. (±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物之混合物係類似於實例75-A及76-A，自(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例70-A)合成。MS(ESI+)m/z 629.4(M+H)。
實例77-B. (±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(1.5g，2.38mmol)及乙二胺(1.61mL，23.85mmol)之溶液中添加TBAF之THF溶液(1M，23.85mL，23.85mmol)，且接著在60℃下攪拌混合物3小時。反應物藉由H2O驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機相相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液後，所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc=66/34，等強度)純化，得到 標題化合物。MS(ESI+)m/z 499.3(M+H)。
實例77-C. a)(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例64-C，自(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.36(br.s.,1 H),8.12(s,1 H),7.82(d,J=0.76Hz,2 H),7.20(dd,J=3.00,3.30Hz,1 H),6.92(s,1 H),6.39(dd,J=2.02,3.28Hz,1 H),2.50-2.68(m,2 H),2.48(s,3 H),2.34(s,3 H),1.04(t,J=7.45Hz,3 H)。HRMS C21H20N4O(M+H)+之計算值345.1715，實驗值345.1712。
b)(+)及(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中35% MeOH實現2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.2min)及(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.7min)。
實例78. 2-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例25A及25-B中，自(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(實例70-A)合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.42(br.s.,1 H),8.12(dd,J=0.76,1.39Hz,1 H),7.79(dd,J=0.76,8.59Hz,1 H),7.62(dd,J=1.50,8.60Hz,1 H),7.22(dd,J=2.90,3.03Hz,1 H),6.99(s,1 H),6.06(dd,J=2.02,3.03Hz,1 H),2.63(q,J=7.58Hz,2 H),2.55(d,J=0.88Hz,3 H),1.14(t,J=7.58Hz,3 H)。HRMS C20H16N4O(M+H)+之計算值329.1397，實驗值329.1327。
實例79.
實例79-A. (±)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物之混合物係類似於(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例77-B)之製備，自5-異丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛及7-甲基-5- 丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例50-A)之約5/1混合物合成。MS(ESI+)m/z 513.2(M+H)。
實例79-B. a)(±)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波照射下在100℃下攪拌(±)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(110mg，0.215mmol)、異戊胺(94mg，1.073mmol)及KOH(60.2mg，1.073mmol)0.75小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物。經由SiO2過濾混合物。用CH2Cl2/MeOH之混合物(約6/1)洗滌SiO2濾餅。濃縮合併之有機溶液且藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/EtOAc=82/18，等強度)純化，得到呈純異構體形式之(±)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.28(br.s.,1 H),8.05(s,1 H),7.73(d,J=8.60Hz,1 H),7.69(dd,J=1.30,8.60Hz,1 H),7.19(dd,J=2.80,2.90Hz,1 H),7.00(s,1 H),6.66(dd,J=2.30,3.00Hz,1 H),2.90-3.06(m,1 H),2.47(s,3 H),2.28(s,3 H),0.95(d,J=6.82Hz,3 H),0.92(d,J=6.57Hz,3 H)。HRMS C22H22N4O(M+H)+之計算值359.1867，實驗值359.1865。
將混合之溶離份各別濃縮且藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑- 5-甲腈。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.37(br.s.,1 H),8.09-8.19(m,1 H),7.76-7.88(m,2 H),7.20(dd,J=3.00,3.30Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.40(dd,J=2.02,3.28Hz,1 H),2.42-2.59(m,5 H),2.34(s,3 H),1.43-1.54(m,1 H),1.31-1.42(m,1 H),0.74(t,J=7.33Hz,3 H)。HRMS C22H22N4O(M+H)+之計算值359.1867，實驗值359.1864。
b)(+)及(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中35%(MeOH中0.2%二乙胺)實現2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.5min)及(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.9min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例80.
實例80-A. (±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室溫下向2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例117-A)(1.8g，2.94mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(0.918mL，5.87mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加TBAF之THF溶液(1M，8.81mL，8.81mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物1.5小時。用Et2O稀釋反應混合物。將混合物相繼藉由5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到呈混合物形式之標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 683.5(M+H)。
實例80-B. (±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在60℃下攪拌(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1.16g，1.69mmol)與HCl之MeOH溶液(1.25M，13.59mL，16.99mmol)的混合物0.5小時。反應混合物冷卻至室溫且 濃縮。將殘餘物溶解於少量EtOAc中，且接著用庚烷稀釋。將沈澱之固體收集在桐山漏斗(Kiriyama funnel)上，用己烷洗滌，在減壓下乾燥，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 553.3(M+H)。
實例80-C. a)(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(400mg，0.653mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(0.204mL，1.30mmol)於THF(1mL)中之溶液中逐滴添加TBAF之THF溶液(1M，1.95mL，1.95mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物0.5小時。向混合物中添加乙二胺(0.441mL，6.53mmol)及TBAF之THF溶液(1M，6.53mL，6.53mmol)，且接著在60℃下攪拌混合物77小時。反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc稀釋且相繼藉由5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠急驟層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=44/55]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.25(br.s.,1 H),8.10(s,1 H),7.67(d,J=8.30Hz,1 H),7.61(dd,J=1.30,8.30Hz,1 H),7.04(t,J=3.00Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.02(br.s.,1 H),5.32(br.s.,1 H),2.92-3.04(m,1 H),2.51-2.59(m,1 H),2.50(d,J=0.76Hz,3 H),1.12(t,J=7.33Hz,3 H)。HRMS C21H17F3N4O(M+H)+之計算值399.1427，實 驗值399.1420。
b)(+)及(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中15% MeOH實現2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.2min)及(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.9min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例81.
實例81-A. 2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物之混合物係類似於實例75-A中標題化合物之製備，自5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例55-C)製備。MS (ESI+)m/z 663.3,665.3(M+H)。
實例81-B. 4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
將含有2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基-矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基-矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(1g，1.5mmol)、乙酸鈀(0.034g，0.151mmol)及Xantphos(0.174g，0.301mmol)的隔片密封之燒瓶抽空且填充CO氣體並置於CO氛圍(氣球)下。接著添加甲苯(12mL)、甲醇(3.05mL，75mmol)及三乙胺(0.63mL，4.52mmol)至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘且接著在75℃下攪拌，直至起始物質已完全消耗。使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。將反應混合物經由Celite®塞過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠急驟管柱層析(0至80%(CH2Cl2中30% EtOAc)-庚烷)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 643.6(M+H)。
實例81-C. (±)-2-(5-甲基-3-側氧基-1-(三氟甲基)-3,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(5-甲基-3-側氧基-1-(三氟甲基)-3,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲腈
在0℃下向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之混合物(460mg，0.69mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(0.22mL，1.39mmol)於THF(7mL)中之溶液中緩慢添加TBAF(1M之THF溶液，2.08mL，2.08mmol)。添加後，在0℃下攪拌反應物10分鐘，接著升溫至室溫，保持20分鐘。反應物用飽和NaHCO3水溶液驟冷，分離各層且將水層用乙酸乙酯萃取並經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮後，殘餘物經由矽膠急驟管柱層析(庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=0至60%)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 527.5(M+H)。
實例81-D. (±)-2-(5-甲基-3-側氧基-1-(三氟甲基)-3,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(5-甲基-3-側氧基-1-(三氟甲基)-3,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲 腈及(±)-2-(5-甲基-3-側氧基-1-(三氟甲基)-3,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(36mg，0.068mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加TBAF(1M之THF溶液，1.37mL，1.37mmol)。在75℃下攪拌反應物30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，且分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取並經Na2SO4乾燥。濃縮後，殘餘物經由矽膠急驟層析(庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=0至100%)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 10.09(br.s.,1 H),8.06(s,1 H),7.70(d,J=8.5Hz,1 H),7.58(dd,J=8.5,1.5Hz,1 H),7.54-7.57(m,1 H),7.53(d,J=0.8Hz,1 H),7.00-7.04(m,1 H),2.63(d,J=0.8Hz,3 H)。HRMS C20H11F3N4O2(M+H)+之計算值397.0907，實驗值397.0902。
實例81-E. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-2-(5-甲基-3-側氧基-1-(三氟甲基)-3,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(47mg，0.119mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中先後添加LiBH4(2N之THF溶液，1.19mL，2.38mmol)及H2O(43μL，2.38mmol)。在50℃下攪拌反應物16小時且接著冷卻至0℃。添加NH4Cl水溶液且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮後，殘餘物經由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/EtOAc=0至100%)分離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約3%甲醇-d 4之乙腈-d 3)δ ppm 8.05(s,1 H),7.54-7.70(m,2 H),7.13(s,1 H),6.97(d,J=3.2Hz,1 H),5.54(br.s.,1 H),5.20(d,J=12.8Hz,1 H),4.68(d,J=12.0Hz,1 H),2.48(s,3 H)。HRMS C20H15F3N4O2(M+H)+之計算值401.122，實驗值401.1214。
實例82. (±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-N,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺
向甲胺鹽酸鹽(102mg，1.51mmol)於THF(0.5mL)中之懸浮液中添加2N氯化異丙鎂之THF溶液(1.51mL，3.03mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時，接著添加(±)-2-(5-甲基-3-側氧基-1-(三氟甲基)-3,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-e]吲哚-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(30mg，0.076mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物16小時。反應混合物用1N HCl水溶液驟冷且接著藉由添加NaHCO3中和。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮後，殘餘物經由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/EtOAc=0至100%)分離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6，含約3%甲醇-d 4)δ ppm 7.85(d,J=2.0Hz,1 H),7.41-7.46(m,2 H),7.39(d,J=0.8Hz,1 H),7.19(dd,J=8.3,1.8Hz,1 H),6.50(d,J=2.5Hz,1 H),2.96(s,3 H),2.58(s,3 H)。HRMS C21H16F3N5O2(M+H)+之計算值428.1329，實驗值428.1333。
實例83.
實例83-A. 2-(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向含2-(氟磺醯基)二氟乙酸甲酯(129μL，0.979mmol)、2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(實例81-A)(260mg，0.392mmol)之DMF(3.9mL)中添加CuI(8.95mg，0.047mmol)。在微波輻射下在80℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻後，用水稀釋反應物，分離各層且用庚烷中80% EtOAc萃取水層。將有機相用水洗滌且濃縮。殘餘物用庚烷-(DCM中30% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 653.2(M+H)。
實例83-B. (±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係使用與實例64-B及64-C中所述相同之程序，自2-(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(7-甲基-1-甲苯磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。1H NMR(400MHz，含5%甲醇-d 4之二氯甲烷-d 2)δ ppm 9.24(br.s.,1 H)7.92(s,1 H)7.57-7.65(m,1 H)7.51-7.55(m,1 H)7.47(s,1 H)6.99-7.12(m,1 H)5.96(dd,J=3.41, 1.89Hz,1 H)2.53(s,3 H)2.34(s,3 H)。HRMS C20H15F3N4O(M+H)+之計算值385.1271，實驗值385.1277。
實例84.
實例84-A. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物之混合物係類似於實例25-A，藉由將(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例76-A)烷基化來合成。MS(ESI+)m/z 629.2(M+H)。
實例84-B. a)(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例64-B及64-C，自(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯 基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.89(s,1 H)8.07(s,1 H)7.55-7.64(m,2 H)7.12(t,J=2.78Hz,1 H)6.67(s,1 H)6.08(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)3.05(s,3 H)2.39(s,3 H)2.05(s,3 H)2.03(s,3 H)。HRMS C21H20N4O(M+H)+之計算值345.1710，實驗值345.1715。
b)(+)及(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由正相對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® IC管柱，利用庚烷中30% EtOH實現2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=5.5min)及(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=8.3min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例85. 2-((3-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實 例58-C)(61mg，0.203mmol)溶解於DMF(2mL)中且在0℃下添加NBS(40.1mg，0.225mmol)且攪拌反應物1小時。接著反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和NaHCO3水溶液驟冷。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將有機相經MgSO4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.33(br.s.,1 H)11.39(br.s.,1 H)7.97(s,1 H)7.83(s,1 H)7.41-7.64(m,2 H)6.86(s,1 H)4.82(d,J=4.55Hz,2 H)2.43(s,3 H)2.21(s,3 H)。HRMS C19H15BrN4(M+H)+之計算值379.0553，實驗值379.0557。
實例86. 2-((3-氯-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例85之製備，藉由使用NCS氯化2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.38(s,1 H)11.29(br.s.,1 H)7.98(d,J=0.76Hz,1 H)7.75-7.87(m,1 H)7.61(d,J=8.34Hz,1 H)7.44-7.55(m)7.39-7.44(m)6.86(s,1 H)4.75(d,J=4.55Hz,2 H)2.42(s,3 H)2.24(s,3 H)。HRMS C19H15ClN4(M+H)+之計算值335.1058，實驗值335.1062。
實例87. (±)-2-((3-氯-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例86中所述，自(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例67-A)合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之二氯甲烷-d 2)δ ppm 8.47(br.s.,1 H),8.01(s,1 H),7.81(d,J=8.60Hz,1 H),7.76(br.d,J=8.60Hz,1 H),7.32(br.s.,1 H),7.25(s,1 H),7.05(s,1 H),2.62-2.82(m,2 H),2.51(s,3 H),1.18(t,J=7.45Hz,3 H)。HRMS C20H17ClN4O(M+H)+之計算值365.1164，實驗值365.1167。
實例88. (+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例77-C)(20mg，0.058mmol)及K2CO3(56.2mg，0.406mmol)於DMF(0.5mL)中之懸浮液中添加三氟甲烷磺酸5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩鎓(117mg，0.290mmol)，且接著在70℃下攪拌混合物2小時。反應物藉由5% NaHCO3水溶液驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/EtOAc=94/6至51/49)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.86(br.s.,1 H),8.00(dd,J=0.68,1.44Hz,1 H),7.66 (dd,J=0.68,8.50Hz,1 H),7.62(dd,J=1.44,8.50Hz,1 H),7.21-7.25(m,1 H),7.02(s,1 H),2.48(d,J=0.76Hz,3 H),2.41(q,J=7.45Hz,2 H),2.22(s,3 H),0.91(t,J=7.45Hz,3 H)。HRMS C22H19F3N4O(M+H)+之計算值413.1584，實驗值413.1588。
實例89.
實例89-A. 2-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例64-B及64-C，自2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例75-A)合成。MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)。
實例89-B. 2-(3-甲醯基-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下向2-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(79mg，0.251mmol)於CH2Cl2(20mL)中之懸浮液中添加氯化N-(氯亞甲基)-N-甲基甲胺鎓(48.3mg，0.377mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物2.5小時。向混合物中添加氯化N-(氯亞甲基)-N-甲基甲胺鎓(32.2mg，0.251mmol)，且接著在室溫下再攪拌混合物6小時。反應 物先後藉由5M HCl水溶液(2mL)及MeOH驟冷。在室溫下攪拌混合物17小時。藉由5% NaHCO3水溶液鹼化混合物，分離各層且用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(約9/1)萃取水層。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到粗物質，其藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/EtOAc=1/0至54/46，接著保持)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)。
實例89-C. 2-(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向2-(3-甲醯基-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(20mg，0.058mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaBH4(11.05mg，0.292mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物1小時。用EtOAc/2,2,2-三氟乙醇(約9/1)稀釋反應混合物。將有機相相繼藉由H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一反應中。MS(ESI+)m/z 329.1(M+H)。
實例89-D. (±)-2-(羥基(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在50℃下攪拌2-(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(20mg，0.061mmol)及LiBH4於THF(2M，2mL，4.00mmol) 中之溶液2小時。反應混合物冷卻至室溫。將混合物藉由半飽和KHSO4水溶液驟冷且藉由5% NaHCO3鹼化。分離各層且用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(約9/1)萃取水層。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液後，所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.10(br.s.,1 H),8.08(s,1 H),7.73-7.82(m,2 H),7.06(s,1 H),6.96(s,1 H),6.84(s,1 H),2.45(s,3 H),2.21(br.s.,3 H),2.19(s,3 H)。HRMS C20H18N4O(M+H)+之計算值331.1554，實驗值331.1555。
實例90. 2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(15mg，0.048mmol)於DMF(1mL)中之懸浮液中添加氯磺醯基異氰酸酯(17μL，0.191mmol)，且接著在0℃下攪拌混合物1.5小時。在攪拌下使混合物升溫至室溫。13.5小時後，反應物藉由28% NH4OH水溶液驟冷。將混合物攪拌0.25小時且接著用EtOAc/2,2,2-三氟乙醇(約9/1)萃取。將有機層用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[CH2Cl2/(2M NH3之MeOH溶液)=98/2，等強度]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 10.22(br.s.,1 H),8.07(dd,J=1.00,1.10Hz,1 H),7.91(d,J=3.16Hz,1 H),7.71-7.85(m,2 H),7.15(s,1 H),5.02(s,2 H),2.71(q,J=7.60Hz,2 H),2.54(d,J=0.63 Hz,3 H),1.14(t,J=7.58Hz,3 H)。HRMS C21H17N5(M+H)+之計算值340.1557，實驗值340.1556。
實例91. (-)-2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例90中所述，自(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 10.12(br.s.,1 H),7.93(s,1 H),7.80(d,J=3.28Hz,1 H),7.65(dd,J=0.60,8.60Hz,1 H),7.60(dd,J=1.50,8.60Hz,1 H),7.03(s,1 H),6.46(s,1 H),3.36(s,3 H),2.58-2.71(m,2 H),2.44(d,J=0.76Hz,3 H),1.01(t,J=7.58Hz,3 H)。HRMS C22H19N5O(M+H)+之計算值370.1663，實驗值370.1661。
實例92.
實例92-A. 2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(200mg，0.382mmol)於CH2Cl2(10mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸酐(162μL，1.145mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物0.75小時。反應混合物冷卻至0℃。產生之固體藉由過濾來收集，得到標題化合 物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 411.3(M+H)。
實例92-B. (±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(60mg，0.114mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(21.6mg，0.572mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，且接著在60℃下攪拌16小時。用H2O稀釋反應混合物。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將合併之有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[CH2Cl2/(2M NH3之MeOH溶液)=94/6，等強度]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.50(br.s.,1 H),7.83(s,1 H),7.54(d,J=8.30Hz,1 H),7.47(d,J=8.30Hz,1 H),7.42(br.s.,1 H),6.95(s,1 H),5.56(q,J=7.28Hz,1 H),4.78(d,J=17.40Hz,1 H),4.64(d,J=17.43Hz,1 H),2.74(q,J=7.45Hz,2 H),2.45(s,3 H),1.12(t,J=7.52Hz,3 H)。HRMS C22H19F3N4O(M+H)+之計算值413.1584，實驗值413.1583。
實例93.
實例93-A. 1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃下向5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例46- D)(500mg，1.53mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加溴化乙烯基鎂(2.29mL，2.29mmol)且攪拌反應物15分鐘。此時，添加飽和NH4Cl水溶液。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物經MgSO4乾燥且蒸發。將所得殘餘物溶解於DCM(4mL)中，且添加戴斯-馬丁高碘烷(1.19g，2.81mmol)。15分鐘後，反應結束。反應物用飽和NaHCO3水溶液及硫代硫酸鈉驟冷。分離各層且用DCM萃取水層。其使用FCC，用庚烷/EtOAc 1：1溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(d,J=3.79Hz,1H),7.50-7.66(m,J=8.34Hz,2H),7.30-7.45(m,J=8.34Hz,2H),7.01(s,1H),6.71(dd,J=10.48,17.56Hz,1H),6.59(d,J=4.04Hz,1H),6.14(d,J=10.86Hz,1H),5.88(d,J=17.43Hz,1H),2.35(s,3H),2.21(s,3H)。
實例93-B. 6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基苯并[cd]吲哚-5(1H)-酮
向1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯-1-酮(240mg，0.679mmol)、PdOAc2(152mg，0.679mmol)及對四氯醌(167mg，0.679mmol)之混合物中添加AcOH(7mL)且將反應物加熱至100℃，保持1.5小時。使反應停止且過濾以移除沈澱之鹽。真空移除AcOH且接著所得殘餘物使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：1溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 352.3(M+H)。
實例93-C. (±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,5-二氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,5-二氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(467mg，1.707mmol)於THF(9mL)中之溶液中添加LDA(0.785mL，1.571mmol)且在-78℃下攪拌反應物30分鐘。添加含6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基苯并[cd]吲哚-5(1H)-酮(240mg，0.683mmol)之THF且在-78℃下攪拌反應物1小時。將反應物用飽和氯化銨水溶液驟冷，用EtOAc萃取且蒸發，得到粗產物。所得殘餘物使用庚烷/EtOAc 1：1純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 625.5(M+H)。
實例93-D. (±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,5-二氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,5-二氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物 (50mg，0.080mmol)於MeOH中之溶液中饋入Pd/C(10%，5mg)。氛圍自N2變成H2(氣球)且攪拌2小時，此時，添加更多Pd/C(10%，5mg)且又2小時後反應結束。將混合物過濾且蒸發，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 628.5(M+2H)。
實例93-E. (±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈及(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之混合物(50mg，0.08mmol)中添加四氟硼酸鋰(1.5mL，1.5mmol)及H2O(0.15mL)。將反應物加熱至70℃，隔夜。其用飽和NaHCO3溶液驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。其使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：2溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 497.4(M+H)。
實例93-F. a)(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將含(±)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1-甲苯磺醯基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(41mg，0.083mmol)之EtOH (0.83mL)用異戊胺(190μL，1.65mmol)及KOH(46.3mg，0.826mmol)處理且在微波中在100℃下加熱30分鐘。30分鐘後，添加異戊胺(190μL，1.65mmol)及KOH(46.3mg，0.826mmol)之額外等分試樣且在微波中加熱反應物。30分鐘後，反應結束。將其直接負載至管柱上且使用FCC，用庚烷：EtOAc 1：2溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(s,1H),10.59(br.s.,1H),7.89-7.95(m,1H),7.55-7.72(m,1H),7.34-7.55(m,1H),7.01(s,1H),6.56(s,1H),6.15(m,1H),2.89-2.90(m,2H),2.27-2.45(m,5H)。HRMS C21H18N4O(M+H)+之計算值343.1554，實驗值343.156。
b)(+)及(-)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中35%(MeOH中0.2%二乙胺)實現2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=7.2min)及(-)或(+)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=10.2min)。
實例94. a)(±)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例93中所述相同之程序，以5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛為起始物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.78(s,1H),10.59(s,1H),7.87-7.93(m,1H),7.54-7.65 (m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.01(s,1H),6.63(s,1H),6.11-6.24(m,1H),2.87(m,2H),2.41(s,3H),2.21-2.38(m,4H),0.72-0.89(m,3H)。HRMS C22H20N4O(M+H)+之計算值357.171，實驗值357.1718。
b)(+)及(-)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用CO2中25%(MeOH中0.2%二乙胺)實現2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.5min)及(-)或(+)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.3min)。
實例95.
實例95-A. (±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
在室溫下攪拌(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例 64-A)(240mg，0.399mmol)、DBU(0.18mL，1.198mmol)及DPPA(0.26mL，1.19mmol)於甲苯(4mL)中之溶液16小時。用2M Na2CO3水溶液及EtOAc稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相用1M KHSO4水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。
將所得殘餘物溶解於EtOH(8mL)中且使用H-Cube®設備(1atm，室溫，10% Pd/C，1mL/min.)氫化，直至反應結束。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於CH2Cl2(4mL)中，並在室溫下添加DIPEA(0.14mL，0.8mmol)及(CF3CO)2O(0.084mL，0.599mmol)。攪拌5分鐘後，用鹽水及CH2Cl2稀釋反應混合物。分離各層且將有機層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至55：45)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 696.28(M+H)。
實例95-B. a)(±)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-B及64-C中所述，自(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.88(s,1 H)7.93(s,1 H)7.59(d,J=8.08Hz,1 H)7.48(app dd,J=8.34,1.26Hz,1 H)7.11(t,J=2.78Hz, 1 H)6.73(s,1 H)6.19(s,1 H)5.77(s,1 H)2.43(s,3 H)2.39(s,3 H)。HRMS C19H17N5(M+H)+之計算值316.1557，實驗值316.1563。
b)(+)及(-)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用CO2中50% i-PrOH(含0.2% DEA)實現2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=0.6min)及(-)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.2min)。
實例96.
實例96-A. (±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在90℃下攪拌2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例117-A)(500mg，0.816mmol)及(±)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(129mg，1.061mmol)於Ti(O-iPr)4(1.43mL，4.90mmol)中之懸浮液5小時。反應混合物冷卻 至0℃，且接著用MeOH(30mL)稀釋。在0℃下向混合物中逐份添加NaBH4(617mg，16.32mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物18小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物。將Celite®添加至混合物，且接著在攪拌下用H2O稀釋混合物。過濾混合物。用CH2Cl2洗滌Celite®濾餅。將合併之有機相相繼藉由H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到呈混合物形式之標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 718.6(M+H)。
實例96-B. (±)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下攪拌(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物(574mg，0.8mmol)於1M HCl之MeOH溶液(10mL)中之溶液1.5小時，且接著在60℃下攪拌18小時。藉由5% NaHCO3水溶液鹼化反應混合物。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。將有機相相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/1至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)。
實例96-C. a)(±)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-C中所述，自(±)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.50(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.56-7.60(m,1H),7.12(t,J=3.00Hz,1H),7.02(s,1H),6.42(s,1H),5.75-5.83(m,1H),2.92-3.02(m,1H),2.81-2.91(m,1H),2.51(d,J=0.76Hz,3H),1.29(t,J=7.58Hz,3H)。HRMS C20H19N5(M+H)+之計算值330.1713，實驗值330.1707。
b)(+)及(-)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由正相對掌性HPLC，使用CHIRALCEL® OD管柱，利用EtOH中0.2%二乙胺實現2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=6.6min)及(-)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=9.4min)。
實例97. a)(±)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據產生2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例96)之相同程序，以5-異丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例50-A)為起始物合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.50(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J=8.30Hz,1H),7.56(dd,J=1.50,8.30Hz,1H),7.05-7.20(m,2H),6.55(s,1H),5.71-5.88(m,1H),3.33-3.48(m,1H),2.52(s,3H),1.36(d,J=6.82Hz,3H),1.21-1.33(m,3H)。HRMS C21H21N5(M+H)+之計算值344.1870，實驗值344.1865。
b)(+)及(-)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由正相對掌性HPLC，使用CHIRALCEL® OD管柱，利用庚烷中15% EtOH實現2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=10.5min)及(-)或(+)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=19.4min)。
實例98.
實例98-A. (±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺
在0℃下向(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺之混合物(實例95-A)(300mg，0.431mmol)於無水DMF(4mL)中之溶液中添加NaH(60%油分散液，22.42mg，0.560mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，在0℃下添加MeI(0.054mL，0.862mmol)。在室溫下攪拌16小時後，反應物用NH4Cl水溶液驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至65：35)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 710.43(M+H)。
實例98-B. (±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-B及64-C中所述，自(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺之混合物合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz，乙腈-d 3)δ ppm 9.52(br.s,1 H)8.00(s,1 H)7.54-7.62(m,2 H)7.16(s,1 H)6.98(s,1 H)6.33(s,1 H)6.06(s,1 H)2.68(s,3 H)2.55(s,3 H)2.49(s,3 H)。HRMS C20H19N5(M+H)+之計算值330.1713，實驗值330.1716。
實例99.
實例99-A. (±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲烷磺醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲烷磺醯胺
在室溫下向(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(114mg，0.190mmol)及DBU(0.086mL，0.569mmol)於甲苯(1.9mL)中之溶液中添加DPPA(0.123mL，0.569mmol)。在室溫下攪拌15小時後，添加額外DBU(0.029mL，0.190mmol)及DPPA(0.041mL，0.190mmol)。攪拌3小時後，用2M Na2CO3水溶液及EtOAc稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層相繼用1M KHSO4水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。將所得殘餘物之溶液溶解於EtOH(4mL)中且藉由使用H-Cube®設備(1atm，室溫，10% Pd/C，1mL/min.)氫化1.5小時。將混合物濃縮且溶解於CH2Cl2(1.9mL)中，在室溫下向其中添加DIPEA(0.066mL，0.380mmol)及Ms2O(49.6mg，0.285mmol)。攪拌1小時後，添加額外DIPEA(0.066mL，0.380mmol)及Ms2O(49.6mg，0.285mmol)。攪拌1小時後，用鹽水 及CH2Cl2稀釋混合物。分離各層且收集有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至30：70)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 678.4(M+H)。
實例99-B. (±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲烷磺醯胺
標題化合物係如實例64-B及64-C中所述，自(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲烷磺醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲烷磺醯胺之混合物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.01(s,1 H)7.97(br.s,1 H)7.58-7.60(m,1 H)7.49(m,1 H)7.18(t,J=2.78Hz,1 H)6.78(s,1 H)6.35-6.37(m,2 H)2.82(s,3 H)2.44(s,3 H)2.42(s,3 H)。HRMS C20H19N5O2S(M+H)+之計算值394.1332，實驗值394.1332。
實例100. (±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)乙醯胺
標題化合物係如實例99中所述，使用Ac2O代替實例99-A中之 Ms2O合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.96(s,1 H)8.71(d,J=7.33,1 H)7.99(br.s,1 H)7.58(br.s,1 H)7.51(app dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.12(app t,J=2.91Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.72(d,J=7.33Hz,1 H)6.05(dd,J=3.03,1.77Hz,1 H)2.41(s,3 H)2.39(s,3 H)1.97(s,3 H)。HRMS C21H19N5O(M+H)+之計算值358.1663，實驗值358.1663。
實例101.
實例101-A. (±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在90℃下攪拌2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例75-A)(96mg，0.769mmol)及Ti(O-i-Pr)4(1.4mL，4.89mmol)之懸浮液。攪拌18小時後，反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc及鹽水稀釋。過濾所得混合物且分離濾液之有機層。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至30：70)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 702.54(M+H)。
實例101-B. (±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(410mg，0.584mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加MeMgCl(3M之THF溶液，0.584mL，1.752mmol)，在室溫下攪拌反應物50分鐘。用NH4Cl水溶液及EtOAc稀釋混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 718.73(M+H)。
實例101-C. (±)-N-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物係如實例64-B中所述，自(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物合成。MS(ESI+)m/z 598.47(M+H)。
實例101-D. (±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下攪拌(±)-N-(1-(5-氰基苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(97mg，0.165mmol)及HCl(1.25M之MeOH溶液)(792μL，0.990mmol)之溶液17小時。將混合物濃縮且接著用1M NaOH水溶液、鹽水及CH2Cl2稀釋。分離有機層且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(CH2Cl2/MeOH=100：0至10：1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 484.44(M+H)。
實例101-E. a)(±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-C中所述，自(±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲 基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.78(s,1 H)7.91(s,1 H)7.53(br.d,J=8.34Hz,1 H)7.41(br.d,J=7.73Hz,1 H)7.09(t,J=2.78Hz,1 H)6.58-6.59(m,2 H)2.37(s,3 H)1.98(s,3 H)1.95(s,3 H)。HRMS C20H19N5(M+H)+之計算值330.1713，實驗值330.1718。
b)(+)及(-)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用CO2中30% MeOH(含0.2% DEA)實現2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.6min)及(-)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.2min)。
實例102.
實例102-A. (±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物之混合物係類似於實例101-B之製備，自2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例117-A)合成。MS(ESI+)m/z 732.7(M+H)。
實例102-B. (±)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在60℃下攪拌(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(330mg，0.451mmol)於1M HCl之MeOH溶液(5mL)中之溶液6小時。用5% NaHCO3水溶液中和反應混合物。分離各層且用CH2Cl2萃取水層。有機相相繼藉由H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/EtOH=1/0至9/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 496.4(M-H)。
實例102-C. a)(±)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例64-C中所述，自(±)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7- 甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.47(br.s.,1 H),8.01(s,1 H),7.61(d,J=8.60Hz,1 H),7.56(dd,J=1.50,8.60Hz,1 H),7.20(t,J=3.00Hz,1 H),6.93(s,1 H),6.13(dd,J=2.00,3.00Hz,1 H),2.49-2.60(m,1 H),2.47(d,J=0.76Hz,3 H),2.43-2.52(m,1 H),2.42(s,3 H),0.98(t,J=7.33Hz,3 H)。HRMS C21H21N5(M+H)+之計算值344.1870，實驗值344.1876。
b) (+)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由正相對掌性HPLC，使用CHIRALCEL® OD管柱，利用15% EtOH實現2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=12.0min)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=15.6min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例103.
實例103-A. (±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室溫下向(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物(280mg)於無水MeOH(1.07mL)中之溶液中添加HCl(1.25M之MeOH溶液)(0.683mL，0.854mmol)。攪拌1小時後，添加額外HCl(1.25M之MeOH溶 液)(0.683mL，0.854mmol)。又攪拌2.5小時後，用2M Na2CO3水溶液、鹽水及EtOAc稀釋反應物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至40：60)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 614.35(M+H)。
實例103-B. (±)-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯及(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
在60℃下攪拌(±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(153mg，0.249mmol)及Boc2O(544mg，2.492mmol)6.5小時。反應混合物冷卻至室溫，且接著藉由矽膠上急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100：0至65：35)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 714.64(M+H)。
實例103-C. (±)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯及(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向含(±)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基胺基甲酸第三丁酯及(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之混合物(146mg，0.204mmol)及NaH(60%,16.36mg，0.409mmol)之DMF(2mL)中添加MeI(0.023mL，0.368mmol)。攪拌1.5小時後，添加額外NaH(60%，16.36mg，0.409mmol)及MeI(0.023mL，0.368mmol)。攪拌30分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液及EtOAc稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層兩次。將有機層先後用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。混合物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至60：40)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 728.54(M+H)。
實例103-D. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯及(±)-1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(95mg，0.130mmol)於MeOH(326μL)中之溶液與4M HCl之二噁烷溶液(0.65mL，2.61mmol)混合且在50℃下攪拌反應物0.5小時。反應混合物冷卻至室溫且用2M Na2CO3水溶液、鹽水及EtOAc稀釋。用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至40：60)純化，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 496.34(M-1)。
實例103-E. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例64-C中所述類似之程序，自(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ ppm 10.93(br.s,1 H),8.03(br.s,1 H),7.56-7.63(br.m,2 H),7.20-7.21(m,1 H),6.91(s,1 H),6.12(d,J=3.16Hz,1 H),2.56(s,3 H),2.50(s,3 H),2.45(s,3 H),2.34(s,3 H)。HRMS C22H21N5(M+H)+之計算值344.1870，實驗值344.1867。
實例104.
實例104-A. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在45℃下攪拌(±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例103-A)(150mg，0.244mmol)、K2CO3(169mg，1.222mmol)及MeI(0.076mL，1.222mmol)於DMF(2.4mL)中之溶液17.5小時。反應物冷卻至室溫且用2M Na2CO3水溶液、鹽水及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至60：40)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 642.52(M+H)。
實例104-B. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例102-B及64-C中所述，自(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1- 甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.56-8.08(br.m,2 H),7.55(m,J=8.15,1.20Hz,1 H),7.03(d,J=3.23Hz,1 H)6.72(s,1 H)6.28(d,J=3.23Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.23(s,3 H)2.06(s,3 H)2.05(s,3 H)。HRMS C23H26N5(M+H)+之計算值358.2026，實驗值358.2010。
實例105.
實例105-A. (±)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例33-A及38-A中相同之程序，以2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(實例81-A)為起始物合成。MS(ESI+)m/z 602.0,603.9(M+H)。
實例105-B. a) (±)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向含(±)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(203mg，0.337mmol)之EtOH (3.3mL)中添加乙醇鈉(22%之EtOH溶液)(2.5mL，6.74mmol)且在60℃下攪拌混合物。3小時後，反應混合物直接藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.61(br.s.,1 H)11.37(br.s.,1 H)8.25(m)7.94(m)7.83-7.90(m)7.51-7.61(m)7.33(br.s.,1 H)7.16(s,1 H)6.92(br.s.,1 H)3.22(s,2 H)2.46(d,J=0.51Hz,3 H)。HRMS C19H13BrF3N5(M+H)+之計算值448.0379，實驗值448.0389。
b) (+)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中25% MeOH實現2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.9min)及(+)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=7.9min)。
實例106. a) (±)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例105中所述，使用含甲胺之MeOH代替實例105-A中之含氨之乙醇來合成。1H NMR(400MHz,乙腈-d 3，含1% TFA)δ ppm 8.11(s,1 H),7.72-7.78(m,1 H),7.63-7.70(m,1 H),7.34(t,J=3.0Hz,1 H),7.27(d,J=0.5Hz,1 H),7.14(br.s.,1 H),2.51(d,J=0.8Hz,3 H),2.19(d,J=0.6Hz,3 H)；HRMS C20H15BrF3N5(M+H)+之 計算值462.0536，實驗值462.0544。
b) (+)及(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用庚烷中10%乙醇(含0.2%二乙胺)實現2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=13.04min)及(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=18.92min)。
實例107.
實例107-A. (±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係如實例105-A中所述，使用含甲胺之MeOH代替含氨之乙醇，自(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物合成。MS(ESI+)m/z 566.79(M+H)。
實例107-B. a) (±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例64-C中所述類似之程序，自(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ ppm 8.02(d,J=0.63Hz,1 H),7.69(d,J=8.42Hz,1 H)7.61(app dd,J=8.42,1.45Hz,1 H)7.10(d,J=3.16Hz,1 H)6.94(s,1 H)6.42(br.s,1 H)2.45-2.62(m,5 H),2.18(s,3 H)1.00(t,J=7.33Hz,3 H)。HRMS C22H20F3N5(M+H)+之計算值412.1744，實驗值412.1745。
b) (+)及(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用CO2中5%- 55% MeOH(含DEA)實現2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.2min)及(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.4min)。
以下化合物用類似方法製備。
實例108.
實例108-A. 2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下將氰化鈉(於礦物油中60%分散液，201mg，5.02mmol)添加至2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例58-B)(1.9g，4.18mmol)於THF(90mL)中之溶液中。5分鐘後，添加SEMCl(0.890mL，5.02mmol)且使反應混合物升溫至室溫經1小時。反應混合物接著分配於EtOAc與鹽水之間。用EtOAc萃取水層。將合併之有機物經MgSO4洗滌，過濾且濃縮。殘餘 物藉由矽膠層析(庚烷中0-60% EtOAc)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 585.4(M+H)。
實例108-B. (±)-2-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯及(±)-2-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯
在-78℃下將LHMDS(1.0M之THF溶液，2.29mL，2.29mmol)添加至2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(535mg，0.915mmol)及氯甲酸乙酯(1.76mL，18.3mmol)於THF(10mL)中之溶液中。使反應混合物經1小時升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NH4Cl水溶液以驟冷過量鹼。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 657.3(M+H)。
實例108-C. (±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯
在室溫下將HCl之二噁烷溶液(4M，2.28mL，9.13mmol)添加至(±)-2-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯及(±)-2-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯之混合物(600mg，0.913mmol)於EtOH(12mL)中之溶液中。在60℃下攪拌所得混合物隔夜，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間。用EtOAc萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮，得到標題化合物。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)。
實例108-D. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在23℃下將NaBH4(518mg，13.7mmol)添加至(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯(481mg，0.913mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。添加NaBH4之額外等分試樣(1.03g，27.4mmol)至混合物中。1小時後，添加飽和NH4Cl水溶液且分離所得混合物。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 485.2(M+H)。
實例108-E. (±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波輻射下在100℃下攪拌(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈、異戊胺(103mg，1.18mmol)及KOH(66.0mg，1.18mmol)於EtOH(2mL)中之混合物30分鐘。將反應混合物濃縮且殘餘物分配於EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間。用EtOAc萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物用逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d 3)9.18(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.47(d,J=7.07Hz,2 H)7.01(t,J=2.84Hz,1 H)6.85(s,1 H)5.79-5.86(m,1 H)4.92(dd,J=8.91,5.49Hz,1 H)4.59(dd,J=10.99,9.09Hz,1 H)3.92(dd,J=11.05,5.49Hz,1 H)2.42(s,6 H)。MS(ESI+)m/z 331.3(M+H)。
實例109.
實例109-A. (±)-2-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯及(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯
在0℃下向(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)- 2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例80-A)(150mg，0.220mmol)於THF(2.2mL)中之溶液中添加NaH(60%，26.4mg，0.659mmol)。攪拌30分鐘後，在相同溫度下添加2-溴乙酸乙酯(0.122mL，1.098mmol)。攪拌17小時後，用NH4Cl水溶液及鹽水稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至65：35)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 769.6(M+H)。
實例109-B. (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸
在60℃下攪拌(±)-2-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯及(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯之混合物(153mg，0.199mmol)及HCl(1.25M之MeOH溶液)(1592μL，1.990mmol)之溶液0.5小時。反應物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物及KOH(112mg，1.99mmol)於EtOH(2mL)中之懸浮液在微波輻射下在100℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物。粗物質藉由HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1 H),7.71(br.d, J=8.34Hz,1 H),7.61(dd,J=1.51,8.59Hz,1 H),7.06(br.s,1 H),6.92(s,1 H),6.11(br.s,1 H),4.17(d,J=16.17Hz,1 H),3.95(d,J=16.17Hz,1 H),2.70-2.85(br.m,1 H),2.49(s,3 H),2.33-2.44(br.m,1 H)1.06(br.t,3 H)。HRMS C23H19F3N4O3(M+H)+之計算值457.1488，實驗值457.1474。
實例109-C. (±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸
標題化合物係使用與實例109-A及B中所示類似之程序，在實例70-A中使用5-環丙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例48-D)合成。1H NMR(400MHz,乙腈-d 3)δ 9.28(br.s.,1 H)8.07(br.s.,1 H)7.68(br.s.,1 H)7.55-7.62(m,1 H)7.19(s,1 H)6.62(br.s.,1 H)6.45(s,1 H)4.10-4.21(m,1 H)3.94-4.04(m,1 H)2.46(s,3 H)1.62(br.s.,1 H)0.65-0.77(m,1 H)0.52-0.64(m,1 H)0.27-0.41(m,1 H)ppm -0.09-0.07(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 469.3(M+H)。
實例110.
實例110-A. 4-硝基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向4-硝基-1H-吲哚(CAS #：4769-97-5)(10.4g，64.1mmol)於DMF(401mL)中之懸浮液中添加NaH(60%於礦物油中，3.85g，96mmol)，且在0℃下攪拌混合物。15分鐘後，向紅色懸浮液中添 加TsCl(14.67g，77mmol)。反應變黃且升溫至室溫。15分鐘後，反應物藉由冰/H2O驟冷，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。藉由過濾收集沈澱，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一反應中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(d,J=8.34Hz,1 H)8.15-8.29(m,2 H)7.96(m,2 H)7.60(t,J=8.21Hz,1 H)7.42(m,J=7.83Hz,2 H)7.26-7.38(m,1 H)2.33(s,3 H)。
實例110-B. 1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺
向含4-硝基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(20.2g，63.9mmol)之EtOAc(639mL)中添加10% Pd/C(6.80g，6.39mmol)且在氫氣下攪拌混合物。4小時後，將反應物經由Celite®過濾，用EtOAc沖洗。將濾液濃縮且藉由急驟層析(庚烷中0-70% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 287.1(M+H)。
實例110-C. 5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺
在-20℃下向含1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺(9.1g，31.8mmol)之DMF(300mL)中添加NBS(5.60g，31.5mmol)且在-20℃下攪拌混合物。5分鐘後，將反應物先後用飽和NaHCO3水溶液及飽和硫代硫酸鈉驟冷，用EtOAc(三次)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 364.9,366.9(M+H)。
實例110-D. (5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)胺基甲酸第三丁酯
向5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺(12.2g，33.4mmol)於THF(167mL)中之溶液中添加Boc2O(21.8g，100mmol)且接著DMAP(0.61g，5.01mmol)，且在60℃下攪拌混合物。2小時後，反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到24.9g棕色油狀物。將混合物溶解於DCM(300mL)中且添加TFA(6.78mL，88mmol)且在室溫下攪拌混合物。40分鐘後，添加額外TFA(3.4mL，44mmol)。總共1小時後，將反應物用飽和NaHCO3水溶液鹼化，用DCM萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.99(br.s.,1 H)7.87(d,J=8.34Hz,2 H)7.80(d,J=3.79Hz,1 H)7.75(d,J=8.84Hz,1 H)7.55(d,J=8.84Hz,1 H)7.39(d,J=8.08Hz,2 H)6.61(d,J=3.79Hz,1 H)2.32(s,3 H)1.41(s,9 H)。
實例110-E. (5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)胺基甲酸第三丁酯
向(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)胺基甲酸第三丁酯(9.95g，21.38mmol)於甲苯(194mL)中之溶液中添加甲基三氟硼酸鉀(13g，107mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(1.75g，2.138mmol)及Cs2CO3(20.90g，64.1mmol)且最終添加水(19.44mL)，且在100℃下攪拌混合物。攪拌隔夜後，反應物冷卻至室溫且添加1N HCl(100mL)。分離各層且將水層用EtOAc萃取，用1N HCl洗滌，經MgSO4乾燥，過濾 且濃縮，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一反應中。MS(ESI-)m/z 399.2(M-H)。
實例110-F. 5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺
向(5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)胺基甲酸第三丁酯(10.5g，26.2mmol)於DCM(197mL)中之溶液中添加TFA(65.5mL)，且在室溫下攪拌混合物。20分鐘後，將反應物濃縮，溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-70% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 301.1(M+H)。
實例110-G. 7-氯-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺
向5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺(0.52g，1.731mmol)於乙腈(17.31mL)中之溶液中添加NCS(0.231g，1.731mmol)，且在50℃下攪拌混合物。2小時後，反應物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液及飽和硫代硫酸鈉驟冷。分離各層且將水層用EtOAc(兩次)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 335.0(M+H)。
實例110-H. 7-氯-4-碘-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向7-氯-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺(0.35g，1.04mmol)於EtOAc(6.18mL)及水(4.12mL)中之懸浮液中添加濃HCl(0.181mL，2.091mmol)且接著逐滴添加亞硝酸鈉(0.087g，1.254mmol)於水(0.4mL)中之溶液。25分鐘後，添加KI(0.521g，3.14mmol)於水(1mL)中之溶液且反應物升溫至室溫。攪拌隔夜後，反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層三次，且將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.07(d,J=3.79Hz,1 H)7.73(d,J=8.34Hz,2 H)7.43(d,J=8.08Hz,2 H)7.30(s,1 H)6.79(d,J=4.04Hz,1 H)2.41(s,3 H)2.37(s,3 H)。
實例110-I. 7-氯-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
在-78℃下向7-氯-4-碘-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(98mg，0.220mmol)及DMF(34μL，0.440mmol)於環戊基甲基醚(2mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M之己烷溶液，114μL，0.286mmol)。80分鐘後，添加額外正丁基鋰(2.5M之己烷溶液，0.11mL，0.286mmol)。又15分鐘後，反應物用MeOH(0.5mL)及飽和NH4Cl水溶液驟冷。分離各層且將水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 347.9(M+H)。
實例110-J. 7-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向7-氯-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(48mg，0.138mmol)及PPh3(109mg，0.414mmol)於DCM(1.4mL)中之溶液中添加CBr4(68.6mg，0.207mmol)且反應物升溫至室溫。10分鐘後，將反應混合物負載至矽膠上且藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(d,J=3.79Hz,1 H)7.88(s,1 H)7.73(m,J=8.59Hz,2 H)7.42(m,J=7.83Hz,2 H)7.23(s,1 H)6.71(d,J=3.79Hz,1 H)2.37(s,3 H)2.23(s,3 H)。
實例110-K. 2-((7-氯-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在110℃下攪拌7-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(67mg，0.133mmol)、3,4-二胺基苯甲腈(26.6mg，0.200mmol)及DABCO(44.8mg，0.399mmol)於NMP(0.5mL)中之溶液。攪拌隔夜後，將反應混合物負載至矽膠上且藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到2-((7-氯-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。將所得化合物溶解於EtOH(5.0mL)中，且添加KOH(0.118g，2.105mmol)及異戊胺(0.489mL，4.21mmol)，且在微波中在100℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物負載至矽膠上且藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化 合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.50(s,1 H)11.33(br.s.,1 H)7.93(s,1 H)7.57(d,J=8.84Hz,1 H)7.47(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.33(t,J=2.78Hz,1 H)7.06(s,1 H)6.52-6.63(m,1 H)4.45(s,2 H)2.39(s,3 H)。HRMS C18H13ClN4(M+H)+之計算值321.0902，實驗值321.0906。
實例111.
實例111-A. 5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-甲醛
向7-氯-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例110-E)(73mg，0.210mmol)及乙烯基酸酐吡啶複合物(152mg，0.630mmol)及K2CO3(290mg，2.09mmol)於甲苯(1.7mL)、水(0.7mL)中之懸浮液中添加Pd(OAc)2(4.71mg，0.021mmol)及S-Phos(CAS# 657408-07-6)(17.2mg，0.042mmol)，且在80℃下攪拌反應物。1小時後，用EtOAc稀釋反應物。將有機物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將混合物負載至矽膠上且藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化為標題化合物。MS(ESI+)m/z 340.1(M+H)。
實例111-B. 4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚
在0℃下向5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.147mmol)及PPh3(116mg，0.442mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加CBr4(73.3mg，0.221mmol)且反應物升溫至室溫。10分 鐘後，將反應混合物負載至矽膠上且藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.76-7.91(m,2 H)7.43-7.61(m,3 H)7.17-7.43(m,3 H)6.63-6.70(m,1 H)5.59(dd,J=17.18,1.26Hz,1 H)5.27(dd,J=10.99,1.14Hz,1 H)2.28-2.35(m,3 H)2.18-2.28(m,3 H)。
實例111-C. 2-((5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在110℃下攪拌4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚(57mg，0.115mmol)及3,4-二胺基苯甲腈(23mg，0.173mmol)及DABCO(38.7mg，0.345mmol)於NMP(0.5mL)中之溶液。80分鐘後，混合物緩慢冷卻至室溫，隔夜，且接著再在110℃下加熱4小時。反應物冷卻至室溫且負載至矽膠上並藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)。
實例111-D. 2-((5-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將2-((5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(23mg，0.049mmol)溶解於EtOH(1mL)中且添加KOH(27.7mg，0.493mmol)及異戊胺(0.11mL，0.986mmol)並在微 波中在100℃下攪拌混合物30分鐘。接著在微波中在100℃下再攪拌混合物15分鐘。反應物直接藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 313.1(M+H)。
實例111-E. 2-((7-乙基-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向2-((5-甲基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(11mg，0.035mmol)於EtOAc(0.7mL)中之溶液中添加Pd/C(5%，3.75mg)且在氫氣下在室溫下攪拌反應物。10分鐘後，將反應物經由Celite®過濾，用EtOAc沖洗，且濃縮。所得殘餘物直接藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.97(br.s.,1 H)7.98(s,1 H)7.61(d,J=8.34Hz,1 H)7.53(d,J=8.34Hz,1 H)7.23(t,J=2.78Hz,1 H)6.79(s,1 H)6.45(dd,J=3.16,1.89Hz,1 H)4.46(s,2 H)2.81(q,J=7.58Hz,2 H)2.37(s,3 H)1.25(t,J=7.45Hz,3 H)。HRMS C20H18N4(M+H)+之計算值315.1604，實驗值315.1609。
實例112.
實例112-A. 7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺
在0℃下向5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺(實例110-F)(1.06g，3.53mmol)於DMF(35.3mL)中之溶液中添加NBS(0.628g，3.53 mmol)，且在0℃下攪拌混合物。5分鐘後，將反應物先後用飽和NaHCO3水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷，用EtOAc(2x)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc)純化，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一反應中。MS(ESI+)m/z 379.0,380.9(M+H)。
實例112-B. 7-溴-4-碘-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-胺(0.83g，2.19mmol)於EtOAc(12.16mL)及水(8.11mL)中之懸浮液中添加濃HCl(0.380mL，4.38mmol)且接著逐滴添加亞硝酸鈉(0.181g，2.63mmol)於水(1.0mL)中之溶液。10分鐘後，添加KI(1.09g，6.57mmol)於水(2mL)中之溶液且反應物升溫至室溫。2小時後，反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷；分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.06(d,J=3.79Hz,1 H)7.73(m,J=8.34Hz,2 H)7.49(s,1 H)7.42(m,J=8.08Hz,2 H)6.80(d,J=3.79Hz,1 H)2.41(s,3 H)2.38(s,3 H)。
實例112-C. 7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚
向7-溴-4-碘-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(90mg，0.184mmol)、CuI(5.60mg，0.029mmol)及Pd(PPh3)4(16.9mg，0.015 mmol)於三乙胺(3mL)中之懸浮液中添加三甲基矽烷基乙炔(0.036mL，0.257mmol)且在室溫下攪拌混合物。3小時後，反應物直接藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(d,J=3.79Hz,1 H)7.70(d,J=8.34Hz,2 H)7.34-7.48(m,3 H)6.85(d,J=3.79Hz,1 H)2.38(s,3 H)2.37(s,3 H)0.27-0.31(m,9 H)。
實例112-D. 7-溴-4-(溴乙炔基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚
在0℃下向7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚(70mg，0.152mmol)及AgNO3(7.75mg，0.046mmol)於丙酮(0.8mL)中之懸浮液中添加NBS(38mg，0.213mmol)於丙酮(0.8mL)中之溶液且混合物升溫至室溫。攪拌隔夜後，反應物直接藉由急驟層析(庚烷中0-40% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(d,J=3.79Hz,1 H)7.72(d,J=8.59Hz,2 H)7.37-7.48(m,3 H)6.91(d,J=3.79Hz,1 H)2.38(s,3 H)2.37(s,3 H)。
實例112-E. 2-((7-溴-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在100℃下攪拌7-溴-4-(溴乙炔基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(35mg，0.075mmol)及3,4-二胺基苯甲腈(14.96mg，0.112mmol)及DABCO(10.08mg，0.090mmol)於NMP(0.3mL)中之溶液。攪拌隔夜後，將反應混合物負載至矽膠上且藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化。將所得殘餘物溶解於EtOH(1.1mL)中，添加KOH(51.8mg，0.924mmol)及異戊胺(0.21mL，1.85mmol)，且使用微波輻射在100℃下加熱混合物40分鐘。所得殘餘物直接藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.22(br.s.,1 H)7.97(s,1 H)7.59(d,J=7.83Hz,1 H)7.51(dd,J=8.21,1.39Hz,1 H)7.33(t,J=2.91Hz,1 H)7.21(s,1 H)6.55-6.66(m,1 H)4.47(s,2 H)2.38(s,3 H)。HRMS C18H13BrN4(M+H)+之計算值365.0396，實驗值365.0408。
實例113.
實例113-A. 2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在110℃下攪拌7-溴-4-(溴乙炔基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(85mg，0.182mmol)及3,4-二胺基苯甲腈(36.3mg，0.273mmol)及DABCO(24.5mg，0.218mmol)於NMP(0.7mL)中之溶液。3小時後，將反應混合物負載至矽膠上且藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化。將所得殘餘物溶解於THF(1.7mL)中，冷卻至0℃，添加NaH(60%於礦物油中，9.38mg，0.234mmol)並在室溫下攪拌混合物30分鐘。混合物再次冷卻至0℃並逐滴添加SEM-Cl(0.042mL，0.234mmol)且反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用MeOH驟冷，接著 添加水，將反應物用EtOAc(兩次)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 649.3,651.2(M+H)。
實例113-B. 2-((5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
將2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((7-溴-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(55mg，0.085mmol)溶解於DME(0.6mL)及水(0.2mL)中。添加乙烯基酸酐吡啶複合物(26.5mg，0.110mmol)、Pd(PPh3)4(9.8mg，8.5μmol)及K2CO3(11.7mg，0.085mmol)且使用微波輻射在100℃下加熱反應物1小時。將反應物用水稀釋，用EtOAc萃取，且將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 597.5(M+H)。
實例113-C. 2-((7-甲醯基-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((7-甲醯基-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向2-((5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5-甲基-1-甲苯磺醯基-7-乙烯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(43mg，0.072mmol)於二噁烷(0.54mL)及水(0.18mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.017mL，0.144mmol)、OsO4(2.5%於t-BuOH中，18μL，1.44μmol)及NaIO4(61.6mg，0.288mmol)且在室溫下攪拌反應物。90分鐘後，用DCM稀釋混合物且分離各層。將有機層用飽和NH4Cl水溶液及水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 599.4(M+H)。
實例113-D. 2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向2-((7-甲醯基-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2- ((7-甲醯基-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(26mg，0.043mmol)於MeOH(0.9mL)中之溶液中添加NaBH4(1.6mg，0.043mmol)。5分鐘後，反應物直接藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 601.4(M+H)。
實例113-E. 2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(14mg，0.023mmol)於DCM(0.23mL)中之溶液中添加BF3.OEt2(15μL，0.117mmol)。攪拌5分鐘後，混合物升溫至室溫。30分鐘後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液及EtOAc稀釋，用EtOAc萃取，且有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI+)m/z 471.2(M+H)。
實例113-F. 2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
使用微波輻射在100℃下攪拌2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(13mg，0.028mmol)、KOH(15.5mg，0.276mmol)及異戊胺(64μL，0.553mmol)於EtOH(0.8mL)中之混合物45分鐘。混合物直接使用RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.84(s,1 H)7.96(s,1 H)7.59(d,J=8.34Hz,1 H)7.45-7.55(m,1 H)7.22(t,J=2.78Hz,1 H)6.95(s,1 H)6.44-6.51(m,1 H)4.74(s,2 H)4.47(s,2 H)2.39(s,3 H)。HRMS C19H16N4O(M+H)+之計算值317.1402，實驗值317.1404。
實例114.
實例114-A. 2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在0℃下向(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙 基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(實例77-A)(302mg，0.480mmol)、DMAP(29.3mg，0.240mmol)及Et3N(0.666mL，4.80mmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中添加MsCl(0.112mL，1.441mmol)，且接著在0℃下攪拌混合物1小時。使反應物升溫至室溫且攪拌15小時。向混合物中添加Et3N(3.33mL，24.01mmol)及MsCl(550mg，4.80mmol)之另外等分試樣。接著在室溫下攪拌混合物27小時。反應物藉由28% NH4OH驟冷。用H2O稀釋混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮後，所得殘餘物藉由SiO2急驟管柱層析[CH2Cl2/(CH2Cl2中30% EtOAc)=45/55至35/65]純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 611.3(M+H)。
實例114-B. 2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在60℃下攪拌2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(100mg，0.164mmol)於1M HCl之MeOH溶液(10mL)中之溶液5小時。反應混合物冷卻至室溫。用CH2Cl2稀釋反應混合物。分離各層且將有機相相繼用5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，無需任何進一步純化。MS(ESI+)m/z 481.2(M+H)。
實例114-C. 2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波照射下在100℃下攪拌2-(1-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(79mg，0.164mmol)及KOH(46.1mg，0.822mmol)於EtOH(3mL)中之混合物0.5小時。用CH2Cl2/2,2,2-三氟乙醇(約9/1)稀釋反應混合物。將混合物用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾並濃縮。將所得殘餘物先後藉由RP-HPLC(HC-A)及(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之二氯甲烷-d 2)δ ppm 8.46(br.s.,1 H),8.04(s,1 H),7.86(d,J=8.59Hz,1 H),7.73(dd,J=1.14,8.59Hz,1 H),7.37(s,1 H),7.27(t,J=2.80Hz,1 H),7.07(s,1 H),6.25(s,2 H),2.47-2.65(m,5 H),1.14(t,J=7.45Hz,3 H)。HRMS C21H18N4(M+H)+之計算值327.1610，實驗值327.1612。
實例115. 2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係以與實例114中所示類似之方式，自(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1- ((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例26-A)合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.07(s)7.65-7.84(m)7.44-7.56(m)7.15-7.36(m,1 H)6.82(d,J=2.91 Hz,1 H)6.58(dd,J=14.84,1.71Hz,1 H)6.14(dd,J=2.97,1.96Hz,1 H)5.56-5.75(m,1 H)3.57(d,J=0.88Hz,3 H)2.53(br.s.,3 H)。HRMS C20H16N4O(M+H)+之計算值329.1402，實驗值329.1395。
實例116.
實例116-A. 2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈係類似於實例58之製備，自5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例48-C)合成。MS(ESI+)m/z 469.5(M+H)。
實例116-B. 2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(500mg，1.067mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，171mg，4.27mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物0.5小時。在室溫下向混合物中添加SEMCl(0.38mL，2.13mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物1小時。在室溫下反應物用MeOH驟冷。用H2O稀釋反應混合物，分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=53/47，接著56/44]純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)。
實例116-C. 2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(600mg，1mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加NBS(214mg，1.2mmol)，且接著在0℃下攪拌混合物1小時，且接著在室溫下攪拌19小時。反應物藉由飽和Na2S2O3水溶液/H2O(約1/1)驟冷，且接著攪拌混合物0.25小時且接著用H2O稀 釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=70/30至66/34]純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 677.2,679.3(M+H)。
實例116-D. 2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向含2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(80mg，0.118mmol)、1-(2-三甲基矽烷基乙氧基)甲基-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(CAS #：903550-12-9，77mg，0.236mmol)及K3PO4(50.1mg，0.236mmol)之DME(2mL)/H2O(0.5mL)中添加Pd(PPh3)4(27.3mg，0.024mmol)，且接著在80℃下攪拌混合物7小時。反應混合物冷卻至室溫，且直接藉由矽膠急驟管柱層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=9/1至0/1)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 795.4(M+H)。
實例116-E. 2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在60℃下攪拌2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(94mg，0.118mmol)於1M HCl之MeOH溶液(5mL)中之溶液14小時。反應混合物冷卻至室溫且用CH2Cl2稀釋。分離各層且將有機相相繼用5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 535.1(M+H)。
實例116-F. 2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波輻射下在100℃下攪拌2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(63mg，0.118mmol)及KOH(33.1mg，0.589mmol)於EtOH(5mL)中之混合物0.5小時。將反應混合物用CH2Cl2稀釋且經由矽膠過濾。用 CH2Cl2/MeOH(約9/1)洗滌矽膠濾餅。濃縮後，所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.13(br.s.,1 H),8.53(s,1 H),8.23(d,J=8.60Hz,1 H),8.18(br.d,J=8.60Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.96(d,J=2.78Hz,1 H),7.54(s,1 H),6.72(br.s.,1 H),5.32(br.s.,2 H),3.38(q,J=7.60Hz,2 H),3.06(s,3 H),1.69(t,J=7.58Hz,3 H)。HRMS C23H20N6(M+H)+之計算值381.1828，實驗值381.1828。
實例117.
實例117-A. 2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物之混合物係類似於實例75-A，藉由氧化(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(實例70-A)合成。MS(ESI+)m/z 613.3(M+H)。
實例117-B. 2-(3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙 氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(150mg，0.245mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加NBS(65.3mg，0.367mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物15小時。反應物藉由飽和Na2S2O3水溶液/H2O(約1/1)驟冷，且接著攪拌混合物0.25小時。用H2O稀釋混合物且分離各層。用EtOAc萃取水層。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[庚烷/30% EtOAc=70/30至52/48]純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 693.3,691.3(M+H)。
實例117-C. 2-(5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向含2-(3-溴-5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(3-溴-5-乙 基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(60mg，0.087mmol)、苯基酸(21.15mg，0.173mmol)及K3PO4(55.2mg，0.260mmol)之DME(1mL)/H2O(0.2mL)中添加Pd(OAc)2(1.947mg，8.67μmol)及S-phos(CAS# 657408-07-6)(7.12mg，0.017mmol)，且接著在80℃下攪拌混合物13.5小時。接著添加Ba(OH)2H2O(32.9mg，0.173mmol)且在相同溫度下攪拌混合物6小時。反應混合物冷卻至室溫，且接著直接藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至6/4)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 689.3(M+H)。
實例117-D. (±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向2-(5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(45mg，0.065mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaBH4(49.4mg，1.306mmol)且在室溫下攪拌反應物5小時。添加NaBH4之額外等分試樣(50mg，1.31mmol)，且接著在相同溫度下攪拌混合物1.5小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物。分離各層且有機層相繼用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾 液，得到呈混合物形式之標題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z 691.3(M+H)。
實例117-E. (±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在60℃下攪拌(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(25mg，0.036mmol)於1M HCl之MeOH溶液(2mL)中之溶液17小時。反應混合物冷卻至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物。混合物相繼藉由5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一反應中。MS(ESI+)m/z 561.2(M+H)。
實例117-F. (±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波輻射下在100℃下攪拌(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(20mg，0.036mmol)及KOH(10mg，0.178mmol)之混合物0.5小時。用CH2Cl2 稀釋反應混合物。將混合物經由矽膠過濾。用CH2Cl2/MeOH(約9/1)洗滌矽膠濾餅。濃縮後，濾液藉由矽膠急驟管柱層析[CH2Cl2/(CH2Cl2中5% 2,2,2-三氟乙醇)=95/5至40/60]純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,乙腈-d 3)δ ppm 9.54(br.s.,1 H),7.93(s,1 H),7.70(dd,J=1.30,8.60Hz,1 H),7.63(d,J=8.60Hz,1 H),7.03-7.38(m,6H),6.99(s,1 H),6.59(s,1 H),2.53-2.54(m,5 H),0.98(t,J=7.33Hz,3 H)。HRMS C26H22N4O(M+H)+之計算值407.1872，實驗值407.1868。
實例118.
實例118-A. 3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
向5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例46-D)(2g，6.11mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加NBS(2.39g，13.44mmol)，且接著在60℃下攪拌混合物18.5小時。反應混合物冷卻至室溫。用H2O稀釋混合物，分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機相用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 406.0,408.0(M+H)。
實例118-B. 5,7-二甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛
向3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(100mg，0.246mmol)、苯基酸(60.0mg，0.492mmol)及K3PO4(157mg，0.738 mmol)於DME(1mL)/H2O(0.5mL)中之懸浮液中添加Pd(OAc)2(5.53mg，0.025mmol)及S-phos(CAS# 657408-07-6)(20.21mg，0.049mmol)，在80℃下攪拌混合物15小時。反應混合物冷卻至室溫且用CH2Cl2及水稀釋。分配各層。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=1/0至4/6]純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)。
實例118-C. a) (±)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例64，自5,7-二甲基-3-苯基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.57(br.s.,1 H),7.98(s,1 H),7.77(dd,J=1.50,8.60Hz,1 H),7.68(d,J=8.60Hz,1 H),7.07-7.39(m,6 H),6.93(s,1 H),6.62(s,1 H),2.52(s,3 H),2.14(br.s,3 H)。HRMS C25H20N4O(M+H)+之計算值393.1715，實驗值393.1705。
b) (+)及(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中30%(iPrOH中0.2%二乙胺)實現2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-或(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.6min)及(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=7.9min)。
實例119. a) (±)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例118之製備，自3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例118-A)，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(CAS #：847818-74-0)合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.46(br.s.,1 H),7.97(s,1 H),7.72(dd,J=1.30,8.60Hz,1 H),7.68(d,J=8.60Hz,1 H),7.35(br.s.,1 H),7.24(br.s.,1 H),7.13(d,J=2.53Hz,1 H),6.87(s,1 H),6.82(br.s.,1 H),3.71(s,3 H),2.48(s,3 H),2.15(br.s.,3 H)。HRMS C23H20N6O(M+H)+之計算值397.1777，實驗值397.1775。
b) (+)及(-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALCEL® OJ-H管柱，利用CO2中25%(MeOH中0.2%二乙胺)實現2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-或(-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=1.54min)及(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.35min)。
實例120. a) (±)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係類似於實例118之製備，自3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(實例118-A)，使用吡啶-3-基酸(CAS #：1692-25-7)合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.84(br.s.,1 H),8.66(s,1 H),8.37(d,J=6.10Hz,1 H),8.00(br.d,J=7.10Hz,1 H),7.83(d,J=0.51Hz,1 H),7.59(dd,J=1.30,8.30Hz,1 H),7.52(d,J=8.30Hz,1 H),7.39(br.dd,J=6.10,7.10Hz,1 H),7.25(d,J=3.03Hz,1 H),6.99(s,1 H),6.44(s,1 H),2.52(s,3 H),2.36(s,3 H)。HRMS C24H19N5O(M+H)+之計算值394.1668，實驗值394.1674。
b) (+)及(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用AS-H管柱，利用CO2中30%(MeOH中0.2%二乙胺)實現2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-或(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=2.25min)及(-)或(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=3.20min)。
實例121.
實例121-A. 5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醛
向3-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(100mg，0.246mmol)、1-(2-三甲基矽烷基乙氧基)甲基-1H-吡唑-5-酸頻哪醇酯(CAS #：903550-12-9)(239mg，0.738mmol)及K3PO4(157mg，0.738mmol)於DME(1mL)/H2O(0.5mL)中之懸浮液中添加Pd(PPh3)4(56.9mg，0.049mmol)，且接著在80℃下攪拌混合物16小時。反應混合物冷卻至室溫。用CH2Cl2稀釋混合物。分配兩相層。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[庚烷/(CH2Cl2中30% EtOAc)=1/0至4/6]純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 524.2(M+H)。
實例121-B. (±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
標題化合物係類似於實例64-A，自5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲醛合成。MS(ESI+)m/z 797.3(M+H)。
實例121-C. (±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在60℃下攪拌(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及(±)-2-((5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(250mg，0.314mmol)於1M HCl之MeOH溶液(2mL)中之溶液16小時。反應混合物冷卻至室溫，且用CH2Cl2稀釋。分離各層且將有機層用5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液後，所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析[CH2Cl2/(2M NH3之MeOH溶液)=94/6，接著93/7]純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 537.1(M+H)。
實例121-D. (±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例64-C中所述相同之程序，自(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈合成。1H NMR(400MHz，含約5μL TFA之乙腈-d 3)δ ppm 9.73(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.74(dd,J=1.50,8.60Hz,1H),7.64(d,J=8.59Hz,1H),7.40(d,J=2.27Hz,1H),7.29(br.s.,1H), 7.01(s,1H),6.66(br.s.,1H),5.80(br.s.,1H),2.53(s,3H),2.48(br.s.,3H)。HRMS C22H18N6O(M+H)+之計算值383.1620，實驗值383.1626。
實例122.
實例122-A. 2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室溫下將4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例25-A)(314mg，0.56mmol)溶解於MeOH(5.6mL)中，接著添加Cs2CO3(912mg，2.80mmol)且在60℃下攪拌反應物。15分鐘後，反應物冷卻至室溫，用NH4Cl(飽和水溶液)驟冷且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在0℃下將所得殘餘物(250mg)溶解於DMF(3.4mL)中且分部分添加氰化鈉(60%於礦物油中，43.4mg，1.086mmol)並在室溫下攪拌混合物20分鐘。反應物接著冷卻至0℃且添加TsCl(145mg，0.760mmol)，且在室溫下攪拌反應物。1小時後，反應物用H2O驟冷，分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層合併且用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(0-70% EtOAc：庚烷)純化，得到呈混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 615.3(M+H)。
實例122-B. 2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在-40℃下向DCM(1.4mL)中先後添加TiCl4(1.0M之DCM溶液，3.9mL，3.92mmol)及二甲基鋅(1.0M之庚烷溶液，3.92mL，3.92mmol)。15分鐘後，添加2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈及2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈之混合物(201mg，0.327mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫。攪拌隔夜後，用水稀釋反應物，分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由SiO2急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)。
實例122-C. 2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在微波照射下在100℃下加熱2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(43mg，0.086 mmol)及KOH(48.4mg，0.862mmol)及異戊胺(150μL，1.29mmol)於EtOH(1.2mL)中之溶液2小時。將反應混合物負載至矽膠上且藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc：DCM)，且接著藉由SFC，使用2-乙基吡啶管柱，利用CO2中12% MeOH+0.2% DEA純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.19(s,1 H)10.88(br.s.,1 H)8.08(m)7.66-7.76(m)7.37-7.53(m)7.04-7.18(m,1 H)6.73(s,1 H)5.89(m)5.83(m)3.45(m)3.43(m)2.43(s,3 H)1.90(s,6 H)。HRMS C21H20N4O(M+H)+之計算值345.1715，實驗值345.1724。
實例123. 2-((5,7-二甲基吲哚啉-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(35mg，0.117mmol)懸浮於DCM(1mL)中，先後添加三乙基矽烷(0.37mL，2.33mmol)及TFA(0.5mL)，且在室溫下攪拌反應物。1小時後，濃縮反應物且接著將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用1mL氫氧化銨水溶液處理。殘餘物經由FCC(庚烷中0-100% EtOAc)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.47(d,J=15.66Hz,1 H)8.02(m)7.88(m)7.56(m)7.50-7.54(m)6.60(s,1 H)5.08(br.s.,1 H)4.08(d,J=3.54Hz,2 H)3.40(t,J=8.46Hz,2 H)2.91(t,J=8.46Hz,2 H)2.09(s,3 H)1.94-2.03(m,3 H)。HRMS C19H18N4(M+H)+之計算值303.1604，實驗值303.1615。
實例124. a) (±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例27-B)(0.213g，0.591mmol)溶解於乙酸(1.970mL)中，且在室溫下添加氰基硼氫化鈉(0.12g，1.910mmol)。在相同溫度下攪拌反應物1小時。將反應物置於冰浴中且用1N NaOH水溶液(20mL)驟冷，直至pH>7。添加EtOAc且將有機層移除，經MgSO4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 8.11(s)7.84(m)7.65(s)7.43-7.54(m,1 H)7.34-7.42(m)6.43(s,1 H)3.50-3.59(m,2 H)3.27-3.36(m,2 H)3.24(s,3 H)3.12(s,3 H)2.13(s,3 H)2.05(s,3 H)。HRMS C21H22N4O2(M+H)+之計算值303.1604，實驗值303.1615。
b) (+)及(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中18% IPA(0.2% DEA)實現2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=4.3min)及(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr=5.2min)。
實例125.
實例125-A. (±)-4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向苯并[d]噁唑-5-甲腈(CAS #：132227-01-1)(0.996g，6.91mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加TMPMgCl.LiCl(1M之THF溶液)(6.91mL，6.91mmol)。攪拌30分鐘後，在-78℃下添加4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-D)(1.00g，3.46mmol)。接著，反應混合物升溫至室溫。攪拌10分鐘後，反應物在50℃下加熱。攪拌1.5小時後，反應混合物冷卻至室溫，且用NH4Cl水溶液及鹽水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用1M NaHSO4水溶液與鹽水之1：1溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至40：60)純化，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 432.3(M-H)。
實例125-B. a) (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
在60℃下攪拌4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.10g，2.54mmol)及Cs2CO3(1.65g，5.08mmol)於MeOH(25mL)中之懸浮液4小時。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL)稀釋。將混合物濃縮至初始體積一半。接著用鹽水及1M NaHSO4水溶液稀釋混合物。分離有機層。用EtOAc萃取水層。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。 殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至30：70)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.08(t,J=1.07Hz,1 H),7.68(s,2 H),7.17(d,J=3.15Hz,1 H),6.77(s,1 H),6.69(s,1 H),6.53(d,J=3.15Hz,1 H),3.81(s,3 H),2.50(s,3 H)。HRMS C19H15N3O3(M+H)+之計算值334.1192，實驗值334.1191。
b) (+)及(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
藉由對掌性HPLC，使用CHIRALCEL® OD-H管柱，利用庚烷中30% EtOH實現2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=10.1min)及(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=15.4min)。
實例126.
實例126-A .4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(163mg，0.376mmol)溶解於DCM(3.76mL)中且添加MnO2(327mg，3.76mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。將反應混合物經由Celite®過濾且用DCM洗滌三次。將濾液蒸發至乾，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 432.16(M+H)。
實例126-B. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(600mg，1.39mmol)於THF(14mL)中之溶液中添加3M氯化甲基鎂之THF溶液(1.39mL，4.17mmol)。攪拌反應混合物15分鐘且接著在0℃下用飽和NH4Cl水溶液驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物吸至二氧化矽上且藉由急驟層析(0-50% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 448.22(M+H)。
實例126-C. a) (±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
在60℃下加熱(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(6.5mg，0.019mmol)及Cs2CO3(146mg，0.447mmol)於MeOH(0.5mL)中之懸浮液且攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液驟冷，用AcOEt及水稀釋。分離各層且用AcOEt萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。所得殘餘物藉由急驟層析(0-50% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.88(br.s.,1 H)8.36(dd,J=1.39,0.76Hz,1 H)7.65-8.00(m,2 H)7.28(t,J=2.84Hz,1 H)6.95(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)6.62(s,1 H) 6.31(s,1 H)3.19(s,3 H)2.44(d,J=0.51Hz,3 H)1.95-2.02(m,3 H)。MS(ESI+)m/z 348.1(M+H)。
b) (+)及(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® ID管柱，利用CO2中25% IPA實現2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=4.6min)及(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=7.2min)。
實例127.
實例127-A. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.559mmol)於DMF(5.7mL)中之溶液中相繼添加MeI(0.105mL，1.676mmol)及NaH(60%於礦物油中，33.5mg，0.838mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物用4mL飽和氯化銨水溶液驟冷且用水及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(0-30% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(dd,J=1.52,0.63Hz,1 H)7.79-7.97(m,2 H)7.63(d,J=3.79Hz,1 -H)7.05(d,J=3.79 Hz,1 H)6.83(s,1 H)3.23(s,3 H)3.17(s,3 H)1.81-2.08(m,3 H)1.60(s,9 H)。
實例127-B. a) (±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
標題化合物係如與實例126-C中所述類似之方法，自(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.42(dd,J=1.58,0.69Hz,1 H)7.78-7.94(m,2 H)7.33(t,J=2.91Hz,1 H)6.75(dd,J=3.09,1.96Hz,1 H)6.66(s,1 H)3.19(s,3 H)3.17(s,3 H)2.45(s,3 H)1.98(s,3 H)。MS(ESI-)m/z 360.14(M-1)。
b) (+)及(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中60% EtOH(0.2% DEA)實現2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=6.31min)及(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=11.01min)。
實例128.
實例128-A. 4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據如與實例125-A中所述類似之程序，自5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例35-B)合成。MS(ESI+)m/z 502.3(M+H)。
實例128-B. a) (±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
標題化合物係如與實例126-C中所述類似之方法，自4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯合成。1H NMR(400MHz，含約5% D2O之乙腈-D3)δ ppm 9.46(br.s,1 H),8.26(m,1 H),7.73-7.79(m,1H),7.22(d,J=3.28Hz,1 H),6.82(s,1 H),6.42(br.d,J=3.16Hz,1 H),3.48(s,3 H),2.50(s,3 H)。HRMS C20H14F3N3O3(M+H)+之計算值402.1066，實驗值402.1051。
b) (+)及(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® ID管柱，利用CO2中5%-55% 2-丙醇實現2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=2.0min)及(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲 哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=2.3min)。
實例129.
實例129-A. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例109-A，自4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例128-A)及2-溴乙酸甲酯合成。MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)。
實例129-B. (±)-2-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸
向(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸酯(90mg，0.157mmol)於THF(1.5mL)及MeOH(0.15mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(0.47mL，0.47mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時且接著升溫至60℃。此時，添加2M NaOH水溶液(0.47mL，0.94mmol)且攪拌反應混合物2小時。反應混合物冷卻至室溫且用1M KHSO4水溶液、鹽水及EtOAc稀釋。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(TFA鹽，400MHz,CD3OD)δ ppm 8.21(br.t,J=1.07Hz,1 H),7.80-7.81(m,2 H),7.35(br.t,1 H),6.82(br.d,J=2.65Hz,1 H),6.72 (s,1 H),4.32-4.46(m,2 H)3.20(s,3 H),2.54(s,3 H)。HRMS C22H16F3N3O5(M+H)+之計算值460.1120，實驗值460.1114。
實例130.
實例130-A. (±)-4-((第三丁基亞磺醯基亞胺基)(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例126-A)(711mg，1.648mmol)及2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(599mg，4.94mmol)於甲苯(16.5mL)中之溶液中添加Zr(O-t-Bu)4(4.33mL，8.24mmol)。2小時後，用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。將所得混合物經由Celite®過濾且濾液之有機層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(0-80% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 535.2(M+H)。
實例130-B. (±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-4-((第三丁基亞磺醯基亞胺基)(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(56mg，0.105mmol)及氟化四甲銨(29.3mg，0.314mmol)於THF(1mL)中之懸浮液中添加TESCF3(38.6mg，0.209mmol)。接著，使反應混合物達至室 溫。攪拌2小時後，添加額外氟化四甲銨(9.76mg，0.105mmol)及TESCF3(38.6mg，0.209mmol)。在室溫下攪拌0.5小時後，用NH4Cl水溶液及鹽水稀釋反應物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。將所得殘餘物溶解於HCl(1.25M之MeOH溶液)(0.840mL，1.050mmol)中且在室溫下攪拌15分鐘。此時，反應物升溫至50℃且在此溫度下加熱45分鐘。將混合物濃縮且所得殘餘物溶解於MeOH(1mL)中。添加Cs2CO3(137mg，0.420mmol)且在60℃下攪拌混合物1.5小時。此時，添加Cs2CO3之額外等分試樣(137mg，0.420mmol)。攪拌50分鐘後，反應混合物冷卻至室溫，濃縮，且接著用NH4Cl水溶液、鹽水及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至35：65)純化。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ ppm 8.15-8.17(br.m,1 H),8.02(d,J=1.26Hz,1 H),7.57(m,1 H),7.48(m,1 H),7.18(dd,J=3.03,2.78Hz,1 H),6.95(br.s,1 H),6.62(s,1 H),3.28(s,3 H),2.43(s,3 H)。HRMS C20H15F3N4O2(M+H)+之計算值401.1220,實驗值401.1221。
實例131.
實例131-A. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例130-A)(0.56 g，1.047mmol)於THF(10.47mL)中之溶液中添加MeMgCl(3M之THF溶液，1.047mL，3.14mmol)。10分鐘後，用飽和NH4Cl水溶液及EtOAc稀釋混合物。用EtOAc萃取水層，且將有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析(0-100% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 551.2(M+H)。
實例131-B. a) (±)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
向4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.218mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(2.2mL，8.72mmol)且在60℃下攪拌混合物。2小時後，反應物在冰浴中冷卻且用30% NH4OH水溶液(2.18mL)驟冷。添加水，分離各層且將水層用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(0-100% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.92(br.s.,1 H)8.29(dd,J=1.39,0.88Hz,1 H)7.72-7.85(m,2 H)7.28(t,J=2.84Hz,1 H)7.05-7.16(m,1 H)6.64(s,1 H)3.19(s,3 H)2.59(br.s.,2 H)2.43(s,3 H)1.90(s,3 H)。HRMS C20H18N4O2(M+H)+之計算值347.1503，實驗值347.1486。
b) (+)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
藉由對掌性SFC，使用(S,S)-Whelk-O® 1管柱，利用CO2中含5mM NH4OH之35% MeOH實現2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚- 4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈之對映異構體之解析，得到(+)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=3.0min)及(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(tr=4.4min)。
實例132.
實例132-A. (±)-4-((6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向6-氰基苯并噻唑(CAS #：58249-61-9)(54.60mg，0.341mmol)於THF(1.06mL)中之溶液中添加含LDA之庚烷/THF/乙苯(205μL，0.409mmol)。20分鐘後，在-78℃下添加4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-D)(79mg，0.273mmol)於THF(1.68mL)中之溶液至反應混合物中。攪拌1.5小時後，反應物用MeOH、飽和NH4Cl水溶液及鹽水驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，且使用FCC，用庚烷/EtOAc溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 448(M-H)。
實例132-B. (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈
將4-((6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H- 吲哚-1-甲酸第三丁酯(40mg，0.089mmol)及Cs2CO3(145mg，0.445mmol)混合於THF(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中，且在65℃下攪拌2小時。添加NaBH4(67mg，1.78mmol)至反應混合物中且在室溫下攪拌1小時，以還原氧化性副產物。接著將反應混合物濃縮，溶解於MeOH中且用HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.45(d,J=1.01Hz,1 H)7.92(d,J=8.59Hz,1 H)7.73(dd,J=8.59,1.52Hz,1 H)7.15(d,J=3.28Hz,1 H)6.62-6.88(m,2 H)6.42(d,J=3.03Hz,1 H)3.82(s,3 H)2.50(s,3 H)。HRMS C19H15N3O2S(M+H)+之計算值350.0958，實驗值350.096。
實例133.
實例133-A. (±)-4-((6-氰基苯并呋喃-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向苯并呋喃-6-甲腈(CAS #：17450-68-9)(29.7mg，0.207mmol)於THF(1.7mL)中之溶液中添加1.8M LDA(庚烷/THF/乙苯，0.125mL，0.225mmol)。攪拌30分鐘後，在相同溫度下添加4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-D)(50mg，0.173mmol)於THF(1.0mL)中之溶液至反應混合物中。攪拌5分鐘後，用MeOH(1mL)、飽和NH4Cl水溶液(5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.07(s,1 H)7.68-7.80(m,1 H)7.60(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H)7.52(d,J=3.79Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.72-6.86(m,2 H)6.49(dd,J=4.80,1.01Hz,1 H)6.32(d,J=5.05Hz,1 H)3.85(s,3 H)2.53(s,3 H)1.51-1.61(m,9 H)。
實例133-B. (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-6-甲腈
在室溫下向4-((6-氰基苯并呋喃-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(28mg，0.065mmol)於MeOH(0.65mL)中之溶液中添加Cs2CO3(105mg，0.324mmol)且在60℃下攪拌反應物。30分鐘後，反應物冷卻至室溫且用飽和NH4Cl水溶液驟冷。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(0-80% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.86(br.s.,1 H)8.03(s,1 H)7.66-7.78(m,1 H)7.58(dd,J=8.08,1.39Hz,1 H)7.18(t,J=2.78Hz,1 H)6.83(t,J=1.07Hz,1 H)6.76(s,1 H)6.41-6.55(m,2 H)6.03(d,J=4.93Hz,1 H)3.80(s,3 H)2.39-2.47(m,3 H)。HRMS C20H16N2O3(M+H)+之計算值333.1234，實驗值333.1237。
實例134. (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈
標題化合物係以與實例133中所述相同之方式，使用苯并呋喃-5- 甲腈(CAS #：79002-39-4)代替實例133-A中之苯并呋喃-6-甲腈製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.86(br.s.,1 H)8.08(dd,J=1.52,0.76Hz,1 H)7.56-7.71(m,2 H)7.19(t,J=2.78Hz,1 H)6.70-6.79(m,2 H)6.43-6.54(m,2 H)6.01(d,J=4.93Hz,1 H)3.80(s,3 H)2.41-2.47(m,3 H)。HRMS C20H16N2O3(M+H)+之計算值333.1234，實驗值333.1235。
實例135.
實例135-A. 1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
將1H-吲哚-6-甲腈(CAS #：15861-36-6)(1.47g，10.34mmol)溶解於DMF(103mL)中且冷卻至0℃。一批添加NaH(60%於礦物油中，0.620g，15.51mmol)。在室溫下攪拌反應物15分鐘。在0℃下添加SEMCl(2.38mL，13.44mmol)且攪拌20分鐘。反應物用飽和氯化銨驟冷且接著添加EtOAc。移除有機層且再用EtOAc萃取水層。將合併之有機物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物經由急驟層析(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 273.23(M+H)。
實例135-B. (±)-4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈 (424mg，1.55mmol)於THF(0.7mL)中之溶液中添加1.8M LDA之庚烷/THF/乙苯溶液(139mg，1.29mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘。在-78℃下添加含4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-D)(250mg，0.86mmol)之THF(0.7mL)。反應物先後用MeOH及飽和氯化銨水溶液驟冷。接著用EtOAc稀釋混合物且將有機層移除，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物經由急驟層析(0-40% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.06(s,1 H)7.61(d,J=8.34Hz,1 H)7.51(d,J=3.79Hz,1 H)7.34(dd,J=8.21,1.39Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.79(d,J=3.79Hz,1 H)6.63-6.71(m,1 H)6.20(s,1 H)6.09(d,J=4.80Hz,1 H)5.57-5.74(m,2 H)3.81(s,3 H)3.40(ddd,J=9.22,6.82,2.15Hz,2 H)2.55(s,3 H)1.50-1.63(m,9 H)0.78(td,J=9.28,6.95Hz,2 H)-0.13--0.09(m,9 H)。
實例135-C. (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
將4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(70mg，0.125mmol)溶解於THF(1.3mL)中且添加TBAF(1.3mL，1.246mmol)。接著添加乙二胺(0.084mL，1.25mmol)。將反應物在65℃下加熱4天。反應物冷卻至室溫且用飽和氯化銨水溶液(10mL)驟冷且接著用DCM稀釋。分離各層且將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾 且濃縮。將所得殘餘物吸至二氧化矽上且經由急驟層析(0-75% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.39(s,1 H)10.80(s,1 H)7.66-7.85(m,1 H)7.50(d,J=8.08Hz,1 H)7.21(dd,J=8.15,1.45Hz,1 H)7.14(t,J=2.78Hz,1 H)6.76(s,1 H)6.56(d,J=4.42Hz,1 H)6.42(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)6.07-6.14(m,1 H)5.88(d,J=4.55Hz,1 H)3.82(s,3 H)2.45(d,J=0.63Hz,3 H)。MS(ESI-)m/z 330.05(M-H)。
實例136. (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
標題化合物係以與實例135中所述相同之方式，使用1H-吲哚-5-甲腈(CAS #：15861-24-2)代替實例135-A中之1H-吲哚-6-甲腈製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.40(s,1 H)10.80(s,1 H)7.73-7.93(m,1 H)7.46(d,J=8.34Hz,1 H)7.30(dd,J=8.46,1.64Hz,1 H)7.14(t,J=2.78Hz,1 H)6.75(s,1 H)6.54(dd,J=4.61,0.95Hz,1 H)6.44(dd,J=2.97,1.96Hz,1 H)6.04-6.11(m,1 H)5.83(d,J=4.55Hz,1 H)3.81(s,3 H)2.45(d,J=0.63Hz,3 H)。MS(ESI-)m/z 330.05(M-1)。
實例137. 以下化合物係如以上實例中所述製備：
實例138. (±)-3-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸
在室溫下在氮氣下向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈(實例128-A)(50mg，0.100mmol)於DMF(0.3ml)中之懸浮液中添加NaH(油分散液，60%)(11.96mg，0.299mmol)。攪拌15分鐘後，在相同溫度下添加3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.043ml，0.299mmol；CAS# 30452-00-7)。混合物升溫至90℃。攪拌2小時後，混合物冷卻至室溫且用EtOAc及1M NaHSO4水溶液稀釋。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。在室溫下在氮氣下向所得殘餘物於THF(0.5ml)中之溶液中添加三甲基矽醇化鉀(38.5mg，0.300mmol)。攪拌19小時後，添加額外THF(0.5ml) 及三甲基矽醇化鉀。在50℃下加熱混合物1小時，且接著混合物冷卻至室溫。用EtOAc、1M HCl水溶液及鹽水稀釋混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到呈0.25-TFA鹽形式之標題化合物。
1H NMR(0.25TFA鹽，400MHz,甲醇-d 4)δ ppm 8.25-8.26(app t,1 H)7.78-7.83(m,2 H)7.26-7.27(m,1 H)6.90(d,J=3.03Hz,1 H)6.64(s,1 H)4.09(d,J=8.59Hz,1 H)3.35(d,J=8.84Hz,1 H)3.19(s,3 H)2.51(s,3 H)1.13(s,3 H)1.10(s,3 H)。HRMS C25H22F3N3O5(M+H)+之計算值502.1590；實驗值502.1586。
實例139.
實例139-A. (±)-4-(1-胺基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例36-D)(0.37g，0.504mmol)於二噁烷(5.04mL)中之溶液中添加HCl(4.0M之二噁烷溶液)(2.52mL，10.08mmol)且在室溫下攪拌其。15分鐘後，將其在冰浴中冷卻，用30% NH4OH水溶液(2.52mL)中和，用水稀釋，用EtOAc萃取兩次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。 所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-70% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 500.2(M+H)。
實例139-B. (±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((2-羥基乙基)胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌(±)-4-(1-胺基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.100mmol)及乙醛酸乙酯(50%於甲苯中)(39.7μL，0.200mmol)於DCE(1.00mL)中之溶液。50分鐘後，先後添加MeOH(1mL)及NaBH4(11.36mg，0.300mmol)。30分鐘後，添加額外NaBH4(4mg，0.106mmol)。又25分鐘後，添加額外NaBH4(40mg，1.06mmol)。又15分鐘後，將反應物用水驟冷，用EtOAc萃取兩次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-80% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 544.2(M+H)。
實例139-C. (±)-2-(2,2,2-三氟-1-((2-羥基乙基)胺基)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室溫下在氮氣下向(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-((2-羥基乙基)胺基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(20mg，0.037mmol)於MeOH(0.368mL)中之溶液中添加Cs2CO3(59.9mg，0.184mmol)且在60℃下攪拌反應物。90分鐘後， 反應物冷卻，用NH4Cl驟冷，用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.48-12.70(m,1 H)10.99(br.s.,1 H)8.27(m)7.89(m)7.81(m)7.56(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.48(m)7.06-7.21(m,1 H)6.81(s,1 H)6.01(br.s.,1 H)4.48(t,J=5.24Hz,1 H)3.34-3.54(m,5 H)2.56-2.72(m,1 H)2.46(s,3 H)2.01(br.s.,1 H)。HRMS C22H20F3N5O2(M+H)+之計算值444.1647，實驗值444.1656。
實例140.
實例140-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向(±)-4-(1-胺基-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例139-A)(117mg，0.234mmol)於DCE(2.34mL)中之懸浮液中添加乙醛酸乙酯(50%於甲苯中)(93μL，0.468mmol)且在60℃下攪拌其。5分鐘後，其冷卻至室溫，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(298mg，1.405mmol)且在60℃下再攪拌其。攪拌隔夜後，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷，用EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷中0-50% EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 586.3(M+H)。
實例140-B. (±)-2-((1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5- 甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)胺基)乙酸
在室溫下在氮氣下向(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(75mg，0.128mmol)於EtOH(1.28mL)中之溶液中添加Cs2CO3(209mg，0.640mmol)且在60℃下攪拌反應物。95分鐘後，添加額外Cs2CO3(209mg，0.640mmol)。又1小時後，反應物冷卻，用NH4Cl驟冷，用EtOAc(5次)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(DCM中0-30% MeOH，MeOH含有10%氫氧化銨)純化，得到呈銨鹽形式之標題化合物。1H NMR(銨鹽，400MHz，含約5μL TFA之DMSO-d 6)δ ppm 11.05(br.s.,1 H)8.12(br.s.,1 H)7.65(d,J=8.08Hz,1 H)7.58(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H)7.20(br.s.,1 H)6.81(s,1 H)6.15(br.s.,1 H)3.40(br.s.,3 H)3.27(d,J=17.43Hz,1 H)2.87(d,J=17.31Hz,1 H)2.44-2.48(m,3 H)。HRMS C22H18F3N5O3(M+H)+之計算值458.1440，實驗值458.1418。
實例141. (+)或(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例36-E-b)(63mg，0.158mmol) 於二氯甲烷(體積：1.6mL)中之懸浮液中添加1M BBr3之DCM溶液(315μl，0.315mmol)。在冰浴中攪拌反應物5分鐘且接著在室溫下攪拌懸浮液2小時。將反應物傾倒至冰水中，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且接著用EtOAc稀釋且移除EtOAc層，乾燥，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-5%含有10%氫氧化銨之MeOH：dcm)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.55-12.76(m,1 H)11.01-11.28(m,1 H)10.82(br.s.,1 H)8.35(s,1 H)7.83-8.06(m,1 H)7.46-7.65(m,2 H)6.88(t,J=2.91Hz,1 H)6.50(s,1 H)4.84(br.s.,1 H)2.27-2.43(m,3 H)。MS(ESI+)m/z 386.3(M+H)。
實例142.
實例142-A. 4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例25A)(2.0g，3.57mmol)於甲苯(12mL)中之溶液中添加(三苯基亞磷烷基)乙酸甲酯(2.39g，7.13mmol)且在110℃下攪拌此混合物隔夜。將反應物真空濃縮且接著此物質用 FCC，用乙酸乙酯/庚烷(0-100%)溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 617.7(M+H)。
實例142-B. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)環丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)環丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
添加三甲基氧化鋶碘(113mg，0.516mmol)及NaH(60%分散液，22.7mg，0.567mmol)至乾燥圓底燒瓶中；在N2下燒瓶冷卻至0℃。接著經由注射器逐滴添加DMSO(0.5mL)至此混合物中。20分鐘後，逐滴添加4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例142-A)(265mg，0.43mmol)於DMSO(4.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌此混合物隔夜。反應混合物分配於EtOAc/H2O之間且分離各層。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到粗產物。此物質用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(10%-50%)溶離來純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 631.6(M+H)。
實例142-C. (±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基- 1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸甲酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)環丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(甲氧基羰基)環丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例142-B)(680mg，1.078mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液中添加1.0M SnCl4之二氯甲烷溶液(10.78mL，10.78mmol)。在0℃下攪拌此混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌60分鐘。反應物分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。經由Celite®過濾各層，以移除所形成之乳液且接著分離各層。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗產物。此物質使用FCC，用乙酸乙酯/庚烷(30%-100%)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)。
實例142-D. (±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸
向(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸甲酯(實例142-C)(40mg，0.1mmol)於吡啶(5.0mL)中之溶液中添加碘化鋰(800mg，59.8mmol)且在125℃下攪拌此 混合物隔夜。反應物分配於EtOAc與冷0.5N HCl溶液之間且分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。粗產物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ ppm 7.75(br.s.,1 H),7.55(br.s.,1H)7.27-7.55(m,1 H)7.17(br.s.,1 H)6.79(s,1 H)6.50(d,J=3.03Hz,1 H)3.81(s,3 H)2.52(s,3 H)2.22(d,J=7.33Hz,1 H)1.30(t,J=6.57Hz,1 H),0.88-0.92(m,1 H)。HRMS C22H18N4O3(M+H)+之計算值387.1412，實驗值387.1443。
實例143. (±)-2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸
標題化合物係用與實例142中所述類似之方法，自4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例126-A)合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.03(br.s.,1 H)8.08-8.40(m,1 H)7.61-7.90(m,3 H)7.39(t,J=2.78Hz,1 H)6.55-6.93(m,2 H)3.80(s,3 H)2.44(s,3 H)1.73(dd,J=8.21,4.67Hz,1 H)1.1-1.35(m,1 H)0.86(d,J=7.07Hz,1 H)。HRMS C22H17N3O4(M+H)+之計算值388.1253，實驗值388.1282。
實例144.
實例144-A. 4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在100℃下攪拌4-(2,2-二溴乙烯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例20-A)(0.720g，1.617mmol)及3-胺基-4-羥基苯甲腈(0.325g，2.426mmol)及DABCO(0.544g，4.85mmol)於NMP(1.62ml)中之溶液16小時。反應混合物冷卻且負載至矽膠上以經由FCC，用庚烷/AcOEt：100/0至0/100溶離來純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 418.34(M+H)。
實例144-B. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下在-78℃下向4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例144-A)(60mg，0.144mmol)於THF(2.1mL)中之溶液中添加含LiHMDS(0.359ml，0.359mmol)之THF。10分鐘後，添加氯甲酸乙酯(0.276mL，2.87mmol)且反應物升溫至室溫。5分鐘後，反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，分離各層且用EtOAc萃取水層。將EtOAc層濃縮，經由FCC，用庚烷/EtOAc純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 490.0(M+H)。
實例144-C. (±)-4-(2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-乙氧基-1-側氧基丙- 2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例144-B)(139.5mg，0.285mmol)於DMF(2.850mL)中之溶液中相繼添加MeI(0.080mL，1.282mmol)及NaH(34.2mg，0.855mmol)。在此溫度下攪拌2.5小時後，添加MeI之另外等分試樣(0.045mL，0.57mmol)至混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。在0℃下反應混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷且分離各層。用AcOEt萃取水層且濃縮合併之有機層，得到粗產物，其經由FCC，用100/0至50/50之庚烷/AcOEt純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 504.38(M+H)。
實例144-D. (±)-2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸乙酯
向(±)-4-(2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例144-C)(44mg，0.087mmol)於EtOH(874μL)中之溶液中添加碳酸銫(142mg，0.437 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌2小時。在0℃下反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷。分離各層且用EtOAc(2次)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物，其經由FCC(4g管柱)，用100/0至50/50之庚烷/AcOEt純化，獲得標題化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.05(br.s.,1 H)8.36-8.60(m,1 H)7.72-8.02(m,2 H)7.13(t,J=2.93Hz,1 H)6.81(s,1 H)5.12(dd,J=3.21,1.83Hz,1 H)4.02-4.28(m,2 H)3.62(s,3 H)2.43-2.48(m,3 H)2.03(s,3 H)1.08(t,J=7.11Hz,3 H)。HRMS C23H21N3O4(M+H)+之計算值404.1610，實驗值404.1619。
實例145.
實例145-A. 4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例20-B)(1.20g，2.88mmol)於THF(體積：28.8ml)中之溶液中添加NaH(0.173g，4.32mmol)。5分鐘後，在相同溫度下添加SEM-Cl(1.022ml，5.76mmol)。使反應混合物達至室溫。攪拌2小時後，將反應混合物用鹽水驟冷，用AcOEt萃取，通過相分離器且濃縮，得到粗產物，其經由FCC，用庚烷/AcOEt(100/0至50/50)純化，獲得標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 547.37(M+H)。
實例145-B. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下在-78℃下添加4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例145-A)(266mg，0.487mmol)於THF(1.32mL)中之溶液至第三丁醇鉀(109mg，0.973mmol)於THF(3.96mL)中之混合物中。攪拌15分鐘後，在相同溫度下將經脫氣且置於氮氣下之18-冠-6(12.86mg，0.049mmol)於THF(0.660mL)中之溶液添加至混合物中且再攪拌15分鐘。此時，將含溴乙酸甲酯(0.628mL，6.81mmol)之THF(0.660mL)脫氣且逐滴添加。在-78℃下攪拌反應混合物1小時且接著使其經1小時達至室溫並在室溫下攪拌16小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，用DCM及水稀釋且通過相分離器並濃縮，得到粗產物，其經由FCC，用庚烷/AcOEt(100/0至50/50)純化，獲得標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 619.47(M+H)。
實例145-C. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基- 1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯
將(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯之混合物(實例145-B)(400mg，0.646mmol)溶解於1.25M HCl之MeOH溶液(20mL，25.00mmol)中且在65℃下加熱22小時。反應混合物冷卻至0℃且用氫氧化銨中和。分離各層且用AcOEt/庚烷(4：1)(3次)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其經由FCC，用庚烷/AcOEt(100/0至0/100)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 389.36(M+H)。
實例145-D. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸
向(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(實例145-C)(254mg，0.248mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加1N NaOH(1.439mL，1.439mmol)且在室溫下攪拌所得溶液。攪拌1.5小時後，添加額外1N NaOH(1.439mL，1.439mmol)至混合物中且在室溫下攪拌混合物16小時。此時，添加額外1N NaOH (1.439mL，1.439mmol)且將混合物加熱至60℃，保持3.5小時。接著反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用AcOEt(4次)洗滌水層(pH=10)。將水層用1N HCl(pH=2-3)酸化且接著用AcOEt萃取。有機層用水(2次)洗滌。將合併之有機層通過相分離器且濃縮，得到粗產物，其經由製備型HPLC(HC-B)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.50-12.64(m,1 H)10.92(br.s.,1 H)7.87-8.25(m)7.48(d)7.13(t,J=2.78Hz,1H)6.79(s,1 H)5.97(dd,J=2.91,1.89Hz,1 H)5.34(dd,J=9.73,4.67Hz,1 H)3.78(s,3 H)3.54-3.69(m,1 H)2.59-2.65(m,1 H)2.44(s,3 H)。HRMS C21H18N4O3(M+H)+之計算值375.1457，實驗值375.1458。
實例145-E. (±)-2-(3-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(實例145-C)(50mg，0.129mmol)於MeOH(1.3mL)中之溶液中添加NaBH4(121mg，3.25mmol)。使反應混合物達至室溫且攪拌48小時。將反應混合物在0℃下用水驟冷且用EtOAc(2次)萃取。將合併之有機層通過相分離器且濃縮並吸至二氧化矽上以經由FCC，用DCM/MeOH(100/0至95/5)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.04-12.30(m,1 H)10.89(br.s.,1 H)8.10(s,1 H)7.68-7.77(m,1 H)7.38-7.51(m,1 H)6.99-7.21(m,1 H)6.78(s,1 H)6.10(br.s.,1 H)4.99(t,J=7.33Hz,1 H)4.36-4.57(m,1 H)3.74(s,3 H)3.42(td,J=11.56,5.68Hz,2 H)2.77(dd,J=13.39, 6.82Hz,1 H)2.44(s,3 H)2.11-2.23(m,1 H)。HRMS C21H20N4O2(M+H)+之計算值361.1651，實驗值361.1659。
實例146.
實例146-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下在-78℃下將第三丁醇鉀(66.5mg，0.593mmol)於THF(1.2mL)中之溶液添加至4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例145-A)(270mg，0.494mmol)於THF(1.2mL)中之溶液中。15分鐘後，在相同溫度下添加含18-冠-6(68mg，0.257mmol)之THF(1.2mL)至混合物中且攪拌。30分鐘後，逐滴添加含丙烯酸甲酯(71.6μl，0.790mmol)之THF(1.2mL)且在相同溫度下攪拌2小時。將反應物用飽和氯化銨溶液驟冷，用DCM稀釋，通過相分離器，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC，用庚烷/AcOEt(100/0至50/50)純化，獲得標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 633.7(M+H)。
實例146-B. (±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸甲酯
在0℃下向(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例146-A)(0.21g，0.332mmol)於DCM(3.32ml)中之溶液中添加氯化錫(IV)(3.32ml，3.32mmol)。在0℃下攪拌溶液30分鐘且接著在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 403.4(M+H)。
實例146-C. (±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
將(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸甲酯(實例146-B)(40mg，0.099mmol)溶解於MeOH(1mL)中且接著添加1N NaOH(248μl，0.248mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時，濃縮且接著直接經由RP-HPLC(HC-B)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.92(br.s.,1 H)7.61- 8.32(m,1 H)7.47-7.51(m,2 H)7.13(d,J=5.56Hz,1 H)6.79(s,1 H)5.99(br.s.,1 H)4.90(dd,J=8.59,5.81Hz,1 H)3.74(s,3 H)2.72-2.82(m,1 H)2.45(s,3 H)2.20-2.32(m,2 H)2.06-2.18(m,1 H)。HRMS C22H20N4O3(M+H)+之計算值389.1605，實驗值389.1604。
實例147.
實例147-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向含4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例145-A)(850mg，1.55mmol)之THF(20mL)中添加1M LHMDS之THF溶液(4.6mL，4.6mmol)且攪拌反應物30分鐘。接著添加2-溴丙酸甲酯(1.72mL，15.5mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液(80mL)中且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且經由製備型HPLC(X-terra MS，C18管柱，20mL/min)純化，獲得呈單一非對映異構體形式之(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5- 甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體A，tr=16.9min)及呈單一非對映異構體形式之(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體B，tr=18.7min)。MS(ESI+)m/z 633.2(M+H)。
實例147-B. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非對映異構體A)
標題化合物係根據實例142-C中所示之程序，自呈單一非對映異構體形式之(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體A，tr=16.9min，來自實例147-A)合成。MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)。
實例147-C. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非對映異構體B)
標題化合物係根據實例142-C中所示之程序，自呈單一非對映異構體形式之(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體B，tr=18.7min，來自實例147-A)合成。MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)。
實例147-D. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸(非對映異構體A)
向(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非對映異構體A，實例147-B)(45mg，0.11mmol)中添加含LiOH(50mg，2.0mmol)之MeOH/水(3mL：0.8mL)且在60℃下加熱反應物隔夜。將反應物濃縮，用乙酸乙酯(100mL)及1M HCl(20mL)稀釋。將有機層移除，經硫酸鈉乾燥且經由RP-FCC(ACN/水)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.63-10.91(m,1 H)7.97(br.s.,1 H)7.56(br.s.,1 H)7.44-7.50(m,1 H)7.13-7.18(m,1 H)6.74(s,1 H)6.26(br.s.,1 H)5.15(d,J=9.29Hz,1 H)3.82(s,3 H)3.61-3.73(m,1 H)2.40(s,3 H)1.25(d, J=6.97Hz,3 H)。HRMS C22H20N4O3(M+H)+之計算值389.1605，實驗值389.1604。
實例147-E. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸(非對映異構體B)
標題化合物係使用與實例147-D中所示相同之程序，自(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非對映異構體B，實例147-C)合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ ppm 7.83(s,1 H)7.54(d,J=8.34Hz,1 H)7.43(dd,J=8.34,1.26Hz,1 H)7.13(d,J=3.03Hz,1 H)6.79(s,1 H)6.41(d,J=3.03Hz,1 H)5.30(d,J=11.37Hz,1 H)3.84-3.92(m,1 H)3.83(s,3 H)2.48(s,3 H)1.01(d,J=7.07Hz,3 H)。HRMS C22H20N4O3(M+H)+之計算值389.1605，實驗值389.1606。
實例147-F. (±)-2-(3-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(非對映異構體B)
標題化合物係根據與實例145-E中相同之程序，自(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(非對映異構體B，實例147-C)合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.80-12.49(m,1 H)10.83(br.s.,1 H)8.07(s,1 H)7.65- 7.77(m,1 H)7.39-7.51(m,1 H)7.15(br.s.,1 H)6.75(s,1 H)6.45(br.s.,1 H)4.84(d,J=10.15Hz,1 H)4.59(br.s.,1 H)3.81(s,3 H)3.60(dd,J=9.84,4.22Hz,1 H)3.40-3.51(m,1 H)2.97-3.13(m,1 H)2.44(s,3 H)0.71(d,J=6.85Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 375.33(M+H)。
實例148.
實例148-A. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下在氮氣下向第三丁醇鉀(108mg，0.958mmol)於THF(0.715mL)中之混合物中添加在氮氣下含4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例144-A)(200mg，0.479mmol)之THF(4.3mL)。攪拌15分鐘後，在相同溫度下添加18-冠-6(12.66mg，0.048mmol)於THF(1.430mL)中之溶液至混合物中且再攪拌15分鐘。接著使溴乙酸甲酯(0.618mL，6.71mmol)於THF(0.715mL)中之溶液脫氣且逐滴添加並在相同溫度下攪拌10分鐘。反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，用EtOAc(2次)萃取，通過相分離器且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 490.32(M+H)。
實例148-B. (±)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸
將(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例148-A)(0.3g，0.613mmol)溶解於MeOH(6ml)中。添加碳酸銫(0.998g，3.06mmol)且在65℃下加熱反應物2.5小時。接著反應物冷卻至室溫且用1N HCl處理，直至pH=~3。接著將混合物用DCM稀釋且通過相分離器，濃縮且經由製備型HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.00(br.s.,1 H)8.34(t,J=1.14Hz,1 H)7.58-7.92(m,2 H)7.22(t,J=2.78Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.22(dd,J=3.03,1.89Hz,1 H)5.39(dd,J=9.85,4.67Hz,1 H)3.72(s,3 H)3.57(dd,J=16.67,9.98Hz,1 H)2.74(dd,J=16.67,4.67Hz,1 H)2.44(d,J=0.63Hz,3 H)。HRMS C21H17N3O4(M+H)+之計算值376.1297，實驗值376.1290。
實例148-C. a) (±)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯
向(±)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸(實例148-B)(60mg，0.160mmol)於DCM(639μl)中之溶液中相繼添加MeOH(16.17μl，0.400mmol)、DMAP(3.91mg，0.032 mmol)及DCC(52.8mg，0.256mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，用DCM及水稀釋且通過相分離器。濃縮有機層，得到粗產物，其經由FCC，用庚烷/AcOEt(100/0至0/100)純化，獲得標題化合物。(ESI+)m/z 390.4(M+H)。
b) (+)及(-)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中25% MeOH+0.2% NH4OH實現3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(tr=3.8min)及(-)或(+)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(tr=4.8min)。
實例148-D. (+)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸
向含(+)或(-)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(tr=3.8min)(74mg，0.190mmol)之THF(475μl)及水(475μl)中添加NaOH(950μl，0.950mmol)且將反應物在室溫下攪拌4小時。反應物直接經由製備型HPLC(HC-B)純化，獲得標題化合物。1H NMR如實例148-B中。HRMS C21H17N3O4(M+H)+之計算值376.1297，實驗值376.1290。
實例148-E. (-)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲 哚-4-基)丙酸
標題化合物係如(實例148-D)中所示，以(-)或(+)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸甲酯(tr=4.8min)為起始物合成。1H NMR如實例148-B中。HRMS C21H17N3O4(M+H)+之計算值376.1297，實驗值376.1290。
實例149.
實例149-A. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下在-78℃下將4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例144-A)(189mg，0.453mmol)於THF(1.7mL)中之溶液添加至第三丁醇鉀(50.8mg，0.453mmol)於THF(1.7mL)中之溶液。攪拌15分鐘後，在相同溫度下添加18-冠-6(11.97mg，0.045mmol)於THF(566μl)中之溶液至混合物中且接著再攪拌反應物15分鐘。此時，逐滴添加含丙烯酸乙酯(61.5μl，0.679mmol)之THF(566μl)。25分鐘後，將反應混合物傾倒至飽和氯化銨溶液中，用EtOAc(2次)萃取，通過相分離器且濃縮並經由 FCC，用庚烷/AcOEt(100/0至70/30)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 418.4(M+H-Boc)。
實例149-B. a) (±)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯
標題化合物係如實例35-F中所述，自(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例149-A)合成。MS(ESI+)m/z 418.4(M+H)。
b) (+)及(-)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯
藉由對掌性SFC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱，利用CO2中40% MeOH實現4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯之對映異構體之解析，得到(+)或(-)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr=3.5min)及(-)或(+)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr=5.5min)。
實例149-C. (+)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
標題化合物係如實例148-B中所述，自(+)或(-)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr=3.5min)合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.01(br.s.,1 H)8.37(t,J=1.01Hz,1 H)7.78(d,J=1.01Hz,2 H)7.22(t,J=2.78Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.18(dd,J=3.03,1.77Hz,1 H)4.79-5.10(m,1 H)3.66(s,3 H)2.67-2.79(m,1 H)2.46(s,3 H)2.23-2.38(m,2 H)2.11-2.22(m,1 H)。HRMS C22H19N3O4(M+H)+之計算值390.1454，實驗值390.1438。
實例149-D. (-)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
標題化合物係如實例148-B中所述，自(-)或(+)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸乙酯(tr=5.5min)合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.01(br.s.,1 H)8.24-8.45(m,1 H)7.78(d,J=1.01Hz,2 H)7.22(t,J=2.78Hz,1 H)6.77(s,1 H)6.18(dd,J=2.91,1.89Hz,1 H)4.88-5.07(m,1 H)3.67(s,3 H)2.65-2.77(m,1 H)2.46(s,3 H)2.23-2.38(m,2 H)2.11-2.22(m,1 H)。HRMS C22H19N3O4(M+H)+之計算值390.1454，實驗值390.1438。
實例150.
實例150-A. (±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例144-A)(277mg，0.664mmol)於THF(3.3mL)中之溶液中添加MeI(0.050mL，0.796mmol)。此時，在相同溫度下添加LHMDS(0.730mL，0.730mmol)且使反應物經1小時升溫至室溫並在室溫下攪拌16小時。在-78℃下將反應混合物用飽和氯化銨(水)溶液驟冷，用水及DCM稀釋，通過相分離器，濃縮且經由FCC(12g管柱)，用100/0至50/50之庚烷/AcOEt純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 432.4(M+H)。
實例150-B. (±)-4-(2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-5-甲氧基-5-側氧基戊-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下在氮氣下向第三丁醇鉀(15.60mg，0.139mmol)於THF(329μl)中之混合物中添加含(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例150-A)(50mg，0.116mmol)之THF(659μL)。攪拌5分鐘後，在相同溫度下將經脫氣並置於氮氣下之18-冠-6(3.06mg，0.012mmol)於THF(412μl)中之溶液添加 至混合物中且再攪拌5分鐘。接著使丙烯酸甲酯(210μl，2.318mmol)於THF(329μl)中之溶液脫氣且逐滴添加並在相同溫度下攪拌30分鐘。使反應混合物經1小時達至室溫且接著在室溫下攪拌30小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，用DCM及水稀釋，通過相分離器且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI+)m/z 518.5(M+H)。
實例150-C. (±)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸
將(±)-4-(2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-5-甲氧基-5-側氧基戊-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例150-B)(83mg，0.160mmol)及碳酸銫(261mg，0.802mmol)於MeOH(1.6mL)中之混合物加熱至60℃且攪拌2小時。反應物冷卻至室溫且用飽和氯化銨溶液驟冷，接著真空移除MeOH。用AcOEt及水稀釋殘餘物。分離各層且用AcOEt萃取水層。將合併之有機層通過相分離器且藉由製備型HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.05(br.s.,1 H)8.32(d,J=1.26Hz,1 H)7.66-7.89(m,2 H)7.30(t,J=2.91Hz,1 H)6.69(s,1 H)6.38(dd,J=3.03,1.77Hz,1 H)3.51(s,3 H)2.58-2.65(m,2 H)2.44(s,3 H)2.15(dd,J=9.73,6.69Hz,2 H)1.91(s,3 H)。HRMS C23H21N3O4(M+H)+之計算值404.1610，實驗值404.1607。
實例151.
實例151-A. (±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向含(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例146-A)(100mg，0.158mmol)之THF(1mL)中添加LDA(2.0M之庚烷/THF/乙苯溶液，0.1mL，0.205mmol)且攪拌30分鐘。接著使反應物達至0℃。添加碘代甲烷(34mg，0.266mmol)且攪拌混合物30分鐘。將反應物用飽和氯化銨溶液驟冷且接著用乙酸乙酯萃取，乾燥且濃縮並吸至二氧化矽上以經由FCC(20%-30% EtOAc：己烷)純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 647.2(M+H)。
實例151-B. (±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丁酸甲酯
標題化合物(呈非對映異構體之混合物形式)係根據實例142-C中所示之程序，以(±)-4-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及(±)-4-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基-3-甲基-4-側氧基丁基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例151-A)為起始物合成。MS(ESI+)m/z 417.4(M+H)。
實例151-C. (±)-2-(4-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丁酸甲酯(實例151-B)(95mg，0.228mmol)於MeOH(3mL)中之溶液用硼氫化鈉(220mg，6.7mmol)處理且在60℃下加熱4小時。反應物冷卻至室溫且用飽和氯化銨溶液驟冷。用乙酸乙酯萃取產物，將有機物經硫酸鈉乾燥，濃縮且經由逆相FCC(C18 gold管柱，10%-70% ACN：水)純化，獲得呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.89(br.s.,1 H)7.96(br.s.,1 H)7.55(br.s.,1 H)7.46-7.52(m,1 H)7.15(t,J=2.75Hz,1 H)6.79(s,1 H)6.14(d,J=1.96Hz,1 H)5.01(dd,J=10.39,4.89Hz,1 H)3.70-3.81(m,3 H)3.17-3.23(m,1 H)3.09-3.16(m,1 H)2.45(d,J=0.61Hz,3 H)2.38(ddd,J=13.57,10.39,3.67Hz,1 H)2.14-2.24(m,1 H)1.21-1.33(m,2 H)0.95(d,J=6.60Hz,3 H)。HRMS C23H24N4O2(M+H)+之計算值389.1975，實驗值389.1978。
實例152. (±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在0℃下向1H-四唑-5-甲酸乙酯(2g，14.07mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加NaH(0.563g，14.07mmol)及SEMCl(2.496mL，14.07mmol)。反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥且蒸發，獲得殘餘物。向NaBH4(0.800g，21.15mmol)於THF(70.5ml)/EtOH(35.2ml)中之溶液中添加CaCl2(1.76g，15.86mmol)且攪拌反應物30分鐘。此時，添加先前獲得之殘餘物(2.88g，10.57mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷且用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥且蒸發。在0℃下向含所得殘餘物(300mg，1.302mmol)之DCM(10mL)中先後添加MsCl(0.203mL，2.60mmol)及Et3N(0.722mL，5.21mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物用鹽水驟冷且用EtOAc萃取。將粗產物乾燥，過濾且蒸發。接著將其溶解於丙酮中(懸浮液)且接著在室溫下添加NaI(293mg，1.954mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物用鹽水驟冷，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗殘餘物。在氮氣下在-78℃下添加4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基- 1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例145-A)(200mg，0.366mmol)於THF(1.8mL)中之溶液至第三丁醇鉀(82mg，0.732mmol)於THF(1.8mL)中之混合物中。攪拌15分鐘後，添加18-冠-6(9.67mg，0.037mmol)於THF(1.8mL)中之溶液。此時，使含先前獲得之殘餘物(373mg，1.097mmol)之THF(1.8mL)脫氣且逐滴添加。在-78℃下攪拌反應混合物1小時且接著使其經1小時達至室溫並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，用EtOAc稀釋；分離各層且用EtOAc萃取水層。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。向粗產物(400mg，0.527mmol)中添加HCl(1.25M之MeOH溶液，8.5mL，10.54mmol)且將反應物加熱至60℃。4小時後，添加HCl之MeOH溶液之額外等分試樣(8.5mL，10.54mmol)。4小時後，將反應物用EtOAc稀釋，傾倒至水中且先後用EtOAc及DCM/iPrOH(4：1)萃取。粗產物用製備型HLPC(HC-B)純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.93(br.s.,1 H)7.96(br.s.,1 H)7.54(br.s.,1 H)7.42-7.51(m,1 H)7.15(t,J=2.84Hz,1 H)6.74(s,1 H)6.02(dd,J=2.97,1.83Hz,1 H)5.48(t,J=7.52Hz,1 H)4.23(dd,J=15.03,7.45Hz,1 H)3.64(s,3 H)3.52(dd,J=14.97,7.64Hz,1 H)2.43(s,3 H)。HRMS C21H18N8O(M+H)+之計算值399.1682，實驗值399.1667。
實例153. (±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
標題化合物係根據與實例152中所示相同之方案，自4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例144-A)合成。然而，為脫除保護基Boc，所用程序與實例142-C相同，而為脫除保護基SEM，使用實例135-C所含之方案。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.03(br.s.,1 H)8.34(t,J=1.14Hz,1 H)7.80(d,J=1.26Hz,2 H)7.24(t,J=2.91Hz,1 H)6.73(s,1 H)6.21(dd,J=3.03,2.02Hz,1 H)5.55(t,J=7.58Hz,1 H)4.17(dd,J=15.28,7.71Hz,1 H)3.55-3.67(m,4 H)2.43(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 400.2(M+H)。
實例154. (±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(2H-四唑-5-基)丙-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲腈
標題化合物係使用與實例153中所示相同之合成順序，自(±)-4-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例150-A)合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.99(br.s.,1 H)8.30(s,1 H)7.63-7.92(m,2 H)7.22(t,J=2.84Hz,1 H)6.71(s,1 H)6.13(d,J=3.03Hz,1 H)4.25(d,J=14.15Hz,1 H)3.91(d,J=14.15Hz,1 H)3.29-3.30(m,3 H)2.44(s,3 H)2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)。
實例155.
實例155-A. 2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈
在-78℃下向KOtBu(6.98g，62.2mmol)於THF(50.0mL)中之懸浮液中添加含TOSMIC(8.10g，41.5mmol)之THF(50.0mL)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘。接著在-78℃下向混合物中添加4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例19-D)(6g，20.74mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物1.5小時。接著添加MeOH(10ml)且反應物自乾冰浴移除。30分鐘後，將反應物置於40℃水浴中30分鐘。此時，反應物在冰浴中冷卻且用飽和氯化銨溶液驟冷且接著用水及EtOAc稀釋。分離各層且將有機層乾燥，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 201.2(M+H)。
實例155-B. 4-(氰基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向含2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈(實例155-A)(3.8g，18.98mmol)之CH3CN(95ml)中添加Boc2O(4.85ml，20.88mmol)及DMAP(0.116g，0.949mmol)且在室溫下攪拌反應物。3小時後，將反應物濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 299.3(M-H)。
實例155-C. (±)-4-(1-氰基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係使用與實例148-A中相同之程序，使用氯甲酸甲酯代替溴乙酸甲酯，自4-(氰基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例155-B)合成。MS(ESI+)m/z 359.4(M+H)。
實例155-D. (±)-4-(2-氰基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將(±)-4-(1-氰基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例155-C)(1.1g，3.07mmol)溶解於丙酮(6.14ml)中且接著先後添加碘甲烷(0.576ml，9.21mmol)及碳酸鉀(0.636g，4.60mmol)且在室溫下攪拌2.5小時。接著反應物在冰浴中冷卻且用飽和氯化銨水溶液驟冷並用DCM稀釋。分離各層且將有機層乾燥且濃縮，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 373.4(M+H)。
實例155-E. (±)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氰基丙酸
將(±)-4-(2-氰基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例155-D)(0.35g，0.940mmol)溶解於EtOH (4.70ml)中，冷卻至0℃且添加10% KOH(2.64ml，4.70mmol)並攪拌1小時。此時，將反應物置於冰浴中且用1N HCl(4.70ml，4.70mmol)驟冷。用水及乙酸乙酯稀釋反應物。分離各層且將乙酸乙酯層移除，經Na2SO4乾燥且濃縮，獲得標題化合物，其未經純化即直接用於下一反應中。MS(ESI+)m/z 359.4(M+H)。
實例155-F. (±)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙腈
在0℃下向含(±)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氰基丙酸(實例155-E)(1.4g，3.91mmol)之DCM(39.1ml)中先後添加在0℃下DIPEA(2.05ml，11.72mmol)及HBTU(1.926g，5.08mmol)及4-溴苯-1,2-二胺(1.096g，5.86mmol)且在冰浴中攪拌20分鐘。移除冰浴且將反應物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應物，分離各層且將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸(7mL)中且在85℃下加熱4小時。反應物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，用水及EtOAc稀釋。分離各層且將有機層移除，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 409.3,411.3(M+H)。
實例155-G. (±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈及(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈
在0℃下向含(±)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙腈(實例155-F)(0.32g，0.782mmol)之THF(7.82ml)中添加NaH(0.078g，1.955mmol)且攪拌反應物20分鐘。在0℃下添加SEMCl(0.319ml，1.798mmol)。使反應物達至室溫且攪拌1小時。此時，在0℃下先後添加NaH(0.078g，1.955mmol)及SEMCl(0.319ml，1.798mmol)之額外等分試樣。移除冰浴且反應物升溫至室溫且攪拌1小時。反應物用飽和氯化銨水溶液驟冷，用EtOAc稀釋且分離各層。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-30% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 669.7,671.6(M+H)。
實例155-H. (±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛及(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛
在-78℃下經1分鐘向含(±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈及(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙腈(實例155-G)(0.41g，0.612mmol)之DCM(6.12ml)中逐滴添加DIBAL-H(1M之DCM溶液，0.918ml，0.918mmol)且在此溫度下攪拌1小時。在-78℃下反應物用MeOH(0.248ml，6.12mmol)驟冷。冰浴換成乾冰浴且將反應物用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(6mL)、水(6mL)及DCM(6mL)稀釋且攪拌1小時。分離各層且用DCM萃取水層。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，蒸發且經由FCC(0-30% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 673.7,675.6(M+H)。
實例155-I. (±)-4-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯及(±)-4-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯
向含(±)-2-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛及(±)-2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)丙醛(實例155-H)(0.42g，0.624mmol)之甲苯(6.24ml)中添加(三苯基亞磷烷基)乙酸甲酯(2.08g，6.24mmol)且在 107℃下加熱混合物16小時。接著將反應混合物濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-40% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 728.7,730.7(M+H)。
實例155-J. (±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯及(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯
向含(±)-4-(5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯及(±)-4-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯(實例155-I)(0.21g，0.288mmol)之DMF(2.88mL)中添加肆(三苯基膦)鈀(0.033g，0.029mmol)及二氰基鋅(0.034g，0.288mmol)且在145℃下加熱反應物30分鐘。此時，反應物冷卻至室溫且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-30% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物之混合物，其直接用於下一步中。MS(ESI+)m/z 675.8(M+H)。
實例155-K. (±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯及(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯
將(±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯及(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊-2-烯酸甲酯(實例155-J)(13mg，0.019mmol)置於MeOH(193μl)中且冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(3mg，0.079mmol)及NiCl2(4mg，0.031mmol)且在冰浴中攪拌反應物2.5小時。此時，添加NiCl2(4mg，0.031mmol)及硼氫化鈉(3mg，0.079mmol)之另外等分試樣且在室溫下攪拌反應物，直至反應物變棕色/黑色。接著反應物在冰浴中冷卻且用飽和氯化銨水溶液驟冷並用EtOAc稀釋。分離各層且將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物之混合物，其直接用於下一步中。MS(ESI+)m/z 677.8(M+H)。
實例155-L. (±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯
將(±)-4-(5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯及(±)-4-(6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯(實例155-K)(28mg，0.041mmol)溶解於MeOH(700μl)中且接著添加1.25M HCl之MeOH溶液(0.662ml，0.827mmol)並在65℃下加熱。30分鐘後，1.25M HCl之MeOH溶液之額外等分試樣(0.993ml，1.241mmol)與MeOH(700μL)一起添加且攪拌反應物17小時。此時，添加1.25M HCl之MeOH溶液之額外等分試樣(1.5ml，1.875mmol)，在75℃下加熱反應物3小時且添加額外1.25M HCl之MeOH溶液(1.5ml，1.875mmol)後，溫度增至85℃且再攪拌反應物4小時。此時，添加1.25M HCl之MeOH溶液之額外等分試樣(3ml，3.75mmol)且在90℃下加熱反應物2小時。接著反應物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉驟冷，直至pH=7且接著用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥且接著濃縮。將所得殘餘物吸至二氧化矽上以經由FCC(0-60% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 417.18(M+H)。
實例155-M. (±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸
將(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸甲酯(實例155-L)(8.5mg，0.020mmol)溶解於MeOH(300μL)中且接著用10% KOH水溶液(70μl，0.125mmol)處理並在室 溫下攪拌30分鐘。反應物直接使用製備型HPLC(HC-B)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.87(br.s.,1 H)7.92(br.s.)7.53(br.s.)7.42-7.49(m)7.09(t,J=2.78Hz,1 H)6.73(s,1 H)5.62(br.s.,1 H)3.43(s,3 H)2.55-2.64(m,2 H)2.42(s,3 H)1.95-2.05(m,2 H)1.88(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 403.3(M+H)。
實例156.
實例156-A. (±)-4-(1-氰基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將4-(氰基甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例155-B)(1.2g，4.00mmol)溶解於THF(40.0ml)中，接著在-78℃下添加MeI(0.300ml，4.79mmol)。此時，添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(4.39ml，4.39mmol)且攪拌反應物10分鐘。接著在-78℃下反應物用飽和氯化銨水溶液驟冷，用水及EtOAc稀釋且分離各層。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮並經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 313.5(M-H)。
實例156-B. (±)-4-(2-氰基戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向含(±)-4-(1-氰基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例156-A)(0.82g，2.61mmol)之THF(13.04ml)中添加 LiHMDS(1M之己烷溶液，3.13ml，3.13mmol)且攪拌7分鐘。此時，添加烯丙基溴(0.563ml，6.52mmol)且在-78℃下攪拌反應物2小時。接著將反應物用飽和氯化銨水溶液驟冷且用DCM稀釋。分離各層且將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮成油狀物，其吸至二氧化矽上且經由FCC(0-30% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 355.4(M+H)。
實例156-C. (±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2-甲基-1-側氧基戊-4-烯-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向含(±)-4-(2-氰基戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例156-B)(0.92g，2.60mmol)之DCM(26.0mL)中添加DIBAL-H(2.98mL，2.98mmol)且攪拌反應物30分鐘。此時，反應物先後用MeOH(1.5mL)及飽和酒石酸鈉鉀水溶液(5mL)驟冷。接著混合物用鹽水及DCM稀釋。分離各層且水層用DCM(2次)萃取。將合併之有機物經Na2SO4乾燥，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-30% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 358.3(M+H)。
實例156-D. (±)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基戊-4-烯酸
向含(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2-甲基-1-側氧基戊-4-烯-2-基)-1H-吲 哚-1-甲酸第三丁酯(實例156-C)(2g，5.60mmol)之第三丁醇(37.3mL)及水(18.65mL)中添加2-甲基-2-丁烯(5.93ml，56.0mmol)、磷酸二氫鉀(2.69g，22.38mmol)及接著亞氯酸鈉(2.53g，22.38mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，達17小時。此時，用EtOAc及水稀釋反應物。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機物經MgSO4乾燥且濃縮，獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI+)m/z 374.3(M+H)。
實例156-E. (±)-4-(1-((2-胺基-5-氰基苯基)胺基)-2-甲基-1-側氧基戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
向含(±)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基戊-4-烯酸(實例156-D)(0.76g，2.035mmol)之DCM(20.35mL)中先後添加DMF(7.88μl，0.102mmol)及乙二醯氯(0.356ml，4.07mmol)。20分鐘後，真空濃縮反應物。在0℃下將含粗產物之THF(5mL)添加至3,4-二胺基苯甲腈(0.48g，3.60mmol)於THF(5mL)及吡啶(0.494ml，6.11mmol)中之混合物中。10分鐘後，在室溫下攪拌反應物。30分鐘後，在55℃下加熱反應物4小時。此時，真空移除揮發物且將粗產物吸至二氧化矽上以經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 489.5(M+H)。
實例156-F. (±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
將(±)-4-(1-((2-胺基-5-氰基苯基)胺基)-2-甲基-1-側氧基戊-4-烯-2-基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例156-E)(0.36g，0.737mmol)溶解於甲苯(2.76mL)及二噁烷(0.921mL)中。接著添加對甲苯磺酸單水合物(0.042g，0.221mmol)且在135℃下加熱混合物3小時。此時，添加對甲苯磺酸單水合物之另一等分試樣(0.030g)且加熱反應物1小時。此時，添加對甲苯磺酸單水合物之另一等分試樣(0.025g)且加熱反應物1.5小時。接著反應物冷卻至室溫，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物，其直接用於下一步中。MS(ESI+)m/z 371.4(M+H)。
實例156-G. (±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例156-F)(150mg，0.405mmol)於乙酸(2.025mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(38.2mg，0.607mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。此時，將混合物置於冰浴中且用NaOH(17.61mL，35.2mmol)驟冷且接著用DCM稀釋。分離各層且將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且吸至二氧化矽上並經由FCC(0-100% EtOAc：庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 373.3(M+H)。
實例156-H. (±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)戊-4-烯-2-基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及(±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)戊-4-烯-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯
向含(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)戊-4-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實例156-G)(77mg，0.207mmol)之CH3CN(689μL)中添加Boc-酐(120μL，0.517mmol)及DMAP(2.53mg，0.021mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-50% EtOAc：庚烷)純化，獲得標題化合物之混合物。MS(ESI+)m/z 573.3(M+H)。
實例156-I. (±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)-4-側氧基丁-2-基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及(±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)-4-側氧基丁-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯
將(±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)戊-4-烯-2-基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及(±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)戊-4-烯-2-基)-6-氰基- 1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(實例156-H)(66mg，0.115mmol)溶解於二噁烷(864μL)及水(288μL)中且冷卻至0℃。先後添加2,6-二甲基吡啶(26.8μl，0.230mmol)以及四氧化鋨(28.9μl，2.305μmol)及過碘酸鈉(99mg，0.461mmol)且攪拌反應物30分鐘。移除冰浴且使反應物升溫至室溫。2小時後，將反應物用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷且用DCM稀釋。分離各層且將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得標題化合物之混合物，其未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI+)m/z 575.6(M+H)。
實例156-J. (±)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)丁酸及(±)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸
標題化合物之混合物係如實例156-D中所示，以(±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)-4-側氧基丁-2-基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及(±)-2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)-4-側氧基丁-2-基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(實例156-I)為起始物合成。MS(ESI+)m/z 591.4(M+H)。
實例156-K. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)丁酸甲酯
向含(±)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)丁酸及(±)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)-3-(1-(第三丁氧基羰基)-6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸(實例156-J)(115mg，0.195mmol)之MeOH(1mL)中添加HCl(4M之二噁烷溶液，973μl，3.89mmol)且在50℃下加熱反應物30分鐘。將反應物在冰浴中冷卻，用氫氧化銨(505μl，3.89mmol)驟冷且接著用DCM稀釋。分離各層，將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中。MS(ESI+)m/z 405.3(M+H)。
實例156-L. (±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸
將(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)丁酸甲酯(實例156-K)(25mg，0.062mmol)溶解於THF(0.371mL)、水(0.124mL)及MeOH(0.124mL)中。接著添加LiOH(13mg，0.304mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。此時，添加NaOH(1mL，2.000mmol)、MeOH(1mL)及THF(3mL)且再攪拌反應物4小時。接著濃縮反應物且用EtOAc及水稀釋。分離各層，將水層調至pH=1且直接使用RP-HPLC(HC-A)純化，以分離標題化合物。1H NMR (TFA鹽，400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.01(br.s.,1 H)8.11(br.s.,1 H)7.68(q,J=7.66Hz,2 H)7.22(br.s.,1 H)6.74(s,1 H)5.95(br.s.,1 H)3.55(d,J=15.16Hz,1 H)3.43(s,1 H)3.39(s,3 H)2.44(s,3 H)1.99-2.15(m,3 H)。HRMS C22H20N4O3(M+H)+之計算值389.1614，實驗值389.1609。
實例157. (±)-5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸
在-78℃下攪拌含4-((5-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯及4-((6-氰基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例145-A)(510mg，0.93mmol)之THF(10mL)且接著添加LDA(2.0M之庚烷/THF/乙苯溶液，0.47mL，0.93mmol)且攪拌反應物10分鐘。此時，添加4-碘丁酸甲酯(0.5mL，3.7mmol)且移除乾冰浴並在室溫下攪拌反應物2.5小時。將反應物用乙酸乙酯(100mL)稀釋且傾倒至飽和氯化鈉水溶液中。分離各層且將有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且吸至二氧化矽上以經由FCC(0-20% EtOAc：己烷)純化。使用實例142-C中所示之條件，使所得殘餘物脫除保護基SEM及Boc基團。將所得殘餘物(170mg，0.408mmol)溶解於MeOH(5mL)中且添加碳酸鉀(180mg，1.3mmol)，在65℃下加熱反應物隔夜。接著將混合物傾倒至水(50mL)中且pH值用3M HCl調至約1。分離各層且將水層用乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥，且藉由逆相FCC(0-50%)ACN：水純化，獲得標題化合 物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.04-12.24(m,1 H)11.86-12.03(m,1 H)10.88(s,1 H)7.93-8.22(m,1 H)7.63-7.83(m,1 H)7.36-7.52(m,1 H)7.12(t,J=2.81Hz,1 H)6.79(s,1 H)6.05(br.s.,1 H)4.87(dd,J=9.41,5.62Hz,1 H)3.76(s,3 H)2.52-2.59(m,1 H)2.45(s,3 H)2.03-2.30(m,3 H)1.48-1.64(m,1 H)1.30-1.46(m,1 H)。HRMS C23H22N4O3(M+H)+之計算值403.1770，實驗值403.1758。
實例158. (±)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2-二甲基丙酸
在0℃下將(±)-4-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(實例125-A)(133mg，0.31mmol)於DCM(10mL)中之溶液用TiCl4(1M之DCM溶液，1mL，1mmol)處理。攪拌反應混合物15分鐘，接著添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(0.36g，2mmol)。使混合物經1小時達至室溫。接著將反應混合物傾倒至NaHCO3水溶液中。將有機層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，且將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將所得殘餘物懸浮於水(5mL)中且用Dowex離子交換樹脂(200% w/w)處理(用水洗滌兩次)。在密封管中在120℃下攪拌反應物隔夜。反應物冷卻，過濾且直接藉由FCC 1-5%(MeOH：DCM)純化，獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 8.05(br.s.,1 H)7.46-7.61(m,1 H)7.23(t,J=2.78Hz,1 H)7.10(d,J=8.34Hz,2 H)6.69(s,1 H)6.31-6.51(m,1 H)4.19(s,1 H)3.72(s,3 H)2.45(s,3 H)1.60(s,3 H)0.93(s,3 H)。HMRS C23H21N3O4(M+H)+之計算值 404.1602，實驗值404.1595。
本發明之化合物對抑制因子B而言為活性的。關於表1之資料使用生物實例1之分析收集。
關於表2之資料使用生物實例2.7之分析收集。

Claims (18)

  1. 一種根據式(I)之化合物，或其鹽或互變異構體， 其中為單鍵或雙鍵；X為N或CH；Y為N(H)、O或S；其中出現之一個R為氰基且出現之另一個R為氫或R4；R1為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R7；p為0、1或2；R2為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基或鹵素；R3為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經0、1或2個C1-C4烷基取代且其中烷基及鹵烷基視情況經0或1個羥基取代； R4為0、1或2個在每次出現時獨立地選自鹵素及C1-C6烷基之取代基；R5為氫、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基；或R3及R5組合形成二價-CH2-CH2-或-CH2-N(H)-基團；R6為氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、單及二C1-C4烷基胺基、胺基C1-C6烷基胺基、[CRA 2]nR7、[CRA 2]nC(O)R7、O[CRA 2]nR7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR9、O(CH2)nR9、C(O)R7、N(H)[CRA 2]nR7、O[CRA 2]nC(O)R7、N(H)[CRA 2]nC(O)R7或四唑基；或CR5R6組合形成二價羰基、二價=CH2基團或環丙基，該環丙基視情況經CO2H或CH2OH取代；n為1、2、3或4；RA在每次出現時獨立地選自氫、鹵素或C1-C4烷基；R7為羥基、C1-C4烷氧基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R8為氫或鹵素；且R9為5員雜芳基，其具有1至4個選自N、O或S之環雜原子且視情況經0、1或2個C1-C4烷基取代。
  2. 一種根據式(I)之化合物，或其鹽或互變異構體， 其中為單鍵或雙鍵；X為N或CH；Y為N(H)、O或S；其中出現之一個R為氰基且出現之另一個R為氫或R4；R1為鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基C1-C6烷氧基、鹵基C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R7；p為0、1或2；R2為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基或鹵素；R3為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經0、1或2個C1-C4烷基取代且其中烷基及鹵烷基視情況經0或1個羥基取代；R4為0、1或2個在每次出現時獨立地選自鹵素及C1-C6烷基之取代基；R5為氫、C1-C6烷基、鹵基C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基或 具有1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的5或6員雜芳基；或R3及R5組合形成二價CH2-CH2-基團；R6為氫、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、單及二C1-C4烷基胺基、胺基C1-C6烷基胺基、CH2R7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、C(O)NH2、CO2H、OCRA 2C(O)R7或N(H)CRA 2C(O)R7；或CR5R6組合形成二價羰基或二價=CH2基團；RA在每次出現時獨立地選自氫或C1-C4烷基；且R7為羥基、C1-C4烷氧基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基。
  3. 如請求項2之化合物，或其鹽或互變異構體，其根據式(Ia)：
  4. 如請求項2之化合物，或其鹽或互變異構體，其中R4不存在。
  5. 如請求項2之化合物，或其鹽或互變異構體，其中R3為氫、氯或苯基。
  6. 如請求項2之化合物，或其鹽或互變異構體，其中R1為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環丙基、溴或二氟甲氧基。
  7. 如請求項2之化合物，或其鹽或互變異構體，其中R5為甲基或三氟甲基； R6為羥基、甲氧基、胺基、甲基胺基或CH2R7；且R7為羥基、胺基、N(H)CH3或N(CH3)2。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其鹽或互變異構體，其中X為N；且Y為N(H)。
  9. 如請求項1之化合物，或其鹽或互變異構體，其中R8為氫。
  10. 如請求項1之化合物，或其鹽或互變異構體，其中R8為氟。
  11. 如請求項1之化合物，或其鹽或互變異構體，其中出現之一個R為氰基且出現之另一個R為氫；R1為甲基、羥基或甲氧基；R2為甲基；R3為氫、氯或苯基；R4不存在；R5為氫、甲基、乙基或三氟甲基；R6為胺基、CO2H、(CH2)nC(O)R7或(CH2)n-四唑基；n為1、2或3；X為N且Y為NH或O。
  12. 如請求項1或請求項2之化合物，或其鹽或互變異構體，該化合物係選自由以下組成之群：(±)-2-(((2-胺基乙基)胺基)(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)及(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)或(-)-2-(1-(3-氯-5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-(二氟甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-(1-胺基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(7-甲基-5-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(2H3)甲氧基-7-甲基-1H吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； 2-((5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-6-甲腈；2-((7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；及(±)-2-((5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((7-氯-5-(2H3)甲氧基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈； 2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-(環丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-(環丙基甲氧基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (±)-2-(1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(環丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(環丙基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((2H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((2H3)甲基(甲氧基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(-)-2-((3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(-)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(3-氯-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(甲氧基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙醯胺；(±)-2-((4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-羥基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸甲酯；(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(胺基(5-異丙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((二甲基胺基)(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (±)-2-(2-胺基-1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-乙氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-(胺基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；N-((4-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)乙醯胺；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-乙烯基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； 6-氯-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(羥基(5-(異丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-(異丁基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(羥基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲氧基)乙酸；(+)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-((5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-丙基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(環丙基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-4-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-N,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲醯胺；(±)-2-(1-羥基-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((3-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((3-氯-5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((3-氯-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(3,5,7-三甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((3-氰基-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(甲氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(5-羥基-6,8-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(6-乙基-5-羥基-8-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(胺基(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(甲基胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)甲烷磺醯胺；(±)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)乙醯胺；(+)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-異丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；2-((7-氯-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-乙基-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-溴-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((7-(羥基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑- 5-甲腈；2-((5-乙基-7-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5-乙基-7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-3-苯基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-((5,7-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-((5,7-二甲基吲哚啉-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸；(±)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈； (±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-6-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯；(-)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)乙酸乙酯；(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2-氟乙酸；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(6-甲氧基-8-甲基-5-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫吡咯并[4,3,2-de]異喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-((2-胺基乙基)胺基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)乙酸；(+)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (-)-2-(1-胺基-1-(5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；(±)-2-(1-胺基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；(±)-2-(胺基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；(+)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-胺基-1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(1-胺基-1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(-)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(2H3)甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (+)-2-(2,2,2-三氟-1-(2H3)-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-(5-環丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)或(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基胺基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并呋喃-5-甲腈；(±)-2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)苯并[d]噻唑-5-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲腈； (±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲腈；(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲腈；(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲腈；(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-6-甲腈；(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)苯并呋喃-5-甲腈；(±)-3-(1-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸；(±)-2-(2,2,2-三氟-1-((2-羥基乙基)胺基)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-((1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)胺基)乙酸；(+)或(-)-2-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-(5-羥基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈；(±)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸；(±)-2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙烷甲酸； (±)-2-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸乙酯；(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；(±)-2-(3-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙酸；(±)-2-(3-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(-)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；(+)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酸；(+)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(-)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(±)-4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；(±)-2-(4-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈； (±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(2H-四唑-5-基)丙-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲腈；(±)-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；(±)-3-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丁酸；(±)-5-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)戊酸；(±)-2-(1-(6-氟-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；(±)-3-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2-二甲基丙酸；及其鹽、立體異構體、外消旋體及互變異構體。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之如請求項2之化合物。
  14. 一種組合，尤其醫藥組合，其包含治療有效量之如請求項2之化合物及第二治療活性劑。
  15. 如請求項2之化合物，其係用作藥劑。
  16. 一種如請求項2之化合物之用途，其係用於製造供治療年齡相關之黃斑變性的藥劑。
  17. 如請求項2之化合物，其係用於治療年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、多灶性脈絡膜炎、伏格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中間 葡萄膜炎、散射狀視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈缺血性視神經病變、手術後發炎、視網膜靜脈阻塞、神經病症、多發性硬化症、中風、格林-巴利症候群(Guillain Barre Syndrome)、創傷性腦損傷、帕金森氏症(Parkinson's disease)、不當或不良補體活化病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、介白素-2療法期間IL-2誘發之毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、成人呼吸窘迫症候群、心肌炎、缺血後再灌注病狀、心肌梗塞、氣球血管擴張手術、心肺繞道術或腎繞道術中泵後症候群、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈再造後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物病症及自體免疫疾病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺部纖維化、哮喘、過敏症、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲疾病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、肺血管炎、乏免疫血管炎、免疫複合物相關發炎、抗磷脂症候群、絲球體腎炎及肥胖症。
  18. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 及其鹽。
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