CZ20021285A3

CZ20021285A3 - C-Arylglukosidové inhibitory SGLT2 a jejich použití

Info

Publication number: CZ20021285A3
Application number: CZ20021285A
Authority: CZ
Inventors: Bruce Ellsworth; William N. Washburn; Philip M. Sher; Gang Wu; Wei Meng
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2003-02-12
Also published as: AU781009B2; DE60020259T2; CN1407990A; TR200200986T2; CZ304522B6; PL355018A1; PE20011000A1; AU7848300A; DE60020259D1; NO20070149L; PL204358B1; HUP0300393A2; US6414126B1; CA2388818C; EP1224195B1; HUP0300393A3; MY125405A; CN1284793C; MX237254B; JP4365554B2

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká C-arylglukosidů, které jsou inhibitory na sodíku závislých glukózových přenašečů, které se nachází ve střevech a ledvinách (SGLT2) a způsobu léčení diabetů, zvláště diabetů typu II, hyperglykemie, hyperinzulinemie, obezity, hypertriglyceridemie, Syndromu X, diabetických komplikací, atherosklerózy a příbuzných chorob, za použití těchto C-arylglukosidů samostatně nebo v kombinaci s jedním, dvěma nebo více jinými typy antidabetických léčiv a/nebo jedním, dvěma nebo více typy terapeutických činidel, jako jsou hypolipidemická činidla.

Dosavadní stav techniky

Přibližně 100 milionů lidí po celém světe trpí diabetem typu II (NIDDM), který je charakteristický hyperglykemií v důsledku nadměrné produkce jaterní glukózy a periferní inzulínovou rezistencí, klíčových příčin, které jsou dosud neznámé. Hyperglykemie je považována za hlavní rizikový faktor pro rozvoj diabetických komplikací a pravděpodobně přispívá přímo k poruchám inzulínové sekrece při pokročilé NIDDM. Předpokládá se, že normalizace plazmové glukózy u pacientů s NIDDM by mohla zlepšit inzulínové působení a eliminovat rozvoj diabetických komplikací. U inhibitoru na sodíku závislého glukózového přenašeče SGLT2 v ledvině by bylo možno předpokládat, že pomáhá při normalizaci hladin plazmové glukózy a snad tělesné hmotnosti zvýšením exkrece glukózy.

Vývoj nových bezpečných a orálně aktivních antidiabetických léčiv je také žádoucí pro doplnění existujících léčiv, které zahrnují sulfonylmočoviny, • · thiazolidindiony, metformin a inzulín a vyhnout se tak případných vedlejším účinkům spojeným s použitím těchto léčiv.

Hyperglykemie je charakteristický znak diabetů typu II (NIDDM); důsledná kontrola hladin plazmové glukózy u diabetů může eliminovat rozvoj diabetických komplikací a selhání beta buněk, ke kterému dochází u pokročilé choroby. Plazová glukóza je normálně filtrována v ledvinách v glomerulech a je aktivně reabsorbována v proximální tubule. Zdá se, že SGLT2 je hlavní přenašeč odpovědný za opětné získání glukózy na tomto místě. SGLT specifický inhibitor phlorizin nebo blízce příbuzné analogy inhibují proces opětného získání u diabetických hlodavců a psů, což má za následek normalizaci hladin glukózy v plazmě podnícením exkrece glukózy bez hypoglykemických vedlejších účinků. Bylo popsáno, že dlouhodobé léčení (6 měsíců) Zuckerových diabetÍG.kých krys pomocí inhibitoru SGLT2 zlepšuje odezvu inzulínu na glykemii, zlepšuje inzulínovou citlivost a posouvá začátek nefropathie a neuropathie u těchto zvířat s nedetekovatelným patologickým účinkem na ledviny a bez elektrolytické nevyváženosti plazmy. Selektivní inhibice SGLT2 u diabetických pacientů by mohla normalizovat plazmovou glukózu zvýšením exkrece glukózy do moči a tím zlepšovat inzulínovou citlivost a oddalovat rozvoj diabetických komplikací.

Devadesát procent zpětného příjmu glukózy v ledvinách se děje v buňkách epitelu prvního Sl segmentu renální kortikální proximální tubuly a SGLT2 je pravděpodobně hlavní přenašeč odpovědný za tento zpětný příjem. SGLT2 je protein o 672 aminokyselinách obsahující 14 membránových segmentů, který je převážně exprimován v prvním Sl segmentu renálních proximálních tubul. Substrátová specifita, závislost na sodíku a umístění SGLT2 jsou ·· ♦··· ·· ··

v souladu s vlastnostmi vysokokapacitních nízkoafinitních na sodíku závislých přenašečů glukózy dříve popsaných v lidských kortikálních ledvinových proximálních tubulách. Kromě toho studie naznačují, že SGLT2 je převažující Na⁺/glukózový spolupřenašeč v SI segmentu proximální tubuly, neboť skutečně všechna Na-dependentní glukózová transportní aktivita zakódovaná v mRNA z kortexu krysích ledvin je inhibována protioligonukleotidem specifickým ke krysí SGLT2. SGLT2 je kandidátní gen pro určité formy glukosurie, genetické abnormality, při které je renální reabsorpce glukózy do různé míry zhoršena. Žádný z dosud zkoumaných syndromů nemapuje umístění SGLT2 na chromozomu 16. Avšak studie vysoce homologních hlodavcích SGLT silně naznačují, že SGLT2 je hlavní renální na sodíku závislý přenašeč glukózy a naznačují, že místo glukosurie, které bylo zmapováno, kóduje regulátor SGLT2. Inhibice SGLT2 by mohla redukovat hladiny glukózy v plazmě prostřednictvím zvýšené exkrece glukózy u diabetických -pacientů.

SGLT1, jiný Na-dependentní glukózovy spolupřenašeč, který je z 60 % identický s SGLT2 na hladině aminokyselin, je exprimován v tenkém střevu a ve vzdálenějším S3 segmentu renální proximální tubuly. Navzdory této podobnosti v sekvenci, jsou lidské SGLT1 a SGLT2 biochemicky rozlišitelné. U SGLT1 je molární poměr Na⁺ ku transportované glukóze 2 : 1, přičemž u SGLT2 je tento poměr 1 : 1. Km pro Na⁺ je pro SGLT1 32 a pro SGLT2 250 až 300 mM. Hodnoty Km pro zpětný příjem glukózy a nemetabolizovatelného analogu glukózy a-methyl-Dglukopyranosidu (AMG) jsou obdobné pro SGLT1 a SGLT2, tj. pro přenašeče SGLT1 a SGLT2 0,8 a 1,6 mM (glukóza) a 0,4 a 1,6 mM (AMG). Tyto dva přenašeče se liší svými substrátovými specifitami pro cukry, jako je galaktóza, která představuje substrát pouze pro SGLT1.

• · ·· · ·· ·

Podávání phlorizinu, specifického inhibitoru aktivity SGLT, poskytlo in vivo důkaz konceptu povzbuzením exkrece glukózy, snížením nedostatku a spotřeby glukózy v plazmě a zvýšením využití glukózy bez hypoglykemických vedlejších účinků u několika diabetických modelů u hlodavců a u jednoho modelu diabetů u psů. Nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na plazmatickou iontovou vyváženost, funkci ledvin nebo morfologii ledvin jako následek léčení phlorizinem po dobu dvou týdnů. Kromě toho nebyly pozorovány žádné hypoglykemické nebo jiné nežádoucí účinky při podávání phlorizinu normálním zvířatům, nehledě na přítomnost glykosurie. Bylo popsáno, že podávání inhibitoru renální SGLT po dobu 6 měsíců (Tanabe Seiyaku), zlepšuje spotřebování glukózy v plazmě, zlepšuje sekreci a využití inzulínu u obézních NIDDM krys a brání rozvoji nefropathie a neuropathie při absenci hypoglykemických nebo renálních vedlejších účinků.

Samotný phlorízin je nezajímavý jako orální léčivo, neboť je nespecifický inhibitor SGLT1/SGLT2, který je hydrolyzován ve střevu na aglykonphloretin, který představuje silný inhibitor usnadněného transportu glukózy. Konkurenční inhibice glukózových přenašečů (GLUT) je nežádoucí, neboť u těchto inhibitorů se předpokládá, že aktivují periferní inzulínovou rezistenci a vyvolávají hypoglykemii v CNS. Inhibice SGLTl může také mít nežádoucí následky, jak je doloženo dědičným syndromem malabsorpce glukózy/galaktózy (GGM), při kterém mutace spolupřenašeče SGLTl vedou z zhoršení opětného příjmu glukózy v zažívacím traktu a život ohrožujícímu průjmu a dehydrataci. Biochemické rozdíly mezi SGLT2 a SGLTl stejně jako stupeň rozdílnosti sekvence mezi nimi umožňují identifikaci selektivních inhibitorů SGLT2.

Běžné syndromy glukosurie jsou podmínky, při kterých transport glukózy ve střevech a renální transport jiných • t ·t· ·

-· · · · · iontů a aminokyselin je normální. Běžní pacienti s glykosurií se jeví jako normální, mají normální hladiny glukózy v plazmě a zdá se, že netrpí žádnými zásadními zdravotními potížemi jako následek jejich choroby vyjma někdy poměrně vysokých (110 - 114 g/den) hladin vyloučené glukózy. Hlaví symptomy pozorovatelné u těchto pacientů zahrnují polyfagíi, polyurii a polydipsii, a ledviny se jeví jako normální co do struktury a funkce. Z dosud uvedených faktů se proto jeví, že defekty renálního opětného získávání glukózy mají minimální dlouhodobé negativní důsledky u jinak normálních jednotlivců.

Následující odkazy popisují O-arylglukosidové inhibitory SGLT2 pro léčení diabetů.

EP 598359A1 (také JP 035988) (Tanabe Seiyaku) popisuje sloučeniny následujícího vzorce A.

B

OR² //

O

R¹ = H, acyl R² = H, Me

R⁴, R⁴ mohou být různé substituenty e vzorce následujícího základu B

R¹ = H, acyl, CO(OAlkyl)

R² = H, allyl R³ = H nebo Me · ·· ·

JP 09188625A rozšiřuje strukturu B pro zahrnutí příkladů B, kde R³ je H a kde pětičlenný kruh je nasycený stejně jako u benzotihofenů (0 = S) a indenu (0 = CH₂) .

H, acyl, CO(OAlkyl) H, allyl H nebo Me

JP 09124685A rozšiřuje strukturu B pro R³ = H k zahrnují derivátů monoacylovaných C6 hydroxylů, kde acylová skupina je substituována benzoovou nebo pyridylkarboxylovou kyselinou nebo urethanem vytvořeným z odpovídajícího fenolu.

JP 09124684 popisuje

R¹ = H, acylaryl, CO(OAryl) R² = H deriváty struktury B

R¹, R² = H, alkyl, alkoxyskupina, aryl nebo spolu oxoskupina ·4 · »« »· 4 4 ’ ' · * ζ .*

.......

ΕΡ 773226-Α1 popisuje deriváty struktury Β

R¹ = alkanoyl pokud R² = H

R¹ = alkoxykarbonyl pokud R¹ = H

JP 08027006-A popisuje deriváty struktury A, kde různé kombinace hydroxylu glukózy jsou acylovány a jeví se být obdobný jako ΕΡ 598359A1.

Jeví se, že ΕΡ 684254-Al zahrnuje deriváty struktury B popsané v JP 09188625A.

Jiné zprávy a publikace, které popisují inhibitory SGLT2 zahrnují:

K. Tsujihara et al, Chem. Pharm. Bull. 44, 1174 1180 (1996).

M. Hongu et al, Chem. Pharm. Bull. 46, 22 - 33 (1998)

M. Hongu et al, Chem Pharm. Bull, 46, 1545 - 1555 (1998)

A. Oku et al, Diabetes, 48, 1794 . -1800 (1999)

JP10245391 (Dainippon) popisuje 500 struktur jako hypoglykemická činidla pro léčení diabetů. Jedná se o 0glukosidy hydroxylovaných kumarinů.

WO 98/31697 popisuje sloučeniny vzorce

Λ

(0R³)„ 'm kde Ar zahrnuje mezi jinými fenyl, bifenyl, difenylmethan, difenylethan a difenylether a R¹ je glykosid, R² je H, OH, aminoskupina, halogen, karboxyskupina, alkyl, cykloalkyl nebo karboxamidoskupina a R³ je vodík, alkyl nebo acyl, a k, m a n jsou nezávisle 1 až 4. Podskupina sloučenin popsaných ve WO 98/31697 obsahuje sloučeniny následujících vzorců

HO

OH

A je 0 nebo (CH₂)_X, kde x = 0 až 3

R³ je vodík, alkyl nebo acylová skupina, kde n je 1 až 4

R² je vodík, alkyl, OH,

NH₂, halogen, CO₂H nebo karboximid, kde k je 1 až 4 které jsou popsány pro použití při léčení nebo prevenci mezi jinými zánětlivých chorob, autoimunitních chorob, infekcí, rakoviny a rakovinných metastáz, poruch reperfuse, trombózy, vředů, poranění, osteoporózy, diabetů mellitu a atherosklerózy.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu jsou poskytovány C-arylglukosidové sloučeniny, které mají strukturu • · · · · • · « · · ···· · · ··· · ·

kde

R¹, R² a R^2a jsou nezávisle vodík, OH, OR⁵, alkyl, CF3, OCHF2, OCF3, SR⁵¹ nebo halogen nebo dvě z R¹, R² a R^2a spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny mohou tvořit anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo hetrocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, O, S, SO, a/nebo S02;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík, OH, OR^5a, Oaryl,

OCH₂aryl, alkyl, cykloalkyl, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, halogen, -CN, -C0₂R^5b, -CO₂H, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH (0R^5h) R^6d,

-CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO2R^5d, -NHSO2aryl, aryl, -SR^5e,

-SOR^5f, -SO2R^5g, -SO2aryl nebo pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, kterými jsou N, 0, S, SO a /nebo S0₂, nebo R³ a R⁴ spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h a R⁵ⁱ jsou nezávisle alkyl;

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c a R^6d jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, alkylaryl nebo cykloalkyl, nebo R⁶ a R^6a spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0,

S, SO a/nebo S0₂;

A je O, S, NH nebo (CH₂)_n, kde n je 0 až 3, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, všechny jejich stereoizomery a všechny jejich proléčivové estery.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu, jak jsou výše definovány, také zahrnují podmínku, že když A je (CH2)_n< kde n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo A je O a alespoň jedna z R¹, R² a R^2a je OH nebo OR⁵, pak alespoň jedna z R¹, R² a R^2a je CF3, OCF3 nebo OCHF2 a/nebo alespoň jedna z R³ a R⁴ je CF3, -OCHF2, -OCF3, CH(OR^5h)R^6d, CH(OH)R^6c, COR^6b, -CN, -CO2R^5b, -NHCOR^5c, -NHSO2R^5d, -NHSO2aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R^5gnebo -SO2aryl.

Výhodně sloučeniny vzorce I, jak jsou definovány výše, zahrnují podmínku, že kde A je (ΟΗ₂)_η< kde n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo A je O a alespoň jedna z R¹, R², R^2a, R³ a R⁴je OH nebo OR⁵, pak alespoň jedna z R¹, R² a R^2a je CF3, -OCF3 nebo -OCHF2 a/nebo alespoň jedna z R³ a R⁴, je CF3, -OCHF2, -OCF3, -CN, -CO₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, -NHCOR^5c) -NHSO2R^5d, -NHSO2aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R^5g, -SO2aryl nebo halogen.

Sloučeniny vzorce I mají aktivitu jako inhibitory na sodíku závislých přenašečů glukózy nalézajících se ve střevech a ledvinách savců a jsou užitečné při léčení diabetů a mikro- a makrovaskulárních komplikací diabetů, jako je retinopathie, neuropathie, nefropathie a hojení ran.

Tento vynález poskytuje sloučeniny vzorce I, farmaceutické kompozice, které tyto sloučeniny využívají, a způsoby použití těchto sloučenin.

Kromě toho se podle tohoto vynálezu poskytuje způsob léčení nebo oddálení postupu nebo propuknutí diabetů, zvláště diabetů typu I a typu II, včetně diabetických komplikací, zahrnujících retinopathii, neuropathii, nefropathii a zpoždění hojení ran a příbuzných chorob, jako je inzulínová rezistence (narušená glukózová homeostáza), hyperglykemie, hyperinzulinemie, zvýšených hladin mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezity, hyperlipidemie, včetně hypertriglyceridemie, syndrom X, atheroskleróza a hypertenze a pro zvýšení hladin lipoproteinů o vysoké hustotě, kde terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I je podávané lidskému pacientovi, který to potřebuje.

Kromě toho je v souladu s tímto vynálezem poskytován způsob léčení diabetů a příbuzných chorob, jak jsou definovány výše a dále, kde je podáváno lidskému pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinné množství kombinace sloučeniny vzorce I a jiného typu antidiabetického léčiva a/nebo jiného typu terapeutického činidla, jako je hypolipidemické činidlo.

Stavy, choroby a poruchy souhrnně nazývané jako „syndrom X (také známý jako metabolický syndrom) jsou detailně popsány v Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727 - 34 (1997).

Pojem „jiný typ terapeutického činidla, jak je zde použit, označuje jedno nebo více antidiabetických činidel (jiných než inhibitory SGLT2 vzorce I), jedno nebo více antiobezitních činidel, antihypertenzních činidel, činidel proti shlukování krevních destiček, antiatherosklerotických činidel a/nebo jedno nebo více činidel snižujících hladinu lipidů (včetně antiatherosklerotických činidel).

Ve výše uvedeném způsobu podle vynálezu bude sloučenina struktury I podle vynálezu používána v hmotnostním poměru k jednomu, dvěma nebo více antidiabetických činidel a/nebo jednomu, dvěma nebo více terapeutických činidel jiného typu (v závislosti na jejich —· účinku) v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 300 : 1, výhodně od asi 0,1 : 1 do asi 10 : 1.

kde A je CH₂ nebo O nebo S a je napojena v pozici meta na glukosid;

R¹, R² a R^2a jsou nezávisle vybrány z H, nižšího alkylu, halogenu, OR⁵ nebo OCHF2 nebo dvě skupiny z R¹, R² a R^2a jsou H a druhá je nižší alkyl, halogen, OR⁵ nebo OCHF2;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány z nižšího alkylu, OR^5a,

-OCHF2, -SR^5e, OH, -CO2R^5b, -3> 4-(OCH2O)-, -COR^6b, -CH(OH)R^6c,

O

-CH (OR^5h) R^6d, CF3, CH3, R^5c—C—NH—, -SOR^5f, -SO2R^5g, arylu, -NHSO2arylu, -NHSO2R^5d, COOH, thiadiazolu, tetrazolu, -OCH2arylu, -OCF₃, oarylu nebo H.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde A je

CH₂;

R¹ je vodík, halogen nebo nižší alkyl;

R² a R^2a jsou každá H;

R³ je H;

R⁴ je nižší alkyl, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH (OR^5h) R^6d,

R^5aO, -OCHF2, OCF₃ nebo -SR^5e.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny vzorce I o struktuře IB

kde R¹ je vodík, halogen nebo nižší alkyl a R⁴ je nižší alkyl, R^5aO, -OCHF₂ nebo SR^5e. Je výhodné, aby R¹byla napojena v pozici para k vazbě glykosidu a substituent R⁴ byl napojen v para pozici.

Detailní popis vynálezu

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným v následujících reakčních schématech a popisech, přičemž teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsobem uvedeným na schématu 1 reakcí sloučeniny vzorce II

(kde Bn = benzyl) s H₂ v přítomnosti katalyzátoru jako je 1) Pd/C za využití rozpouštědla, jako je MeOH nebo EtOH, nebo 2) výhodně Pd(OH)₂ za použití rozpouštědla, jako je EtOAc. Alternativně mohou být sloučeniny vzorce I připraveny reakcí sloučenin vzorce II s Lewisovou kyselinou, jako je BBr₃, BC1₃ nebo BCI3 . Me₂S v rozpouštědle, jako je CH₂C1₂,

při -78 °C. Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny reakcí sloučenin vzorce II v rozpouštědle, jako je EtSH, obsahujícím BF₃ . EÍ20 při 20 °C.

Sloučeniny vzorce II (které jsou novými meziprodukty) mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce III se sílaný, jako je Et₃SiH, nebo výhodně (iPr)₃SiH, v rozpouštědle, jako je MeCN nebo směs MeCN/CH2Cl2, obsahujícím Lewisovu kyselinu, jako je BF₃ . Et₂O, při -30

Sloučeniny vzorce III (které představují nové meziprodukty) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV

se sloučeninou vzorce V.

V

ΒηΟ'^γ'⁰^⁰

BnO\^VY'^Z//OBn

ΟΒπ

Sloučeniny vzorce IV jsou aktivovány pro reakci reakcí s n-BuLi nebo t-BuLi při -78 °C v rozpouštědle,

- 15 » · · ·· · ·· ·· • · · • · ‘ jako je THF, před přídavkem V je popsána v R. Benhaddou, Carbohydr. Res., 260 (1994), laktonu V. Příprava S. Czernecki et al 243 - 250.

laktonu

Schéma 1

II I

Sloučeniny vzorce IV, kde A je (CH2)rv kde η = 1 - 3 mohou být připraveny, jak je uvedeno ve schématu 2 reakcí sloučeniny vzorce VI

VI

se silany, jako je Et₃SiH, v rozpouštědle, jako je MeCN nebo CH2CI2, obsahujícím Lewisovu kyselinu jako je BF3 . Et₂O nebo TFA, při -30 °C až 60 °C.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny reakcí komerčně dostupných brombenzaldehydů vzorce VII

VII ·· ··· ·

-· : .·

R¹ ^r2\-/

H

R² O s buď lithiovým nebo horečnatým organokovovým derivátem sloučeniny vzorce VIII

VIII

XCHjU,

Br v rozpouštědle, jako je Et₂O nebo THF, za použití podmínek dobře známých odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce VIII jsou buď komerčně dostupné nebo snadno připravitelné běžnými metodami dobře známými odborníkům v oboru.

Schéma 2

Br

VIN

VI

EtjSiH

Br jj * IV A“(CHj)h

Sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je CH(OR^5h)R^6d, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce I, kde R⁴ je COR^6b, postupně s 1) acetylačním činidlem, jako je Ac₂O, v rozpouštědle, jako je pyridin samotný nebo CH₂C1₂, obsahujícím 1,5 ekvivalentů báze, jako je Et₃N,

2) redukčním činidlem, jako je NaBH₄, v rozpouštědle, jako je EtOH, • · · ·» · ,5h_n

3) alkylačním činidlem, jako je R^5hBr nebo R³I, v přítomnosti báze, jako je NaH, v rozpouštědle, jako je DMF, a

4) za podmínek alkalické hydrolýzy esteru, jako je LiOH ve směsi THF/MeOH/H₂O v poměru 2:3:1.

Sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je CH(OH)R^Sc, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce I, kde R⁴ je COR^6b, s redukčním činidlem, jako je NaBH₄, v rozpouštědle, jako je EtOH.

Sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je COR^6b, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce II, kde R⁴ je COR^6b, s Lewisovou kyselinou, jako je BCI3 nebo BBr₃, při -78 °C v rozpouštědle, jako je CH₂C1₂.

Sloučeniny vzorce II, kde A je CH₂ a R⁴ je -COR^6b, mohou být připraveny způsobem popsaným ve schématu 3 kondenzací komerčně dostupných nebo snadno získatelnýck sloučenin vzorce IX

IX

R*

kde Z je Br nebo Cl, se sloučeninami vzorce X

SnBuj

X _· zahřátím dvou složek v rozpouštědle, jako je PhMe, v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd(PH₃)₄.

Sloučeniny vzorce X (které představují nové meziprodukty) mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XI

reakcí s (Bu₃Sn)₂ a s katalyzátorem jako je Pd(Ph₃P)₄v rozpouštědle, jako je toluen.

Sloučeniny vzorce XI (které představují nové meziprodukty) mohou být připraveny ze sloučenin, vzorce XII

XII

reakcí se silany, jako jsou iPr₃SiH nebo Et₃SiH, v rozpouštědle, jako je MeCN, obsahujícím Lewisovu kyselinu, jako je BF₃ . Et₂O, při -30 °C.

Sloučeniny vzorce XII (které představují nové meziprodukty) mohou být připraveny kondenzací sloučeniny V s organolithiem získaným po reakci sloučenin vzorce XIII

XIII

Br _· • »· · ·· s n-BuLi nebo t-BuLi při -78 °C v THF.

Schéma 3

II

Alternativní syntéza (Schéma 4) sloučenin vzorce IV, kde A je CH₂, následuje po redukci sloučenin vzorce XIV

s redukčním činidlem, jako je Et₃SiH, v rozpouštědle, jak je MeCN nebo CH₂C1₂ nebo jejich směsi, obsahujícím katalyzátor, jako je BF₃ . Et₂O.

· ·*··

*· »* • · « • * ♦ · · • · ♦ • · » » · ·

Sloučeniny vzorce XIV mohou být snadno připraveny Friedel-Craftovou acylací komerčně dostupných uhlovodíků vzorce XV

se snadno dostupnými chloridy kyselin vzorce XVI

XVI

v rozpouštědle, jako je Lewisovy kyseliny, jako

CS₂, obsahujícím dva je AICI3 nebo AlBr₃.

ekvivalenty

Schéma 4

Sloučeniny vzorce II, kde A je vazba, mohou být připraveny způsobem uvedeným ve schématu 5 kondenzací sloučenin vzorce XI se sloučeninami vzorce XVII

XVII nebo odpovídající kyselinou boritou XVIII.

XVIII

R⁴

Kondenzaci doprovází zahřátí v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd(PPh₃)4 za využití rozpouštědla, jako je směs PhMe/EtOH v poměru 3 : 1, obsahujícím Na₂CO₃. Sloučeniny vzorce XVIII jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny po reakci sloučenin vzorce XVII s BCI3 v rozpouštědle, jako je CH₂C1₂. Sloučeniny vzorce XVII mohou být připraveny zahřátím sloučenin vzorce XIX

v rozpouštědle, jako jako je PdCl₂.dppf, a je DMSO, obsahujícím bázi, jako je KOAc, katalyzátor, se sloučeninou

XX.

B-B.

Schéma 5

R*

XIX

A = vazba

XVII

Sloučeniny vzorce II, kde A = CH₂ a R² = OH, mohou být připraveny způsobem uvedeným ve schématu 6 po postupné reakci sloučenin vzorce XXI

XXI

s bází, jako je NaH, a poté zahřátím	se sloučeninami
vzorce IX v rozpouštědl	e, jako je PhMe.
Sloučeniny vzorce	XXI mohou být	připraveny ze
sloučenin vzorce XXII
XXII	R¹
	A

ΒηΟ'ηι	jOH ^0H
Βηθ\^ν	^V//OBn
	OBn

reakcí se silany, jako je Et₃SiH nebo i-Pr₃SiH, v rozpouštědle, jako je MeCN, obsahujícím Lewisovu kyselinu, jako je BF₃.Et₂O, při -30 °C.

Sloučeniny vzorce XXII mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce V s aktivovanými kovovými deriváty sloučenin vzorce XXIII

XXIII

které jsou připraveny postupnou reakcí sloučeniny XXIII s bází, jako je NaH, KH nebo KOtBu následovanou alkyllithiem, jako je nBuLi nebo tBuLi, v rozpouštědle, jako je suchý THF.

Schéma 6

Sloučeniny vzorce I, kde A = 0 nebo NH, mohou být připraveny způsobem uvedeným na schématu 7 kondenzací sloučenin vzorce XXIV

XXIV

s komerčně dostupnými sloučeninami vzorce XXV, kde X = 0 nebo NH

XXV

zahřátím v rozpouštědle, jako je pyridin, obsahujícím bázi, jako je Et₃N, katalyzátor, jako je Cu(OAc)₂, a molekulární síta.

Sloučeniny vzorce XXIV (které představují nové meziprodukty) mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce XXVI s BC1₃ v rozpouštědle, jak je CH₂C1₂, při -78 °C.

XXVI

BnO

OBn

Sloučeniny vzorce XXVI (které představují nové meziprodukty), mohou být připraveny zahřátím sloučenin vzorce XI se sloučeninami vzorce XX v rozpouštědle, jako je DMSO, obsahujícími katalyzátor, jako je PdCl₂.dppf, a bázi, jako je KOAc.

Schéma 7

BnO'

OBn

XI

OBn

XXVI ·· ··

Cu(OAc)₂

XXIV kde X = O nebo NH

Sloučeniny vzorce IV, kde A je 0 nebo NH, mohou být připraveny způsobem uvedeným ve schématu 8 kondenzací sloučenin vzorce XVIII

XVIII

HO /

r³ se sloučeninami vzorce XXVII, kde X = 0 nebo NH

XXVII s2a R‘

A./

Br zahřátim v rozpouštědle, jako je pyridin, obsahujícím bázi, jako je Et₃N, katalyzátor, jako je Cu(OAc)₂ a molekulární síta.

Schéma 8

R¹

XXVII

IV A=O nebo NH

Cu(OAch

Sloučeniny vzorce IV, kde A je S, mohou být připraveny způsobem popsaným ve schématu 9 kondenzací aryldisulfidů vzorce XXVIII

XXVIII s organolithiem získaným po metalaci sloučenin vzorce XIII s n-BuLi nebo t-BuLi při -78 °C v THF.

Schéma 9

Dále jsou uvedeny definice různých pojmů použitých v popisu tohoto vynálezu. Tyto definice se týkají pojmů, jak jsou uvedeny v popisu (pokud nejsou ve zvláštních případech jinak omezeny) ať už samostatně nebo jako část větší skupiny.

Použity jsou následující zkratky:

Ph = fenyl

Bn = benzyl t-Bu = terciární butyl

Me - methyl

Et = ethyl

TMS = trimethylsilyl

TMSN3 = trimethylsilyazid

TBS - terč.butyldimethylsilyl

THF = tetrahydrofuran

Et₂O = diethylether

EtOAc = ethylacetát

DMF = dimethylformamid

MeOH = methanol

EtOH = ethanol i-PrOH = isopropanol

HOAc nebo AcOH = kyselina octová

TFA = kyselina trifluoroctová i-Pr2Net = diisopropylethylamin

Et₃N = triethylamin

DMAP = 4-dimethylaminopyridin

NaBH₄ = tetrahydridoboritan sodný_

LÍAIH4 = hydrid hlinitolithný n-BuLi = n-butyllithium

Pd/C = palladium na uhlí

KOH = hydroxid draselný

NaOH = hydroxid sodný

LiOH = hydroxid lithný

K₂CO₃ = uhličitan draselný

NaHCCh = hydrogenuhličitan sodný

EDC (nebo EDC.HC1) nebo EDCI (nebo EDCI.HC1) nebo EDAC =

3-ethyl-3'-(dimethylamino)propyl-karbodiimid hydrochlorid (nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid)

HOBT nebo HOBT. H₂0 = 1-hydroxybenzotriazol hydrát *

HOAT = l-Hydroxy-7-azabenzotriazol

Ph₃P = trifenylfosfin

Pd(OAc)₂ = palladiumacetát (PH₃P)₃Pd° = tetrakis trifenylfosfinpalladium

Ar = argon

N₂ = dusík min = minuta/minuty h = hodina/hodiny = litr ml = mililitr μΐ = mikrolitr g = gram/gramy mg = miligram/miligramy mol = mol mmol = milimol/milimoly meq = miliekvivalent

RT = pokojová teplota nas. nebo sat. = nasycený aq. = vodný

TLC = tenkovrstevná chromatografie

HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie

LC/MS = vysokoúčinná kapalinová chromatografie/hmotová spektrometrie

MS nebo Mass Spec = hmotová spektrometrie

NMR - nukleární magnetická rezonance mp nebo t.t. = teplota tání dppf = difenylfosfinoferrocen

Pokud není uvedeno'j inak, pojem „nižší alkyl jak je zde použit samostatně nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje uhlovodíky s přímým a rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 uhlíků a pojem „alkyl a „alk, jak je zde použit samostatně nebo jako část jiné skupiny zhrnuje uhlovodíky jak s přímým, tak rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 20 uhlíků, výhodně 1 až 10 uhlíků, zvláště výhodně 1 až 20 uhlíků, výhodně 1 až 10 uhlíku, zvláště výhodně 1 ž 8 uhlíků, v normálním řetězci jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, různé rozvětvené řetězce jejich izomerů a podobně, stejně jako tyto skupiny obsahující 1 až 4 substituentů, jako je halogen, například F, Br, Cl nebo I nebo CF₃, alkyl, alkoxyskupinu, aryl, aryloxyskupnu, aryl(aryl) nebo diaryl, arylalkyl, arylalkyloxyskupinu, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyloalkyloxyskupinu, případně substituované aminoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylem, acylem, alkanoylem, heteroarylem, heteroaryloxyskupinou, cykloheteroalkýlem, arylheteroarylem, arylalkoxykarbonylem, heteroarylalkylem, heteroaryloalkoxyskupinou, aryloxyalkylem, aryloxyarylem, v

alkylamidoskupinou, alkanoylaminoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolem, halogenalkylem, trihalgenalkylem a/nebo alkylthioskupinou.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloalkyl, jak je zde použit samostatně nebo jako části jiné skupiny, zahrnuje nasycené nebo částečně nenasycené (obsahující 1 nebo dvě dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 3 kruhy, zahrnující monocyklický alkyl, bicyklický alkyl a tricyklický alkyl, obsahující celkově 3 až 20 uhlíků tvořících kruhy, výhodně 3 až 10 uhlíku tvořících kruh, a které mohou být kondenzované na 1 nebo 2 aromatické kruhy, jak je popsáno pro aryl, které zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl, cyklohexenyl,

Qk · co δ , přičemž jakákoli skupina může být případně substituovaná 1 až 4 substituenty, jako je halogen, alkyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryl, aryloxyskupina, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamidoskupina, alkanoylaminoskupina, oxoskupina, acyl, arylkarbonylamínoskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiol a/nebo alkylthioskupina a/nebo jakýkoli z alkylových substituentů.

Pojem „cykloalkenyl, jak je zde použit samostatně nebo jako část jiné skupiny, označuje cyklické uhlovodíky obsahující 3 až 12 uhlíků, výhodně 5 až 10 uhlíků a 1 nebo 2 dvojné vazby. Příklady cykloalkenylových skupin zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklohexadienyl a cykloheptadienyl, které mohou být případně substituovány, jak je definováno pro cykloalkyl.

Pojem „alkanoyl, jak je zde použit samostatně nebo jako část jiné skupiny, označuje alkyl napojený na karbonylovou skupinu.

Pokud není uvedeno jinak, označuje pojem „nižší alkenyl jak je zde použit samostatně nebo jaké část jiné skupiny, přímé nebo rozvětvené řetězce radikálů o 2 až 8 uhlících a pojem „alkenyl, jak je zde použit samostatně nebo jako součást jiné skupiny, označuje přímý nebo rozvětvený řetězec radikálů o 2 až 20 uhlících, výhodně 2 až 12 uhlících, a zvláště výhodně 2 až 8 uhlících v normálním řetězci, který zahrnuje jeden až šest dvojných vazeb v normálním řetězci, jako je vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl,

3- nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12tetradekatrienyl a podobně, a který může být případně substituován 1 až 4 substituenty, konkrétně halogenem, halogenalkylem, alkylem, alkoxyskupinou, alkenylem, alkinylem, arylem, arylalkylem, cykloalkylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, heteroarylem, cykloheteroalkýlem, alkanoylaminoskupnou, alkylamidoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolem, alkylthioskupinou a/nebo jakýmkoli z výše uvedeným alkylových substituentů.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „nižší alkinyl, jak je zde použit samostatně nebo jako část jiné skupiny, označuje přímý nebo rozvětvený radikálový řetězce o 2 až 8 uhlících, a pojem „alkinyl, jak je zde použit samostatně nebo jako součást jiné skupiny, označuje přímý nebo rozvětvený radikálový řetězec o 2 až 20 uhlících, výhodně 2 až 12 uhlících a zvláště výhodně 2 až 8 uhlících v normálním řetězci, který zahrnuje jednu trojnou vazbu v normálním řetězci, jako je 2-propinyl, 3-butínyl, 2-butinyl, 4-pentinyl, 3-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 2-heptinyl, 3-heptinyl, 3-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 2-heptinyl, 3-heptinyl, 4-heptinyl, 3-oktinyl, 3-noninyl,

4- decinyl, 3-undecinyl, 4-dodecinyl a podobně, který může být případně substituován 1 až 4 substituenty, konkrétně halogenem, halogenalkylem, alkylem, alkoxyskupinou, alkenylem, alkinylem, arylem, arylalkylem, cykloalkylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, heteroarylem, cykloheteroalkýlem, alkánoylaminoskupinou, alkylamidoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolem, alkylthioskupinou a/nebo jakýmkoli z výše uvedeným alkylových substituentů.

Pojem „arylalkyl, „arylalkenyl a „arylalkinyl jak je zde použit samostatně nebo jako součásti jiné skupiny • · · · · · • · označuje alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny, jak jsou popsané výše, mající arylový substituent.

Kde alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, mají jednoduché vazby pro připojení na jiné skupiny ke dvěma různým atomům uhlíku, jsou označovány jako „alkylenové skupiny a mohou být případně substituované, jak je definováno výše pro „alkyl.

Kde alkenylové skupiny, jak jsou definovány výše, a alkinylové skupiny, jak jsou definovány výše, mají jednoduché vazby pro připojení ke dvěma rozdílným atomům uhlíku, jsou označovány jako „alkenylenové skupiny a „alkinylenové skupiny a mohou být případně substituované, jak je výše popsáno pro „alkenyl a „alkinyl.

Vhodné alkylenové, alkenylenové nebo alkinylenové skupiny (CH₂)_m nebo (CH₂)_P (kde p je 1 a 8, výhodně 1 až 5, a m je 1 až 5, výhodně 1 až 3, které zahrnují alkylenové, alkenylenové nebo alkinylenové skupiny), jak jsou zde definovány, mohou případně obsahovat 1, 2 nebo 3 substituenty, které zahrnují alkyl, alkenyl, halogen, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, thioalkyl, ketoskupinu, C₃-C₆ cykloalkyl, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu.

Příklady (CH₂)_m nebo (CH₂)_P, alkylenu, alkenylenu a alkinylenu zahrnují -CH₂-, -CH₂CH₂-, —CH=CH-CHj , — CH₂CH=CH— , —CšC-CHj , —CHj—C ,

CH₂CHCCH2

CH,

I ³ —C⁼CH^—CHj— <CH₂>2 ch₃ (CH₂)₃— , —<CH₂)₄— , —(CH₂)₂-C-CH₂CH2 ch₃

chch₂—

CHCHjCHj

·· ch₃ —CHCHCHj—, __Ch₂-C-CH₂— , —(CH₂)_sI ch₃ ch₃ ch₃

F

I , —(CH₂)₂—c-ch₂— F

Cl

I —CHj—CH-CH₂ ch₃ ch₃ —(CH₂)₂—CH— , _ch₂—CH-C— ch₃ ch₃ —CHj— CH—CH-CH₂— CH₃ ch₃ —CHj—CH-CH₂—CH— ch₃ ch₃

CH,

I ³ —CH-CHjCHjOCH,

I ³ —CH—CH₂CH₂— , —CH₂OCH₂— _t —OCH₂CH₂— , —CH₂NHCH₂— ch₃ —NHCH₂CH₂^-, —(CH₂)₃—CF₂—_f —CHj-N-CHj- a ~N-CH₂CH₂— ch₃

Pojem „halogen nebo „halo, jak je zde použit samostatně nebo jako část jiné skupiny, označuje chlor, brom, fluor a jod, přičemž chlor a fluor jsou výhodné.

Pojem „ion kovu označuje ion alkalického kovu, jako je sodík, draslík nebo lithium a ion kovu alkalické zeminy, jako je hořčík a vápník, a dále zinku a hliníku.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „aryl nebo „Aryl, jak je zde použit samostatně nebo jako část jiné skupiny, označuje monocyklické a bicyklické aromatické skupiny obsahující 6 až 10 uhlíků v kruhové části (jako je fenyl nebo naftyl zahrnující 1-naftyl a 2-naftyl) a mohou případně zahrnovat jeden až tři další kruhy kondenzované na karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh (jako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh, například ·· ·> ·· • · · · · · · · · • · ····· · • ·· ··· ··· ···· ·* ··· ·· ·· ·«··

a mohou být případně substituovány na vhodném atomu uhlíku 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenalkoxyskupiny, alkenylu, trifluormethylu, triluormethoxyskupiny, alkinylu, cykloalkyl-alkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, alkoxykarbonylu, arylkarbonylu, arylalkenylu, aminokarbonylalkylu, arylthioskupiny, arylsulfinylu, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heterooarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, kde aminoskupina zahrnuje 1 nebo 2 substituenty (kterými jsou alkyl, aryl nebo jakákoli jiná arylová sloučenina uvedená v definicích), thiolu, alkylthiskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioalkylu, alkoxyarylthioskupiny, alkylkarbonylu, arylakarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminekarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylamínoskupiny,

V · · · * «	• ··	♦ · ··
• · ·	• · · ·	* · ·
• ·	• · ·	• · ·


• · · · · ·	• · · · ·	• · · · · ·

ary1karbonylaminoskupiny, aryluslfinylu, arylsulfinylalkylu, arylsulfonylaminoskupiny a arylsulfonaminokarbonylu a/nebo jakýchkoli alkylových substituentů zde uvedených.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „nižší alkoxyskupina, „alkoxyskupina, „aryloxyskupina nebo aralkoxyskupina, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje jakýkoli z výše uvedených aralkylových, aralkylových nebo arylových skupin napojených na atom kyslíku.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „substituovaná aminoskupina, jak je zde použit sám nebo jako součást jiné skupiny, označuje aminoskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které mohou být stejné nebo různé, jako je alkyl, aryl, arylalkyl heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroálkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl a thioalkyl. Tyto substituenty mohou být dále substituovány karboxylovou kyselinou a/nebo jakýmkoli z výše uvedených alkylových substituentů. Kromě toho mohou být substituenty aminoskupiny mohou spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvořit 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-thiamofrolinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-arylalkyl-lpiperazinyl, 4-diarylaklyl-l-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl nebo 1-azepinyl, případně substituovaný alkylem, alkoxyskupinyou alkylthioskupinou, halogenem triflormethylem nebo hydroxyskupinou.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „nižší alkylthoskupina, „alkylthioskupina, „arylthioskupina nebo aralkylthioskupina, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje jakýkoli z výše uvedených

	* · » « · « · ·	V ·· ·» ·♦ • · · · » · ·
36 -	• * • ·« · *·	• · · · · · * 9 « · ·· · · ·

alkylových, aralkylových, aralkylových nebo arylových skupin napojených na atom síry.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „nižší alkylaminoskupina, „alkylaminoskupina, „arylaminoskupina nebo arylalkylaminoskupina, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje jakýkoli z výše uvedených alkylových, arylových nebo arylalkýlových skupin napojených na atom dusíku.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „acyl jak je zde použit sám nebo jako součást jiné skupiny, jak je zde definována, označuje organický radikál napojený na skupinu

V. ^c J karbonylu; příklady acylových skupin zahrnují jakýkoli z alkylových substituentů napojených na karbonyl, jako je alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, cykloalkanoyl, cykloheteroalkanoyl a podobně.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloheteroalkyl jak je uveden sám nebo jako část jiné skupiny, označuje

5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který zahrnuje 1 až 2 heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síru, napojené přes atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, případně přes linker (CH2)_P(kde p je 1, 2 nebo 3), jako je

	» » «·· ·	< «9 »	9« »9 « · ·
37 -	• * ··* Ϊ A·	9*9 • · 9 »9	9 » · 19 99··

a podobně. Výše uvedené skupiny mohou zahrnovat 1 až 4 substituenty, jako je alkyl, halogen, oxoskupnu a /nebo jakýkoli ze zde uvedených alkylových substituentů. Kromě toho jakýkoli z cyklheteralyklových kruhů může být kondenzován na cykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh.

Pokud není uvedeno jinak, pojem „heteroaryl, jak je zde použit sám nebo součást jiné skupiny, označuje 5- nebo

6- členný aromatický kruh, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra a tyto kruhy kondenzované na arylový, cykloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalyklový kruh (např. benzothiofenyl nebo indolyl) a zahrnuje možné N-oxidy. Heteroarylová skupina může případně obsahovat 1 až 4 substituentu, jako je jakýkoli z alkylových substituentů uvedených výše.

Příklady heteroarylových skupin zahrnují následující:

• · • · · · · · • · · ·

38*

Ν—Ν

a podobně .

Pojem „cykloheteroalkylalkyl, jak je zde použit samostatně nebo jako součást jiné skupiny označuje cykloheteroalkylové skupiny, jak jsou definovány výše, napojené přes atom C nebo heteroatom na řetězec (CH₂)_P.

Pojem „heteroarylalkyl nebo „heteroarylalkenyl jak je zde použit samostatně nebo jako součást jiné skupiny, označuje heteroarylovou skupinu, jak je výše definovaná, napojenou přes atom C nebo heteroatom na řetězce -(CH₂)_p-, alkylen nebo alkenylen, jak jsou definovány výše.

Pojem „pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, jak je zde použit, označuje cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupiny, jak jsou definovány výše, nebo heteroarylová skupiny nebo cykloheteroarylové skupiny, jak jsou definovány výše, jako je thiadiazol, tetrazol, imidazol nebo oxazol.

Pojem „polyhalogenalkyl, jak je zde použit, označuje skupinu „alkyl” nebo „alkoxyskupinu, jak je zde definována, která zahrnuje od 2 do 9, výhodně od 2 do 5, halogenových substituentů, jako je F nebo Cl, výhodně F, jako je CF₃CH₂O, CF₃O nebo CF₃CF₂CH₂O.

Pojem „proléčivové estery, jak je zde použit, zahrnuje estery a karbonáty vytvořené reakcí jednoho nebo více hydroxylů sloučenin vzorce I s alkylem, alkoxyskupinou nebo arylem substituovanéacylačními činidly za využití způsobů známých odborníkům v oboru ·· · ·· ·

39*- *· • · · • · · · · · • · • · • · • · t^—C^HjCOjCHj—

CH₃CO₂CH2— CH <CH₃>2 nebo k vytvoření acetátů, pivalátů, methylkarbonátů, benzoátů a podobně. Kromě toho proléčivové estery, které jsou známé z dosavadního stavu techniky, pro estery kyselin karboxylových a kyselin fosforu, jako je methyl, ethyl, benzyl a podobně.

Příklady těchto proléčivových esterů zahrnují

CH₃CO₂CH₂—

II

C₂H₅0C0CH2—

Kde jsou sloučeniny vzorce I ve formě kyseliny, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy, jako je lithium, sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemi, jako je vápník nebo hořčík, stejně jakd se zinkem nebo hliníkem a jinými kationty, jako je amoinum, chloin, diethanolamin, lysin (D nebo L), ethylendiamin, t-butylamin, t-okytlamin, trishydroxymethyl)aminomethan (TRIS), N-methylglukosamin (NMG), triethanolamin a dehydroabietylamin.

Do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty všechny stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu, ať už ve směsi nebo čisté nebo v podstatě čisté formě. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít asymetrická centra na jakémkoli atomu uhlíku včetně kteréhokoliv ze substituentů R. Následkem toho mohou sloučeniny vzorce I existovat v enantiomerní nebo diastereomerní formě nebo jejich směsích. Způsob přípravy může využít jako výchozí látky racemáty, enantiomery nebo diastereomery. Pokud se připraví diastereomerní nebo enantiomerní produkty, mohou být odděleny běžnými postupy, například chromatograficky nebo frakční krystalizací.

• · • · · · ‘i o· · · . · · ··· • · · ......

···· ··

Tam, kde je to žádoucí, mohou být sloučeniny vzorce I použity v kombinaci s jedním nebo více typy antidiabetických prostředků a/nebo jedním nebo více typy terapeutických činidel, které mohou být podávány orálně ve stejně dávkovači formě, oddělené orální dávkovači formě nebo injekčně.

Jiným typem antididabetického léčiva, které může být případně použito v kombinaci s inhibitorem SGLT2 vzorce I, může být 1, 2, 3 nebo více andidabetických činidel nebo antihyperglykemických činidle zahrnujících inzulínové sekretagogy nebo inzulínové zcitlivovače, nebo jiné antidiabetická činidla výhodně mající odlišný mechanismus působení než je inhibice SGLT2 a mohou zahrnovat biguanidy, sulfonylmočoviny, glukosidázové inhibitory, agonisty PPAR γ jako jsou thiazoldindiony, aP2 inhibitory, duální agonisty PPAR α/γ, inhibitory dipetidylpeptidázy IV (DP4) a/nebo meglitinidy, stejně jako inzulín, glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), inhibitry PTPP1B, inhibitory glykogenfosforylázy a/nebo inhibitory glukos-6-fosfatázy.

Jiné typy terapeutických činidel, které mohou být případně použity v kombinaci s inhibitory SGLT2 vzorce I zahrnují léčiva proti obezitě, antihypertenzní léčiva, léčiva proti shlukování krevních destiček, antiateherosklerotická léčiva a/nebo léčiva na snížení hladiny lipidů.

Inhibitory SGLT2 vzorce I mohou také být případně použity v kombinacích s léčivy pro léčení komplikací při diabetů. Tato léčiva zahrnují inhibitory PKC a/nebo inhibitory AGE.

Má se za to, že použití sloučenin vzorce jedna v kombinaci s 1, 2, 4 nebo více antidaiabetickými činidly dává antihyperglkemické výsledky lepší než jsou možné u každého z těchto léčiv samostatně a vyšší než aditivní • · • ·

- 4i* kombinace antihyperglkemických účinků dosažených těmito léčivy.

Jiná antidabetická činidla mohou být orální antihyperglykemická činidla výhodně biguanid, jako je metformin nebo fenformin nebo jejich soli, výhodně metformin HC1.

Tam, kde je jiným antidiabetickým činidlem biguanid, budou sloučeniny vzorce I použity v hmotnostní poměru k biguanidu v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,1 : 1 do asi 5 : 1.

Jiným antidiabetickým činidlem může také výhodně být sulfonylmočovina, jako je glyburid (také známý jako glibenclamid), glimepirid (popsaný v US patentu č. 4 379 785), glipizid, gliclazid nebo chlorpropamid, jiné známé sulfonylmočoviny nebo jiná známá antihyperglykemická činidl, která mohou působit na ATP-závislý kanál β-buněk které mohou být podávány stejnou nebo oddělenou orální dávkovou formou , přičemž glyburid a glipizid jsou výhodné,

Sloučeniny vzorce I budou použity v hmotnostním poměru k sulfonylmočovině v rozsahu od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,2 : 1 do asi 10 :1.

Orální antidiabetická činidla mohou být také gluksidázové inhibitory, jako je acarosa (popsaná v US patentu č. 4904769) nebo miglitol (popsaný v US patentu č. 4639436), které mohou být podávány ve stejné nebo oddělené dávkovači formě.

Sloučeniny vzorce I budou použity v hmotnostním poměru k inhibitoru glukosidasy v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 50 : 1.

Sloučeniny vzorce I mohou být použity v kombinace s agonisty PPAR γ jako thiazolidindionové orální • · • · · ’;.···

- 42 -·· . : : : · : : ...

antidiabetické činidlo nebo jiné zcitlivovače na inzulín (které mají zcitlivující účinek na inzulín v pacientů NIDDM), jako je troglitazon (Warner-Lambert Rezulin®, popsaný v US patentu č. 4572912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mistubishi MCC-555 (popsaný v US patentu č. 5594016), Glaxo-Welcome GL-262570, englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (ČP-86325, Pfizer) isaglitazon (MIT/J & J), JTT-501 (JPNT/P & U), L-895645 (Merck), R-AA9702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) nebo YM-EEO (Yamanouchi), výhodně rosiglitazon a pioglitazon.

Sloučeniny vzorce I budou použity v hmotnostním rozmezí k thiazolidindionu v množství v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,2 : 1 do asi : 1.

Sulfonylmočoviny a thiazolidindiony v množství méně než asi 150 mg orálního antidiabetického činidla mohou být začleněny do jedné tablety se sloučeninami vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou také být použity v kombinaci s antihyperglykemickým činidlem, jako je inzulín nebo s glukagonu podobným peptidem-1 (GLP-1), jako je GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-l(7-37) (jak jsou popsány v US patentu č. 5614492 (Habener), na který se tímto odkazuje) stejně jako AC2993 (Amylen) a LY-315902 (Lilly), které mo být podávány injekcí, transnazálně nebo transdermálními nebo bukálními zařízeními.

Tam, kde jsou přítomné, mohou být použity v kompozicích metformin, sulfonylmočoviny, jako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid a glukosidázové inhibitory acarbosa nebo miglitol nebo inzulín (injektovatolné, pulmonární, bukální nebo orální), jak je popsáno výše a v množstvích a dávkování, uvedených v Physician's Desk Reference (PDR).

• ·

Tam, kde jsou přítomny, mohou být použity metformin nebo jeho sůl v množstvích v rozmezí od asi 500 do asi 200 mg na den a mohou být podávány v jednotlivé nebo v dávce rozdělené do jedné až čtyř denně.

Tam, kde jsou přítomné, mohou být thiazolidindionové antidiabetická činidla použita v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 2000 mg/den, které mohou být podávány v jedné nebo rozdělené dávce na jednu nebo čtyři denně.

Tam, kde je přítomen inzulín, může být použit v kompozicích, množstvích a dávkování uvedených v Physician's Desk Reference.

Tam, kde jsou přítomny, mohou být peptidy GLP-1 podávány v orální bukálních kompozicích, nazálním podáváním nebo parenterálne, jak je popsáno v US-patentu č. 5346701 (TheraTech), 5614492 a 5631224, na které se tímto odkazuje.

Jiným antidiabetickým činidlem může také být duální agonista PPAR γ/α, jako je AR-HO39242 (Astera/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Welcovm), KRP297 (Kyorin Merck) stejně jako ty popsané v Murakami et al., „A Noevel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation Activated Receptor Alpha (PPAR alpha)- a PPAR gamma.

Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Daibetes 47, 1841 - 1847 (1998) a US předběžná přihláška č. 60/155400, podaná 22. září 1999 (značka zástupce LA29), na které se tímto odkazuje, využívající dávkování, jak je zde uvedeno, přičemž zde uvedené výhodné sloučeniny jsou výhodné i pro zde uvedené použití.

Jiná antidiabetická činidla mohou být inhibitor aP2, jak je popsán v US přilášce č. 09/391053, podané 7. září 1999 a US předběžné přihlášky č. 60/127745, podané 5.

·· ···· • ·

• · · • · · · ·· dubna 1999 (značka zástupce LA27*), která používá zde uvedené dávkování. Výhodné jsou sloučeniny uvedená jako výhodné ve výše uvedených přihláškách.

Jiným antidiabetickým činidlem může být inhibitor DP4 jak je popsaný v WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG) , WO99/61431 (PROBIODRUG), VNP-DPP728A (1-[ [[2-[(5-kyanopyridin-2yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-kyano-(S)-pyrrolidin) (Novartis (výhodný) je popsán v Hughes et al.,

Biochemistry, 3á(36), 11597 - 11603, 1999, TSL-225 (kyselina tryptophyl-1,2,3,4-tetrahydoisochinolin-3karboxylová (popsaná v Yamada et al., Bioorg & Med. Chem. Lett. 8 (1988) 1537 - 1540, 2-kyanopyrrolididy a 4kyanopyrrolididy popsané v Ashworth et al., Bioorg. &

Med.Chem. Lett., Vol. 6. No. 22, pp 1163 - 1166 a 2745 2748 (1996) používající dávkování uvedené ve výše uvedených odkazech.

Meglitinidem, který může být případně použit v kombinaci se sloučeninou vzorce I podle vynálezu může být repaglinid, nateglinid (Novartis) nebo KAD1229 (PF/Kissei), přičemž repaglinid je výhodný.

Inhibitor SGLT2 vzorce I bude použit v hmotnostním poměru k meglitinidu, agonistovi PPAR γ, duálnímu agonistovi PPAR α/γ, inhibitoru aP2 nebo inhibitoru DP4 v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 :1, výhodně od asi 0,2 : 1 do asi 10 : 1.

Hypolipidemické činidlo nebo činidlo snižující hladinu lipidů, které mohou být případně použity v kombinaci se sloučeninami vzorce I podle vynálezu, může zahrnovat 1, 2,3 nebo více MTP inhibitorů, inhibitorů HMG CoA reduktázy, inhibitorů skvalensynthetázy, derivátů fibrové kyseliny, inhibitorů ACAT, inhibitorů • · · · lipoxygenázy, inhibitorů absorpce cholesterolu, inhibitorů spolupřenašečů ileální Na⁺/žlučové kyseliny, pozitivních regulátorů aktivity LDL receptoru, sequestrantů žlučové kyseliny a /nebo nikotinové kyseliny a jejich derivátů.

Zde použité inhibitory MTP zahrnují inhibitory popsané v US patentu č. 5595872, US patentu č. 5739135, US patentu č. 5712279, US patentu č. 5760246, US patentu č. 5827875, US patentu č. 5885983, US patentové přihlášce č. 09/175180 podané 20. října 1998, nyní US patent č.

5962440. výhodné jsou všechny výhodné inhibitory MTP popsané v každé z výše uvedených patentů a přihlášek. Na všechny výše uvedené US patenty a přihlášky se tímto odkazuje.

Hypolipidemickým činidlem může být inhibitor HMG CoA reduktázy, který zahrnuje, ale není omezen na, mevastatin a příbuzné sloučeniny popsané v US patentu č. 3983140, lovastatin (mevinolin) a příbuzné sloučeniny popsáné v US patentu č. 4231938, pravastatin a příbuzné sloučeniny, které jsou popsané v US patentu č. 4346227, simvastatin a příbuzné sloučeniny popsané v US patentu č. 448784 a 4450171. Hypolipidemickým činidlem mohou být také sloučeniny popsané v US předběžné přihlášce č. 60/211594 a 60/211595.Jiné inhibitory HMG CoA reduktázy, které zde mohou být použity zahrnují, ale nejsou omezeny na, fluvastatin, popsaný v US patentu č. 5354772, cerívastatin popsaný v US patentu č. 5006530 a 5177080, atorvastatin popsaný v US patentu č. 4681893, 5273995, 5385929 a 5686104, atavastatin (Nissan/Sanko nisvastatin (NK-104)) popsaný v US patentu č. 5011930, Shionogí-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522) popsaný v US patentu č. 5260440 a příbuzné statinové sloučeniny popsané v US patentu č 5753675, pyrazolové analogy mevalonolaktonových derivátů popsaných v US patentu č. 4613610, indenové analogy derivátu mevalonolaktonu popsané v PCT přihlášce WO • · · ·

♦ · · · · ·

86/03488, 6-[2-(substituovaný pyrrol-l-yl) -alkyl) pyran-2ony a jejich deriváty, jak jsou popsány v US patentu č 4647576, SC-45355 od Searle (3-substituovaný derivát pentandiové kyseliny), dichloracetát, imidazolové analogy mevalonolaktonu popsané v PCT přihlášce WO 86/07054, deriváty 3-karboxy-2-hydroxy-propanfosfonové kyseliny popsané ve francouzském patentu č. 2596393, deriváty 2,3— disubstituovaného pyrrolu, furanu a thiofenu popsané v evropské patentové přihlášce č. 4499289, ketoanalogy mevinolinu (lovastatinu) popsané v evropské patentové přihlášce č 0142146 A2 a chinolinové a pyridinové deriváty popsané v US patentu č. 5506219 a 5691322.

Kromě toho jsou sloučeniny kyseliny fosfinové užitečné při inhibici HMG CoA reduktázy vhodné pro zde uvedené použití popsány v GB 2205837.

Inhibitory skvalensyntetázy vhodné pro zde uvedené použití zahrnují, ale nejsou omezeny na α-fosfonosulfonáty popsané v US patentu č. 5712396, ty popsané v Biller et al., J. Med. Chem., 1988, vol. 31, č. 10, pp 1869 - 1871, zahrnující isoprenoid (fosfinylmethyl)fosfonaty stejně jako jiné známé inhibitory skvalensyntetázy, například popsané v US patentu č. 4871721 a 4924024 a v Biller,

S.A., Neunschwander, K., Ponpipom, M.M. a Poulter C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Kromě toho zahrnují zde uvedené inhibitory skvalensyntetázy vhodné pro zde uvedené použití zahrnují terpenové pyrofosfáty popsané v P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243 - 249, farnesylové fifosfátové anaolgy A a preskvalenové pyrofosfátové (PSQPP) analogy popsané v Corey a Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291 - 1293, fosfinylfosfonaty popsané v McClard, RW. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 a cyklopropany popsané v Capson, T.L., Phd disertace, červen • · · ·

1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, abstrakt, tabulka výsledků, str.-16, 17, 40 - 43, 48 - 51, shrnutí.

Jiné hypolipidemická činidla vhodná pro zde uvedené použití zahrnují, ale nejsou omezeny na deriváty fibrové kyseliny, jako je fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, clinofibrat a podobně, probucol a příbuzné sloučeniny popsané v US patentu č. 3674836, přičemž probucol a gemfibrozil jsou výhodné, sekvestranty žlučové kyseliny, jako je cholestyramin, colestipol a DEAD-Sephadex (Secholex®, Policexide®) stejně jako lipastabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-substituovaný derivát ethanolaminu), imanixil (HOE-402), tetrahydrolistatin (THL), istigmastanylfosforylcholin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku),

Ajincmoto Aj-814 (derivát azulenu), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 a CL-283,546 (disubstituoVané deriváty močoviny), kyselina nikotinová, acipimox, acifran, neomycin, kyselina p-aminosalicylová, asprin, póly(diallylmethylaminové) deriváty popsané v US patentu č. 4759923, kvartérní amin poyl(diallyldimethylammoniumchlorid) a ioneny popsané v US patentu č. 4027009 a jiná známá činidla snižující sérový cholesterol.

Jiným hypolipidmeickým činidlem může být inhibitor

ACAT, jako jsou ty popsané v Drugs od the Future 24 - 15 (1999) (Avasimibe); „The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). 1998), 137 (1), 77 -85; „The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by, selective suppression of the hapatic secretino of ApoBlOOcontaining lipoproteitn, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Druh Rev. (1998), 16(1), 16 - 30; „RP 73163: a

• ·· · bioavailable alkylsulfinyl-difpenylimidazole ACAT inhibitor Smith, C., et al, bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47 - 50; „ACAT inhibitors: physilogic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause et al.

Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflamation: Mediators Pathways (1995), 173 - 98, Publisher: CRC, Boča Raton, Fla.; „ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204 - 25; Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl trnsferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acytlransferase (ACAT). 7. Development of series.. of substituted N-phenyl-N'-[(lphenylcyklopentyl) methyljureas with enhanced hpyocholesterolemic activity Sout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, nebo TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

Hypolipidemickým činidlem může být regulátor aktivity receptoru LD2, jako je MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) a LY295427 (Eli Lilly).

Hypolipidemickým činidlem může být inhibitor absorpce cholesterolu, výhodně SCH48461 od Schering-Plough, stejně jako inhibitory popsané v Atherosclerosis 115, 45 - 63 (1995) a J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Hypolipidemickým činidlem může být ileální inhibitor spolupřenašeče Na⁺/žlučové kyseliny, jak je popsán v Drugs of the Future, 24, 425 - 430 (1999).

Výhodnými hypolipidemickými činidly jsou pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin a rosuvastatin.

• *«»

Na výše uvedené US patenty se tímto odkazuje. Zde uvedená množství a dávkování budou stejná jako v Physician's Desk Reference a/nebo u výše uvedených patentů.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu budou použity v hmotnostním poměru k hypolipidemickému činidlu (tam, kde je přítomno) v rozmezí od asi 500 : 1 do asi 1 : 500, výhodně od asi 100 : 1 do asi 1 : 100.

Podávané dávky musí být pečlivě zvoleny podle věku, hmotnosti a stavu pacienta, stejně jako podle způsobu podávání, dávkové formě a režimu a požadovanému výsledku.

Dávkování a formulace pro hypolipidemické činidlo budou stejné jako ve výše uvedených různých patentech a přihláškách.

Dávkování a formulace pro jiná hypolipidemická činidla, která mají být použita' tam, kde je to možné, budou stanovena v souladu s nejnovějším vydáním Physicians' Desk Reference.

Pro orální podávání může být dosaženo přijatelných výsledku při použití inhibitoru MPT v množství v rozmezí od asi 0,01 mg/kg do asi 500 mg a výhodně od asi 0,1 mg do asi 100 mg, jednou až čtyřikrát denně.

Výhodná orální dávková forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor MTP v množství od asi 1 do asi 500 mg, výhodně od asi 2 do asi 400 mg a zvláště výhodně od asi 5 do asi 250 mg, jednou až čtyřikrát denně.

U orálního podávání může být dosaženo uspokojivého výsledku při použití inhibitoru HMG CoA reduktázy, například pravastatinu, lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu, fluvastatinu nebo cerivastatinu v dávkách použitých v souladu s Physician's Desk Reference, jako je • · množství v rozmezí od asi 1 do 2000 mg, výhodně od asi 4 do asi 200 mg.

Inhibitory skvalensyntetázy mohou být použity v dávkách v množství v rozmezí od asi 10 mg do asi 2000 mg a výhodně od asi 25 mg do asi 200 mg.

Výhodná orální dávkovači forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor HMG CoA reduktázy v množství od asi 0,1 do asi 100 mg, výhodně od asi 5 do asi 80 mg, a zvláště výhodně od asi 10 do asi 40 mg.

Výhodná orální dávková forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor skvalensyntetázy v množství od asi 10 do asi 500 mg, výhodně od asi 25 do asi 200 mg.

Jiným hypolipidemickým činidlem může také být inhibitor lipoxygenázy zahrnující inhibitor 15lipoxygenúzy (15-LO), jako jsou deriváty benzimidazolu, jako jsou ty popsané ve WO97/12615, inhibitory 15-LO popsané ve WO 97/12613, isothiazolony popsané ve WO 96(38144 a inhibitory 15-LO popsané v Sendobry et al, „Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor laking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199 - 1206, a v Cornicelli et al, „15Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Sloučeniny vzorce I a hypolipidemická činidla mohou být použity společně ve stejné orální dávkové formě nebo v oddělené orální dávkové formě podávané ve stejné době.

Výše popsané kompozice mohou být podávány v dávkových formách popsaných výše v jedné nebo rozdělené dávce jednou až čtyřikrát denně. Je radno začít u pacienta s kombinací • · ·

- .51 nízkých dávek a postupně se propracovávat ke kombinaci vyšších dávek.

Výhodná hypolípídemická činidla jsou pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin a rosuvastatin.

Pokud jiným typem terapeutického činidla, které může být případně použito s inhibitorem SGLT2 vzorce I, je 1,

2, 3 nebo více činidel proti obezitě, mohou tato činidla zahrnovat beta 3 adrenergického agonistu, inhibitor lipázy, inhibitor zpětného příjmu serotoninu (a dopamin), léčivo ovlivňující tyroidní receptor beta, anorektické činidlo, antagonistu NPY, analog Leptinu a/nebo agonistu MC4 .

Beta 3 adrenergický agonista, který může být případně použit v kombinaci se sloučeninou vzorce I může být AJ9677 (Takeda/Dainippon),_xL750355 (Merck) nebo CP331648 (Pfizer) nebo jiný známý beta 3 agonista, jak jsou popsány v US patentu č. 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 a 5488064, přičemž AJ9677, L750355 a CP331648 jsou zvláště výhodné.

Inhibitor lipázy, který může být případně použit v kombinaci se sloučeninou vzorce I, může být orlistat nebo ATL-962 (Alizym), přičemž orlistat je zvláště výhodný.

Inhibitor zpětného příjmu serotoninu (a dopaminu), který může být případně použit v kombinaci se sloučeninou vzorce I, může být sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) nebo axokin (Regeneron), přičemž sibutramin a topiramat jsou výhodné.

Sloučenina thyroidního receptoru beta, která může být případně použita v kombinaci se sloučeninou vzorce I, může být ligand thyroidního receptoru popsaný ve WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) a GB 98/284425

- 5*2 • · · · (KaroBio), přičemž sloučeniny uvedené v přihláškách KaroBio jsou zvláště výhodné.

Anorektické činidlo, které může být případně použito v kombinaci se sloučeninou vzorce I, může být dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin nebo mazindol, přičemž dexamfetamin je výhodný.

Různá výše popsaná antiobezitní činidla mohou být použita ve stejné dávkovači formě jako sloučeniny vzorce I nebo v odlišných dávkovačích formách, v dávkách a režimech dávkování obecné známých odborníkovi v oboru nebo lékaři.

Příklady činidla/činidel proti krevním destičkám, která mohou být případně použita v kombinacích podle vynálezu, zahrnují abciximab, ticlopidin, eptifibatid, dipyridamol, aspirin, anagrelid, tirofiban a/nebo clopidogrel.

Příklady činidla/činidel'proti hypertenzi, která mohou být případně použita v kombinacích podle tohoto vynálezu, zahrnují inhibitory ACE, antagonisty vápníku, alfa-blokátory, diuretika, centrálně působící činidla, antagonisty angiotensinu-II, beta-blokátory a inhibitory vasopeptidázy.

Příklady inhibitorů ACE zahrnují lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, ramipril, captopril, enalaprilat, moexipril, trandolapril a perindopril; příklady antagonistů vápníku zahrnují amlodipin, diltiazem, nifedipin, verapamil, felodípin, nisoldipin, isradipin a nicardipin; příklady alfablokátorů zahrnují terazosin, doxazosin a prazosin; příklady diuretik zahrnují hydrochlorothiazid, torasemid, furosemid, spironolakton a indapamid; příklady centrálně působících činidel zahrnují clonídín a guanfacín; příklady antagonistů angiotensinu-II zahrnují losartan, valsartan, irbesartan, candesartan a telmisartan; příklady beta·· ·· ·· • · · · · • · ♦ · blokátorů zahrnují metoprolol, propranolol, atenolol, carvedilol a sotalol; a příklady inhibitorů vasopeptidázy zahrnují omapatrilat a gemopatrilat.

Při provádění způsobu podle vynálezu bude použita farmaceutická kompozice obsahující sloučeniny vzorce I s nebo bez jiného antidiabetického činidla/a nebo antihyperlipidemického činidla nebo jiné typu terapeutického činidla ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Farmaceutická kompozice může být vytvořena za použití běžných pevných nebo kapalných vehikul nebo ředidel a farmaceutických aditiv vhodného typu k umožnění požadovaného podávání. Sloučeniny mohou být podávány savčím druhům včetně lidí, opic, psů atd. orální cestou, například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků, nebo mohou být podávány parenterální cestou ve formě ínjektovatelných přípravků, nebo mohou být podávány intranazálně nebo transdermální cestou? Dávka pro dospělé je výhodně mezi 10 a 2000 mg na den, která může být podávána v jedné dávce nebo ve formě individuálních dávek od 1 do 4 krát denně.

Typický injektovatelný preparát se vyrobí aseptickým umístěním 250 mg sloučeniny vzorce I do ampule, aseptickou lyofilizací a zatavením. Pro použití se obsah ampule smíchá s 2 ml fyziologického roztoku za účelem výroby injektovatelného preparátu.

Inhibiční aktivita vůči SGLT2 u sloučenin podle vynálezu může být stanovena použitím zkušebního systému uvedeného níže.

Zkouška aktivity na SGLT2

Za použití standardních metod molekulární biologie byla reverzní transkripcí a amplifikací z lidské ledvinové • · mRNA klonována sekvence mRNA pro lidskou SGLT2 (GenBank#M95549). Sekvence cDNA byla stabilně převedena do buněk CHO a klony byly zkoušeny na SGLT2 aktivitu v podstatě způsobem popsaným v Ryan et al. (1994).

Vyhodnocení inhibice aktivity SGLT2 v klonově selektované buněčné linii bylo provedeno v podstatě způsobem popsaným v Ryan et al., s následujícími modifikacemi. Buňky byly kultivovány v 96-jamkových deskách 2 až 4 dny na 75000 nebo 30000 buněk na jamku v nutriční směsi F-12 (Ham F12), 10% fetálním hovězím séru, 300 ug/ml Geneticinu a penicilin-streptomycinu. Postupně byly buňky promyty dvakrát 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM N-methyl-Dglukaminem, 5,4 mM KC1, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄. Buňky byly inkubovány s 10 μΜ [¹⁴C]AMG a 10 μΜ inhibitoru (konečné DMSO = 0,5 %) v 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM—NaCl, 5,4 mM KC1, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄ při 37 °C 1,5 h.

Zkušební vzorky byly zředěny ledovým IX PBS obsahujícím 0,5 mM phlorizinu a buňky byly poté lyžovány pomocí 0,1% NaOH. Po přídavku scintilační kapaliny MicroScint, byly buňky ponechány protřásat lha poté bylo kvantitativně stanoveno [¹⁴C]AMG na scintilačním čítači TopCount.

Kontrolní vzorky byly bez a s NaCl. Pro stanovení hodnot EC₅₀ bylo použito 10 koncentrací inhibitoru během intervalů 2 log ve vhodném rozmezí odezvy, a trojité stanovení na deskách bylo zprůměrováno.

Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuersanberg SM, Zager RA a Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normál adult human kidney. Kidney International 45: 48-57.

Následující příklady provedení představují výhodná provedení tohoto vynálezu. Všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.

' i · · · · •··· ·· ··· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. 3-Brom-4'-ethylbenzylhydrol

Suché piliny Mg (4,4 g, 0,178 mol) pod Ar byly míchány přes noc, poté bylo přidáno 100 ml suchého Et₂O a poté během 1 hodiny p-bromethylbenzen (22 g, 0,119 mol) v~ 20 ml Et₂O. (V případě, že nezačala reakce, bylo přidáno 0,5 ml 1,2-dibromethanu) . Po míchání přes noc byl přidán ^xpomalu m-brombenzaldehyd (11 g, 0,06 mol) v 20 ml Et₂O. Výsledný světlý roztok byl monitorován HPLC během 4 až 6 hodin ke zjištění konce reakce. Reakční směs byla po zředění nasyceným vodným NH₄C1 extrahována 3x EtOAc.

Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky. Výsledný žlutý olej byl podroben chromatografií na silikagelu za použití systému 5% EtOAc/hexan pro eluci nepolárních nečistot a 7 - 9% EtOAc/hexan k eluci 12,4 g (71 %) 3-brom-4'-ethylabenzhydrolu jako světle žlutého oleje.

B. 3-Brom-4'-ethyldifenylmethan

K míchanému roztoku 3-brom-4'-ethylbenzhydrolu (12,4 g, 0,0426 mol) z části A ve 120 ml MeCN při -30 °C byl přidán BF3.Et₂O (6,04 g, 0,0426 mol) a poté Et₃SiH (9,9 g,

- 5 6·’0,852 mol). Tmavá reakční směs byla po míchání po dobu 1 hodiny pří -30 °C ohřátá pomalu na -5 °C. Když bylo tle zjištěno, že reakce je u konce, byla reakční směs zředěna přídavkem nasyceným vodným K2CO3. Po přídavku 100 ml vody byla směs extrahována 3x Et₂O. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a vysušeny síranem sodným. Po odpaření za použití rotační odparky byl získán 3-brom-4'ethyldifenylmethan (11,17 g, 95 %) jako světle žlutý olej, který byl použit bez dalšího přečištění.

C.

K míchanému roztoku 3-brom-4'-ethyldifenylmethanu (10,9 g, 0,04 mol) z části B při -78 °C ve 100 ml suchého THF pod Ar bylo přidáno 25,7 ml 1,7 M t-BuLi v hexanu během 20 min. Po 1 hodině byl během 15 minut přidán 2,3,4, 6-tetra-0-benzyl-p~D-glukolaktonu (23,5 g, 0,0437 mol) v 30 ml THF. Roztok byl míchán 1 hodinu při -78 °C, poté byl zředěn nasyceným vodným NH₄C1. Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna dvojnásobně EtOAc před promytím vodou a poté solankou. Po vysušení síranem sodným a odpaření za použití rotační odparky bylo získáno 29,2 g požadovaného titulního laktolu jako bezbarvý sirup, který byl dále zpracován bez dalšího přečištění.

·· ·· • · ··· ·

• · • · · · · ·

D.

Et

K míchanému roztoku laktolu z části C (29,1 g, 0,04 mol) ve 100 ml MeCN při -30 °C byl přidán PF₃.Et₂O (5,62 g, 0,04) a poté Et₃SiH (9,21 g, 0,08 mol). Po 2 hodinách, když tle ukázala, že reakce je u konce, byl přidán nasycený vodný uhličitan draselný a suspenze byla míchána 1 hodinu při 20 °C před zředěním vodou a Et₂O. Spojené organické vrstvy z 3 extrakcí Et₂O byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky, čímž bylo získáno 28,3 g světle žlutého sirupu. Chromatografie na silikagelu pomocí systému 5% EtOAc/hexan vymyla nepolární nečistoty a poté pomalu požadovaný beta anomer a poté alfa anomer. Frakce obohacené beta anomerem mohou být dále přečištěny triturací s hexanem nebo rekrystalizací z EtOH, čímž lze získat 6 g požadovaného titulního beta tetra-O-benzyl C-glukosidu. (Pozn.: Když je redukčním činidlem Et₃SiH, získá se směs beta/alfa anomeru 5 : 1, když substituovaný iPr₃SiH, získá se směs 30 : 1).

Roztok tetra-O-benzyl-C-glukosidu (2,4 g, 3,35 mmol) z části D v EtOAc (100 ml) obsahující 10% Pd(OH)₂/C (0,35 g) byl míchán přes noc pod 1 atm H₂. Poté, co HPLC ukázala, že reakce je u konce, byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za použití rotační odparky, čímž bylo získáno 1,1 g požadovaného beta-C-glukosidu (92 %) jako žluté krystalické pevné látky.

Retenční čas HPLC: 7,04 min, čistota 100 %, kolona YMC S5 C-18 4.6 x*50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 5 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

⁴h	NMR	(500 MH	[z,	CD₃OH)	δ 7,27	(s, 1H), 7,23	(d	, 2H, J =
4,	95 Hz	), 7,1	-	7,0 (m,	5H) ,	4,08 (d, 1H, J	=	9,3 Hz),
3,	91 (s	, 2H),	3,	9 (dd,	1H, J	= 2,2, 11 Hz),	3,	68 (dd, 1H,
J	= 5,5	, 11-,-5	H)	, 3,5 -	3,35	(m, 4H), 2,57	(q,	2H, J j=
7,	2 Hz)	, 1,18	(t	, 3H, J	= 7,2	Hz)

¹³C NMR (125 MHz, CD₃OH) δ 143, 142,8 141, 140, 129, 9, 129,6, 129,5, 129,1, 128,8, 126,7, 83,8, 82,3, 79,93, 76,4, 72,0, 63,2, 42,5, 29,4, 16,2.

Anal. vypočt. pro C₂iH₂₆O₅ LC-MS [M+NH4] 376; zjištěno 376

Příklad 2

A. 3-Brom-4'-methoxybenzhydrol • · « · · - ^9 • · · • · · · · ·

K míchanému roztoku m-dibrombenzenu (70,9 g, 0,3 mol) v 200 ml suchého THF pod Ar o teplotě -78 °C bylo přidáno během 10 min 117 ml 2,56M n-BuLi (0,3 mol) v hexanu. Po 30 minutách byl během 20 minut přidán p-methoxybenzaldehyd (27,2 g, 0,02 mol) v 50 ml THF. Roztok byl míchán 1 hodinu při -78 °C (ukončení reakce zjištěno tle) před zředěním nasyceným aq. NH₄C1_;- Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna před promytím vodou a poté solankou dvojnásobkem EtOAc. Po vysušení Na₂SO₄ a odpaření za použití rotační odparky bylo získáno 103 g 3-brom-4'-methoxybenzhydrolu jako žlutého oleje, který byl zpracován dále bez dalšího přečištění.

B . 3-Brom-4'-methoxydifenylmethan

K míchanému roztoku surového 3-brom-4'methoxybenzhydrolu (103 g, 0,2 mol) z části A v 300 ml MeCN při teplotě -40 °C byl přidán Et₃SiH (64 ml, 0,4 mol) a poté BF₃ . Et₂O (27,7 g, 0,2 mol). Když byl tle zjištěn konec reakce, byla reakční směs zředěna přídavkem nasyceného aq. K₂CO₃ (25 ml). Po přídavku 100 ml vody byla směs 3x extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a vysušeny síranem sodným. Po odpaření za použití rotační odparky byl surový titulní 3brom-4'-metoxydifenylmethan (92 g) podroben chromatografii na silikagelu za použití 9% EtOAc/hexan k eluci 17 g čistého produktu následovaného méně čistými frakcemi.

OMe

OBn «« 9 · * ·

• · • · · · · ·

K míchanému roztoku 3-brom-4'-methoxydifenylmethanu (9,6 g, 0,035 mol) z části B při -78 °C v 50 ml suchého THF pod Ar bylo přidáno během 5 min 14 ml 2,5 M n-BuLi v hexanu. Po míchání po dobu 40 minut byl přidán během 10 minut 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukolakton (12,5 g,

0,023 mol) v 20 ml THF. Roztok byl míchán 1 hodinu při -78 °C, načež analýza tle ukázala, že reakce proběhla kompletně. Po zředění nasyceným vodným NH₄C1 (25 ml) a ohřátí na 20 °C byla reakčni směs zředěna EtOA (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a poté solankou. Po vysušení síranem sodným a odpaření za použití rotační odparky byl podroben požadovaný titulní laktol chromatografii na silikagelu za použití 12,5% EtOAc/hexan k eluci 8,1 g laktolu o čistotě více než 90 % a poté 9,7 g o čistotě více než 80 %.

X

D.

K míchanému roztok laktolu z části C (7,8 g, 0,019 mol) v 100 ml MeCN byl při -40 °C přidán Et₃SiH (3,42 ml, 0,04 mol) a poté BF₃ . Et₂O (1,37 ml, 0,02 mol). Po 1 hodině, když tle ukázala, že reakce je u konce, byl přidán nasycený vodný uhličitan draselný (10 ml) a suspenze byla míchána 1 hodinu při 20 °C a poté byla extrahována 3x pomocí EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, «· * ' 6«L ·· · • S ·· i · « solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky, čímž bylo získáno 8 g surového produktu. Chromatografií na silikagelu za použití systému 5% EtOAc/hexan byly eluovány nepolární nečistoty a poté 0,92 g čistého titulního β-tetra-O-benzyl-C-glukosidu a poté 6,5 g obsahujících oba anomery.

Výše uvedené frakce sloučeniny z části D byly hydrogenovány odděleně na 10% Pd(OH)₂ (2 % hmotnostně) přes noc při 1 atmosféře H₂ v EtOAc (12,5 ml/g sloučeniny z části D). Po filtraci a odpaření rozpouštědla byl produkt hydrogenolýzy směsných frakcí přečištěn preparativní HPLC za použití kolony YMC S10 s reverzní fází. Kompletní materiál poskytnul 1,85 g čistého β anomeru jako bílou pevnou látku.

Retenční čas HPLC: 6,04 min, kolona Zorbax C-18 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 3 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H3PO4. rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O +0,2 % H3PO4.

^ΧΗ NMR (400 MHz, CD₃OH) 5 7,28 (s, 1H) , 7,24 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,09 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,08 (d, 1H, J ·«· · = 8,8 Hz), 3,88 (s, 2H) 3,75 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,73 (s,

3H) , 3,65 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H) .

¹³C NMR (100 MHz, CD₃OH) δ 158,6, 142,1, 140,2, 133,8, 130,0, 128,7, 128,6, 128,3, 125, 8, 82, 9, 81,3, 79, 0, 75,5, 71,1, 62,5, 55,1, 41,1.

Anal. vypočt pro C20H24O6 LC-MS (M-H) 359; zjištěno 359.

Příklad 3

A.

K míchanému roztoku m-dibrombenzenu (12,6 g, 53 mmol) v 50 ml suchého THF pod Ar při -78 °C bylo přidáno během 10 minut 20 ml 1,56 M 2,56 M n-BuLi (51 mmol) v hexanu. Po 40 minutách byl přidán během 15 minut 2,3,4,6-tetra-Obenzyl-p-D-galkolakton (12 g, 22 mmol) v 30 ml THF. Roztok byl míchán 1 hodinu při -78 °C (konec zjištěn tle) před zředěním nasyceným vodným NH₄C1 (40 ml). Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna dvojnásobkem EtOAc a poté byla promyta vodou a poté solankou. Po vysušení síranem sodným a odpaření za použití rotační odparky bylo získáno 20 g surového titulního laktolu jako oleje, který byl dále zpracován bez dalšího přečištění.

• ·

K míchanému roztoku laktolu z části A (20 g, 0,2 mol) v 60 ml MeCN při -45 °C byl přidán Et₃SiH (7,8 ml, 45 mmol) a poté byl pomalu přidán během 20 minut BF₃ . Et₂O (4,2 ml, 22 mmol). Když bylo po hodině tle zjištěno, že reakce proběhla, byla reakční směs zředěna přídavkem nasyceného vodného uhličitanu draselného (25 ml) a směs byla extrahována 3x EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky. Výsledný olej byl triturován s 50 ml hexanu, načet po stání 1 hodinu se vysrážela pevná látka. Tato látka byla shromážděna filtrací, promyty dvakrát chladným hexanem a vysušena vzduchem, čímž bylo získáno 8,9 g požadovaného β-m-bromfenyl-C-glukosidu.

C.

Roztok β-m-bromfenyl-C-glukosidu (1,356 g, 2 mmol) z části B, Pd(Ph₃)₄ (70 mg, 0,06 mmol) a hexabutyldistannanu (2,7245 g, 6 mmol) v suchém toluenu (10 ml) byl zahříván za míchání pod Ar při 80 °C po 15 hodin. Po odstranění toluenu za použití rotační odparky • · byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití systému EtOAc/hexan 12 : 1 k eluci požadovaného titulního arylstannanu (761 mg) a směsných frakcí, které po druhé kolonové chromatografii daly dalších 92 mg čistého titulního stannanu za celkového výtěžku 48 %, poté 230 mg znovu získaného β-m-bromfenyl-C-glukosidu z části B.

Směs stannanu z části E (2,66 g, 3 mmol) ptrifluormethoxybenzylchloridu (1,04 g, 6 mmol) a Pd(PPh₃)₄(100 mg, 0,09 mmol) byla vařena pod zpětným chladičem pod Ar v THF (1 ml) po dobu 15 hodin. Po odstranění THF na rotační odparce byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití systému hexan/EtOAc 10 : 1 k eluci

1,3 g požadovaného titulního tetrabenzyletheru.

E.

OH

Konverze na konečný volný glukosid bylo dosaženo mícháním 295 mg tetrabenzyletheru z části D s Pd(OH)₂ (15 mg) v EtOAc (3 ml) pod 1 atmosférou H₂ po dobu 15 hodin. Titulní produkt (104 mg) byl izolován po filtraci, preparativní HPLC a odstranění rozpouštědla.

Retenční čas HPLC: 7,21 min, kolona Zorbax C-18 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 3 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H3PO4.

NMR (400 MHz, CD₃OH) 5 7,3 (m, 5H) , 7,15 (m, 3H) , 4,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,99 (s, 2H), 3,9 (d, 1H, J = 12 Hz),

3,7—(dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H) .

AnaT. vypočt. pro C₂oH₂iF₃0₆ LC-MS (M-H) 413; zjištěno 413.

Příklad 4

A.

Směs β-m-bromfenyl-C-glukosidu (3,0 g, 4,41 mmol) z části B příkladu 3 a Pd(PPh₃)₄ (153 mg, 0,13 mmol) a hexabutyldistananu (ž, 0 g, 13,2 mmol) v suchém toluenu (5 ml) byla zahřívána za míchání pod Ar při 88 °C po dobu 3 hodiny, načež analýza tle ukázala, že reakce proběhla z 90 %. Reakce byla ukončena po celkově 5 hodinách. Po odstranění toluenu za použití rotační odparky byl zbytek podroben chromatografií na silikagelu za použití systému EtOAc/hexan 1 : 8, čímž bylo eluováno 2,95 g požadovaného arylstannanu.

B.

Směs stannanu z části A (2,66 g, 3 mmol), pmethylthiobenzylchloridu (1,04 mg, 6,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (100 mg, 0,09 mmol) byla vařena pod zpětným chladičem pod Ar v THF (5 ml) po dobu 15 h. Po odstranění THF na rotační odparce byl zbytek podroben chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/EtOAc 6 : 1, přičemž bylo eluováno 1,2 g požadovaného titulního tetra-O-benzyletheru a poté 600 mg titulního tetra-O-benzyletheru obsahujícího Ph₃P.

• · · · · ·

K míchanému 78°C roztoku tetrabenzyletheru (295 mg, 0,4 mmol) pod Ar v CH2CI2 (0,25 ml) byl během 5 minut přidán 1 M BC1₃/CH₂C1₂ (6 ml, 8 mmol). Po 30 min, když analýza tle ukázala, že reakce úplně proběhla, bylo přidáno 30 ml směsi CH₂Cl₂/PhMe 2:1a poté 2 ml MeOH. Objem byl zredukován na polovinu za použití rotační odparky a bylo přidáno^lO ml MeOH. Po zopakování tohoto postupu 3x byly všechny těkavé látky odstraněny za vakua. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití 5% MeOH/CH₂Cl₂, přičemž bylo eluováno 143 mg požadovaného glukosidu o čistotě 90 %. Tato látka byla dále přečištěna HPLC s reverzní fází, čímž bylo získáno 104 mg konečného požadovaného glukosidu.

Retenční čas HPLC: 6,69 min, kolona Zorbax C-18 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detekce pří 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 3 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂0 + 0,2 % H3PO4. rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O +0,2 % H₃PO₄.

^ΓΗ NMR (400 MHz, CD₃OH) 67,27 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 2 Hz), 7,15 (m, 5H), 4,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H), 2,43 (s, 3H).

• ·· ·

Anal. vypočt. pro C20H24O6S LC-MS (M-H) 375; zjištěno 375.

Příklad 5

K míchané suspenzi 60% NaH (180 mg, 4,5 mmol) v THF (7 ml) pod Ar byl přidán 2-bromfenol (350 μΐ, 3 mmol). Po míchání po dobu 15 min byla reakční směs ochlazena na -78 °C a bylo po kapkách přidáno 1,4 M t-BuLi/hexan (2,36 ml,

3,3 mmo). Po 10 min byl roztok převeden kanylou k míchanému -78 °C teplému roztoku 2,3 , 4 , 6-tetra-O-benzylβ-D-glukolaktonu (1,62 g, 3,0 mmol) v THF (5 ml). Reakce byla ukončena po 15 minutách pomalým přídavkem nas. NH₄C1/H₂O a poté byla ponechána ohřát na 20 °C, načež bylo přidáno 200 ml EtOAc. Organická vrstva byla poté postupně promyta vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Chromatografie na silikagelu za použití systému hexan/EtOAc 3 : 1 dala 390 mg požadovaného titulního laktolu.

• · • ·· ·

Β.

Κ míchané směsi MeCN/CH2Cl2 (4 ml) 3 : 1 obsahující laktol z části A (310 mg, 0,62 mmol) při -30 °C byl přidán Et₃SiH (197 μΐ, 1,23 mmol) a BF₃ . Et₂O (78 μΐ, 0,62 mmol). Po 1 hodině byla reakce ukončena přídavkem 1 ml nas.

K₂CO₃, reakční směs byla ohřátá na 20 °C a zředěna 100 ml EtOAc. Organická vrstva byla promyta postupně vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena.

Chromatografie na silikagelu pomocí systému hexan/EtOAc 3 : 1 dala 269 mg požadovaného titulního fenolického Cglukosidu.

K PhMe roztoku (1,1 ml) fenolu z části B (139 mg, 0,22 mmol) pod Ar byl přidán 60% NaH (11 mg, 0,27 mmol). Po 10 min byl přidán 4-methylbenzylbromid (46 mg, 0,25 mmol) jako pevná látka k modrému roztoku, který byl poté zahřát na 80 °C na 3,5 h, dokud nebylo tle zjištěno, že reakce úplně proběhla. Po ochlazení a poté přídavku vodného NH₄C1 byla reakční směs zředěna EtOAc. Organická vrstva byla promyta postupně vodou a solankou, vysušena MgSO₄ a odpařena. Chromatografie na silikagelu za použití • «· · systému hexan/EtOAc 5 : 1 dala 71 mg požadovaného titulního tetra-O-benzylglukosidu.

Následná hydrogenolýza tetra-O-benzylglukosidu z části C na Pd/C v MeOH pod 1 atm H₂ dala konečný titulní produkt, který byl přečištěn preparativní HPLC za použití kolony s reverzní fází C18 za gradientu 45 až 90 %

MeOH/H₂O během 10 min, čímž byl eluován požadovaný β-Οglukosid (2 mg).

Retenční čas HPLC: 6,754 min, čistota 100 %, kolona YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 5 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. Rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

NMR (500 MHz, CD₃OH) δ 7,15 (dd, 1H, J = 1,1, 7,7 Hz), 707 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 8,78 Hz),3,89 (d, 2H), 3,87 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 4,9, 12,1), 3,49 - 3,41 (m, 4H),

2,26 (s, 3H) .

Anal. vypočt. pro C₂oH₂₄0₆ LC-MS [M-H] 361; zjištěno 361.

·· <···

Příklad 6

A. p-Chlormethylacetofenon

K míchanému roztoku p-chlormethylbenzoylchloridu (390 mg, 3,06 mmol) v 8 ml THF při -20 °C pod Ar byl přidán tributylfosfin (406 mg, 2,29 mmol). Po míchání po dobu 20 min bylo k výslednému žlutému roztoku při -20 °C až -15 °C přidáno 0,7 ml 3 M methylmegnesiumbromidu v etheru (2,1 mmol) v jedné dávce, čímž se vytvořil červený roztok, který se následně změnil během 10 minut na oranžový.

Reakce byla ukončena přídavkem 1M vodné HC1. Po zředění vodou byla směs extrahována 3x EtOAc, a před vysušením Na₂SO₄ promyta vodou. Zbytek získaný po odstranění těkavých látek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití systému 5% EtOAc/hexan, přičemž bylo získáno 171 mg (50 %) p-chlormethylacetofenonu.

Směs stannanu popsaného v části C příkladu 3 (300 mg, 0,33 mmol) v p-chlormethylacetofenonu (114 mg, 0,66 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 0,09 mmol), trimethylfosfinoxidu (180 mg, 0,65 mmol), uhličitanu draselného (75 mg, 0,55 mmol) byla zahřáta na 70 °C pod Ar v THF (0,3 ml) na 16 h. Po odstranění THF na rotační odparce byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití systému hexan/EtOAc 20 : 1 až 10 : 1 k eluci požadovaného tetrabenzyletheru (170 mg, 70 %).

Roztok tetrabenzyletheru z části B (60 mg, 0,08 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) pod Ar byl ochlazen na -78 °C před přídavkem 0,8 ml 1M BC1₃ v CH₂C1₂. Po míchání po dobu 1 h při -78 °C byla přidána za míchání reakční směsi druhá dávka 0,8 ml 1 M BC1₃. Po druhé hodině bylo přidáno 0,5 ml PhMe a poté po kapkách 0,5 ml MeOH. Těkavé látky byly odstraněny za použití rotační odparky; proces se opakoval po přídavku 3 ml směsi CH₂Cl₂/MeOH 2:1. Chromatografie výsledného zbytku na silikagelu za eluce pomocí 5% MeOH/EtOAc dala 20 mg tetraolového konečného produktu s výtěžnosti 67 %.

Retenční čas	HPLC:	2,	35 min, čistota	100	0 ⁰1	kolona	YMC S3
ODS 4,6 x 50	mm, 2,	5	ml/min, detekce	při	220	nm; 4	min
gradient 0 -	100 %	B	udržovaný 4 min	při	100	% B.

• ·

Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. Rozpouštědlo B 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

^XH NMR (500 MHz, CD₃OH) 57,88 (d, 2H), 7,29 - 7k34 (m,

5H), 7,13 (d,	1H), 4,09 (d, 1H),	4,03 (s, 2H),	3,85 (d,
1H) , 3, 68 (dd,	1H), 3,35- 3,48	(m, 4H), 2,55	(s, 3H)
¹³C NMR (500 MHz, CD₃OH) 5 200,3,	148,8, 141,4,	141,2,
136,3, 130,2,	129,7, 129, 6,129,3	127,0, 83, 6,	82,2, 79,8,

76,4, 71, 9, 63, 1, 42,7, 26, 6.

Anal. vypočt. pro C₂iH₂₄O₆ LC-MS (M+NH4+): 390,2, zjištěno 390,2.

Příklad 7

Míchaný roztok konečného produktu z příkladu 6 (15 mg, 0,04 mmol) v 5 ml EtOH byl ochlazen na -20 °C, načež byl přidán NaBH₄ (5 mg, 0,13 mmol). Po 20 min, kdy bylo tle zjištěno, že reakce proběhla, byla reakční směs zředěna několika kapkami nasyceného aq. NH₄C1. Po odstranění těkavých látek byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu. Eluce pomocí 5% MeOH/EtOAc dala 10 mg (67 %) požadovaného produktu.

• · · ·

Retenční čas HPLC: 5,2 min, čistota 100 %, kolona YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 5 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H3PO4. Rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

³H NMR (500 MHz, CD₃OH) 5 7,21 - 7,32 (m, 5H) , 7,16 (d,

2H), 7,10 - 7,11 (m, 1H), 4,77 (q, 1H) , 4,08 (d, 1H) , 3,94 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H) , 3, 34 - 3, 48 (m,

4H), 1,40 (d, 3H).

¹³C NMR (500 MHz, CD₃OH) 5 145,2 142,5, 141,5, 140,9,

129, 8, 129, 6, 129,5, 129,2, 126,7, 126,6, 83,7, 82,2,

79,8, 76,4, 72,0, 62,2, 42,5, 25,5.

Anal. vypočt. pro C₂₁H₂₆O₆ LC-MS (M+NH4 + ) : 392,2, zjištěno 392,1.

Příklad 8

A. Kyselina 5-brom-2-methylbenzoová

Směs kyseliny o-toluenové (28 g, 206 mmol), práškového železa (0,74 g, 13 mmol) a Br₂ (42 g, 260 mmol) byla míchána při 0 °C po dobu 2 h. V tomto okamžiku byla reakční směs, kde bylo zreagováno asi 40 %, zředěna 25 ml CH₂C1₂ k usnadnění míchání. Reakční směs byla poté ohřátá • · · · na 45 °C na 16 h, což vedlo k dokončení reakce. Po ochlazení byla reakční směs zředěna CH2CI2, 2x promyta 10% NaHSO₃, lx solankou a poté byla vysušena síranem sodným.

Po odstranění těkavých látek byl zbytek obsahující směs 5brom a 3-bromtoluenové kyseliny v poměru 2 : 1 rekrystalizován z 95% EtOH, čímž bylo získáno 14,4 g kyseliny 5-brom-2-methyl-benzoové.

B. 5-brom-2-methyl-4'-methylbenzofenon

K míchané suspenzi kyseliny 5-brom-2-methylbenzoové (1,29 g, 6 mmol) v 12 ml CH2CI2 obsahujícím oxalylchlorid (8 mmol) byly přidány 2 kapky DMF. Jakmile pominulo bouřlivé vyvíjení plynu, byla reakční směs míchána 6 hodin před odstraněním těkavých látek za použití rotační odparky. Po rozpuštění surového 5-brom-2methylbenzoylchloridu v 15 ml CS₂ byla míchaná směs ochlazena na 4 °C před přidáním anisolu (0,7 g, 6,6 mmol) a poté AICI3 (1,7 g, 12 mmol). Reakční směs po ohřátí na 20 °C během 1 h byla míchána 15 h před přídavkem IN HC1. Následně byla suspenze zředěna 50 ml vody a míchána, dokud všechny pevné látky nebyly v roztoku. Směs byla extrahována 3x EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty 1 x 1 N HCl, vodou, aq. NaHCO₃ a solankou a poté vysušena Na₂SO₄. Po odstranění těkavých látek byla výsledná žlutohnědá pevná látka rekrystalizována z 95% EtOH, čímž bylo získáno 1,6 g 5-brom-2-methyl-4'methoxybenzofenonu.

C . 5-Brom-2-methyl-4'-methoxydifenylmethan

Roztok Et₃SiH (2,5 ml, 15,5 mmol), BF₃ . Et₂O (1,3 ml, 10 mmol) a 5-brom-2-methyl-4'-methoxybenzofenonu (1,6 g, 5,25 mmol) v 11 ml směsi CH₂Cl₂/MeCN 1 : 4 byl míchán přes noc při 20 °C. Protože bylo zjištěno HPLC, že 5% výchozího ketonu zůstalo, roztok byl zahřát na 40 °C na 1 h před zředěním 10% NaOH. Po zředění vodou byla reakčni směs extrahována pomocí EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty 2x vodou a jednou solankou před vysušením síranem sodným. Po odstranění těkavých látek byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití hexanu k eluci 5brom-2-methyl-4'-methoxydifenylmethanu jako bezbarvého oleje (1,4 g, 95 %).

D.

K míchanému 78 °C roztoku 5-brom-2-methyl-4'methoxydifenylmethanu (0,43 g, 1,5 mmol) z části C v 7 ml suchého THF pod Ar bylo po kapkách přidáno 0,9 ml 1,8 M nBuLi v hexanu. Po 2 h byl během 1 minuty přidán 2,3,4,6tetra-O-benzyl-p-D-glukolaktonu (0,88 g, 1,6 mmol) v 3 ml THF. Roztok byl míchán 2 h při -78 °C před zředěním nasyceným aq. NH₄C1. Po ohřátí na 20 °C byla reakčni směs zředěna 2 násobně vodou před 3 extrakcemi EtOAc. Spojené EtOAc frakce byly promyty solankou a vysušeny síranem sodným. Po odpaření za použití rotační odparky bylo získáno 1,1 g požadovaného titulního laktolu jako bezbarvý sirup, který byl dále zpracováván bez dalšího přečištění.

• ·

K míchanému roztoku laktolu z části C (1,1 g, 1,47 mmol) při -30 °C v 10 ml MeCN byl přidán iPr₃SiH (0,7 g, 4,5 mmol) a poté BF₃ . Et₂O (0,38 g, 2,6 mmol) . Po 3 h při -40 až -30 °C bylo tle zjištěno, že reakce proběhla úplně. Byl přidán nasycený aq. K₂CO₃ a suspenze byla míchána 1 h při 20 °C před zředěním vodou a EtOAc. spojené organické vrstvy z 3 EtOAc extrakcí byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky, čímž bylo získáno 1,2 g světle žlutého sirupu. Chromatografií na silikagelu pomocí systému 10% EtOAc/hexan byly eluovány nepolární nečistoty a poté požadovaný beta C-arylglukosid (0,54 g) .

F.

Roztok tetra-O-benzyl C-glukosidu (515 mg, 0,7 mmol) z části E v EtOAc (10 ml) obsahující 10% Pd(OH)₂/C (80 mg) byl míchán přes noc pod 1 atm H₂. Poté, co HPLC ukázala, že reakce je u konce, byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za použití rotační odparky, čímž byla získána bílá sklovitá pevná látka, která byla dále přečištěna preparativní HPLC za použití kolony s Cig reverzní fází, čímž bylo získáno 220 mg požadovaného beta C-glukosidu jako bezbarvý sirup.

Retenční čas HPLC: 6,43 min, čistota 100 %, kolona YMC S5 C-18 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 5 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H3PO4. Rozpouštědlo B 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H3PO4.

⁴H NMR (500 MHz, CD₃OH) δ 7,20 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7 Hz), ž,89 (ABq, 4H) , 4,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,87 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,48 - 3,30 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).

¹³C NMR (125 MHz, CD₃OH) δ 159,3, 140,3, 138,3, 137,4 , 133,7, 131,0, 130,8, 130,6, 126,9, 114,7, 83,5, 82,1, 79,8, 76, 3, 71, 9, 63, 1, 55,6, 59, 6, 19,5.

Anal. vypočt. pro C₂iH₂₆O₆ LC-MS [M+H] 373; zjištěno 373.

Příklad 9

A. 5-Brom-2-methyl-4 ' -hydroxydifenylmethan • ·

K 10 ml míchaného CH₂C1₂ roztoku 5-brom-2-methyl-4'methoxydifenylmethanu (1,0 g, 3,4 mmol) (viz příklad 8, část C pro přípravu) o teplotě -78 °C bylo přidáno 4,12 ml 1 M BBr3/CH₂Cl₂. Po 2 h byla reakční směs udržována 20 h při -40 °C, načet HPLC ukázala, že nezůstal žádný výchozí ether. Reakce byla ukončena aq. NaOH, extrahována 3x CH₂C1₂, promyta solankou a vysušena Na₂SO₄. Po odstranění těkavých látek bylo získáno 0,84 g 5-brom-2-methyl-4'hydroxydifenylmethanu jako sirup, který byl použit bez dalšího přečištění.

B. 5-Brom-2-methyl-4'-benzyloxydifenylmethan ml roztoku DMF obsahujícího 5-brom-2-methyl-4'hydroxydifenylmethanu (735 mg, 2,65 mmol) z části A, benzylbromidu (548 mg, 3,2 mmol) a uhličitanu draselného (732 mg, 5,3 mmol) bylo mícháno přes noc. Reakční směs byla poté zahřáta na 60 °C na 6 h k posunu stupně konverze z 80 na 100 %. Po zředění vodou byla reakční směs extrahována 3x EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy byly promyty vodou a solankou před vysušením síranem sodným. Zbytek po odstranění rozpouštědla pod vakuem byl podroben chromatografii na silikagelu za použití systému 3% EtOAc/hexan, čímž bylo eluováno 785 mg 5-brom-2-methyl-4'benzyloxydifenylmethanu jako bezbarvého sirupu.

C.

OBn • · · · • · · · .. ......

···· ·· ···

K míchanému roztoku 5-brom-2-methyl-4'banzyloxydifenylmethanu z části B (0,43 g, 1,2 mmol) v 7 ml suchého THF o teplotě -78 °C pod Ar bylo přidáno po kapkách 0,68 ml 1,9 M n-BuLi v hexanu. Po 30 min byl přidán během 1 min 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukolakton (0,7 g, 1,3 mmol) v 3 ml THF. Roztok byl míchán 0,75 h při -78 °C před zředěním nasyceným aq. NH₄C1. Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna 2 násobkem vody před 3 extrakcemi EtOAc. Spojené EtOAc frakce byly promyty solankou a vysušen síranem sodným. Po odpaření za použití rotační odparky bylo získáno 0,96 g požadovaného titulního laktolu jako bezbarvého sirupu, který byl dále zpracován bez dalšího přečištění.

D.'

K míchanému roztoku laktolu z části C (0,96 g, 1,16 mmol) při teplotě -30 °C v 10 ml MeCN byl přidán iPr₃SiH (0,37 g, 2,3 mmol) a poté BF₃ . Et₂O (0,2 g, 1,4 mmol) . Po 3 h při -40 °C až -30 °C byl přidán nasycený aq. K₂CO₃ a suspenze byla míchána 1 h při 20 °C před zředěním vodou a EtOAc. Spojené organické vrstvy z 3 EtOAc extrakcí byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky, čímž bylo získáno 1,2 g světle žlutého sirupu. Chromatografii na silikagelu systémem 9% EtOAc/hexan byly eluovány nepolární nečistoty; systémem 10% EtOAc/hexan byl eluován požadovaný beta C-arylglukosid (0,26 g) .

Roztok penta-O-benzyl C-glukosidu (255 mg, 0,31 mmol) z části D v EtOAc (10 ml) obsahující 10% Pd(OH)2/C (65 mg) byl míchán 24 h pod 1 atm H₂. Poté, co HPLC ukázala, že reakce proběhla úplně, byl odfiltrován katalyzátor a rozpouštědlo bylo odstraněno za použití rotační odparky, čímž bylo získáno 115 mg bílé sklovité pevné látky, která byla použita bez dalšího přečištění.

F.

Zakrytá zkumavka obsahující magnetické míchalo, 4 ml iPrOH a fenolický C-glukosid (80 mg, 0,16 mmol) z části E byla ochlazena na -78 °C, načež bylo přidáno 1,5 g CHC1F₂kondenzováním plynu. Po přídavku 3 ml 25% aq. NaOH byla baňka zatavena Teflonem a zahřáta na 70 °C na 2 h. Podle HPLC reakční směs obsahovala směs výchozího fenolu a žádaného etheru v poměru 2:3. (Pokusy posunout míru konverze prodloužením reakční doby nebyly úspěšné). Po • · · 4 • 4 • * · • · · • · · • · · • · · · · · ochlazení byl přidán dostatek 1 N HC1 k úpravě pH na 2, načež byla odstraněna většina těkavých látek za použití rotační odparky. Zbytek po rozpuštění v systému MeOH/voda v poměru 2 : 1 byl přečištěn preparativní HPLC pomocí kolony s Ci₈reverzní fází YMC S5 (20 x 100 mm) používající 10 min lineární gradient s 45% - 90% aq. MeOH při 20 ml/min, čímž bylo získáno 40 mg požadovaného fenolického etheru.

Retenční čas HPLC: 6,46 min, čistota 95 %, kolona YMC S5 C-18 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 5 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. Rozpouštědlo B 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

^XH NMR	(400 MHz, CD₃OH)	δ 7,	22 (s,	1H) ,	7,20 (m	,1H), 7,12
(m, 1H)	, 7,06 (Abq, 4H)		73 (t,	1H,	J = 27	Hz), 4,09 (d
1H, J =	= 9 Hz), 3,98 (s,	2H)	, 3,90	(d,	1H), 3,	68 (dd, 1H),
3, 47 -	3,30 (m, 4H), 2,	17 (	s, 3H)
¹³C NMR	(105 MHz, CD3OD)	δ 1	38,7,	138,2	, 137,7	, 136,6,
130,3,	130,2, 130,1, 12	6,4,	119, 3	, 117	,0, 82,	7, 81,4,
79,0, Ί	'5,6, 71,1, 62,3,	49,	0, 38,	8, 18	, 6.

Anal. vypočt. pro C₂₁H₂₄F₂C>6 LC-MS [M+HH4] 428; zjištěno 428 .

Příklad 10

···· ···· ··

·« • · ·

A. 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethylbenzofenon

AICI3 (535 mg, 4 mmol) byl přidán k 5 ml CS₂ roztoku

5-brom-2-methylbenzoylchloridu (446 mg, 2 mmol) (pro přípravu viz příklad 8, části B) a thioanisolu (270 mg,

2,3 mmol) o teplotě 4 °C. Reakční směs byla po ohřátí na 20 °C 1 h míchána 2 hodiny před zředěním 1 N HC1. Následně byla suspenze zředěna 50 ml vody a míchána, dokud nepřešla veškerá pevná látka do roztoku. Směs byla extrahována 3x EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty lx IN HC1, vodou, aq. NaHCO₃ a solankou a poté byly vysušeny síranem sodným. Po odstranění těkavých látek byl zbytek podroben chromatografií na silikagelu za použití systému 15 % EtOAc/hexan k eluci 450 mg 5-brom-2-methyl-4'thiomethylbenzofenonu jako bílé pevné látky.

B. 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethyldifenylmethan

Roztok Et₃SiH (0,45 ml, 2,85 mmol), BF₃ . Et₂O (0,3 ml, 2,4 mmol) a 5-brom-2-methyl-4'-thiomethylbenzofenonu (450 mg, 1,4 mmol) z části A (450 mg, 1,4 mmol) ve 3 ml směsi CH₂Cl₂/MeCN 1 : 9 byla míchána přes noc při 20 °C.

Po zředění 10% NaOH a zředění vodou byla reakční směs 3x extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty 2x vodou a jednou solankou před vysušením pomocí Na₂SO₄.

Po odstranění těkavých látek byl zbytek podroben chromatografií na silkagelu za použití systému 5% EtOAc/hexan k eluci 416 mg 5-brom-2-methyl-4'thiomethyldifenylmethanu jako bezbarvého oleje.

···*· • · * * * • · • · · ··« « * ·

9» • 9 <

• · · • ♦ · «· ·9 »·

Κ míchanému roztoku 5-brom-2-methyl-4'thiomethyldifenylmethanu z části B (200 mg, 0,65 mmol) při -78 °C v 10 ml suchého THF pod Ar bylo po kapkách přidáno 0,42 ml 1,8 M n-BuLi v hexanu. Po 2 hodinách byl roztok převeden kanylou do míchaného roztoku 2,3,4,6tetra-O-benzyl-p-D-glukolaktonu (0,88 g, 1,6 mmol) v 5 ml THF při teplotě -78 °C. Roztok byl míchán 2 hodiny při -78 °C před zředěním nasyceným vodným NH₄C1._ Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna 2 násobně pomocí vody a poté byla 3x extrahována EtOAc. Spojené EtOAc' frakce byly promyty solankou a vysušeny síranem sodným. Po odpaření za použití rotační odparky bylo získáno 550 mg požadovaného titulního laktolu jako bezbarvého sirupu, který byl dále zpracován bez dalšího přečištění.

K míchanému roztoku laktolu z části C (550 mg, 0,72 mmol) v 60 ml MeCN o teplotě -40 °C byl přidán iPr₃SiH (0,22 ml, 1,0 mmol) a poté BF₃ . Et₂O (0,11 ml, 0,8 mmol) . Po 1,5 hodině při -40 až -30 °C, když tle ukázala, že • · • · reakce je u konce, byl přidán nasycený vodný uhličitan draselný a suspenze byla míchána 1 h při 20 °C před zředěním vodou a EtOAc. Spojené organické vrstvy z 3 extrakcí EtOAc byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky.

Chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému 9% EtOAc/hexan jako elučního činidla dala 240 mg požadovaného beta C-arylglukosidu.

E.

Roztok tetra-O-benzyl-C-glukosidu z části D (70 mg, 0,1 mmol) v EtSH (1,5 ml) obsahující BF₃ . Et₂O (0,24 ml, 2 mmol) byl míchán při 20 °C po dobu 2 h. Po další 1 h, po následném přídavku dalších 0,12 ml BF₃ . Et₂O, byla reakce u konce. Reakční směs byla zředěna pomalým přídavkem 0,4 ml pyridinu před zředěním vodným NH₄C1. Spojené organické vrstvy z 3 extrakcí EtOAc byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za požití rotační odparky.

Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC za použití kolony s Ci₈ reverzní fází, čímž bylo získáno 20 mg, požadovaného C-glukosidu jako bílého lyofilizátu po lyofilizaci.

Retenční čas HPLC: 3,8 min, čistota 95 %, kolona YMC S5 C18 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 4 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 4 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. Rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

• ·

³H NMR	(500	MHz, CD3OH) δ 7,21 -7	,11 (m,	5H), 7,	05 (d,	2Ή) ,
J = 8,0	Hz)	4,08 (d, 1H, J = 9,1	Hz), 3,	,98 (s,	2H), 3,	87
(d, 1H,	J =	12,6 Hz), 3,68 (dd,	1H, J =	5,2, 12	,1 Hz),
3,49 -	3,30	(m, 4H), 2,41 (s, 3H	)
¹³C NMR	(125	MHz, CD3OH) δ 139,8,	138,9,	138,44,	137,5,
137,1,	131, '	1, 130,9, 129,1, 130,	3, 127,í	3, 127,1	, 83,6,

82,2, 79, 8, 76, 4, 72,0, 63,2, 39, 9, 19,5, 16, 1.

Anal. vypočt. pro C21H26O5S LC-MS [M+NH₄] 408; zjištěno 408.

Příklad 11

A. 5-brom-2-chlor-4'-thiomethylbenzofenon

K míchané suspenzi komerčně dostupné kyseliny 5-brom2-chlorbenzoové (506 mg, 2,12 mmol) v 10 ml CH₂C1₂obsahující oxalylchlorid (2,4 mmol) byly přidány 2 kapky DMF. Jakmile skončilo bouřlivé uvolňování plynu byla reakční směs míchána 1,5 h před odstraněním těkavých látek za použití rotační odparky. Po rozpuštění surového 5-brom2-chlorbenzoylchloridu v 8 ml CS₂ byla míchaná směs ochlazena na 4 °C před přídavkem thioanisolu (260 mg, 2,12 mmol) a poté AICI3 (566 mg, 4,25 mmol). Reakční směs po ohřátí na 20 během 1 hodiny byla míchána 20 h před zředěním 1 N HC1. Následně byla suspenze zředěna 50 ml • · vody a míchána, dokud všechny pevné látky nepřešly do roztoku. Směs byla extrahována 3x EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty lx 1 N HC1, vodou, aq. Na₂CO₃ a solankou před vysušením pomocí síranu sodného. Po odstranění těkavých látek bylo získáno 710 mg surového 5brom-2-chlor-4'-thiomethylbenzofenonu, který nebyl dále přečištěn.

B. 5-Brom-2-chlor-4 ' -thiomethyldifenylmethan

Roztok Et₃SiH (1,4 ml, 8,8 mmol), BF₃ . Et₂O (0,83 ml, 6,6 mmol), 5-brom-2-chlor-4'-thiomethylbenzofenonu z části A (710 mg, 2,1 mmol) v 10 ml směsi CH₂Cl₂/MeCN v poměru : 4 byl míchán 2 h při 20 °C. Po zředění 10% NaHCO₃ a zředění vodou byla reakční směs extrahována 3x EtOAc. spojené organické vrstvy byly promyty 2x vodou a jednou solankou před vysušením Na₂SO₄. Po odstranění těkavých látek byl zbytek podroben chromatografií na silikagelu za použití 5% EtOAc/hexan, čímž bylo získáno 630 mg, 5-brom2-chlor-4'-thiomethyldifenylmethanu jako bezbarvého oleje.

K míchanému roztoku 5-brom-2-chlor-4'thiomethyldifenylmethanu (200 mg, 0,61 mmol) z části B v 6 ml suchého THF pod Ar při -78 °C bylo přidáno po kapkách 0,48 ml 1,5 M n-BuLi v hexanu. Po 35 minutách byl tento roztok převeden kanylou k míchanému 78 °C roztoku 2,3,4,6• · • · tetra-O-benzyl-p-D-glukolaktonu (361 mg, 0,67 mmol) v 5 ml THF. Roztok byl míchána 1,5 h při -78 °C před zředěním nasyceným aq. NH₄C1. Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna 2 násobkem vody před 3 extrakcemi EtOAc. Spojené EtOAc frakce byly promyty solankou a vysušeny Na₂SO₄. Po odpaření za použití rotační odparky byl zbytek podroben chrdmatografii na silikagelu za použití 20% EtOAc/hexan, čímž bylo eluováno 250 mg požadovaného titulního laktolu.

K míchanému roztoku laktolu z části C (250 mg, 0,32 mmol) v 5 ml MeCN při -30 °C byl přidán iPr₃SiH (0,10 ml, 0,56 mmol) a poté BF₃ . Et₂O (0,048 ml, 0,38 mmol). Po 0,5 h při -30 °C, když tle ukázala, že reakce proběhla úplně, byl přidán nasycený aq. NaHCO₃ a suspenze byla míchána 1 h při 20 °C před zředěním vodou a EtOAc. Spojené organické vrstvy z 3 EtOAc extrakcí byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky. Chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému 9% EtOAc/hexan jako eluční činidlo dala 200 mg požadovaného beta C-arylglukosidu.

• · · · ·

SMe

Roztok tetra-O-benzyl C-glukosidu (60 mg, 0,1 mmol) z části D v EtSH (2 ml) obsahující BF3 . Et₂O (0,24 ml, 2 mmol) byl míchán při 20 °C po dobu 3 h. Reakce byla ukončena pomalým přídavkem 0,4 ml pyridinu před zředěním aq. NH₄C1. Spojené organické extrakty ze 3 EtOAc extrakcí byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC za použití kolony s Cis reverzní fází, čímž bylo po lyofilizaci získáno 21,4 mg požadovaného beta C-glukosidu jako bílého lyofilizátu.

X.

Retenční čas HPLC: 3,96 min, čistota 95 %, kolona YMC S5 C-18 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 4 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 4 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H3PO4. Rozpouštědlo B : 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

³H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,36 - 7,27 (m, 3H) , 7,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,10 - 4,04 (m,

3H), 3,87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 7,1, 11,8 Hz), 3,47 - 3,26 (m, 4H), 2,42 (s, 3H) .

¹³C NMR (105 MHz, CD₃OD) δ 140,1, 139,3, 138,0, 137,5,

134,5, 132,0, 130,4, 130,2, 128,4, 128,0, 82,9, 82,8,

82,2, 79,7, 76,5, 71,8, 63,1, 39,5, 16,1.

• · ·· ····

Anal. vypočt. pro C20H23CIO5S LC-MS [M+H] 409; zjištěno 409.

Příklad 12

A. 5-Brom-2-chlor-4'-methoxybenzofenon

K míchané suspenzi komerčně dostupné kyseliny 5-brom2-chlorbenzoové (506 mg, 2,12 mmol) v 10 ml CH2CI2 obsahující oxalylchlorid (2,4 mmol) byly přidány 2 kapky DMF. Jakmile pominulo bouřlivé vyvíjení plynu, byla reakční směs míchána l/5 h před odstraněním těkavých látek za použití rotační odparky. Po rozpuštění surového 5-brom2-chlorbenzoylchloridu v 8 ml CS₂ byla míchaná směs ochlazena na 4 °C před přídavkem anisolu (240 mg, 2,12 mmol) a poté AICI3 (566 mg, 4,25 mmol). Reakční směs byla po ohřátí na 20 °C na 1 h míchána 20 h před zředěním 1 N HC1. Následně byla suspenze zředěna 50 ml vody a míchána, dokud nebyly všechny pevné látky rozpuštěny. Směs byla extrahována 3x EtOAc. Spojené organické extrakty byl promyty lx 1 N HC1, vodou, aq. NaHCO₃ a solankou a poté vysušeny síranem sodným. Po odstranění těkavých látek byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití systému 15% EtOAc/hexan, čímž bylo eluováno 450 mg 5-brom2-chlor-4'-methoxybenzofenonu.

B. 5-Brom-2-chlor-4'-methoxydifenylmethan ···♦ ·· ·· • · ·

Roztok Et₃SiH (0,45 ml, 2,85 mmol), BF₃ . Et₂O (0,3 ml, 2,4 mmol) a 5-brom-2-chlor-4'-methoxybenzofenonu (450 mg, 1,4 mmol) v 3 ml směsi CH₂Cl₂/MeCN v poměru 1 : 9 byla míchána přes noc při 20 °C. Po ukončení reakce 10% NaOH a zředění vodou byla reakční směs extrahována 3x EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty 2x vodou a jednou solankou před vysušením si raném--sodným. Po odstranění těkavých látek byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití systému 2% EtOAc/hexan, čímž bylo eluováno 416 mg 5-brom-2-chlor-4'-methoxydifenylmethanu jako bezbarvého oleje.

K míchanému roztoku 5-brom-2-chlor-4'methoxydifenylmethanu (212 mg, 0,68 mmol) z části B v 8 ml suchého THF o teplotě -78 °C pod Ar bylo po kapkách přidáno 0,36 ml 1,9 M n-BuLi v hexanu. Po 30 minutách byl roztok převeden kanylou k míchanému roztoku 2,3,4,6-tetraO-benzyl-p-D-glukolktonu (0,39 g, 0,71 mmol) v 5 ml THF o teplotě -78 °C. Roztok byl míchán 2 hodiny při -78 °C před ukončením reakce nasyceným aq. NH₄C1. Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna dvojnásobně vodou před 3 extrakcemi EtOAc. Spojené EtOAc frakce byly promyty solankou a vysušeny Na₂SO₄. Po odpaření za použití rotační odparky byl zbytek podroben chromatografii na silikgagelu za použití systému 20% EtsOAc/hexan, čímž bylo eluováno 142 mg požadovaného titulního laktolu.

.· ··«·

K míchanému roztoku laktolu z částí C (142 mg, 0,18 mmol) v 1,5 ml MeCN o teplotě -40 °C byl přidán iPrgSiH (0,041 ml, 0,2 mmol) a poté BF3 . Et₂O (0,026 ml, 0,2 mmol). Po 2 h při -40 °C, když tle ukázala, že reakce proběhla úplně, byl přidán nasycený aq. NaHCO₃ a reakční směs byla zředěna vodou a CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy z 3 CH₂C1₂ extrakcí byly promyty solankou, _vysušeny Na₂SO₄a odpařeny za použití rotační odparky. Chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému EtOAc/hexan jako elučního činidla dala 139 mg požadovaného beta Carylglukosidu.

E.

Roztok tetra-O-benzyl C-glukosidu (136 mg, 0,18 mmol) z části D v EtSH (1,0 ml) obsahující BF3 . Et₂O (0,46 ml, 3,6 mmol) byl míchán při 20 °C 4 h. Reakční směs byla zředěna CH₂C1₂ a poté byla odpařena za použití rotační odparky. Zbytek po rozpuštění v CH₂C1₂ byl promyt aq.

«· ····

NH₄C1, vodou, solankou, vysušen síranem sodným a odpařen za použití rotační odparky. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC za použití kolony s Ci₈ reverzní fází, čímž bylo získáno po lyofilizaci 26 mg požadovaného beta C-glukosidu jako bílého lyofilizátu.

Retenční čas HPLC: 3,07 min, čistota 95 %, kolona YMC S5 C-18 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 4 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 4 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. Rozpouštědlo B 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

³H NMR (500 MHz, CD₃OD) 5 7,35 - 7,28 (m, 3H) , 7,1 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,05 - 3,90 (m, 3H) 3,80 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,67 (s, 3H) , 3,61 (dd, -1H, J 4,8, 11,9 Hz), 3,42 - 3,25 (m, 4Hz).

¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 159, 6, 140,0, 139, 9, 134,5, 133,0, 131, 9, 130,8, 130,1, 114,8, 82,9, 82,2, 79, 8, 76,5 71,9, 63,1, 55,6, 39,2.

Anal. vypočt. pro C_2OH₂₃C1C>6 LC-MS [M+NH₄] 412; zjištěno 412 .

Příklad 13

HO

·· · ·

A. 5-Brom-2-methoxy-4'-ethylbenzhydrol

K míchanému roztoku p-bromethylbenzenu (2,03 g, 11 mmol) v 10 ml suchého THF o teplotě -78 °C pod Ar bylo přidáno 5 ml 2,5 M n-BuLi (12 mmol) v hexanu během 10 min. Teplota byla ponechána vystoupit na 10 °C během na 2 h, načež byla reakční směs ochlazena na -78 °C před přídavkem pevného 5-brom-2-methoxybenzaldehydu (2,15 g, 10 mmol). Po míchání přes noc při 20 °C byla reakce ukončena nasyceným aq. NH₄C1 a zředěna 5 násobkem vody před 3 extrakcemi EtOAc. Spojené EtOAc frakce byly promyty solankou a vysušeny síranem sodným. Po odpaření za použití rotační odparky byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití systému 10% EtOAc/hexan, čímž bylo získáno 1,44 g 5-brom-2-methoxy-4 ' -ethylbenzhydrolu.

B. 5-Brom-2-methoxy-4'-ethyldifenylmethan ml ΟΗ₂Ο1₂/ΜβΟΝ 1 : 8 obsahujícího 5-brom-2-methoy4'-ethylbenzhydrol (1,44 g, 4,5 mmol), Et₃SiH (0,75 ml, 5 mmol) a BF₃ . Et₂O (0,6 ml, 6,4 mmol) byl míchán přes noc při 20 °C. Po ukončení reakce nasyceným aq. NaOH byla směs extrahována 3x EtOAc. Spojené EtOAc frakce byly promyty solankou a vysušeny Na₂SO₄. Po odpaření za použití rotační odparky byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu za použití systému 2% EtOAc/hexan, čímž bylo eluováno 1,28 g 5-brom-2-methoxy-4 ' - ethyldif enylmethanu.

OBn

AAAA · ·

A · A A AI • · · · » · · ·

K míchanému roztoku 5-brom-2-methoxy-4'ethyldifenylmethanu (0,25 g, 0,82 mmol) v 7 ml suchého THF o teplotě -78 °C pod Ar bylo po kapkách přidáno 0,5 ml 1,8 M n-BuLi v hexanu. Po 2 hodinách byl během 1 minuty přidán 2, 3,4,6-tetera-0-benzyl-p~D-glukolakton (0,48 g, 0,9 mmol) v 3 ml THF. Roztok byl míchán 2 h při -78 °C před zředěním nasyceným aq. NH₄C1. Po ohřátí na 20 °C byla reakční směs zředěna 5 násobkem vody před 3 extrakcemi EtOAc. Spojené EtOAc frakce byly promyty solankou a vysušeny síranem sodným. Po odpaření za použití rotační odparky bylo získáno 0,67 g požadovaného titulního laktolu jako světle žlutého sirupu, který byl dále zpracován bez dalšího přečištění.

K míchanému roztoku laktolu z části C (450 mg, 0,59 mmol) v 10 ml MeCN o teplotě -30 °C byl přidán i-Pr₃SiH (0,2 ml, 0,9 mmol) a poté BF₃ . Et₂O (0,1 ml, 0,7 mmol) . Po

1,5 h při -40 °C kdy proběhla úplně reakce, jak bylo zjištěno tle, byla reakční směs zředěna přídavkem aq. NaHCO₃ a následně extrahována 3x EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za použití rotační odparky. Chromatografie zbytku na silikagelu pomocí systému 10% EtOAc/hexan dala 320 mg požadovaného beta C-arylglukosidu.

·· ·· • · · Φ · • · · ·

Roztok tetra-O-benzyl C-glukosidu (320 mg, 0,7 mmol) z části D v EtOAc (15 ml) obsahující 10% Pd(OH)2/C (30 mg) byl míchán přes noc pod 1 atm H₂ Poté, co HPLC ukázala, že reakce úplně proběhla, byl katalyzátor byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za použití rotační odparky. Surový produkt byl dále přečištěn preparativní HPLC za použití kolony s Cig reverzní fází, čímž bylo získáno po lyofilizaci 24 mg požadovaného beta C-glukosidu jako bílé pevné látky.

Retenční čas HPLC: 3,84 min, čistota 95 %, kolona YMC S5 C-18 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 4 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 4 min při 100 % B. Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. Rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

³H NMR (500 MHz, CD₃OD) 5 7,23 (d, 1H, J = Hz), 7,17 (d,

1H), 7,05 (ABq, 4H), 6,89 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,02 (d, 1H,

J = 9 Hz), 3,92 - 3,83 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,45 - 3,29 (m, 4H), 2,55 (q, 2H), 1,16 (t, 3H).

Anal. vypočt. pro C₂₂H₂8C>6 LC-MS [M+NH₄] 406; zjištěno 406.

Příklad 14 « ·

A. N-ethyl-N-4-methoxybenzyl-2,6-dihydroxybenzamid

K míchanému roztoku N-ethyl-4-methoxybenzylaminu (1,07 g, 6,49 mmol) v DMF (10 ml) byla přidána kyselina 2, 6-dihydroxybenzoová (1,09 g, 6,49 mmol) a poté HOAt (0,97 g, 7,14 mmol) a EDC (1,31 g, 6,81 mmol). Po míchání přes noc byla reakčni směs zředěna EtOAc a poté promyta 3x vodou. Spojené vodné vrstvy byly extrahovány jednou EtOAc. Organické frakce byly spojeny, jednou promyty solankou, vysušeny síranem sodným a poté odpařeny za použití rotační odparky. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití systému 75% EtOAc/hexan jako elučního činidla. Výsledné předpokládané znečištěné frakce byly dále přečištěny chromatografií na silikagelu. Bylo získáno celkově 631 mg požadovaného N-ethyl-N-4-methoxybenzyl-2,6dihydroxybenzamidu.

OAc ·· ·· • · · · · • · · · ··· · · · · · ···· ·· -·· · · ·· ·

Míchaná suspenze amidu z části A (630 mg, 2,09 mmol), CdCO₃ (939 mg, 5,44 mmol) v- toluenu (30 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 h za použití Dean Stárková nástavce a poté byl přidán 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-Dglukosapyranosylbromidu (1,12 g, 2,72 mmol). Po 15 hodinách varu pod zpětným chladičem nebyl zjištěn analýzou tle žádný výchozí amid. Horká suspenze byla přefiltrována přes celit, který byl promyt horkým PhMe a poté 3x horkým CHC1₃. Po odstranění těkavých látek za použití rotační odparky byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu. Směs O-glukosidů byla eluována systémem EtOAc/hexan 1 : 1 před tetraacetátem požadovaného titulního C-glukosidu; bylo získáno 172 mg značně kontaminovaného titulního Cglukosidu.

Znečištěný ester z části B byl míchán 16 h v systému EtOH/H₂O 6 : 1 (1,4 ml) obsahujícím KOH (140 mg, 2,5 mmol). Výsledný roztok byl ochlazen na 4 °C, okyselen na pH 5 a poté extrahován 2x EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy byly promyty solanku, vysušeny síranem sodným před odpařením za použití rotační odparky. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC za použití kolony YMC s Cig reverzní fází za použití gradientu 45 - 90 % MeOH/H₂O během 30 min, čímž byl eluován požadovaný titulní C-glukosid (7,8 mg).

• «

9 9 9

HPLC: 99,1%; Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm), průtok 1,5 ml/min; detekce při 220 nm; 30 min gradient 0 100 % B (A = 90% H20, 10% MeOH, 0,2% H3PO4, a B = 90%

MeOH, 10% H2O, 0,2 % H3PO4); retenční čas = 23,4 minut.

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) 6 1,22 (3H,'t, J= 7,2 Hz), 3,4 3.5 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, m) , 3,77 (1H, m), 3,8 - 3,9 (2H, m) , 4,36 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J =

8.6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, s).

¹³C NMR (125 MHz, CD₃OD) δ 14,9, 35,1, 35,1, 55,7, 62,5, 71,2, 75,8, 79,6, 80,3, 82,3, 104,8, 114,7, 117,1, 133,7, 130,7, 134,5, 134,6, 151, 159,3, 161, 171,9.

Anal. vypočt. pro C₂₃H₂9NOg LC-MS [M+H] 462; zjištěno 462.

Příklad 15

OBn

- 100

··· * · · · ····

Směs β-m-bromfenyl-C-glukosidu z části B příkladu 3 (100 mg, 0,14 mmol), kyseliny p-methylfenylborité (59 mg, 0,43 mmol), uhličitanu sodného (46 mg, 0,43 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (153 mg, 0,13 mmol) ve směsi PhMe/EtOH- 3-.: 1 byla míchána pod Ar při 80 °C po dobu 15 h. Po odstranění těkavých látek za použití rotační odparky byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu. Systémem hexan/EtOAc 10 : 1 byl eluován požadovaný titulní bifenyl C-glukosid (90 mg) jako čirý olej.

B.

K míchanému CH₂C1₂ roztoku (0,4 ml) tetra-Obenzyletheru (65 mg, 0,09 mmol) z části A o teplotě -78 ° pod Ar bylo přidáno 0,37 ml 1M BC1₃ v CH₂C1₂. Po 1 h byla reakční směs zředěna 2 ml MeOH a byla ponechána ohřát na 20 °C. Po úpravě pH na asi 7 pomocí vodného NaHCO₃ byla suspenze extrahována 2x CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Výsledný zbytek byl přečištěn preparativní HPLC za použití kolony s Cig reverzní fází, čímž bylo získáno 6,6 mg konečného titulního produktu. (Pozn.: produkt je částečně zničen silně kyselým prostředím vytvořeným po MeOH přídavku bci₃) .

Retenční čas HPLC: 6,353 min, čistota 100 %, Zorbax C-18

4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detekce při 220 nm; 8 min gradient 0 - 100 % B udržovaný 5 min při 100 % B.

101

Rozpouštědlo A: 10% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄. Rozpouštědlo B: 90% MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.

NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,65 (s, 1H) , 7,53 - 7, 50 (m,

3H), 7,39 - 3,37 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 2,2, 11,9 Hz)-, 3,71 (dd, 1H, J = 5,7, 11,9 Hz), 3,50 - 3, 40 (m, 4H) , 2,36' (s, 3H) .

Anal. vypočt. pro CigH₂₂O₅ MS s nízkým rozlišením [M-H]

329; zjištěno 329.

Příklady 16 až 80

Sloučeniny z příkladů 16 až 80 dále uvedené v tabulkách 1 a 2 byly připraveny za použití postupů uvedených v příkladech 1 až 15 a výše uvedených reakčpích schématech 1 až 9. Je zřejmé, že sloučeniny, kde A, která může být napojena v ortho, meta nebo para pozici arylového kruhu napojeného na glukosid, může být kterákoli ze skupin (CH₂)nz 0, NH nebo S, zatímco R¹, R², R^2a, R³ a R⁴ mohou být kterýkoli z výše uvedených substituentů, mohou být připraveny za použití způsobů uvedených v příkladech 1 až 15 a reakčních schématech 1 až 9.

• ·

Příklad	A	R³	Způsob z příkladu #	LC/MS nebo MS (M + H) ⁺
16	ch₂	4-Me	1	345
17	ch₂	4-OH	1	347
1θ	ch₂	3-Me	2	345
19	ch₂	H	3	331
20	ch₂	3-OMe	3	361
21	ch₂	4-CO₂Me	3	389
22	ch₂	3,4-(OCH₂O)	3	375
23	ch₂	4-CF₃	3	399
24	ch₂	4-NHAc	3	388
25	ch₂	4-SO₂Me	3	409
26	ch₂	4-Ph	3	407
27	ch₂	4-NHSO₂Ph-4'-Me	3	500
28	ch₂	4-NHSO₂Me	3	424
29	ch₂	4-CO₂H	3	375
30	ch₂	4-Thiadiazol	3	415
31	ch₂	4-Tetrazol	3	399
32	ch₂	4-OCH₂Ph-4'-CN	1	4 62
33	ch₂	4-OCHF2	1	397
34	ch₂	4-iPr	3	373

• ·

103

35	ch₂	2-iPr	3	373
36	ch₂	4-0-nPr	1	389
37	ch₂	4-Tetrazol -2'-Me	3	413
38	ch₂	4-Tetrazol -l'-Me	3	413
39	ch₂	4-OPh	1	423
40	ch₂	4-nPr	1	373
41	ch₂	4-nBu	1	387
42	ch₂	4-SO₂Et	1	423
43	ch₂	4-SO₂-nPr	1	437
44	ch₂	4-SO₂Ph	3	471
45	ch₂	4-SOMe	4	393
46	Vazba	H	15	317
⁴⁷	Vazba	3-Me	15	331
48	Vazba	4-MeO	15	347
49	(CH₂)₂	H	1	343 (M-H)
50	(CH₂)₂	4-Me	1	357 (M-H)
51	(CH₂)₃	H	1	376 (M+NH4)
52	(CH₂)₃	4-Me	1	390 (M+NH4)
53	(CH₂) 3	3-Me	1	390 (M+NH4)
54	Va zba (para)	H	15	317
55	ch₂ (ortho)	H	1	331
56	CH; (ortho)	4-Et	1	376 (M+NH4)

104 —· • · to · · · · •W · · w < · • · w b · » ··· ·· · · toto··

57	0	4-Me	Schéma 8	364 (M+NH4)
58	S	4-Me	Schéma 9	380 (M+NH4)

Příklad	λ	R^x	R²	R³	Způsob z příkladu #	LC/MS or MS (M + H)*

59 -	ch₂	2-Me	H	4-Et	1	371 (M-H)
60 .	ch₂	4-Me	H	4-Et	8	371 (M-H)
61	ch₂	4-Me	H	4-SO₂Me	8	445 (M+Na)
62	ch₂	4-Me	H	4-OH	9	359 (M-H)
63	ch₂	4-Me	H	4-S(O)Me	10	407 (M+H)
64	ch₂	4-Me	H	4-F	8	385 (M+NH4)
65	ch₂	4-Me	H	4-C1	8	377 (M-H)
66	ch₂	4-Me	H	4-Me	8	357 (M-H)
67	ch₂	4-Me	H	H	8	343 (M-H)
68	ch₂	4-Me	6-Me	4-OMe	1	406 (M+NH4)
69	ch₂	4-F	H	4-OMe	1	396 (M+NH4)
70	ch₂	4-C1	H	4-SOMe	11	427 (M+H)
71	ch₂	4-C1	H	4-SO₂Me	11	441 (M-H)
72	ch₂	4-C1	H	4-OCHF₂	9	448 (M+NH4)

» *

105

73	ch₂	4-Et	H	4-OMe	8	406 (M+NH4)
74	ch₂	4-iPr	H	4-OMe	8	420 (M+NH4)
75	ch₂	4-iPr	H	4-SMe	10	417 (M-H)
76	ch₂	4-iPr	H	4-SO₂Me	10	439 (M-H)
77	ch₂	4,5-OCH₂O	H	4-Et	1	403 (Μ +H)
78	ch₂	5-Me	H	4-Et	1	390 (M+NH4)
79	ch₂	5-Me	6-Me	4-OMe	1	406 (M+NH4)
80	ch₂	6-Me	H	4-Et	8	395 (M+Na)

JUDr. Petr Kalenský advokát

A PARTNEŘI ¹20 00 Praha 2 H_á,_kova2'-eská republika

- 106 iV - ίζ'ΤΡί'⁷

Claims

PATENTOVÉ . NÁROKY

1. Sloučenina mající strukturu kde

R¹, R² a R^2a jsou nezávisle vodík, OH, OR⁵, alkyl, CF3, OCHF2, OCF3, SR⁵¹ nebo halogen nebo dvě z R¹, R² a R^2a spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny mohou tvořit anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo hetrocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO, a/nebo S02;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík, OH, 0R^5a, OAryl,

0CH₂aryl, alkyl, cykloalkyl, CF₃, -0CHF₂, -OCF₃, halogen, -CN, -CO₂R^5b, -CO₂H, -C0R^6b, -CH(OH)R^6c, -CH (0R^5h) R^Sd,

-CONR⁶R^Sa, -NHCOR^5c, -NHSO2R^5d, -NHSO2aryl, aryl, -SR^5e,

-SOR^5f, -SO2R^5g, -S02aryl nebo pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, kterými jsou N, 0, S, SO a /nebo S0₂, nebo R³ a R⁴ spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, O, S, SO a/nebo S0₂;

_r5, _R5a, _R5b, _r5c, _R5d, _R5e, _RSf, _R5g, _R5h _{a R}5i j _SQUnezávisle alkyl;

R⁶, R^6a, R^Sb, R^6c a R^6d jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, alkylaryl nebo cykloalkyl, nebo R⁶ a R^6a spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může

107 ·· ···« · ·· ·· ·« · ···* ··« • · · · · · * obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, O,

S, SO a/nebo SO₂;

A je O, S, NH nebo (CH₂)_n, kde n je 0 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, stereoizomer nebo její proléčivový ester;

s podmínkou, že když A je (CH₂)^Ln, kde n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo A je O a alespoň jedna z R¹, R² a R^2a j e OH nebo OR⁵, pak alespoň jedna z R¹, R² a R^2a je CF3, OCF3 nebo OCHF2 a/nebo alespoň jedna z R³ a R⁴ je CF3, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -CO₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, CH(OH)R^6c, COR^6b, , -NHCOR^5c, -NHSO2R^5d, -NHSO2aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R^5g nebo -SO2aryl.

2. Sloučenina podle nároku 1 s podmínkou, že kde A je (CH₂)_n, kde n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo-A je O a alespoň jedna z R¹, R², R^2a, R³ a R⁴ je OH nebo OR⁵, pak alespoň jedna z R¹, R² a R^2a je CF3, -OCF3 nebo -OCHF2 a/nebo alespoň jedna z R³ a R⁴ je CF3, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -CO₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, -NHCOR^5c, -NHSO2R^5d, -NHSO2aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R^5g, -SO2aryl nebo halogen.

3- Me

H

4- Et

4-Me

R³:

4-Et

4-SO₂Me

4-OH

4-S(0)Me

112 ·· ·· • · « • · ·

ch₂ 4-Me H 4-F ch₂ 4-Me H 4-C1 ch₂ 4-Me H 4-Me ch₂ 4-Me H H CH₂: 4-Me 6-Me 4-OMe ch₂ 4-F H 4-OMe ch₂ 4-C1 H 4-SOMe ch₂ 4-C1 H 4-SO₂Me ch₂ 4-C1 H 4-OCHF₂ ch₂ 4-Et H 4-OMe ch₂ 4-iPr H 4-OMe ch₂ - 4-iPr H 4-SMe ch₂ 4-iPr H 4-SO₂Me ch₂ 4,5-OCH₂O H 4-Et ch₂ 5-Me H 4-Et ch₂ 5-Me 6-Me 4-OMe ch₂ 6-Me H 4-Et

14. Sloučenina podle nároku 1 mající strukturu

15. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelný nosič.

113

16. Farmaceutická kombinace obsahující sloučeninu inhibitoru SGLT2 podle nároku 1 a antidiabetické činidlo jiné než inhibitor SGLT2, činidlo pro léčeni komplikací spojených s diabetem, antiobezitní činidlo, antihypertenzivní činidlo, činidlo proti krevním destičkám, antiatherosklerotické činidlo a/nebo činidlo snižující hladinu lipidu.

17 . Fa rmaceutická kombinace podle nároku 16 obsahující uvedenou sloučeninu inhibitoru SGLT2 a antidiabetické činidlo.

18. Kombinace podle nároku 17, kde antidiabetickým činidlem jsou 1, 2, ”3 nebo více látek vybraných z biguanidu, sulfonylmočoviny, glukosidázového inhibitoru, agonisty PPAR γ, duálního agonisty PPAR α/γ, inhibitoru aP2, inhibitoru DP4, inzulínového senzitizeru, glukogonu podobného peptidu-1 (GLP-1) , inzulínu, meglitinidu, inhibitoru PTP1B, inhibitoru glykogenfosforylázy a/nebo inhibitoru glukos-6-fosfatázy.

19. Kombinace podle nároku 18, kde antidiabetickým činidlem jsou 1, 2, 3 nebo více látek zahrnujících metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid, gliclazid, acarbosu, miglitol, pioglitazon troglitazon, rosiglitazon, inzulín, Gl-262570, isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KAD1129, AR-HO39242, GW409544, KRP297, AC2993, LY315902 a/nebo NVP-DPP-728A.

20. Kombinace podle nároku 17, kde sloučenina inhibitoru SGLT2 je přítomna v hmotnostním poměru k antidiabetickému činidlu v rozmezí od asi 0,01 do asi 300 : 1.

·· » « · · * ·*

114

21. Kombinace podle nároku 16, kde antiobezitním činidlem je beta 3 adrenergický agonista, inhibitor lipázy, inhibitor zpětného získávání serotoninu (a dopaminu), sloučeniny thyroidního receptoru beta a/nebo anorektické činidlo.

22. Kombinace podle nároku 21, kde antiobezitním činidlem je orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramin topiramat, axokin, dexamfetamin, fentermin, fenylpropanoamin a/nebo mazindol.

23. Kombinace podle nároku 16, kde činidlem snižujícím hladinu lipidů je inhibitor MTP, inhibitor HMG CoA reduktázy, inhibitor skvalensyntetázy, derivát fibrové kyseliny, regulátor aktivity receptoru LDL, inhibitor lipoxygenázy nebo inhibitor ACAT.

24. Kombinace podle nároku 23, kde činidlem snižujícím hladinu lipidu je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, atavastatin, rosuvastatin, fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, avasimib, TS-962, MD-700 a/nebo LY295427.

25. Kombinace podle nároku 23, kde inhibitor SGLT2 je přítomen v hmotnostním poměru k činidlu snižujícímu hladinu lipidu v rozmezí od asi 0,01 do asi 300 : 1.

26. Způsob léčení nebo oddálení progrese nebo propuknutí diabetů, diabetické retinopathie, diabetické neuropathie, diabetické nefropathie, zpomaleného hojení ran, inzulínové rezistence, hyperglykemie, hyperinzulinemie, zvýšených hladin mastných kyselin nebo glycerolu v krvi,

115 hyperlipidemie, obezity, hypertriglyceridemie, syndromu X, diabetických komplikací, atherosklerózy nebo hypertenze nebo pro zvýšení hladin lipoproteinů o vysoké hustotě, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savčím druhům, které toto ošetření potřebují.

27. Způsob podle národu 26, kde sloučenina inhibitoru SGLT2 má strukturu

28. Způsob léčení diabetů typu II, který zahrnuje podávání savčímu druhu, který toto ošetření potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 samostatně nebo v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem, činidlem pro ošetření diabetických komplikací, antiogezitním činidlem, antihypetenzním činidlem, činidlem proti krevním destičkám, antiatherosklerotickým činidlem a/nebo hypolipidemickým činidlem.

29. Sloučenina mající strukturu

116

99 *99« • 4 ·

9 · 4» ·* • ’ · · ·

4 4 · 4 4 • 54 · · kde

R¹, R² a R^2a jsou nezávisle vodík, OH, OR⁵, nižší alkyl, CF3, OCHF2, OCF3, SR⁵¹ nebo halogen, nebo dvě z R¹, R²a R^2a spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo hetrocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S02;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík, OH, 0R^5a, 0-aryl,

0CH₂aryl, nižší alkyl, cykloalkyl, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, halogen, -CN, -CO₂R^5b, -CO2H, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO2R^5d, -NHS0₂aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R^5g, -S02aryl nebo pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, kterými jsou N, 0, S, SO a /nebo S0₂, nebo R³ a R⁴ spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

R⁵, R^5a, R^Sb, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g a R⁵¹ jsou nezávisle nižší alkyl;

R⁵ a R^6a jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, alkylaryl, cykloalkyl, nebo R⁶ a R^Sa spolu s dusíkem, ke kterému jsou

0* ·*· ·

117 • ·· · ·· připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

A je 0, S, NH nebo (CH₂)_n, kde n je 0 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, všechny její stereoizomery a její proléčivový ester;

s podmínkou, že když A je (CH₂)_n, kde n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo A je O a alespoň jedna z R¹, R², R^2a, R³ a R⁴ a je OH nebo OR⁵, pak alespoň jedna z R¹, R² a R^2a je CF3, OCF3 nebo OCHF2 a/nebo alespoň jedna z R³ a R⁴ je CF3, -OCHF₂, OCF₃, -CN, -CO₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, CH(OH)R^6c, COR^6b, -NHCOR^5c, NHSO2R^5d, -NHS02aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R^5g, -SO2aryl nebo halogen;

nebo sloučenina struktury kde

R¹, R² a R^2a jsou nezávisle vodík, OH, OR⁵, nižší alkyl, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵¹ nebo halogen nebo dvě z R¹, R²a R^2a spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou

- 118

0» ·«·* • » » • φ λ · » · * • ·· · Φ· • <·· >* • · » · · » I • · · · · φ » · · » · « · • * · · · » »·· »^r ·· · ·· · tvořit anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo hetrocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík, OH, 0R^5a, 0-aryl, 0CH₂aryl, nižší alkyl, cykloalkyl, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, halogen, -CN, -CO₂R^5b, -CO2H, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO2R^5d, -NHS0₂aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R^5g, -SO2aryl nebo pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo SO₂, nebo R³ a R⁴ spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g a R⁵ⁱ jsou nezávisle nižší alkyl;

R⁶ a R^6a jsou nezávisle vodík, alkyl, aryl, alkylaryl, cykloalkyl, nebo R⁶ a R^6a spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

A je 0, S, NH nebo (CH₂)_n< kde n je 0 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, všechny její stereoizomery a její proléčivový ester.

- Π8.-:

••·· ·'

9·* ’

3- Me

4- MeO

H

4-Me

H

4-Me

3. Sloučenina podle nároku 1, mající strukturu

4. Sloučenina podle nároku 1, kde A je (CH₂)_n

108

5. Sloučenina podle nároku 3, kde A je CH₂ nebo O nebo S.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde A je CH₂ nebo O nebo S;

R¹, R² a R^2a jsou nezávisle vybrány z H, nižšího alkylu, halogenu, OR⁵ nebo OCHF2 nebo dvě skupiny z R¹, R² a R^2a jsou H a další je nižší alkyl, halogen, OR⁵ nebo OCHF2;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány z nižšího alkylu, OR^5a,

-OCHF₂, -SR^5e, OH, -CO2R^5b, -3,4-(OCH2O)-, -COR^6b, -CH(OH)R^6c,

O

-CH (OR^5h) R^6d, CF3, R^5c—C—NH—ř -SOR^5f, -SO2R^5g, arylu, -NHSO2arylu, -NHSO₂R^5d, CO₂H, thiadiazolu, tetrazolu, -OCH₂arylu, -OCF₃, 0-arylu nebo H.

7. Sloučenina podle nároku 6, kde A je CH₂; R¹ 'je vodík, halogen nebo nižší alkyl; R² a R^2a jsou každá H; R³ je H; R⁴je nižší alkyl, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH (OR^5h) R^6d, R^5aO,

-OCHF₂, OCF₃ nebo -SR^5e.

8. Sloučenina podle nároku 7, kde A je CH₂; R¹ je vodík, halogen nebo nižší alkyl; a R⁴ je nižší alkyl, R^5aO, -OCHF₂, nebo -SR^5e.

9. Sloučenina podle nároku 7, kde R⁴ je 4-C₂H₅.

10. Sloučenina podle nároku 3 mající strukturu

109

OH

110 • ΦΦΦ · · φ · · ··

11. Sl oučenina podle nároku 1 mající následující strukturu kde A je CH2 a v poloze meta ke glukosidu; R¹, R² a R^2a jsou každá H, a R³ je následující:

4-Me, 4-OH, 3-Me, H, 3-OMe, 4-CO₂Me, 3,4-(OCH₂O), 4-CF₃, 4-NHAc, 4-SO₂Me, 4-Ph, 4-NHSO₂Ph-4' -Me, 4-NHSO₂Me, 4-CO₂H, 4-thiadiazol, 4-tetrazol, 4-OCH₂Ph-4'-CN, 4-OCHF₂, 4-isopropyl, 2-isopropyl, 4-O-n-propyl, 4-tetrazol-2'-Me, 4-tetrazol-l'-Me, 4-OPh, 4-n-propyl, 4-n-butyl, 4-SO₂Et, 4-S0₂-n-propyl, 4-SO₂Ph nebo 4-SOMe.

OH

111 • 9 ·· • · · • · · kde

A:

vazba vazba vazba (CH₂)₂ (CH₂)₂ (CH₂)₃ (CH₂)₃ (CH₂)₃ vazba (para poloha) CH₂ (ortho poloha) CH₂ (ortho poloha)

S

R³:

H

4 · · · • · · * • » · · · • · · · (doplněná strana) tvořit anelovaný pěti, šesti nebo. sedmičlenný karbocyklus nebo hetrocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík, OH, 0R^5a, 0-aryl, 0CH2aryl, nižší alkyl, cykloalkyl, CF3, -OCHF2, -0CF3, halogen, -CN, -CO2R^5b, -CO2H, -CQNR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHS02aryl, aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO2R⁵⁹, -S0₂aryl nebo pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂, nebo R³ a R⁴ spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný karbocyklus nebo heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵S R^5g a R⁵ⁱ jsou nezávisle nižší alkyl;

R⁶ a R^6a jsou nezávisle vodrk, alkyl, aryl, alkylaryl, cykloalkyl, nebo R⁶ a R^6a spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří anelovaný pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat 1 až 4 heteroatomy v kruhu, kterými jsou N, 0, S, SO a/nebo S0₂;

A je 0, S, NH nebo (CH₂)_n/ kde n je 0 až 3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, všechny její stereoizomery a její proléčivový ester.