ES2248159T3 - Preparaciones orales para diabetes. - Google Patents
Preparaciones orales para diabetes.Info
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Abstract
Una preparación antidiabética para administración oral, que contiene regulador(es) de glucemia posprandial de acción rápida como ingrediente(s) activo(s) para disminuir las glucemias de pacientes diabéticos, que incluye tanto una forma de liberación inmediata como una forma de liberación controlada, en la que la liberación de el/los ingrediente(s) activo(s) es tal que acerca tanto la glucemia posprandial como la glucemia en ayunas de pacientes diabéticos a las concentraciones normales.
Description
Preparaciones orales para diabetes.
La presente invención se refiere a una
preparación antidiabética, particularmente a una preparación para
controlar directamente, a saber, disminuir, tanto la glucemia
posprandial como la glucemia en ayunas de pacientes diabéticos, con
una preparación para acercar estas concentraciones a las
concentraciones normales.
Las preparaciones antidiabéticas normales son
preparaciones antidiabéticas para disminuir la glucemia posprandial
o la glucemia en ayunas, para acercarlas a una concentración normal.
Como preparaciones antidiabéticas para disminuir la glucemia
posprandial para acercarla a una concentración normal, se ha
desarrollado nateglinida, y se describe, por ejemplo, en la
publicación de patente japonesa nº 15.221/1992 o en la patente
japonesa abierta a la inspección pública nº 194.969/1998. Además,
las preparaciones antidiabéticas para disminuir la glucemia en
ayunas para acercarla a una concentración normal se describen, por
ejemplo, en Kondo Nobuo, Nippon Rinsho, vol. 55, 1997, ed. extra,
pág. 159, y similares. En años recientes, para tratar la diabetes,
se ha considerado importante que se disminuya tanto la glucemia
posprandial como la glucemia en ayunas, para acercarlas a las
concentraciones normales.
Sin embargo, no ha habido preparaciones para
disminuir ambas concentraciones, para acercarlas a las
concentraciones normales.
La invención proporciona una preparación para
disminuir directamente tanto la glucemia posprandial como la
glucemia en ayunas, mediante una preparación para acercarlas a las
concentraciones normales.
Los presentes inventores han llevado a cabo
investigaciones de forma asidua para resolver los problemas
anteriormente mencionados, y han descubierto en consecuencia que
tanto la glucemia posprandial como la glucemia en ayunas se pueden
disminuir mediante una preparación para acercarlas a las
concentraciones normales. Este descubrimiento ha llevado a la
realización de la invención.
Es decir, la invención proporciona una
preparación antidiabética para administración oral, caracterizada
porque contiene un/varios ingrediente(s) activo(s)
para disminuir la glucemia de pacientes diabéticos, y porque tiene
una forma para acercar tanto la glucemia posprandial como la
glucemia en ayunas de pacientes diabéticos a las concentraciones
normales.
La invención proporciona además una preparación
antidiabética para administración oral, caracterizada porque
contiene nateglinida, en la que en una prueba de disolución durante
1 hora la tasa de disolución del ingrediente activo es al menos del
1% y menos del 70% a pH 1,2, 4,0 y 6,8.
La invención aún proporciona además una
preparación antidiabética para administración oral que contiene
nateglinida, en la que la tasa de disolución de nateglinida es
dependiente del pH, y en una prueba de disolución durante 1 hora, la
tasa de disolución de nateglinida a pH 1,2 es al menos el 20% más
baja que su tasa de disolución a pH 6,8.
La invención proporciona además una preparación
antidiabética para administración oral que contiene nateglinida, en
la que en una prueba de disolución durante 1 hora, la tasa de
disolución del ingrediente activo a pH 4,0 es menos del 20%, y la
tasa de disolución del ingrediente activo a pH 6,0 es al menos del
20%.
La invención proporciona además una preparación
antidiabética para administración oral que contiene nateglinida y al
menos un material seleccionado del grupo que consiste en derivados
de polisacáridos, derivados de poli(ácido acrílico), derivados de
poli(ácido láctico), derivados de polioxietileno, derivados de
poli(vinilpirrolidona), derivados de poli(alcohol
vinílico), aceites y tensoactivos, y nateglinida está dispersa en el
material, o emulsionada o microencapsulada con el material.
La invención proporciona además una preparación
antidiabética para administración oral que contiene nateglinida y al
menos un material seleccionado del grupo que consiste en derivados
de polisacárido (excepto hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de
poli(ácido acrílico), derivados de poli(ácido láctico), derivados de
poli(vinilpirrolidona), derivados de poli(alcohol
vinílico), aceites y tensoactivos, y nateglinida está revestida con
el material.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra el perfil de
disolución (n=3) de gránulos de liberación inmediata en una
disolución JP 2 mediante el método de paleta (disolución de prueba
900 ml: 50 rpm) en el Ejemplo 1.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra el perfil de
disolución (n=3) de gránulos de matriz de aceite endurecido (aceite
de ricino hidrogenado) en una disolución JP 2 mediante el método de
paleta (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm) en el Ejemplo 2.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el perfil de
disolución (n=3) de gránulos de matriz de etilcelulosa en una
disolución JP 2 mediante el método de paleta (disolución de prueba
900 ml: 50 rpm) en el Ejemplo 3.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra el perfil de
disolución (n=3) de la mezcla de gránulos de liberación inmediata y
gránulos de matriz de aceite endurecido en una disolución JP 2
mediante el método de paleta (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm),
al mezclar gránulos de liberación inmediata con gránulos de matriz
de aceite endurecido (proporción en peso de nateglinida 2:8) en el
Ejemplo 4.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra la cantidad
liberada de nateglinida (n=3) de la mezcla de gránulos de liberación
inmediata y gránulos de matriz de aceite endurecido en una
disolución JP 2 mediante el método de paleta (disolución de prueba
900 ml: 50 rpm), al mezclar gránulos de liberación inmediata con
gránulos de matriz de aceite endurecido (proporción en peso de
nateglinida 2:8) en el Ejemplo 4.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra el perfil de
disolución en función del pH (n=3) de gránulos con revestimiento
entérico A, B y C en una región de pH neutro mediante el método de
paleta (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm) en el Ejemplo 8.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra la
dependencia respecto del pH (n=3) de la tasa de disolución durante
60 minutos mediante el método de paleta (disolución de prueba 900
ml: 50 rpm), al mezclar gránulos de liberación inmediata con
gránulos con revestimiento entérico A (proporción en peso de
nateglinida 5:5) en el Ejemplo 9.
La Fig. 8 es un gráfico que muestra el cambio en
la glucemia al administrar gránulos con revestimiento entérico A, B
y C a perros Beagle justo antes de alimentarlos (9 mg de
nateglinida/kg) (control: n=6, gránulos con revestimiento entérico:
n=3) en el Ejemplo 14.
La Fig. 9 es un gráfico que muestra el cambio en
la glucemia al administrar una preparación de nateglinida a perros
Beagle justo antes de alimentarlos (control, comprimidos de
liberación inmediata: n=6, porción de liberación inmediata +
gránulos con revestimiento entérico A, gránulos con revestimiento
entérico A: n=3) en el Ejemplo 15.
La Fig. 10 es un gráfico que muestra el cambio en
la concentración de nateglinida en plasma al administrar una
preparación de nateglinida a perros Beagle justo antes de
alimentarlos (media \pm SE (error estándar), n=6, con tal que n=3
a las concentraciones a las 3, 8, 9, 12 y 24 horas en una
preparación de nateglinida de porción de liberación inmediata
(nateglinida: 60 mg) + gránulos con revestimiento entérico A
(nateglinida: 90 mg)) en el Ejemplo 19.
La Fig. 11 es un gráfico que muestra el cambio en
la glucemia al administrar una preparación de nateglinida a perros
Beagle justo antes de alimentarlos (media, cambio en la glucemia
considerando la glucemia justo antes de la alimentación como el
100%, n=6, con tal que n=3 a las concentraciones a las 3, 8, 9, 12 y
24 horas en una preparación de nateglinida de fracción de liberación
inmediata (nateglinida: 60 mg) + gránulos con revestimiento entérico
A (nateglinida: 90 mg) en el Ejemplo 19.
La Fig. 12 es un gráfico que muestra el perfil de
disolución (n=3) de comprimidos de matriz de erosión y comprimidos
de matriz de erosión revestidos en una disolución JP 2 mediante el
método de paleta (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm) en el Ejemplo
20.
La Fig. 13 es un gráfico que muestra el perfil de
disolución (n=3) de comprimidos con revestimiento seco en una
disolución JP 2 mediante el método de paleta (disolución de prueba
900 ml: 50 rpm) en el Ejemplo 22.
La Fig. 14 es un gráfico que muestra el cambio en
la concentración de nateglinida en plasma al administrar comprimidos
con revestimiento seco a perros Beagle justo antes de alimentarlos
(media \pm SE, n=3, con tal que n=6 en una preparación de
liberación inmediata (nateglinida: 60 mg)) en el Ejemplo 22.
La Fig. 15 es un gráfico que muestra el cambio en
la glucemia al administrar comprimidos con revestimiento seco a
perros Beagle justo antes de alimentarlos (media, cambio en la
glucemia considerando la glucemia justo antes de la alimentación
como el 100%, n=3, con tal que n=6 en un control y una preparación
de liberación inmediata (nateglinida: 60 mg)) en el Ejemplo 22.
En la invención, "acercar tanto la glucemia
posprandial como la glucemia en ayunas de pacientes diabéticos a las
concentraciones normales" significa que se disminuye la glucemia
posprandial y la glucemia en ayunas de pacientes diabéticos para
acercarlas a la glucemia posprandial y a la glucemia en ayunas de
personas sanas, respectivamente.
El/los ingrediente(s) activo(s)
para disminuir la glucemia de pacientes diabéticos puede(n)
incluir un(os) primer(os) ingrediente(s)
activo(s) para disminuir la glucemia posprandial, y
un(os) segundo(s) ingrediente(s)
activo(s) para disminuir la glucemia en ayunas.
En este caso, el/los primer(os)
ingrediente(s) activo(s) para disminuir la glucemia
posprandial es/son fármaco(s) para transformar la glucemia
posprandial de pacientes diabéticos en la glucemia de personas
sanas. Se incluye(n) fármaco(s), por ejemplo, un
regulador de acción rápida de la glucemia posprandial, tal como
nateglinida o similares, y un inhibidor de
\alpha-glicosidasa, tal como acarbosa o similares.
Especialmente, es preferible nateglinida.
Además, el/los segundo(s)
ingrediente(s) activo(s) para disminuir la glucemia en
ayunas es/son fármaco(s) para transformar la glucemia en
ayunas de pacientes diabéticos en la glucemia en ayunas de pacientes
sanos. Se incluye(n) fármaco(s), por ejemplo, un
fármaco de sulfonilurea (fármaco de SU) tal como tolbutamida o
similares, un fármaco de biguanida tal como hidrocloruro de
metformina o similares, y un sensibilizador de la insulina tal como
troglitazona o similares.
La invención incluye un caso en el que la
preparación tiene tanto una forma de liberación inmediata como una
forma de liberación controlada de el/los ingrediente(s)
activo(s), o una única forma de liberación sostenida
correspondiente a liberación controlada.
En este caso, el/los ingrediente(s)
activo(s) para disminuir la glucemia puede(n) ser
el/los primer(os) ingrediente(s) activo(s)
usado(s) por separado o el/los primer(os)
ingrediente(s) activo(s) y el/los segundo(s)
ingrediente(s) activo(s) usados en combinación. En
estos casos, el/los primer(os) ingrediente(s)
activo(s) y el/los segundo(s) ingrediente(s)
activo(s) pueden ser únicos o varios.
En la invención, es preferible el uso único de
el/los primer(os) ingrediente(s) activo(s), y
es más preferible el uso combinado de nateglinida y otro(s)
ingrediente(s) activo(s) o el uso único de
nateglinida. El uso único de nateglinida es especialmente
preferible.
La "forma de liberación inmediata de el/los
ingrediente(s) activo(s)" aquí mencionada es un
comprimido de liberación inmediata descrito en la patente japonesa
abierta a la inspección pública nº 194.969/1998, o diversas formas
farmacéuticas que muestran un comportamiento de liberación similar a
éste. Se incluyen ahí aquellas que eluyen el fármaco rápidamente en
el estómago después de la administración. Por otra parte, la
"forma de liberación controlada de el/los ingrediente(s)
activo(s)" incluye (i) una forma única que libera
continuamente un fármaco, a saber, una forma única de liberación
sostenida, y (ii) una forma única que libera un fármaco después del
transcurso de un periodo de tiempo fijo.
Los ejemplos incluyen un tipo dependiente del pH,
un tipo dependiente del tiempo, un tipo de liberación retardada, un
tipo de liberación específica de localización gastrointestinal y
similares. De éstos, son preferibles el tipo dependiente del pH, el
tipo dependiente del tiempo y el tipo de liberación retardada.
En la invención, es especialmente preferible
contener un único ingrediente activo para disminuir la glucemia, y
tener una forma para liberar continuamente el ingrediente activo a
partir del estado posprandial y durante el estado de ayuno mediante
administración oral.
Como ingrediente activo único para disminuir la
glucemia aquí, se usa preferiblemente nateglinida.
Aquí, la forma para liberar continuamente el
ingrediente activo de la invención incluye una combinación de una
forma de liberación inmediata y una forma de liberación controlada
que libera continuamente el ingrediente activo, y una forma única de
liberación sostenida en la liberación controlada del ingrediente
activo.
La forma de liberación inmediata y la forma de
liberación controlada o la forma de liberación sostenida de el/los
ingrediente(s) activo(s) para disminuir la glucemia se
pueden obtener fácilmente dispersando el/los ingrediente(s)
activo(s) para disminuir la glucemia en un material de
matriz, revistiendo el mismo con un material de revestimiento,
emulsionando el mismo con un material de emulsión o
microencapsulando el mismo con un material de microencapsulación.
Tal método se conoce como método de matriz, método de revestimiento
de comprimidos, método de revestimiento de gránulos, método de
emulsionado, método de microencapsulación o similares. Además,
también están disponibles otros métodos.
Es conveniente que el material de la matriz, el
material del revestimiento, el material de la emulsión y el material
de las microcápsulas se seleccionen independientemente del grupo que
consiste en derivados de polisacáridos, derivados de poli(ácido
acrílico), derivados de poli(ácido láctico), derivados de
polioxietileno, derivados de poli(vinilpirrolidona),
derivados de poli(alcohol vinílico), aceites y
tensoactivos.
El método de matriz aquí es un método en el que
se dispersa un fármaco en el material de la matriz para controlar el
comportamiento de liberación. Los ejemplos del material de la matriz
incluyen los derivados de polisacáridos, aceites y derivados de
poli(ácido acrílico) anteriormente mencionados, y similares. Servirá
cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que forme una
estructura porosa tal que sea capaz de difundir un fármaco, agua o
similares en agua.
Los ejemplos preferibles del mismo incluyen
derivados de celulosa, copolímero de acrilato de
etilo\cdotmetacrilato de metilo\cdotmetacrilato de
clorotrimetilamonioetilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, poli(ácido láctico), copolímero
de poli(ácido láctico), polioxietileno,
poli(vinilpirrolidona), copolímero de
1-vinil-2-pirrolidona\cdotacetato
de vinilo, poli(alcohol vinílico), glicérido, tensoactivo no
iónico de polioxietileno, y fosfolípido, y éstos se usan por
separado o en mezcla de dos o más.
Los ejemplos preferibles de derivados de celulosa
aquí incluyen etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
carmelosa sódica, carboximetiletilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa e hidroxietilcelulosa, y
éstos se usan por separado o en mezcla de dos o más.
Además, también son preferibles metilcelulosa y
las mezclas con los compuestos anteriormente mencionados.
Los ejemplos del método para preparar la matriz
incluyen un método de granulación mediante agitación a gran
velocidad, un método de granulación en lecho fluidizado, un método
de granulación por fusión, un método de eliminación de disolvente,
un método de granulación en briquetas y similares. Se puede emplear
un método en el que se pueden mezclar el fármaco y el material de la
matriz como método para producir una matriz de la invención.
Como tipos de matriz, se menciona una matriz no
erosionable (no disgregable) en la que la estructura de la matriz no
se disgrega durante la liberación del fármaco, y una matriz de
erosión (disgregable) en la que la estructura de la matriz se
disgrega con la liberación del fármaco. En caso de usar un material
insoluble en agua, se obtiene una matriz no erosionable. En caso de
usar un material soluble en agua, se obtiene una matriz de
erosión.
En este momento, se pueden obtener diversos
comportamientos de liberación al cambiar el tipo de material de la
matriz, la proporción de material de la matriz y el fármaco, o el
método de producción. El comportamiento de liberación de fármaco es
preferiblemente de tipo dependiente del pH, de tipo dependiente del
tiempo o de tipo de liberación retardada. Sin embargo, la invención
se puede completar con otros comportamientos de liberación mientras
se pueda liberar el fármaco para acercar la glucemia posprandial y
la glucemia en ayunas a las concentraciones normales disminuyendo
estas glucemias. La proporción en peso específico del material de la
matriz y del fármaco es 1:99 a 99:1, preferiblemente 10:90 a
90:10.
El método de revestimiento incluye un método de
revestimiento de gránulos y un método de revestimiento de
comprimidos. El método de revestimiento de gránulos es un método en
el que los núcleos de gránulos que contienen el fármaco se someten a
revestimiento para controlar el comportamiento de liberación.
Como material de revestimiento usado en el método
de revestimiento de la invención, por ejemplo, se mencionan los
derivados de poli(ácido acrílico), derivados de polisacáridos y
aceites anteriormente mencionados. Hay disponibles compuestos
farmacéuticamente aceptables que forman una estructura porosa tal
que es capaz de difundir un fármaco, agua o similares en agua, o
compuestos farmacéuticamente aceptables en los cuales la solubilidad
es dependiente del pH. Sus ejemplos preferibles incluyen derivados
de celulosa, copolímero de acrilato de etilo\cdotmetacrilato de
metilo\cdotmetacrilato de clorotrimetilamonioetilo, copolímero de
ácido metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, poli(ácido láctico), copolímero
de poli(ácido láctico), polioxietileno,
poli(vinilpirrolidona), copolímero de
1-vinil-2-pirrolidona\cdotacetato
de vinilo, poli(alcohol vinílico), glicérido, tensoactivo no
iónico de polioxietileno, y fosfolípido, y éstos se usan por
separado o en mezcla de dos o más. Como derivados de celulosa aquí,
son preferibles los mismos ejemplos enumerados para el material de
la matriz.
Los ejemplos del método de revestimiento de
gránulos incluyen un método de revestimiento en lecho fluidizado, un
método de revestimiento en lecho giratorio, y similares. Cualquier
método en el que se pueda formar una película de revestimiento sobre
los núcleos de gránulos se puede emplear como método de
revestimiento de la invención.
Los núcleos de gránulos aquí se refieren a
gránulos originales que se someten a revestimiento. Los núcleos de
gránulos se pueden producir mediante un método de obtención de
gránulos que contienen un fármaco, y que tienen una forma apropiada
para el revestimiento, por ejemplo, un método de granulación
mediante extrusión, un método de granulación mediante agitación a
gran velocidad, un método de secado por nebulización o
similares.
El método de revestimiento de comprimidos es un
método en el que se revisten núcleos de comprimidos que contienen un
fármaco. Como método de revestimiento de comprimidos, se menciona un
método de revestimiento por vía húmeda o similares. Se puede emplear
como método de revestimiento de la invención un método en el que la
película de revestimiento se puede formar sobre los núcleos de
comprimidos. Los núcleos de comprimidos aquí se refieren a
comprimidos originales que se someten a revestimiento. Los núcleos
de comprimidos se pueden producir mediante un método de obtención de
comprimidos que contienen un fármaco y que tienen una forma
apropiada para revestimiento, por ejemplo, un método de compresión
de gránulos aglomerados por vía húmeda, un método de compresión
directa o similares.
Se pueden obtener diversos comportamientos de
liberación, tales como liberación dependiente del pH, liberación
dependiente del tiempo y similares, cambiando el material de
revestimiento, la composición de la película de revestimiento, el
grosor de la película de revestimiento, la composición de los
núcleos de los gránulos o de los comprimidos, el método de
producción de los núcleos de gránulos o de comprimidos, el método de
revestimiento y similares.
El comportamiento de liberación del fármaco es
preferiblemente de tipo dependiente del pH, de tipo dependiente del
tiempo o de tipo de liberación retardada. Sin embargo, la invención
se puede completar con otros comportamientos de liberación, con tal
que se pueda liberar el fármaco para acercar la glucemia posprandial
y la glucemia en ayunas a las concentraciones normales disminuyendo
estas glucemias. Dicho sea de paso, los ejemplos de liberación
dependiente del pH incluyen gránulos con revestimiento entérico y
similares.
El método de emulsión o el método de
microencapsulación es un método en el que se incorpora un fármaco a
una emulsión o a una microcápsula para controlar el comportamiento
de liberación.
Los ejemplos del material de la emulsión o de la
microcápsula incluyen derivados de polisacáridos, derivados de
poli(ácido acrílico), aceites, tensoactivos y similares. Servirá
cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que forme una
estructura que controle la penetrabilidad de un fármaco desde el
interior de la emulsión o de la microcápsula hacia el exterior de
éstas en agua.
Preferiblemente, se puede(n) usar como
ingrediente(s) inactivo(s) de la emulsión o de la
microcápsula de la invención uno o una mezcla de dos o más
seleccionados del grupo que consiste en derivados de celulosa,
copolímero de acrilato de etilo\cdotmetacrilato de
metilo\cdotmetacrilato de clorotrimetilamonioetilo, copolímero de
ácido metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, poli(ácido láctico), copolímero
de poli(ácido láctico), polioxietileno,
poli(vinilpirrolidona), copolímero de
1-vinil-2-pirrolidona\cdotacetato
de vinilo, poli(alcohol vinílico), glicérido, tensoactivo no
iónico de polioxietileno y fosfolípido. Los ejemplos preferibles de
derivados de celulosa aquí incluyen etilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa sódica,
carboximetiletilcelulosa, acetato-ftalato de
celulosa e hidroxietilcelulosa, y éstos se usan por separado o en
mezcla de dos o más. Además, también son preferibles metilcelulosa y
las mezclas con los compuestos anteriormente mencionados.
Los ejemplos del método de emulsión o del método
de microencapsulación incluyen un método de secado por inmersión, un
método de separación de fases que usa una disolución acuosa, un
disolvente orgánico o similar, un método de dispersión mediante
fusión en caliente, un método de secado por nebulización, un método
de revestimiento en suspensión aérea, un método de revestimiento en
lecho fluidizado, un método de revestimiento en lecho giratorio, un
método de polimerización interfacial, un método de
endurecimiento-revestimiento por inmersión y
similares.
Con respecto al comportamiento de liberación del
fármaco, se pueden obtener diversos patrones de liberación, tales
como liberación dependiente del pH, liberación dependiente del
tiempo y similares, cambiando el ingrediente inactivo, la
composición, el diámetro de las partículas, el método de producción
o similares.
Son preferibles el tipo dependiente del pH, el
tipo dependiente del tiempo, el tipo de liberación retardada. Sin
embargo, hay disponibles otros comportamientos de liberación, con
tal que se pueda liberar el fármaco para acercar tanto la glucemia
posprandial como la glucemia en ayunas a las concentraciones
normales disminuyendo estas glucemias.
La segunda realización de la invención es una
preparación antidiabética para administración oral, caracterizada
porque en una prueba de disolución durante 1 hora con una
preparación que contiene nateglinida, la tasa de disolución del
ingrediente activo es al menos del 1% y menos del 70% a pH 1,2, 4,0
y 6,8 (esta realización corresponde a un tipo de liberación
dependiente del tiempo de una matriz o similares, y a los ejemplos
2, 3, 20 y 22). Con respecto al método de la prueba de disolución
aquí, en el método de la prueba de disolución mediante el método de
paleta (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm) de la farmacopea
japonesa 13 (en adelante denominada "JP"), se usa como
disolución de prueba la 1ª disolución del método de prueba de
disgregación JP (disolución JP 1), que contiene 0,6 p/v% de
polisorbato 80, una disolución tampón McIlvaine de pH=4,0 diluida a
1/4 y que contiene 0,5 p/v% de polisorbato 80, y la 2ª disolución
del método de prueba de disgregación JP (disolución JP 2). Es
conveniente que la segunda realización se lleve a cabo con una
matriz, un revestimiento, una emulsión o una microcápsula.
La tercera realización de la invención es una
preparación antidiabética para administración oral, caracterizada
porque en una preparación que contiene nateglinida, la tasa de
disolución de nateglinida depende del pH, y en una prueba de
disolución de 1 hora, la tasa de disolución de nateglinida a pH 1,2
es al menos un 20% más baja que su tasa de disolución a pH 6,8.
(Esta realización corresponde a un tipo de liberación dependiente
del pH, un tipo de liberación dependiente del tiempo y similares, y
al Ejemplo 9). Con respecto al método de la prueba de disolución
aquí, en el método de prueba de disolución mediante el método de
paleta JP (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm), se usan de igual
manera una 1ª disolución del método de prueba de disgregación JP (pH
1,2) que contiene 0,6 p/v% de polisorbato 80 y una 2ª disolución del
método de prueba de disgregación JP (pH 6,8) como disolución de
prueba. Es conveniente que la tercera realización se lleve a cabo
con una matriz, un revestimiento, una emulsión o una
microcápsula.
La cuarta realización de la invención es una
preparación antidiabética para administración oral caracterizada
porque en una prueba de disolución durante 1 hora con una
preparación que contiene nateglinida, la tasa de disolución del
ingrediente activo a pH 4,0 es menos del 20%, y la tasa de
disolución del ingrediente activo a pH 6,0 es al menos del 20% (esta
realización corresponde a un tipo de liberación dependiente del pH,
y a los gránulos con revestimiento entérico C del Ejemplo 8).
Con respecto al método de prueba de disolución
aquí, en un método de prueba de disolución mediante el método de
paleta JP (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm), se usa una
disolución tampón McIlvaine de pH=4,0 diluida a 1/4 y que contiene
0,5 p/v% de polisorbato 80, y una disolución tampón
Clark-Lubs (de tipo dihidrogenofosfato
potásico-hidróxido sódico: pH 6,0 ó 6,5) como
disolución de prueba.
En la invención, además es conveniente que la
tasa de disolución del ingrediente activo a pH 6,5 sea de al menos
el 60%.
La preparación que tiene las características de
disolución anteriormente mencionadas se puede obtener, como se
indicó anteriormente, dispersando el ingrediente activo para
disminuir la glucemia en el material de la matriz, revistiendo el
mismo con el material de revestimiento, emulsionando el mismo con el
material de emulsión o microencapsulando el mismo con el material de
microencapsulación.
La quinta realización de la invención es una
preparación antidiabética para administración oral que contiene
nateglinida, y al menos un material seleccionado del grupo que
consiste en derivados de polisacáridos, derivados de poli(ácido
acrílico), derivados de poli(ácido láctico), derivados de
polioxietileno, derivados de poli(vinilpirrolidona),
derivados de poli(alcohol vinílico), aceites y tensoactivos,
y nateglinida se dispersa en el material, o se emulsiona o se
microencapsula con el material.
Además, la sexta realización de la invención es
una preparación antidiabética para administración oral que contiene
nateglinida y al menos un material seleccionado del grupo que
consiste en derivados de polisacáridos (excepto
hidroxipropilmetilcelulosa), derivados de poli(ácido acrílico),
derivados de poli(ácido láctico), derivados de
poli(vinilpirrolidona), derivados de poli(alcohol
vinílico), aceites y tensoactivos, y nateglinida se reviste con el
material.
En la quinta realización, el material se
selecciona preferiblemente de etilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa sódica,
carboximetiletilcelulosa, acetato-ftalato de
celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, copolímero de acrilato de
etilo\cdotmetacri-
lato de metilo\cdotmetacrilato de clorotrimetilamonioetilo, copolímero de ácido metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido metacrílico\cdotacrilato de etilo, poli(ácido láctico), copolímero de poli(ácido láctico), polioxietileno, poli(vinilpirrolidona), copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona\cdotacetato de vinilo, poli(alcohol vinílico), glicérido, tensoactivo no iónico de polioxietileno y fosfolípido, y éstos se usan por separado o en mezcla de dos o más.
lato de metilo\cdotmetacrilato de clorotrimetilamonioetilo, copolímero de ácido metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido metacrílico\cdotacrilato de etilo, poli(ácido láctico), copolímero de poli(ácido láctico), polioxietileno, poli(vinilpirrolidona), copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona\cdotacetato de vinilo, poli(alcohol vinílico), glicérido, tensoactivo no iónico de polioxietileno y fosfolípido, y éstos se usan por separado o en mezcla de dos o más.
Además, también son preferibles metilcelulosa y
las mezclas con los compuestos anteriormente mencionados.
Además, en la sexta realización, el material se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste en etilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
carmelosa sódica, carboximetiletilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, copolímero de acrilato de
etilo\cdotmetacrilato de metilo\cdotmetacrilato de
clorotrimetilamonioetilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, poli(ácido láctico), copolímero
de poli(ácido láctico), poli(vinilpirrolidona), copolímero de
1-vinil-2-pirrolidona\cdotacetato
de vinilo, poli(alcohol vinílico), glicérido, tensoactivo no
iónico de polioxietileno y fosfolípido, y éstos se usan por separado
o en mezcla de dos o más. Además, también son preferibles
metilcelulosa y las mezclas con los compuestos anteriormente
mencionados.
Como material de las realizaciones quinta y
sexta, es preferible adicionalmente ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa o copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo. El copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo aquí es preferiblemente un
copolímero LD de ácido metacrílico o un copolímero LD de ácido
metacrílico seco. Con éstos, nateglinida se puede poner en forma de
una preparación de liberación controlada.
La preparación para administración oral de la
invención incluye diversas formas, tales como gránulos, comprimidos,
polvos, cápsulas y similares.
Una forma de liberación sostenida de un
ingrediente activo para disminuir la glucemia puede acercar por sí
sola la glucemia posprandial y la glucemia en ayunas a las
concentraciones normales. Por ejemplo, esto es posible en una forma
que satisfaga la cuarta realización.
Específicamente, se puede usar ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa y un copolímero L de
ácido metacrílico como material de tal preparación. El uso de
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es especialmente
preferido.
El uso combinado de una forma de liberación
inmediata y una forma de liberación controlada puede disminuir tanto
la glucemia posprandial como la glucemia en ayunas con una buena
exactitud, para acercarlas a las concentraciones normales. La
proporción de la mezcla de la forma de liberación controlada del
fármaco para disminuir la glucemia posprandial a la concentración
normal y la forma de liberación inmediata del fármaco para disminuir
la glucemia posprandial a la concentración normal es 1:99 a 99:1,
preferiblemente 10:90 a 90:10, en términos de proporción en peso del
fármaco para disminuir la glucemia posprandial para acercar la misma
a la concentración normal. El método de mezcla y la forma mezclada
no están limitadas en la invención. Se puede usar una forma de
liberación sostenida por separado. La forma mezclada incluye
gránulos, cápsulas, comprimidos, disoluciones y similares.
Por ejemplo, cuando se mezclan gránulos de
liberación inmediata con gránulos de liberación controlada, la forma
es gránulos. Cuando estos gránulos se encapsulan, la forma es
cápsulas. Los comprimidos se obtienen comprimiendo estos gránulos
mezclados, comprimiendo los gránulos respectivos en capas divididas
(comprimidos de capas múltiples), o usando un comprimido de
liberación controlada formado por gránulos de liberación controlada
como cubierta interna y por gránulos de liberación inmediata como
cubierta externa, y comprimiéndolos (comprimidos con revestimiento
seco).
Además, en caso de usar la preparación de la
invención, ésta se puede administrar a una dosis de 1 mg a 10 g por
día de ingrediente activo, aunque depende de la proporción de la
forma para disminuir la glucemia posprandial para acercarla a la
concentración normal y de la forma para disminuir la glucemia en
ayunas para acercarla a una concentración normal, y del grado del
efecto farmacéutico de el/los ingrediente(s)
activo(s).
La invención se ilustra de forma específica más
adelante remitiéndose a los ejemplos. Sin embargo, éstos son
realizaciones preferidas de la invención, y la invención no se
limita a ellos.
Se mezcló nateglinida (375,0 g), 637,5 g de
lactosa monohidrato y 450,0 g de hidroxipropilcelulosa que tiene un
grado bajo de sustitución con un granulador de agitación a gran
velocidad durante 10 minutos. A continuación, se añadieron 1,035 g
de una disolución aglutinante de 15 g de hidroxipropilcelulosa en
agua, y se llevó a cabo granulación durante 2,5 minutos. La cantidad
total del producto granular resultante se granuló uniformemente con
un New Speed Mill, y se secó con un secador de lecho fluidizado. Los
gránulos obtenidos se cribaron a través de un tamiz de 850 \mum.
El producto granular restante del tamiz de 850 \mum se hizo pasar
por la fuerza por el tamiz, y ambos productos se mezclaron para
formar gránulos de liberación inmediata.
El perfil de disolución en la segunda disolución
del método de prueba de disgregación de la farmacopea japonesa se
evaluó mediante el método de paleta JP (disolución de prueba 900 ml:
50 rpm). En consecuencia, se identificó que casi el 100% de
nateglinida se liberó en 20 minutos (Fig. 1).
Se fundió aceite endurecido (1,5 g) calentando en
un mortero, se le añadieron 3 g de nateglinida, y se amasaron a
fondo. Después de hacer volver la temperatura hasta la temperatura
ambiente, el producto amasado se granuló y se cribó, para obtener
gránulos de matriz de 180 a 710 \mum.
La disolución de los gránulos de matriz
resultantes en la disolución JP 2 se evaluó mediante el método de
paleta JP 13 (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm). La formación de
la matriz hizo más lenta la tasa de disolución de nateglinida que la
de los gránulos de liberación inmediata (Fig. 2). Se permitió la
liberación controlada considerada efectiva principalmente para
disminuir la glucemia en ayunas para acercarla a la concentración
normal.
Se disolvió etilcelulosa (1,5 g) y 3,0 g de
nateglinida en etanol, y se eliminó el etanol mediante destilación
usando un evaporador. La materia sólida resultante se secó al vacío
a 60ºC durante 3 horas o más. La materia sólida así obtenida se
granuló y se cribó para obtener gránulos de matriz de 180 a 710
\mum.
Se evaluó la disolución de los gránulos de matriz
resultantes en la disolución JP 2 mediante el método de paleta JP 13
(disolución de prueba 900 ml: 50 rpm). La formación de la matriz
hizo más lenta la tasa de disolución de nateglinida que la de los
gránulos de liberación inmediata (Fig. 3). Se permitió la liberación
controlada considerada efectiva principalmente para disminuir la
glucemia en ayunas para acercarla a la concentración normal.
Se evaluó el perfil de disolución en la
disolución JP 2 cuando se mezclan los gránulos de liberación
inmediata descritos en el Ejemplo 1 con los gránulos de matriz de
aceite endurecido de liberación controlada descritos en el Ejemplo 2
(proporción en peso de nateglinida 2:8) mediante el método de paleta
JP 13 (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm).
El fármaco se liberó con una tasa del 65% en 60
minutos, y después se liberó de forma gradual a lo largo de un
periodo de 6 horas (Fig. 4).
Se permitió el control de liberación que se
supone es efectivo para disminuir la glucemia posprandial y la
glucemia en ayunas para acercarlas a las concentraciones normales
(Fig. 5).
Se suspendió y se disolvió nateglinida (250 g),
425 g de lactosa monohidrato y 10 g de hidroxipropilcelulosa en 815
g de agua usando un homogeneizador. La suspensión se añadió después
a 300,0 g de hidroxipropilcelulosa que tenía un grado bajo de
sustitución, y se amasó. La mezcla se granuló mediante extrusión
usando un granulador de extrusión. El producto granular resultante
se granuló uniformemente con un Marumerizer (Fuji Paudal, modelo
Q-230) para darle forma esférica. A continuación, el
producto se secó con un secador de lecho fluidizado. Se obtuvieron
fracciones de 850 \mum a 1.400 \mum mediante cribado, y se
designaron núcleos de gránulos 1 para revestimiento.
Se mezcló nateglinida (250 g), 425 g de lactosa
monohidrato y 300,0 g de hidroxipropilcelulosa que tenía un grado
bajo de sustitución con un granulador de agitación a gran velocidad
durante 10 minutos. A continuación, se añadieron 690 g de una
disolución de aglutinante de 10 g de hidroxipropilcelulosa en agua,
y se llevó a cabo granulación durante 5 minutos. Después, el
producto se secó con un secador de lecho fluidizado. Se obtuvieron
fracciones de 850 \mum a 1.400 \mum mediante cribado, y se
designaron núcleos de gránulos 2 para revestimiento.
Se mezcló nateglinida (250 g) y 725 g de lactosa
monohidrato con un granulador de agitación a gran velocidad durante
10 minutos. A continuación, se añadieron 690 g de una disolución de
aglutinante de 10 g de hidroxipropilcelulosa en agua, y se llevó a
cabo granulación durante 5 minutos. Después, el producto se secó con
un secador de lecho fluidizado. Se obtuvieron fracciones de 850
\mum a 1.400 \mum mediante cribado, y se designaron núcleos de
gránulos 3 para revestimiento.
Los núcleos de gránulos 1 para revestimiento
descritos en el Ejemplo 5 se sometieron a revestimiento entérico
mediante un método de revestimiento en lecho fluidizado. Se muestra
una receta de una disolución de revestimiento en las tablas 1 y 2
(copolímero LD de ácido metacrílico seco, copolímero S de ácido
metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 220824). Se usó
un copolímero LD de ácido metacrílico seco (nombre comercial:
Eudragit L100-55, Röhm), un copolímero S de ácido
metacrílico (nombre comercial: Eudragit S100, Röhm) y ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa 220824 (nombre comercial:
HP-50, Shin-etsu Kagaku) como
material entérico.
Se evaluó el perfil de disolución en la región de
pH neutro (método de paleta (disolución de prueba 900 ml: 50 rpm),
tasa de disolución durante 60 minutos, disolución tampón de
Clarks-Lubs) de los gránulos con revestimiento
entérico (gránulos con revestimiento entérico A, B y C,
respectivamente) obtenidos revistiendo los núcleos de gránulos con
33 p/p% de copolímero LD de ácido metacrílico seco, 34 p/p% de
copolímero S de ácido metacrílico y 24 p/p% de ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa 220824. Se identificó que los gránulos
con revestimiento entérico A, B y C comenzaron a disolverse a pH
6,5, 7,2 y 5,5 (Fig. 6), respectivamente.
material entérico a o b | 7,0% |
Macrogol 6000 | 0,7% |
talco | 3,5% |
etanol | 70,0% |
agua | 18,8% |
\hskip5mm material entérico a: copolímero LD de ácido metacrílico seco | |
\hskip5mm material entérico b: copolímero S de ácido metacrílico |
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 220824 | 7,0% |
Macrogol 6000 | 0,7% |
talco | 1,0% |
etanol | 73,0% |
agua | 18,3% |
Se evaluó la tasa de disolución durante 60
minutos (JP 13, método de paleta (disolución de prueba 900 ml: 50
rpm), pH ácido: 1ª disolución del método de prueba de disgregación
JP (disolución JP 1) que contiene 0,6 p/v% de polisorbato 80, pH
neutro: disolución tampón de Clark-Lubs) al mezclar
la porción de liberación inmediata (gránulos de liberación
inmediata) descrita en el Ejemplo 1 con la porción de liberación
controlada (gránulos con revestimiento entérico A (obtenidos
revistiendo los núcleos de gránulos con 33 p/p% de copolímero LD de
ácido metacrílico seco) (proporción en peso de nateglinida 5:5))
descrita en el Ejemplo 8.
Nateglinida se disolvió solamente de los gránulos
de liberación inmediata en el intervalo de pH = 1,2 a 6,0, y se
disolvió tanto de los gránulos de liberación inmediata como de los
gránulos con revestimiento entérico a pH = 6,5 o superior (Fig. 7).
Se permitió el control de liberación que se supone es efectivo para
disminuir la glucemia posprandial y la glucemia en ayunas para
acercarlas a las concentraciones normales.
Los núcleos de gránulos 3 descritos en el Ejemplo
7 se sometieron a revestimiento con película insoluble en agua
mediante un método de revestimiento en lecho fluidizado. Se muestra
la receta de la disolución de revestimiento en la Tabla 3. Se usó un
copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo (nombre comercial:
Eudragit RSPO, Röhm) como material de revestimiento.
Se evaluó el perfil de disolución en la
disolución JP 2 de los gránulos obtenidos revistiendo los núcleos de
gránulos con 30 p/p% de copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo
mediante el método de paleta JP 13 (disolución de prueba 900 ml: 50
rpm). La tasa de disolución de nateglinida fue controlada en
comparación con los gránulos de liberación inmediata. Se permitió el
control de liberación que se supone es efectivo principalmente para
disminuir la glucemia en ayunas para acercarla a la concentración
normal.
copolímero de metacrilato de aminoalquilo | 7,0% |
Macrogol 6000 | 0,7% |
talco | 3,5% |
etanol | 70,0% |
agua | 18,8% |
Se evaluó el perfil de disolución en la
disolución JP 2 al mezclar los gránulos de liberación inmediata
descritos en el Ejemplo 1 con los gránulos de liberación sostenida
dependiente del tiempo descritos en el Ejemplo 10 (proporción en
peso de nateglinida 5:5) mediante el método de paleta JP 13
(disolución de prueba 900 ml: 50 rpm). El fármaco se liberó con una
tasa del 50% en 30 minutos, y después se liberó gradualmente a lo
largo de un periodo de 6 horas. Se permitió el control de liberación
que se supone es efectivo principalmente para disminuir la glucemia
posprandial y la glucemia en ayunas para acercarlas a la
concentración normal.
Se sometió a los núcleos de gránulos 1 para
revestimiento descritos en el Ejemplo 5 a revestimiento con película
insoluble en agua mediante un método de revestimiento en lecho
fluidizado. Se muestra la receta de disolución de revestimiento en
la Tabla 3 anterior. Se usó copolímero RS de metacrilato de
aminoalquilo (nombre comercial: Eudragit RSPO, Röhm) como material
de revestimiento. Se evaluó el perfil de disolución en la disolución
JP 2 de los gránulos obtenidos revistiendo los núcleos de gránulos
con 30,0 p/p% de copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo
mediante el método de paleta JP 13 (disolución de prueba 900 ml: 50
rpm). Se liberó poca nateglinida de los gránulos hasta 2 horas
después del inicio de la prueba de disolución. Sin embargo, después
se liberó nateglinida rápidamente. Se permitió el control de
liberación que se supone es efectivo principalmente para disminuir
la glucemia en ayunas para acercarla al valor normal.
Se evaluó el perfil de disolución en la
disolución JP 2 al mezclar los gránulos de liberación inmediata
descritos en el Ejemplo 1 con los gránulos de liberación retardada
descritos en el Ejemplo 12 (proporción en peso de nateglinida 5:5)
mediante el método de paleta JP 13 (disolución de prueba 900 ml: 50
rpm). El fármaco se liberó con una tasa del 50% en 30 minutos, y dos
horas más tarde el fármaco restante se liberó rápidamente. Se
permitió el control de liberación que se supone es efectivo para
disminuir la glucemia posprandial y la glucemia en ayunas para
acercarlas a las concentraciones normales.
Los gránulos con revestimiento entérico A, B y C
se administraron como una porción de liberación controlada a perros
Beagle justo antes de alimentarlos (9 mg de nateglinida/kg), y se
evaluó el cambio en la glucemia. En consecuencia, se descubrió que,
en comparación con el control (alimentado solamente), los gránulos
con revestimiento entérico A y B disminuyeron principalmente la
glucemia en ayunas, y los gránulos con revestimiento entérico C
disminuyeron tanto la glucemia en ayunas como la glucemia
posprandial para acercarlas a las concentraciones normales (Fig.
8).
Se administró una porción de liberación inmediata
(nateglinida: 60 mg) y gránulos con revestimiento entérico A
(nateglinida: 90 mg) a perros Beagle justo antes de alimentarlos, y
se evaluó el cambio en la glucemia. En consecuencia, se descubrió
que, en comparación con el control (alimentado solamente), disminuyó
tanto la glucemia en ayunas como la glucemia posprandial para
acercarlas a las concentraciones normales (Fig. 9).
Se disolvió un gramo de nateglinida, 3,0 g de
lecitina de soja y 0,5 g de aceite de ricino 60 endurecido y
polioxietilenado en 60 ml de diclorometano, y el diclorometano se
eliminó mediante destilación en un evaporador. El aceite resultante
se secó al vacío a 60ºC durante 3 horas o más. El aceite resultante
se dispersó vigorosamente en 200 ml de agua usando un
homogeneizador, y después se ajustó a pH 7,5 con 0,5 moles/litro de
hidróxido sódico, para obtener una preparación de emulsión de
nateglinida.
Se mezcló uniformemente un gramo de nateglinida,
1,0 g de aceite de maíz y 2,0 g de polisorbato 80. El aceite
resultante se dispersó vigorosamente en 100 ml de agua usando un
homogeneizador, y después se ajustó el pH a 5,9 con una disolución
acuosa de 0,5 moles/litro de hidróxido sódico, para obtener una
preparación de emulsión de nateglinida.
Se disolvieron cinco gramos de nateglinida y 15 g
de poli(ácido láctico) en diclorometano. Con agitación vigorosa,
esta disolución de diclorometano se añadió lentamente a 1.000 ml de
una disolución acuosa de poli(alcohol vinílico) de 0,5 p/v%
para obtener una dispersión. El diclorometano se eliminó mediante
destilación de la dispersión así obtenida mediante un procedimiento
a temperatura elevada y a presión reducida.
Esta dispersión se puso en un separador
centrífugo para precipitar fracciones de microcápsulas. Se eliminó
el sobrenadante, y las microcápsulas se redispersaron con la adición
de agua. Este procedimiento de lavado se llevó a cabo dos veces.
La dispersión de microcápsulas después del lavado
se liofilizó para obtener una dispersión de microcápsulas de
nateglinida.
Se administró una porción de liberación inmediata
(nateglinida: 60 mg) y gránulos con revestimiento entérico A
(nateglinida: 60 ó 90 mg) a perros Beagle justo antes de
alimentarlos, y se evaluó el cambio en la concentración de
nateglinida en plasma y el cambio en la glucemia.
En cuanto al cambio en la concentración de
nateglinida en plasma, con el incremento de la dosis de los gránulos
con revestimiento entérico A, la C_{max} (concentración máxima en
plasma) permaneció prácticamente inalterada, mientras se observó una
tendencia al incremento en la concentración de nateglinida en plasma
4 a 9 horas después de la administración (Fig. 10).
En cuanto a la glucemia, con el incremento de la
dosis de los gránulos con revestimiento entérico A, se observó una
tendencia a controlar la glucemia 4 a 9 horas después de la
administración. Como en el Ejemplo 15, se descubrió que la
combinación de la porción de liberación inmediata y la porción de
liberación controlada disminuyó tanto la glucemia posprandial como
la glucemia en ayunas para acercarlas a las concentraciones
normales, y el efecto de la cantidad de la porción de liberación
controlada se identificó como una tendencia (Fig. 11).
Se cargaron cien gramos de nateglinida, 25,0 g de
hidroxipropilmetilcelulosa y 41,7 g de celulosa microcristalina en
un granulador de agitación a gran velocidad, y se mezclaron.
Después, se añadieron 90,0 g de agua, y se llevó a cabo granulación
durante 1,5 minutos. El producto granular resultante se secó en una
estantería, y se cribó usando un tamiz con una abertura de 850
\mum. Este procedimiento se llevó a cabo dos veces para obtener
317 g del producto granulado.
El producto granulado así obtenido se mezcló con
6,47 g de estearato magnésico, y la mezcla se comprimió para obtener
comprimidos de matriz de erosión.
Los comprimidos de matriz de erosión resultantes
se revistieron usando una disolución de revestimiento formada
disolviendo 50,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 10,0 g de
macrogol 6000 en 1.440 g de agua (se revistió con un 12,5% de
hidroxipropilmetilcelulosa respecto del peso del comprimido de
matriz de erosión) para obtener comprimidos de matriz de erosión
revestidos.
Se evaluaron los perfiles de disolución en la
disolución JP 2 de los comprimidos de matriz de erosión y de los
comprimidos de matriz de erosión revestidos obtenidos en el Ejemplo
20 mediante el método de paleta JP 13 (disolución de prueba 900 ml:
50 rpm). Los comprimidos de matriz de erosión controlaron la tasa de
disolución de nateglinida en comparación con los gránulos de
liberación inmediata (Fig. 12). En los comprimidos de matriz de
erosión revestidos, se observó un retraso de 50 minutos en la
disolución en comparación con los comprimidos de matriz de erosión
(Fig. 12).
Se permitió la liberación controlada considerada
principalmente efectiva para disminuir la glucosa en ayunas para
acercarla al valor normal.
Se produjeron comprimidos con revestimiento seco
usando los comprimidos de matriz de erosión obtenidos en el Ejemplo
21 y los gránulos de liberación inmediata obtenidos en el Ejemplo 1
(comprimidos de matriz de erosión: 153 mg, gránulos de liberación
inmediata: 236,4 mg, estearato magnésico: 3,6 g, diámetro de los
comprimidos: 10 mm \phi).
Se evaluó el perfil de disolución en la
disolución JP 2 de los comprimidos con revestimiento seco descritos
en el Ejemplo 22 mediante el método de paleta JP 13 (disolución de
prueba 900 ml: 50 rpm). El fármaco se disolvió con una tasa del 44%
en 30 minutos, y después se liberó gradualmente. En 3 horas, la tasa
alcanzó el 62% (Fig. 13). Se permitió el control de liberación que
se supone es efectivo para disminuir la glucemia posprandial y la
glucemia en ayunas para acercarlas a las concentraciones
normales.
Los comprimidos con revestimiento seco obtenidos
en el Ejemplo 22 se administraron a perros Beagle justo antes de
alimentarlos, y se evaluó el cambio en la concentración de
nateglinida en plasma y el cambio en la glucemia.
En cuanto al cambio en la concentración de
nateglinida en plasma, se descubrió que, en comparación con la
preparación de liberación inmediata, la C_{max} no se incrementó
tanto, pero la concentración de nateglinida en plasma se mantuvo
alta durante 9 horas después de la administración (Fig. 14).
Con respecto a la glucemia, se descubrió que
tanto la glucemia posprandial como la glucemia en ayunas
disminuyeron (Fig. 15).
Según la invención, tanto la glucemia posprandial
como la glucemia en ayunas se podrían disminuir directamente con una
preparación, para acercarlas a las concentraciones normales.
Además, en la invención, la preparación
proporciona las ventajas siguientes. (1) Aunque se tomen otras
preparaciones, disminuye la posibilidad de administración errónea.
(2) Es cómoda de llevar. (3) Existe el caso en el que una
preparación se administra antes de comer y otra preparación después
de comer, y en este caso, en una coordinación errónea de
administración, no se proporcionaría ningún efecto, o podría darse
un efecto secundario serio (estado hipoglucémico). Sin embargo, una
preparación puede evitar esta posibilidad. (4) Disminuyen los costes
para el paciente.
Claims (24)
1. Una preparación antidiabética para
administración oral, que contiene regulador(es) de glucemia
posprandial de acción rápida como ingrediente(s)
activo(s) para disminuir las glucemias de pacientes
diabéticos, que incluye tanto una forma de liberación inmediata como
una forma de liberación controlada, en la que la liberación de
el/los ingrediente(s) activo(s) es tal que acerca
tanto la glucemia posprandial como la glucemia en ayunas de
pacientes diabéticos a las concentraciones normales.
2. La preparación según la reivindicación 1, en
la que el/los ingrediente(s) activo(s) está(n) en una
forma de liberación controlada en la que está(n) disperso(s)
en una matriz y/o revestido(s) usando un material
seleccionado del grupo que consiste en derivados de polisacáridos,
derivados de poli(ácido acrílico), derivados de polioxietileno y
derivados de poli(vinilpirrolidona),
3. La preparación según la reivindicación 2, en
la que la matriz o el material de revestimiento se selecciona del
grupo que consiste en derivados de celulosa, copolímero de acrilato
de etilo\cdotmetacrilato de metilo\cdotmetacrilato de
clorotrimetilamonioetilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, polioxietileno y
poli(vinilpirrolidona).
4. La preparación según la reivindicación 3, en
la que el/los ingrediente(s) activo(s) en forma de
liberación controlada está(n) disperso(s) en una matriz de
hidroxipropilmetilcelulosa.
5. La preparación según la reivindicación 3, en
la que el/los ingrediente(s) activo(s) en forma de
liberación controlada está(n) disperso(s) en una matriz de
hidroxipropilmetilcelulosa y además está(n) revestido(s) con
hidroxipropilmetilcelulosa.
6. La preparación según la reivindicación 2, que
tiene una capa de ingrediente(s) activo(s) en forma
de liberación controlada disperso(s) en una matriz de un
material seleccionado del grupo que consiste en derivados de
polisacáridos, derivados de poli(ácido acrílico), derivados de
polioxietileno y derivados de poli(vinilpirrolidona), y otra
capa de una forma de liberación inmediata de el/los
ingrediente(s) activo(s).
7. La preparación según la reivindicación 6, que
tiene una capa de ingrediente(s) activo(s) en forma de
liberación controlada disperso(s) en una matriz de un
material seleccionado del grupo que consiste en derivados de
celulosa, copolímero de acrilato de etilo\cdotmetacrilato de
metilo\cdotmetacrilato de clorotrimetilamonioetilo, copolímero de
ácido metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, polioxietileno y
poli(vinilpirrolidona) y otra capa de una forma de liberación
inmediata de el/los ingrediente(s) activo(s).
8. La preparación según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en la que el material de la matriz es
hidroxipropilmetilcelulosa.
9. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en la que la forma de liberación inmediata
de el/los ingrediente(s) activo(s) incluye
hidroxipropilcelulosa que tiene un grado bajo de sustitución.
10. La preparación según la reivindicación 2, que
tiene una cubierta interna de una forma de liberación controlada en
la que el/los ingrediente(s) activo(s) está(n)
disperso(s) en una matriz de un material seleccionado del
grupo que consiste en derivados de polisacáridos, derivados de
poli(ácido acrílico), derivados de polioxietileno y derivados de
poli(vinilpirrolidona), y una cubierta externa de una forma
de liberación inmediata de el/los ingrediente(s)
activo(s).
11. La preparación según la reivindicación 2, que
tiene una cubierta interna de una forma de liberación controlada en
la que el/los ingrediente(s) activo(s) está(n)
disperso(s) en una matriz y además está(n)
revestido(s) usando un material seleccionado del grupo que
consiste en derivados de polisacáridos, derivados de poli(ácido
acrílico), derivados de polioxietileno y derivados de
poli(vinilpirrolidona), y una cubierta externa de una forma
de liberación inmediata de el/los ingrediente(s)
activo(s).
12. La preparación según la reivindicación 10,
que tiene una cubierta interna de una forma de liberación controlada
en la que el/los ingrediente(s) activo(s) está(n)
disperso(s) en una matriz de un material seleccionado del
grupo que consiste en derivados de celulosa, copolímero de acrilato
de etilo\cdotmetacrilato de metilo\cdotmetacrilato de
clorotrimetilamonioetilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, polioxietileno y
poli(vinilpirrolidona), y una cubierta externa de una forma
de liberación inmediata de el/los ingrediente(s)
activo(s).
13. La preparación según la reivindicación 11,
que tiene una cubierta interna de una forma de liberación controlada
en la que el/los ingrediente(s) activo(s) está(n)
disperso(s) en una matriz y además está(n)
revestido(s) usando un material seleccionado del grupo de
consiste en derivados de celulosa, copolímero de acrilato de
etilo\cdotmetacrilato de metilo\cdotmetacrilato de
clorotrimetilamonioetilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo, polioxietileno y
poli(vinilpirrolidona), y una cubierta externa de una forma
de liberación inmediata de el/los ingrediente(s)
activo(s).
14. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en la que la matriz o el material de
revestimiento es hidroxipropilmetilcelulosa.
15. La preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en la que la forma de liberación inmediata
de el/los ingrediente(s) activo(s) incluye
hidroxipropilcelulosa que tiene un grado bajo de sustitución.
16. La preparación según la reivindicación 1, en
la que el/los ingrediente(s) activo(s) está(n) en
forma liberación controlada, en la que está(n) revestido(s)
con un material entérico seleccionado del grupo que consiste en
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido
metacrílico\cdotmetacrilato de metilo y copolímero de ácido
metacrílico\cdotacrilato de etilo.
17. La preparación según la reivindicación 1, en
la que el/los ingrediente(s) activo(s) está(n) en
forma de liberación controlada, en la que está(n)
revestido(s) con un material entérico seleccionado del grupo
que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 220824,
copolímero L de ácido metacrílico, copolímero S de ácido
metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico y copolímero LD de
ácido metacrílico seco.
18. Una preparación antidiabética para
administración oral que contiene solamente regulador(es) de
glucemia posprandial de acción rápida como ingrediente activo para
disminuir las glucemias de pacientes diabéticos, que incluye ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa como material de revestimiento, por
medio de el/los cual(es) el/los ingrediente(s)
activo(s) se libera(n) continuamente, y por ello
acerca tanto la glucemia posprandial como la glucemia en ayunas de
pacientes diabéticos a las concentraciones normales.
19. Una preparación antidiabética según la
reivindicación 1, en forma de un comprimido de capas múltiples que
se puede obtener comprimiendo gránulos de liberación controlada de
ingrediente(s) activo(s) y gránulos de liberación
inmediata de ingrediente(s) activo(s) en capas
divididas.
20. Una preparación antidiabética según la
reivindicación 1, en forma de un comprimido de liberación controlada
que tiene una cubierta interna de gránulos de liberación controlada
de el/los ingrediente(s) activo(s) y una cubierta
externa de gránulos de liberación inmediata de el/los
ingrediente(s) activo(s).
21. Una preparación antidiabética según la
reivindicación 1, que comprende gránulos de liberación controlada y
gránulos de liberación inmediata de el/los ingrediente(s)
activo(s).
22. Una preparación antidiabética según la
reivindicación 21, en la que los gránulos de liberación controlada y
los gránulos de liberación inmediata están encapsulados.
23. Una preparación antidiabética en forma de
comprimido, que se puede obtener comprimiendo los gránulos mezclados
de la reivindicación 21.
24. La preparación antidiabética según cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en la que el regulador de
acción rápida de la glucemia posprandial es nateglinida.
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ES2305977T3 (es) | 1999-12-28 | 2008-11-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Preparacion antidiabetica para administracion oral. |
SK14922002A3 (sk) * | 2000-03-17 | 2003-04-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru |
MXPA03003484A (es) * | 2000-10-18 | 2003-07-14 | Ajinomoto Kk | Procedimiento para producir cristales de nateglinida. |
DK1334962T3 (da) * | 2000-10-18 | 2007-12-10 | Ajinomoto Kk | Fremgangsmåder til fremstilling af acylphenylalanin |
SI1334721T1 (sl) * | 2000-10-24 | 2009-08-31 | Ajinomoto Kk | Hidrofilni farmacevtski pripravki, ki vsebujejo nateglinid |
JP4225057B2 (ja) * | 2000-10-24 | 2009-02-18 | 味の素株式会社 | ナテグリニドb型結晶の製造方法 |
EP1334720B1 (en) * | 2000-10-24 | 2008-09-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide-containing preparations |
FR2816840B1 (fr) * | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
US6830759B2 (en) | 2002-06-28 | 2004-12-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
CN1247194C (zh) * | 2002-08-27 | 2006-03-29 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种那格列奈包合物 |
AU2003262059A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
CA2504329C (en) | 2002-11-01 | 2013-08-20 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Geodate delivery vehicles |
JP4505859B2 (ja) * | 2003-08-08 | 2010-07-21 | 味の素株式会社 | ナテグリニド含有製剤 |
WO2005016315A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler |
WO2005020979A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of pharmaceutical compositions of nateglinide |
CN1867363B (zh) * | 2003-09-17 | 2010-05-12 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于使胰腺显像的组合物及其用途 |
US20070219250A1 (en) * | 2003-11-28 | 2007-09-20 | Romi Singh | Pharmaceutical Compositions of Nateglinide |
KR20120064735A (ko) * | 2004-04-01 | 2012-06-19 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
CN100455279C (zh) * | 2004-04-29 | 2009-01-28 | 美时化学制药股份有限公司 | 口服延迟释放锭剂组成物及其制法 |
EP1802286B1 (en) * | 2004-08-04 | 2008-07-23 | ALZA Corporation | Sustained drug release composition demonstrating an ascending zero order release pattern, methods of manufacturing such a composition |
KR20130018956A (ko) * | 2004-08-10 | 2013-02-25 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 쓴맛이 감소된 나테글리니드 함유 제제 |
CN1660064B (zh) * | 2004-12-28 | 2010-09-29 | 中山大学 | 那格列奈自乳化释药系统 |
JP4974057B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-07-11 | 味の素株式会社 | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
CA2638240C (en) * | 2008-08-29 | 2010-02-02 | Alexander Macgregor | Method of treating dysglycemia and glucose excursions |
RU2016125229A (ru) * | 2010-07-09 | 2018-12-04 | БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. | Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина |
WO2013077819A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations comprising nateglinide |
EP3256114A4 (en) * | 2015-02-09 | 2018-11-21 | Entera Bio Ltd. | Treatment of osteoporosis |
CN107296954A (zh) * | 2017-06-09 | 2017-10-27 | 王丛飞 | 一种层粘连蛋白创面保护膜 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US124191A (en) * | 1872-02-27 | Improvement in woven felted fabrics for bonnets | ||
IT1226940B (it) * | 1988-09-16 | 1991-02-22 | Recordati Chem Pharm | Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide |
US5296236A (en) * | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
US5609884A (en) * | 1992-08-31 | 1997-03-11 | G. D. Searle & Co. | Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet |
US6245351B1 (en) * | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
AU3662597A (en) * | 1996-07-17 | 1998-02-09 | Bramlet, Dale G. | Surgical fastener assembly |
CA2271865C (en) * | 1996-11-15 | 2003-10-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Tablet composition |
JPH10231242A (ja) * | 1997-02-20 | 1998-09-02 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 持続性ジクロフェナクナトリウム組成物 |
DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
ES2203963T3 (es) * | 1997-05-30 | 2004-04-16 | Osmotica Corp. | Dispositivo osmotico multicapa. |
DE69800806T2 (de) * | 1997-06-13 | 2001-09-13 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | Neue dosierung für diabetes type 2 |
JPH11130696A (ja) * | 1997-08-27 | 1999-05-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口徐放性製剤 |
JP3677156B2 (ja) * | 1997-09-05 | 2005-07-27 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
DE19860698A1 (de) * | 1998-12-30 | 2000-07-06 | Hexal Ag | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
JP3691685B2 (ja) * | 1999-06-22 | 2005-09-07 | 株式会社バイオックス | 血糖値上昇抑制剤 |
US6559188B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
AR028299A1 (es) * | 1999-09-17 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes. |
PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
ES2305977T3 (es) | 1999-12-28 | 2008-11-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Preparacion antidiabetica para administracion oral. |
WO2001078725A2 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
SI1334721T1 (sl) * | 2000-10-24 | 2009-08-31 | Ajinomoto Kk | Hidrofilni farmacevtski pripravki, ki vsebujejo nateglinid |
EP1334720B1 (en) * | 2000-10-24 | 2008-09-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide-containing preparations |
FR2834212B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
US6830759B2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-12-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
-
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