CZ20022465A3 - Substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Description

Vynález se týká substituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, a léčiva, které je obsahuje.

Podstata vynálezu

Vynález se týká benzoylguanidinů vzorce I

kde

R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina NO₂, skupina CN, skupina -X_o- (CH₂) _p- (CF₂.) _q-CF₃, skupina R5-SO_m-, skupina R6-CO-, s.kupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO₂-;

X je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14;

m je nula, 1 nebo 2;

oje nula· nebo 1;

p je nula, 1 nebo 2;

q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (C^-Cg)-alkylová skupina, (C₃-C₆)-alkenylová skupina, skupina -C_nH_2n-R8 nebo skupina CF₃;

φφ '···· Φ*’ ΦΦ

Φ ’('· ' Φ '« · ·' ♦>' ^:Φ Φ Φ · '.· Φ • ·

ΦΦ * η je nula, 1, 2, 3 nebo 4;_________________......____________ _______

R8 je (C3-C7)-cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;

R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (Ci~C₄)-alkylová skupina nebo

R6 je atom vodíku;

R7 je atom vodíku nebo (Ci-C₄)-alkylová skupina;

nebo

R6 a R7 společně mohou být 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina CH₂ může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH₃ nebo .skupinou N-benzyl;

R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, .skupina -Y-m-(C₆H₄)-Rll nebo skupina -Y-o-(C₆H₄)-Rll;

Rll je (C1-C9)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;

R12 je atom vodíku nebo (Ci-C₄)-alkylová skupina;

R3 je definováno stejně jako Rl;

nebo

• '9 9	• 9		99	99
	9 9 · • 999 • .· ·	♦ /'♦ 9 1· « ·	9 9 •	9 9 9 · • ·	• 9 « 9· «-
	,» · · 9 9	.9 9	♦	1,9 9	9 9 99

R3 je (C-.-C_ó)-alkýlová skupina nebo skupina -X-R13;

X je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14;

R14 je atom vodíku nebo (C1-C3)-alkylová skupina;

R13 je atom vodíku, (Ci-Cé)-alkylová skupina, (C₃-C₈)-cykloalkylová skupina nebo skupina -C_bH_2b-R15;

b je nula, 1, 2, 3 nebo 4;

R15 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10; R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;

nebo ”

R13 a R14 společně jsou 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina CH₂ může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH₃ nebo skupinou N-benzyl;

R4 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo (C1-C4) -alkylová skupina; , právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF₃, skupina R5-SO_m-, skupina R6-CO-, skupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO₂-;

m je nula, 1 nebo 2;

R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (Ci-Ce)-alkylová skupina, (C₃-C₄)-alkenylová skupina, skupina -C_nH_2n-R8 nebo skupina CF₃;

n je nula nebo 1;

R8 je (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina,

-4'•9 ·»· • « ·<· «· ve ve·· ·· ·· • ι · · · · V · • Ϊ9 » « · * • .· · * · ·

9* · ·· ···· __________________________která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;

R9 a R10 jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R6 je atom vodíku;

R7 je atom vodíku nebo methylová skupina;

R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, skupina -Y-m-(C₆H₄)-Rll nebo skupina -Y-o-(CgH₄)-Rll;

Rll je (Ci-C₉)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;

R12 je atom vodíku nebo (Ci-C₄)-alkylová skupina;

R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF₃, atom fluoru nebo atom chloru;

R4 je atom fluoru, atom chloru nebo (Ci~C₄)-alkylová skupina; právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. ¹

Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

Rl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF₃ nebo skupina R5-SO_m-; m je nula, 1 nebo 2;

R5 je methylová skupina nebo skupina CF₃;

R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, skupina -Y-m-(C₆H₄)-Rll nebo skupina -Y-o-(C₆H₄)-Rll;

„‘tik.

-5·· • e»

4· »··· • '' 'l· ' · >* * ♦» ·· • · · ·«» ·ί • · · fc«> « • · · ·· ·*6· — Rll - je (C]-Cg) -heteroarylová skupina, — která j e připoj ena ‘------·“ přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

Y je atom kyslíku;

R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF₃, atom fluoru nebo atom chloru;

R4 je (C1-C4)-alkylová skupina;

právě tak'jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF₃ nebo skupina R5-SO₂-;

R5 je methylová skupina nebo skupina CF₃;

R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, skupina -Y-m-(C₆H₄)-Rll nebo skupina -Y-o-(C₆H₄)-Rll;

Rll, je (Č1-C5) -heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

Y je atom kyslíku;

R3 je atom vodíku;

R4 je (C₃-C₄)-alkylová skupina;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ze 'všeho nejvíce jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde R1 je skupina CF₃;

	• ·· ·· ·	·· • *·	9··· ··	• A • ' ·	• A • ·
V'		• ···	•	•	•	• ·	•
	-6-	• · ·	•	•	•	• ·	•
		• •A ··	• A	•	··	AAA·

R2 je skupina -Y-p— (G₆H₄) -Rll, skupina -Y-m- (Cgli₄) -Rll nebo skupina -Y-o-(CeH₄)-Rll;

Rll je imidazolylová skupina nebo triazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

Y je atom kyslíku;

R3 je atom vodíku;

R4 je methylová skupina;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Uvedené alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.

Pod pojmem (C1-C9) -heteroarylová skupina se rozumí zvláště skupiny, odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých jedna nebo několik skupin CH je nahrazeno atomem dusíku a/nebo ve kterých přinejmenším dvě sousední skupiny CH (za tvorby pětičlenného aromatického kruhu) jsou nahrazeny atomem síry, skupinou NH nebo atomem kyslíku. Dále také jeden nebo oba atomy v místě spojení kruhů v bicyklické skupině (jako například v indolicinylové skupině) mohou být atomy dusíku.

Jako heteroarylové skupiny se rozumí zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinýlová skupina, cinnolinylová skupina; zvláště furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina,

-Ίpyrazolylová._.sKupina, triazolylo.vá skupina, .thiazolylová .....

skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina a isochinolylová skupina.

Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny I, který se vyznačuje tím, že sloučenina vzorce II

kde Rlaž R4 mají výšeuvedený význam a L je snadno nukleofilně substituovatelná odstupující skupina, se podrobí reakci š guanidinem.

Aktivované acylderiváty vzorce II, kde L je alkoxylová skupina, obzvláště methoxylová skupina, fenoxylová skupina, fenylthioskupina, methylthioskupina, 2-pyridylthioskupina, dusíkatý heterocyklus, obzvláště 1-imidazolylová skupina, se s výhodou připraví z příslušných chloridů kyselin (vzorec II, L = Cl), které se mohou připravit známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (vzorec II, L = OH), například působením thionylchloridu.

Vedle chloridů kyselin vzorce II (L = Cl) je možno připravit i další aktivované kyselinové deriváty vzorce II, o sobě známým způsobem, přímo z příslušných derivátů benzoové kyseliny (vzorec II, L = OH), jako například methylestery vzorce II, kde L = OCH3, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem [L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], směsné anhydridy II reakcí s Cl-COOC₂H₅ nebo s tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, nebo také aktivovat benzoové kyseliny dicyklohexylkarbodiimidem (DCC)

-8nebo 0—[ ( kyano (ethoxykarbonyl) methylen)amino]-!, 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátem (TOTU) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Edit. E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Celá řada vhodných metod pro přípravu aktivovaných kyselinových derivátů vzorce II je spolu s patřičnými odkazy uvedena v knize J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.

Reakce aktivovaného kyselinového derivátu vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním avšak inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru kyseliny benzoové (II, L = OMe) s guanidinem se osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě 20 °C až do teploty varu rozpouštědla. U většiny reakcí sloučenin vzorce II s volným guanidinem se pracuje s výhodou v aprotických inertních rozpouštědlech jako je tetrahydrof uran, dimethoxyethan nebo dioxan.

Reakce sloučenin vzorce II s guanidinem se však může provádět i ve vodě jako rozpouštědle, za použití báze jako například NaOH.

Když L = Cl, je výhodné pracovat za přidání látky, neutralizující kyselinu, například použít přebytku guanidinu, který váže halogenovodíkovou kyselinu.

Část matečných derivátů kyseliny benzoové, majících vzorec II, je známa a je popsána v literatuře. Dosud neznámé sloučeniny vzorce II mohou být připraveny metodami, popsanými v literatuře. Získané benzoové kyseliny se pak převedou některou z uvedených metod na sloučeniny vzorce I podle vynálezu.

Zavedení některých substituentů do polohy 2, 3, 4, a 5 se provede pomocí v literatuře známých metod, založených na palladiem zprostředkované zkřížené kondenzaci arylhalogenidů nebo aryltriflátů například s organostannany, organoboronovými kyselinami nebo organoborany nebo sloučeninami organomědi nebo nebo organozinku.

Benzoylguanidiny I jsou obecně slabé báze a mohou se vázat s kyselinami za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech 'farmakologicky přijatelných kyselin, jako například halogenidy, zvláště hydrochloridy, laktáty, sírany, citráty, tartráty, acetáty, fosforečnany, methylsulfonáty nebo p-toluensulfonáty.

Sloučeniny I jsou substituované acylguanidiny.

Sloučeniny, podobné sloučeninám vzorce I, jsou popsány v evropském spisu 640 593 (HOE 93/F 220). Všechny tyto sloučeniny však mají v poloze R4 (ortho-poloha) jiné substituenty; sloučeniny podle vynálezu nejsou ani zmíněny ani naznačeny.

Ve srovnání se známými sloučeninami se sloučeniny podle vynálezu vyznačují mimořádně vysokou účinností při inhibici Ná*/H⁺-výměny, a také lepší rozpustností ve vodě.

Sloučeniny podle vynálezu nemají, stejně jako 'již známé sloučeniny, žádné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, mají však velmi dobré antiarytmické vlastnosti, jaké jsou důležité například při terapii onemocnění, k nimž dochází při nedostatku kyslíku. Pro své farmakologické vlastnosti se tyto sloučeniny výtečně hodí jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou pro profylaxi a terapii infarktu, i pro terapii angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně zmírňují patofyziologické pochody při ischémicky způsobených škodách, zvláště při vzniku ischémicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení vůči patologickým hypoxickým a ischémickým stavům v důsledku inhibice buněčného Na⁺/H⁺-výměnného mechanizmu mohou být sloučeniny vzorce I podle vynálezu použity pro terapii všech akutních nebo chronických poškození, způsobených ischémií, nebo onemocnění, která jsou tím primárně nebo sekundárně vyvolána. To se týká jejich terapeutického použití při operativních zásazích, například při transplantaci orgánů, přičemž se tyto sloučeniny mohou použít pro ochranu orgánů v dárci před a během odebrání, k ochraně odebraných orgánů například při práci s nimi nebo

jejich přechovávání, ve fyziologických, roztocích, právě tak jako při jejich převedení do organizmu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou stejně cenná protektivní léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků například na srdci i na periferních cévách. Pro svůj protektivní účinek proti ischémicky indukovaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro terapii ischémií nervového systému, zvláště centrální nervové soustavy, přičemž jsou vhodné například pro terapii mrtvice nebo edému mozku. Dále se sloučeniny vzorce I podle vynálezu hodí rovněž pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakterielního šoku.

Dále se sloučeniny vzorce I podle vynálezu vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například proliferaci fibroblastů, a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto sloučeniny vzorce I přicházejí v úvahu jako cenná léčiva pro onemocnění, při kterých primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a mohou být použity jako antiaterosklerotika, jako látky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, jako látky proti hypertrofii a hyperplazii orgánů, zvláště proti hyperplazii nebo hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněčného sodík-proton-antiporteru (Na⁺/H⁺-exchanger), jehož obsah je u mnohých nemocí (esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako jsou například erytrocyty, trombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, například pro použití jako diagnostika ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertenze, ale i aterosklerózy, diabetů, prolifera-tivních onemocnění atd. Dále jsou sloučeniny vzorce I vhodné pro preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.

Nadto bylo nalezeno, .že.sloučeniny vzorce I příznivě ovlivňují serumlipoproteiny. Je obecně uznáváno, že pro vznik arteriosklerotických cévních změn, zvláště koronárního onemocnění srdce, příliš vysoké hodnoty tuků v krvi (t.zv. hyperlipo-. proteinémie) představuji značný rizikový faktor. Pro profylaxi a.regresi aterosklerotických změn má proto snížení zvýšené hladiny lipoproteinů mimořádný význam. Vedle snížení celkové hladiny cholesterolu má zvláštní význam i snížení podílu specifické aterogenní lipidové frakce tohoto celkového cholesterolu, zvláště hladiny „low density lipoproteinů (LDL) a „very low density lipoproteinů (VLDL), protože tyto lipidové frakce znamenají aterogenní rizikové faktory.

Oproti tomu se „high density lipoproteinům připisuje ochranná funkce proti koronárnímu srdečnímu onemocnění. Podle toho by měla hypolipidemika snižovat nejen hladinu celkového cholesterolu, ale zvláště frakcí VLDL- a LDL-cholesterolu v séru. Bylo nalezeno, že sloučeniny vzorce I mají terapeuticky využitelné vlastnosti co se týče ovlivnění hladiny lipidů v séru. Významně snižují zvýšené koncentrace LDL a VLDL v séru, jak se objevují například při zvýšeném dietetickém přísunu potravy, bohaté na cholesterol a lipidy, nebo při patologických metabolických změnách, například u geneticky podmíněných hyperlipidémií. Tyto sloučeniny se proto mohou použít k profylaxi a regresi aterosklerotických změn tím, že vyřadí jeden z kauzálních rizikových faktorů. Netýká se to jen primárních hyperlipidémií, ale také určitých sekundárních hyperlipidémií, které se objevují například při diabetů. Dále sloučeniny vzorce I vedou k výraznému snížení infarktů, vyvolaných metabolickými anomáliemi, a zvláště k významnému zmenšení velikosti vyvolaného infarktu a jeho závažnosti. Sloučeniny vzorce I rovněž vedou k účinné ochraně proti endoteliálním poškozením, vzniklým metabolickými anomáliemi. Tato ochrana cév proti syndromu endoteliální dysfunkce činí sloučeniny vzorce I cennými léčivy pro prevenci a terapii koronárních spasmů cév, aterogenézy a aterosklerózy,

hypertrofie levé komory a dilatované kardiomyopatie, a trombotických onemocnění.

Jmenované sloučeniny nalézají proto výhodné použití při přípravě léčebného prostředku k terapii hypecholesterolémie; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci aterogenesy; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii aterosklerózy; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii nemocí, vyvolaných zvýšenou hladinou cholesterolu; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii nemocí vyvolaných endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii hypertenze, vyvolané aterosklerózou; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii trombóz, vyvolaných aterosklerózou; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii ischémických poškození a postischémických reperfúzních poškození, vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii kardiálních hypertrofií a kardiomyopatií, vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro prevenci a terapii koronálních spasmů cév a infarktů myokardu, vyvolaných hypercholesterolémií a endoteliální dysfunkcí; při přípravě léčebného prostředku pro terapii uvedených chorob v kombinaci s látkami, snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitory „angiotensine converting enzymu (ACE) a s antagonisty receptorů angiotensinu. Kombinace NHE-inhibitoru vzorce I s látkou, snižující hladinu tuků v krvi, s výhodou s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy (například lovastatinem nebo pravastatinem), přičemž posledně jmenovaný přináší hypolipidémický účinek a tím zvyšuje hypolipidémické vlastnosti NHE-inhibitoru vzorce I, se ukázala být výhodnou kombinací se zesíleným účinkem při sníženém množství aplikované účinné látky.

Předmětem vynálezu je také podání inhibitorů výměny sodíkproton vzorce I jako nového léčiva pro snížení zvýšené hladiny tuků v krvi, právě tak jako kombinace inhibitorů výměny sodík-13-

.. proton s anuihypertenzně a/nebo hypolipidemicky účinnými léčivy.

Léčebné prostředky, obsahující sloučeninu I, se mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž preferovaná aplikace závisí na daném obrazu nenmoci. Sloučeniny vzorce I se mohou přitom používat samotné nebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinárním tak v humánním lékařství.

Vhodné pomocné látky pro žádanou formulaci léčebného prostředku odborník snadno zvolí na základě zkušenosti. Vedle rozpouštědel, gelovacích látek, čápkových základů, tabletovacích přísad a jiných nosičů účinné látky se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, odpěňovadla, chuťové přísady,· konzervační látky, solubilizátory nebo barviva.

Pro orální aplikaci se účinné látky smísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a připraví se z nich vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo roztoky ve vodě, alkoholu nebo oleji. Jako inertní nosič může sloužit například arabská guma, magnézie, uhličitan horečnatý, fosoforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Může se přitom připravit suchý nebo vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné látky podle potřeby smísí s obvyklými látkami jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo další látky, a připraví se roztok, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla připadají v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy jako například ethanol, propanol nebo glycerin, a vedle toho i roztoky cukrů jako glukosy nebo manitu, nebo také směs různých uvedených rozpouštědel.

Pro farmaceutické formulace ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné

sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, zvláště ethanolu nebo vodě, nebo ve směsi takových rozpouštědel.

Formulace může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, právě tak jako hnací plyn. Takový léčebný prostředek obvykle obsahuje účinnou látku v koncentraci přibližně 0,1 až 10, zvláště přibližně 0,3 až 3 % hmotnostní.

Dávkování aplikované sloučeniny vzorce I a četnost podání závisejí na síle a době účinku použitých sloučenin; vedle toho závisejí i na charakteru a síle léčené choroby, právě tak jako na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného savce.

V průměru denní dávka sloučeniny vzorce I u pacienta o přibližné hmotnosti 75 kg obnáší přinejmenším 0,001 mg/kg, s výhodou přinejmenším 0,01 mg/kg, zvláště přinejmenším 0,1 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, zvláště 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vzplanutí nemoci, třeba bezprostředně po srdečním infarktu, mohou být nutné i vyšší a především častější dávky, například až 4 jednotlivé dávky za den. Zvláště při intravenózní aplikaci, třeba u pacienta po infarktu na jednotce intenzívní péče, mohou být nutné dávky až 200 mg za den.

Seznam zkratek:

CDI karbonyldiimidazol

ES elektrospray-ionisation

MS hmotnostní spektrum

HPLC vysoce účinná kapalinová chromatografie

-15·· ·· ί '· · <

» ♦ <

·» ····

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-[ (Imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid

Synthetická cesta:

a) Methylester kyseliny 4-[ (imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trífluormethylbenzoové

Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 4-fluor-2-methyl-3-trifluormethylbenzoové .s 1 ekvivalentem 4-(imidazol-l-yl)fenolu v přítomnosti 4 ekvivalentů uhličitanu draselného v dimethylformamidu při 120 °C po dobu 16 hodin. Po odpaření rozpouštědla se přidá voda a směs se vytřepe do ethylacetátu,

Po vysušení se rozpouštědlo odpaří a získá se produkt ve formě bezbarvého oleje. MS(ES): M⁺ = 376,

b) Kyselina 4-[ (imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trífluormethylbenzoová

Připraví se hydrolýzou přebytkem 2 N vodného NaOH v methanolu při laboratorní teplotě během 2 hodin. Po okyselení 2 N HC1 se směs extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se bezbarvý olej. MS(ES): M⁺ = 362.

c) 4-[ (Imidazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trif luormethyl-benzoy.1guanidin-dihydrochlorid

Připraví se aktivací kyseliny 4-[ (imidazol-l-yl)fenoxy]-2-methyl-5-trifluor-methylbenzoové působením 2 ekvivalentů CDI v dimethylformamidu a následnou reakcí se 6 ekvivalenty guanidiniumhydrochloridu v přítomnosti 7 ekvivalentů diisopropylethylaminu 3 hodiny při laboratorní teplotě. Po odstranění rozpouštědla se zbytek podrobí preparativní HPLC v soustavě acetonitril-voda a převede se na sůl etherickým roztokem chlorovodíku. MS(ES): M⁺ + H = 404.

Příklad 2 ___________________________

4-[ (Triazol-l-yl) f enoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-bistrifluoracetát

a) Methylester kyseliny 4-[ (triazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoové

Připraví se analogicky jak je popsáno v experimentu la) reakcí s 1 ekvivalentem 4-(triazol-l-yl)fenolu. Produkt je bezbarvý Olej. MS(ES): M⁺ = 377.

b) Kyselina 4-[ (triazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trif luormethylbenzoová

Připraví se analogicky jak popsáno v experimentu lb), Produkt je bezbarvý olej. MS(ES): M⁺ = 363.

c) 4-[(Triazol-l-yl) fenoxy]-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-bistrifluoracetát

Připraví se analogicky jak popsáno v experimentu lc), s tím rozdílem, že sůl se připraví působením kyseliny trifluoroctové. Produkt je bezbarvá tuhá látka. MS (ES) : M⁺ + H - 405.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzoylguanidiny vzorce I

   R1

   R3

   R2

   N. ^NH

   R4 (I)

   O NH₂ kde

   R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina NO2, skupina CN, skupina -X_o-(CH₂) _p-(CF₂) _q-CF₃, skupina R5-SO_m-, skupina R6-CO-, skupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO₂-;

   X je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14; m je nula, 1 nebo 2; o je nula nebo 1; p je nula, 1 nebo 2; q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (Ci-C₈)-alkylová skupina, (C3-C₆)-alkenylová skupina, skupina -C_nH_2n-R8 nebo skupina CF3;

   n je nula, 1, 2, 3 nebo 4;

   R8 je (C3-C7) -cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;

   -189ť '·>·'· 99'. ·*

   9 9 · ř * · • * · · ’· .9 ' · · « «- · ⁹ * '» · 9 * * »

   9· 9 ·· 9 9 9 9'

   R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;

   nebo

   R6 je atom vodíku;

   R7 je atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;

   nebo

   R6 a R7 společně mohou být 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina (¾ může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo skupinou N-benzyl;

   R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, skupina -Y-m-(C₆H₄)-Rll nebo skupina -Y-o-(C₆H4)-Rll;

   Rll je (C_x-C₉)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

   Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;

   R12 je atom vodíku nebo. (C1-C4)-alkylová skupina;

   R3 je definováno stejně jako Rl;

   nebo

   R3 je (Ci-C₆)-alkylová skupina nebo skupina -X-R13;

   X je atom.kyslíku, atom -S- nebo skupina NR14;

   R14 je atom vodíku nebo (C1-C3)-alkylová skupina;

   R13 je atom vodíku, (Cj.-C₆) -alkylová skupina, (C₃-C₈) -cykloalkylová skupina nebo skupina -C_bH₂b-R15; b je nula, 1, 2, 3 nebo 4;

   -1999.

   9 ** ♦ · • ' 9 9 • 99 9

   9 9 9

   99 9999 ________ R15 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;

   R9 a R10 jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;

   nebo

   R13 a R14 společně jsou 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterých některá skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH₃ nebo skupinou N-benzyl;

   R4 je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo (C1-C4) -alkylová skupina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2, Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že v nich

   R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF3, skupina R5-SO_m-, skupina R6-C0-, skupina R6R7N-CO-, nebo skupina R6R7N-SO2-;

   m je nula, 1 nebo 2;

   R5 a R6 nezávisle na sobě jsou (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C4) -alkenylová skupina, skupina -C_nH2_n-R8 nebo skupina CF₃;

   n je nula nebo 1;

   R8 je (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, methylové skupiny, methoxylové skupiny a skupiny NR9R10;

   -20í··

   4· »·· ·

   9 9 · • · ·

   9 · · • · ·

   9 9 ’«> · • '♦ * • · · • · · .·* ····

   R9 a R10 jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R6 je atom vodíku;

   R7 je atom vodíku nebo methylová skupina;

   R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, skupina -Y-m-(C₆H₄)-Rll nebo skupina -Y-o-(C₆H₄)-Rll;

   Rll je (Ci—Cg)—heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny· CH₃, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminové skupiny, methylaminové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

   Y je atom kyslíku, atom -S- nebo skupina NR12;

   R12 je atom vodíku nebo (C₃-C₄)-alkylová skupina;

   R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF₃, atom fluoru nebo atom chloru;

   R4 je atom fluoru, atom chloru nebo (Ci-C₄)-alkylová skupina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. 3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich

   Rl je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF₃ nebo skupina R5-SO_m-; m je nula, 1 nebo 2;

   R5 je methylová skupina nebo skupina CF₃;

   R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, skupina -Y-m-(C₆H₄)-Rll nebo skupina -Y-o-(C₆H₄)-Rll;

   Rll je (Cx-Cg)-heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty

   -21♦9 ·*

   9 9 9 9

   9 · « • 9 9 • •9 .«« 9 999 atomu •9 99 ·'·♦·

   9 9 9 ·· ,· · · 9 « 9 9 9 · , · 9 · ·

   99 9* 9 zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

   Y je atom kyslíku;

   R3 je atom vodíku, methylová skupina, skupina CN, skupina CF₃, atom fluoru nebo atom chloru;

   R4 je (C1-C4)-alkylová skupina;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. 4. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich

   R1 je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina CF₃ nebo skupina R5-SO₂-;

   R5 je methylová skupina nebo skupina CF₃;

   R2 je skupina -Y-p-(C₆H₄)-Rll, skupina -Y-mHC₆H₄)-Rll .nebo skupina -Y-^o-(C₆H₄)-Rll;

   Rll je (C1-C5) -heteroarylová skupina, která je připojena přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku a která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF₃, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

   Y je atom kyslíku;

   R3 je atom vodíku;

   R4 je (C1-C4) -alkylová skupina; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. 5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků laž3, v'yznačující se tím, že v nich

   R1 je skupina CF₃;

   -22·*« *

   • ·· •i \·

   R2 je skupina -Υ-ρ- (C₆H₄) -Rll, skupina -Y-m-(C6H4)-Rll nebo skupina -Y-o-(C₆H4)-Rll;

   Rll je imidazolylová skupina nebo triazolylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH₃, methoxylové skupiny, dimethylaminové skupiny a benzylové skupiny;

   Y je atom kyslíku; R3 je atom vodíku;

   R4 je methylová skupina;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
6. 6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, vyznačuj ící se t í m, že sloučenina, vzorce II kde Rl až R4 mají výšeuvedený význam a L je snadno nukleofilně substituovatelná odstupující skupina, ., .

   se podrobí reakci s guanidinem.
7. 7. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi chorob, způsobených ischémickými stavy.
8. 8. Metoda terapie a profylaxe chorob, způsobených ischémickými stavy, vyznačující se tím, že se účinné množství

   -23* · · · • · · ·

   I* · · • « · .«· ·*«· sloučeniny I podle nároku 1 smísí s obvyklými přísadami a podává se ve vhodné aplikační formě.
9. 9. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi srdečního infarktu a arytmií.
10. 10. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi angíny pectoris.
11. 11. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi •ischémických stavů srdce.
12. 12. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischémických stavů periferního a centrálního nervového systému a mrtvice.
13. 13. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischémických stavů periferních orgánů a končetin.
14. 14. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii šokových stavů.
15. 15. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro nasazení při chirurgických zákrocích a transplantacích orgánů.
16. 16. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro konzervaci a uchovávání transplantátů při chirurgických zákrocích.

    -24, * * * φ φφφ • φ > φ et φ φ «φφφ φφ φφ φφ·· • ·' 'Φ • · · ··· • <φ # φφ •ι · φ

    ‘9 ^:Φ

    Φ •Φ • Φ •Φ ΦΦΦΦ
17. 17. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii chorob, u kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk.
18. 18. Použití sloučeniny I podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch metabolizmu tuků.
19. 19. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4.