CZ20021218A3 - Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021218A3
CZ20021218A3 CZ20021218A CZ20021218A CZ20021218A3 CZ 20021218 A3 CZ20021218 A3 CZ 20021218A3 CZ 20021218 A CZ20021218 A CZ 20021218A CZ 20021218 A CZ20021218 A CZ 20021218A CZ 20021218 A3 CZ20021218 A3 CZ 20021218A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
preparation
treatment
Prior art date
Application number
CZ20021218A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Weichert
Udo Albus
Hans-Willi Jansen
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20021218A3 publication Critical patent/CZ20021218A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Heterocyklický substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast.techniky
Vynález se týká heterocyklický substituovaných benzoylguanidinů obecného vzorce I
ve kterém značí:
R1 skupinu -/ Cf 2/ θ-Cí* 3, c nulu, 1, 2 nebo 3;
R heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, připojenou přes atom uhlíku nebo dusíku, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny, která sestává z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové sku piny, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny;
R atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu,, atom jodu, kyanovou skupinu nebo skupinu -/Cí’2/O-C>3, o nulu, 1 nebo 2;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Přednost mají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R trifluormethylovou skupinu;
- 2 o
R imidazolylovou skupinu nebo benzimidazolylovou skupinu, připojenou přes atom uhlíku nebo dusíku, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny, která sestává z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskuPiny;
R^ atom vodíku, atoa^luoru, atom chloru nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R^ trifluormethylovou skupinu;
Rg imidazolylovou skupinu nebo benzimidazolylovou skupinu, připojenou přes atom dusíku, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny, která sestává z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny a methoxylové skupiny;
R^ atom vodíku;
R^ atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pod označením heteroarylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku, se rozumějí zbytky odvozené od fenylu nebo naftylu, ve kterých je jedna nebo více CH-skupin nahrazeno atomem dusíku a/nebo u kterých jsou nejméně dvě sousedící CH-skupiny /za vzniku pětičlenného aromatického kruhu/ nahraženy atomem síry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Dále rovněž mohou být také jeden nebo oba atomy v poloze kondenzace bicyklických zbytků atomy dusíku (jako v případě indolizinylu)
- 3 Jako heteroarylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku jsou výhodné zejména furanyl, thienyl, nyrrolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyraoxazolyl, „ t, , , „ zolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, ehinoxalinyl, chinazolinyl, cin nolyl; mimořádně výhodná jsou imidazolyl nebo benzimidazolyl.
Když některý ze substituentů R^ až R^ obsahuje jedno nebo více center asymetrie, mohou mít tato centra konfiguraci nejen S, ale i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, diastereomery, raoemáty nebo jako jejich směsi.
Zmíněné alkylové skupiny mohou být jednak přímé jednak rozvětvené.
Tento vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a vyznačuje se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
η a ve kterém R až R* mají výše uvedený význam a L značí snadno nukleofilně substituovatelnou a snadno odstranitelnou skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu nebo 2-pyridylthioskupinu, dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolylovou skupinu, se s výhodou mohou připravovat známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které lze rovněž získat známým způsobem z příslušných karboxylových kyselin /obecný vzorce II, L χ hydroxylová skupina/, na- 4 -
příklad působením thionylchloridu.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ lze připravovat i další aktivní deriváty kyselin obecného vzorce II známým způsobem přímo z příslušných derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L « hydroxylová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, kde L « methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy- obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367, 1962/, směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí s .chloridem kyseliny propionové nebo s tosylchloridem za přítomnosti triethylami nu v netečném rozpouštědle, rovněž i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /DCC/ nebo O-J/kyan/ethoxykarbonyl/methylen/aminoJ-l,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem /TOTU/ /Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vyd. E. Giralt a D. Andreu, Esoom, Leiden, 1991/. Dalěí vhodné metody přípravy aktivních derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II jsou uvedeny s údaji o literárních pramenech v J. Maroh, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd. /John Wiley and Sons, 1985/, str. 350.
Reakce aktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém, ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = OMe/ s guanidienm se osvědčil methanol, isopropylalkohol a tetrahydrofuran, při teplotě od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s volným guanidinem se s výhodou pracovalo v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Také voda může při použití báze například hydroxidu sodného, posloužit jako rozpouštědlo při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se za účelem vázání halogenovodíkové kyseliny výhodně za přídavku prostředku vázajícího kyselinu, například za použití nadbytku guanidinu.
• · — 5 — *.· ··· ·· · ·· ····
Některé výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou známy a popsány v literatuře. Nové sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat metodami, které jsou známy z literatury. Získané benzoové kyseliny se převedeou ve sloučeniny obecného vzorce 1 podle některé varianty výše popsaného způsobu přípravy.
Zavádění některých substituentů do polohy 2-, 3-, 4- a 5-, se daří z literatury známými metodami paladiem katalyzované zkřížené kopulace (kros-koupling) arylhalogenidů popřípadě ' aryltriflátů, například organostannany, organoboronovými kyselinami nebo organoborany nebo organickými sloučeninami mědi popřípadě zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obvykle slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli kyselin přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, především hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.
V evropských patentových spisech č. EP 602 523 /HOE M2/P 405/ a EP 640 588 /HOE 93/P 254/ jsou popsány benzoylguanidiny podobné konstituce, které mají v poloze 5-, kromě mnoha jiných substituentů R1, také fluorované alkylsubstituenty a v poloze 4, kromě jiných substituentů, také heteroarylskupiny s 1 až y atomy uhlíku. Nebylo ovšem možno předvídat, že právě tyto sloučeniny s fluoralkylsubstituenty a heteroarylsubstituenty, by mohly mít vynikající účinky.
Je překvapující, že sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory NHE, které navíc inhibují v průběhu ischemie sodíkový kanál /sodíkový kanál aktivovatelný veratridinem/, z čehož lze odvozovat mimořádný účinek. Sloučeniny jsou pro své farmakologické vlastnosti vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou k profylaxi a léčení infarktu a rovněž angíny pectoris; zároveň také preventivně inhibují nebo silně snižují patofyziologické projevy při vzniku ischemicky vyvolaných poškození, zejména při vyvolávání ischemicky indukovaných ·· · · • · · ·
- 6 srdečních arytmií. Pro své ochranné účinky při patologických hypoxických a ischemických situacích mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, zejména díky inhibici celulárního výměnného mechanismu Na /Η , používány k léčení akutních nebo chronických poškození, vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiva při operačních zásazích, například transplantacích orgánů, kdy sloučeniny mohou být používány jak pro ochranu orgánů u dárce před odnětím a při něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při ukládání ve fyziologických lázních, a také při přenášení do organismu příjemce. Sloučeniny jsou rovněž cenná, protektivně účinná léčiva při realizaci angioplastických operativních zásahů, například na srdci a též na periferních cévách. Vzhledem k jejich protektivnimu účinku při ischemicky indukovaných poškozeních jsou sloučeniny vhodné jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému; také jsou například vhodné k léčení mrtvice nebo edému mozku. Navíc sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou rovněž' použitelné k léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Navíc se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním účinkem při proliferaci buněk,například při proliferaci fibroblastů nebo při proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva takových onemocnění, u kterých je proliferace buněk primární nebo sekundární příčinou, a mohou se tedy používat jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, onkologickým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je fibróza plic, fibróza jater nebo ledvin, hypertrofie a hyperplazie orgánů, především hyperplazie, popřípadě hypertrofie prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory celulárního výměnného mechanismu /výměna Na+/3+/» který je zvýšen při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd./, rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné měření, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
tt
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich použití jako diagnostik k měření a rozlišení určitých forem hypertenze, ale též i aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění apod. Navíc jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii, která brání vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, mohou být aplikována perorálně, perenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž vhodná aplikace závisí na daném stavu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat samotné nebo zároveň s pomocnými galenickými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiv je odborníkovi na základě jeho odborných vědomostí samozřejmé. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, šípkových základů, pomocných tabletovacích látek a jiných nosič^íčinných látek, se mohou používat antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chufová korigencia, konzervační prostředky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky smísí s vhodnými přídavnými látkami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní zřeúovadla a upraví se vhodnými metodami v žádané aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze používat například arabskou gumu, magnesii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Zpracování může probíhat jak . formou suchého tak i vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu rostlinné nebo živočišné oleje, například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, zpracovávají s příslušnými substancemi, jako ··
·· · jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, v roztok, suspenzi nebo emulzi. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu voda, fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, dále také roztoky cukrů, například glukózy nebo mannitolu, nebo i směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů, jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek obecného vzorce l]ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Podle potřeby může formulace obsahovat také jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, popřípadě i hnací plyn. Zmíněný přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 do 10, zejména asi od 0,3 do 3 $ hmot.
Dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a počet aplikací za den závisí na síle účinku a na trvání účinku použitých sloučenin; kromě toho také na povaze a závažnosti onemocnění, které se má léčit, jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reakci léčeného savce.
Průměrná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I činí u pacienta, asi 75 kg těžkého, nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutních záchvatech onemocnění, pokud možno ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být také vyšší dávky a především častější dávkování, například až 4 jednotlivé dávky za den. Zejména při intravenozní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může být nutná aplikace až do 200 mg denně.
- 9 * * · * * · • · · · • · · · · · « · · · r • · · · · · • · ··« ·* ·
Příklady_P?ovedění.vynálezu
Experimentální část
Obecný předpis k přípravě benzoylguanidinů /obecný vzorec 1/ Varianta A: z benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = OH/
1,0 ekvivalentu derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/ mmol/ a potom se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztokujmese 5,0 ekvivalentů guanidinu. Po míchání přes noc se oddestiluje tetrahydrofuran za sníženého tlaku /Rotavapor/, k odparku se přidá voda, 2 R kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 6 až 7 a získaný benzoylguanidin /obecný vzorec 1/ se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny mohou být převedeny v odpovídající soli působením vodného, methanoliekého nebo etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo jiných, farmakologicky přijatelných kyselin.
Obecný předpis k přípravě benzoylguanidinů /obecný vzorec 1/ Varianta B: z alkylesterů benzoové kyseliny /obecný vzorec II,
L = 0-alkyl/
1,0 alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a směs se vaří pod zpětným chladičem až k úplnému zreagování složek /kontrola na tenké vrstvě/, typická reakční doba je 2 až 5 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /Rotavapor/, odparek se vyjme do ethylacetátu a promyje 5x roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestluje ve vakuu a chromatografuj e se na silikagelu vhodným elučním činidlem, například směsí ethylacetát/methanol 5:1.
Příprava solí viz varianta A.
• fc »♦ • «» · · • » · • · · • fc « · · · « * « « · · · · « · · • · · • · · • 1 · ·
9 · · · « • fc ·« ·
Experimentální část
Zkratky:
DCI přímá chemická ionizace
ES+ rozptylová ionizace
Příklad 1
Dihydrochlorid 4-N-imidazolyl-3-trifluormethylbenzoylguanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 244 až 248 °C.
Postup syntézy:
a/ 4-N?-imidazolyl-3-trifluormethylbenzoylguanidin se získá ze 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny aktivací 1,2 ekvivalentu karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C. Po 1,5 h míchání se přidají 3 ekvivalenty guanidinu a 2 ekvivalenty imidazolu, potom se dalších 7 h míchá při teplotě 120 °C v dimethylformamidu a nakonec se zpracuje vodou. Produkt se vyloučí jako pevná látka a ta se odsaje.
Teplota tání 245 až 250 °0, = 298 /DCI/.
b/ Dihydrochlorid 4-K-imidazolyl-3-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z la/ 0,5 N roztokem chlorovodíku v ethanolu při teplotě místnosti, pevná látka se odsaje.
Příklad 2
Dihydrochlorid 4-N-/ 4 *-me thylimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoy 1guanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 236 °C.
Postup syntézy:
a/ 4-fluor-3-trifluormethylbenzoylguanidin se připraví z methylesteru 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny reakcí se 3 ekvivalenty guanidinu v tetrahydrofuranu po dobu 2 h varem pod zpětným chladičem, následujícím zpracování vodou a odsátím pevné látky Teplota tání 165 °C, M+ + H = 250 /ES+/.
• · · • 9 4 «9 9*9 * *
• · · 44 • » · » · · ·« 99 · ·9
4 * · · · • · * ·
·4 * 4 b/ 4-Ν-/4'-me thyl imidazoly 1/-3-t rif luorme thy lbenzoylgu.an.idin se získá z 2a/ nukleofílní výměnou atomu fluoru se 2 ekvivalenty 4-methylimidazolu v přítomnosti 6 ekvivalentů ulili čitanu draselného v dimethylformamidu zahříváním na teplotu 100 °C po dobu 10 h. Po zpracování vodou následuje čištění sloupcovou chromatografií.
M* + Ξ = 312 /ES*/.
e/ Dihydrochlorid 4-$-/4'-methylimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoyl^guanidinu se připraví z 2b/ působením chlorovodíku v etheru při teplotě místnosti. Pevná látka se odsaje.
Příklad 3
Dihydrochlorid 4-^-/4^,5'-dimethylimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoylguanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 259 až 262 °C, M* 4 + H = 326 /ES*/.
Postup syntézy:
a/ 4-N-/4*,5*-dimethylimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoylguanidin se připraví z 2a/ nukleofílní výměnou jako ve 2b/, s použitím 4,5“ -dimethylimidazolu. Po zpracování vodou se pevná látka odsaje, teplota tání 264 °C /rozklad/, 1+ + H = 326 /ES*/.
h/ Dihydrochlorid 4-N-/4*,5'-dimethylimidazolyl/-3-trifluormethylhenzoylguanidinu se připraví z 3a/ analogicky jako v příkladu 2c/ působením chlorovodíku.
Příklad 4
Dihy dro chl orid 4 -N -b enz imi daz oly 1 -3 - trif luorme thy lb enz oylguan i dinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 183 °C, M* 4 H = 348 /ES*/.
Postup syntézy:
a/ 4-S-benzimidazolyl-3-trifluormethylbenzoylguanidin se získá z 2a/ podobně jako v 3a/ s použitím benzimidazolu. Po zpracování vodou následuje čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí dichlormethanu s methanolem /20 : 1/.
Φ· ·« * φ * «
·· ·*·♦ φ φ φ · • ·φφφ · * • φ · φ · * φ φ φφφ φφ Φ·* ·* ·· φφφφ b/ Dihydrochlorid 4-Ν-benzimidazolyl-3-trifluormethylbenzoylguanidinu se připraví ze 4a/ jako v 2c/.
Příklad 5
Dihydrochlori<^-ií-/5 #,6*-dichlorbenzimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoylguanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 226 až 227 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny ze získá z kyseliny 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové s použitím 1,1 ekvivalentu karbony1-bis-imidazolu v tetrahydrofuranu za míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti a následujícím přídavkem přebytku methánolu. Po dalších 2 h při teplotě místnosti následuje zpracování vodou a extrakce ethylacetátem. Získá se nažloutlý olej,
M+ + H = 223 /DCI/.
b/ 4-N-/5',6*-dichlorbenzimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoová kyselina se získá z 5a/ jako v 2b/ s použitím 2 ekvivalentů 5,6-dichlorbenzimidazolu, Μ* + H = 375 /ES*/.
c/ 4-N-/5 *,6*-diehlorbenzimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoylguanidin se získá z 5b/ aktivací 1 ekvivalentem karbonyl-bis-imidazolu při teplotě místnosti, po dobu 2 h v dimethylformamidu a následujícím přídavkem 5 ekvivalentů hydrochloridu guanidinu a 7 ekvivalentů H-ethyl-di i šo propy laminu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti následuje zpracování vodou a odsátí pevné látky, Μ +· H = 416 /PAB/.
d/ Dihydrochlorid 4-N-/5*,6'-dichlorbenzimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z 5e/ jako v 2c/.
Příklad 6
Dihydrochlorid 4-S-/5*,6*-dimethylbenzimidazolyl/-3-trifluormethyl benzoylguanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 255 °C.
• · ···· ·· · • · · · ·
- 13 Postup syntézy:
a/ 4-K-/5'<f 6*-dimethylbenzimidazolyl/-3-trifluormethylbenzoová kyselina se získá z 5a/ nukleofilní výměnou 2 ekvivalenty 5,6-dimethylbenzimidazolu v přítomnosti 3,7 ekvivalentů uhličitanu draselného v dimethylformamidu v průběhu 2 h při teplotě 120 °C. Po zpracování vodou a extraci etherem se získá olej, Μ* = 335 /ES+/.
b/ 4-N-/5*,6*-dimethylbenzimidazolyl/-3~trifluormethylbenzoylguanidin se získá z 6a/ reakcí s guanidinem jako ve 2a/ po zpracování vodou jako pevná látka, teplota tání 233 °C.
c/ Dihydrochlorid 4-N-/5*,6'-dimethylbenzinidazolyl/-3-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z 5b/ jako ve 2a/
Příklad 7
Dihydrochlorid 4-N-/4', 5'-dimethylimidazolyl/-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 235 °C.
Postup syntézy:
a/ Methylester 4-fluor-2-methyl-5-trifluormethylbenzoová kyseliny se připraví reakcí 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se 3 ekvivalenty s-butyllithia v přítomnost^2,95 ekvivalentů tetramethylendiaminu při teplotě -90 °C v atmosféře argonu v tetrahydrofuranu a následující reakcí se 3 ekvivalenty methyljodidu. V průběhu 1,5 h se ohřeje na teplotu místnosti a zpracuje vodou. Extrakce ethylacetátem poskytne olej, který se destilací ve vysokém vakuu získá jako nažloutlý olej, Μ* + H = 237 /DCI/.
b/ 4-fluor-2-methyl-5-trifluormethylbenzoová kyselina se získá ze 7a/ zmýdelněním 2 N hydroxidem sodným v methanolu při teplotě místnosti přes noc, následujícím zpracováním vodou a extrakcí ethylacetátem, υΛ + H = 223 /DCI/.
c/ 4-fluor-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin se získá ze 7b/ reakcí s 1,1 ekvivalentů thionylchloridu v toluenu varem pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Rozpouštědlo se potom odpaří a intermediální chlorid kyseliny se v tetrahydrofuranu podrobí reakci s roztokem 3 ekvivalentů hydrochloridu guanidinu a 5 ekvivalentů 2 N hydroxidu sodného v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Po zpracování vodou se pevná látka odsaje, teplota tání 175 až 177 °C, + H = 264 /DCI/.
d/ 4-N-/4*,5 *-dimethylimidazolyl/-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin se získá ze 7e/ nukleofilní výměnou se 2 ekvivalenty 4,5-dimethylimidazolu v přítomnosti 4 ekvivalentů uhličitanu draselného při teplotě 120 °C v dimethylformamidu v průběhu 12 h. Zpracování vodou, extrakce ethylacetátem a následující čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí dichlormethan/methanol /20 : 1/. poskytne pevnou látku, teplota tání 245 °C, M++H = m 390 /ES+/.
e/ Dihydrochlorid 4-N-/4*,5*-dimethylimidazolyl/-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá ze 7d/ analogicky jako ve 2c/.
Příklad 8
Lihydrochlorid 4-W-benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 199 až 202 °C.
Postup syntézy:
a/ 4-N-benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethylbenzoová kyselina se získá ze 7a/nukleofilní výměnou fluoru benzimidazolem analogicky jako v 7 d/ a následujícím zmýdelněním hydroxidem sodným. Zpracování vodou poskytne pevnou látku, + H = 321 /ES+/.
b/ 4-fi-benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin se získá z 8a/ guanidinací analogicky jako v 5c/. M+ + H = 362 /es7.
c/ Dihydrochlorid 4-N-benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidinu se získá z 8b/ tvorbou hydrochloridu analogicky jako v příkladu 2c/.
- 15 rt · ·
Příklad 3
Dihydrochlorid 2-chlor-4-N -benzimidazolyl-3-trifluormethylbenz oylguanidinu, bezbarvé krystaly, teplota tání 193 až 196 °C, M* + H = =382 /ES+/.
Postup syntézy:
a/ 2-chlor-4-fluor-5-jodbenzoová kyselina se připraví z kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzoové jodací 1,2 ekvivalenty N-jodsukcinimidu ve 12 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě 0 °C v průběhu 2 h. Reakční směs se rozloží vodou s ledem a pevná látka se odsaje. Teplota tání 160 až 168 °C, M+ +-H = 300 /DCI/.
b/ Methylester 2-chlor-4-fluor-5-jodbenzoové kyseliny se připraví z 9a/ esterifikací směsí methanolu s chlorovodíkem při teplotě místnosti po dobu 20 h. Zpracováním vodou a extrakcí ethylacetátem se získá žlutý olej, Μ* + H = 315 /DCI/.
c/ Methylester 2-chlor-4-fluor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 9b/ trifluormethylací 2 ekvivalenty trifluoroctanu sodného a 2,05 ekvivalenty jodidu měrného v dimethylformamidu, v průběhu 4 h, při teplotě 150 °C. Zpracováním vodou a extrakcí etylacetátem s následující sloupcovou chromatografii na silikagelu směsí n-heptanu s ethylacetátem /9 : 1/ se získá náhnědlá kapalina, Μ* + H = 257 /DCI/.
d/Methylester 2-chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny se připraví z 9c/ reakcí s 1,1 ekvivalentu benzimidazolu a 3,2 ekvivalentu uhličitanu draselného při teplotě místnosti v dimethylformamidu, v průběhu 1,5 h. Zpracováním vodou a a extrakcí etylacetátem se získá olej, M+ t H = 355 /FAB/.
e/ 2-chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z 9d/ zmýdelněnírn 2 N hydroxidem sodným v methanolu při teplotě místnosti, po dobu 18 h. Zpracování vodou poskytne pevnou látku, M* = 341 /ES*/.
• · · · • · ·
- 16 f/ 2-chlor-4-N-benzimidazoly1-5-trifluormethylbenzoylguanidin se připraví z 9e/ reakcí s 2,5 ekvivalentu karbonyl-bis-imidazolu po dobu 2 h při teplotě místnosti v tetrahydrofuranu, následujícím přídavkem 4 ekvivalentů guanidinu a mícháním po dobu dalších 5 h při teplotě místnosti. Po zpracování vodou se získá pevná látka,
H » 382/ES g/ Příprava hydrochloridu se realizuje z 9f/ analogicky jako ve 2c/.
Příklad 10
Dihydrochlorid 2-chlor-4-N-/5 *,6'-dichlorbenzimidazolyl/-5-trifluormethylbenzoylguanidinpt,bezbarvé krystaly, teplota tání 199 - 200 °C.
Éostup syntézy:
a/ Methylester 2-ehlor-4-K-/5*,6'-dichlorbenzimidazolyl/-5-trif luorme thy ^benzoové kyseliny se připraví z 9 c/ analogicky jako v 10 a/, ale s použitím 5,6-dichlorbenzimidazolu, bezbarvý olej, + H = 423 /FAB/.
b/ 2--chlor-4-N-/5 *, 6*-dichlorbenzimidazolyl/-5-trifluormethylbenzoová kyselina se připraví z 10a/ analogicky jako v 9®/, bezbarvá pevná látka, M* 4 H = 409 /ES+/.
c/ 2-chlor-4-W-/5 *,6-diehlorbenzimidazolyl/-5-trifluormethylbenzoylguanidin se připraví z 10b/ analogicky jako v 9f/, bezbarvá pevná látka, M* t H = 450 /ES+/.
d/ Dihydrochlorid 2-ehlor-4-ii-/5/,6'<~dichlorbenzimidazolyl/-5-t rif luorme thy l_J)enzoylguanidinu se připraví z 10c/ analogicky ja ko ve 2c/.
• · · · • · · · · · ·
- 17 Průmyslová„využitelnost
Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny podle vynálezu, v podobě přijatelných solí, jsou pro své příznivé farmakologické vlastnosti vhodné k léčeni i profylaxi, zejména u ischemicky vyvolaných poškození a podobných onemocnění. Předností zmíněných nových derivátů benzoylguanidinu je relativně nízké dávkování a možnost různých způsobů aplikace vhodných lékových forem.

Claims (16)

1. Heterocyklický substituované benzoylguanidiny obecného vzor ee I ve kterém značí: skupinu c nulu, 1, 2 nebo 3;
R heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, připojenou přes atom uhlíku nebo dusíku, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny, která sestává z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny;
•3
R atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku;
R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanovou skupinu nebo skupinu
-/cry^cíj, o nulu, 1 nebo 2;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že v něm značí:
R1 trifluormethylovou skupinu;
R imidazolylovou skupinu nebo benzimidazolylovou skupinu, připojenou přes atom uhlíku nebo atom dusíku, • · ·· ·· • ·
- 19 nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny, která sestává z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, methoxylové skupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny a dimethylaminoskupiny;
íP atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu;
jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vyzná čuj í cí se tím, že v něm značí: η
R trifluormethylovou skupinu;
R imidazolylovou skupinu nebo benzimidozolylovou skupinu, připojenou přes atom dusíku, nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty ze skupiny, která sestává z atomu fluoru, atomu chloru, trifluormethylová skupiny, methylové skupiny a methoxylové skupiny;
R^ atom vodíku;
R4 atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu;
jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
L • · · ve kterém R1 až R4 mají výše uvedený význam a L značí snadno nukleofilné substituovatelnou a snadno oddělitelnou skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, vyvolaných ischemickými stavy.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a mrtvice.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení šokových stavů.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva ke konzervaci a uskladnění transplantátů k chirurgickým účelům.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě
- 21 léčiva k léčení onemocnění, při kterých, proliferace buněk představuje primární nebo sekudámí příčinu.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi poruch metabolismu tuků.
16. Léčivo vyznačující se obsahem účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.
CZ20021218A 1999-10-22 2000-10-07 Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20021218A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19950898A DE19950898A1 (de) 1999-10-22 1999-10-22 Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021218A3 true CZ20021218A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=7926515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021218A CZ20021218A3 (cs) 1999-10-22 2000-10-07 Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20010049446A1 (cs)
EP (1) EP1226124A1 (cs)
JP (1) JP2003512457A (cs)
CN (1) CN1373757A (cs)
AR (1) AR026179A1 (cs)
AU (1) AU7663000A (cs)
CZ (1) CZ20021218A3 (cs)
DE (1) DE19950898A1 (cs)
EE (1) EE200200142A (cs)
WO (1) WO2001030761A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
MY136173A (en) * 2002-11-20 2008-08-29 Japan Tobacco Inc 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
CN101812021B (zh) * 2003-03-13 2012-12-26 出光兴产株式会社 含氮杂环衍生物及使用该衍生物的有机电致发光元件
OA13285A (en) * 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.
US20050124666A1 (en) 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4430861A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
DE19950898A1 (de) 2001-04-26
AU7663000A (en) 2001-05-08
US20020099222A1 (en) 2002-07-25
US6617344B2 (en) 2003-09-09
WO2001030761A1 (de) 2001-05-03
US20010049446A1 (en) 2001-12-06
JP2003512457A (ja) 2003-04-02
EE200200142A (et) 2003-04-15
US20030139607A1 (en) 2003-07-24
EP1226124A1 (de) 2002-07-31
AR026179A1 (es) 2003-01-29
CN1373757A (zh) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290811B6 (cs) Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
CZ287263B6 (en) Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
CZ280896A3 (en) Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines
JP4101904B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ20021218A3 (cs) Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ291240B6 (cs) 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
CZ332596A3 (cs) Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2212400C2 (ru) Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства
JP4880849B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK66497A3 (en) Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK148796A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
MXPA97001619A (es) Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene