WO2001030761A1 - Heterocyclisch substituierte benzoylguanidine und ihre verwendung als nhe-inhibitoren - Google Patents

Heterocyclisch substituierte benzoylguanidine und ihre verwendung als nhe-inhibitoren Download PDF

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Andreas Weichert
Udo Albus
Hans-Willi Jansen
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
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Aventis Pharma Deutschland Gmbh
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the invention relates to heterocyclically substituted benzoylguanidines of the formula I.
  • R (3) H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 or (C ⁇
  • Preferred compounds of the formula I are those in which: R (1) trifluoromethyl;
  • R (3) H, F, Cl or (C ⁇
  • R (4) H, (C-1-C4) alkyl, (C-1-C4) alkoxy, F, Cl or CF 3; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • Derive naphthyl in which one or more CH groups are replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered aromatic ring) are replaced by S, NH or O. Furthermore, one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals (as in indolizinyl) can also be N atoms.
  • Benzimidazole pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, c especially imidazolyl or benzimidazolyl.
  • substituents R (1) to R (4) contains one or more centers of asymmetry, these can be configured both S and R.
  • the compounds can exist as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.
  • the designated alkyl radicals can be either straight-chain or branched.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compound I, characterized in that
  • R (1) to R (4) have the meaning given and L represents an easily nucleophilically substitutable leaving group, reacted with guanidine ,.
  • An activated carboxylic acid derivative of the formula II is reacted with guanidine in a manner known per se in a protic or aprotic polar but inert organic solvent.
  • Most of the reactions of compounds II with salt-free guanidine were advantageously carried out in aprotic inert solvents such as THF, dimethoxyethane and dioxane.
  • water can also be used as a solvent in the reaction of II with guanidine using a base such as NaOH.
  • benzoic acid derivatives of the formula II are known and described in the literature.
  • the unknown compounds of formula II can be prepared by methods known from the literature.
  • the benzoic acids obtained are converted into compounds I according to the invention by one of the process variants described above.
  • Benzoylguanidines I are generally weak bases and can bind acid with the formation of salts.
  • Suitable acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, phosphates,
  • Methyl sulfonates p-toluenesulfonates.
  • EP 602 523 (HOE 92 / F 405) and EP 640 588 (HOE 93 / F 254) describe benzoylguanidines of a similar constitution which, in the 5-position, also carry fluorinated alkyl substituents in addition to a large number of other substituents R (1) , and in the 4-position can also carry (C 1 -C 9 ) heteroaryls in addition to a large number of substituents.
  • C 1 -C 9 heteroaryls
  • the compounds according to the invention are NHE inhibitors which additionally inhibit the non-inactivating sodium channel (veratridine-activatable sodium channel) induced during ischemia, whereupon the outstanding effect can be attributed.
  • the compounds are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicaments with cardioprotective components for the prevention of infarction and the treatment of infarction, and for the treatment of angina pectoris, and they also prevent or inhibit the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, particularly when triggering ischemically induced cardiac arrhythmias greatly decrease.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be used as a medicament for the treatment of all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases which are primarily or secondarily induced thereby.
  • This affects their use as medicines for surgery, e.g. B. in organ transplants the compounds can be used both for protecting the organs in the donor before and during removal, for protecting removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids, as well as for the transfer into the recipient organism ,
  • the compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplasty, such as heart surgery also on peripheral vessels.
  • the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or brain edema.
  • the compounds of formula I according to the invention are also suitable for the treatment of forms of shock, such as allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the compounds of the formula I according to the invention are notable for a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells.
  • the compounds of the formula I are therefore useful therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause and can therefore be used as anti-atherosclerotic agents, agents for late diabetic complications,
  • fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and hyperplasias, in particular in prostate hyperplasia or prostate hypertrophy can be used.
  • the compounds according to the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na + / H + exchanger), which is increased in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes, etc.) even in cells which are easily accessible, for example in erythrocytes, platelets or leukocytes.
  • the compounds of the invention are therefore suitable as excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostics for determining and differentiating certain forms of hypertension, but also of atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc.
  • the compounds of the formula I are for preventive therapy to prevent the genesis of high blood pressure, for example essential hypertension.
  • Medicaments which contain a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred one Application depends on the particular appearance of the disease.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents In addition to solvents,
  • Active substance carriers can, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives,
  • Solubilizers or dyes are used.
  • the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents
  • suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers such.
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or as solvents.
  • the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • solvents such as water, physiological saline or alcohols, e.g. As ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are, for. B. solutions, suspensions or emulsions of Active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant.
  • Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.
  • the dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of the compounds used; also on the type and severity of the disease to be treated and on the sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
  • the average daily dose of a compound of the formula I in a patient weighing approximately 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg body weight.
  • more frequent doses may be necessary, e.g. B. up to 4 single doses per day.
  • up to 200 mg per day may be necessary.
  • the benzoic acid derivative of the formula II is dissolved or suspended in anhydrous THF (5 ml / mmol) and then mixed with 1.1 eq. Carbonyldiimidazole. After stirring for 2 hours at RT, 5.0 eq. Guanidine introduced into the reaction solution. After stirring overnight, the THF is distilled off under reduced pressure (Rotavapor), water is added and the mixture is made up with 2N HCl pH 6 to 7 and the corresponding benzoylguanidine (formula I) is filtered off.
  • the benzoylguanidines thus obtained can be converted into the corresponding salts by treatment with aqueous, methanolic or ethereal hydrochloric acid or other pharmacologically acceptable acids.
  • Example 1 4-N-Imidazolyl-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine dihydrochloride: Colorless crystals, mp. 244-248 ° C.
  • Example 2 4-N- (4'-methyl-imidazolyl) -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine dihydrochloride Colorless crystals, mp. 236 ° C.
  • Example 6 4-N- (5 ', 6'-dimethyl-benzimidazolyl) -3-trifluoromethyl-benzoylguanidine dihydrochloride: colorless crystals, mp. 255 ° C.
  • Example 7 4-N- (4 ', 5'-dimethyl-imidazolyl) -2-methyl-5-trifluoromethyl-benzoylguanidine dihydrochloride: colorless crystals, mp. 235 ° C.
  • Example 8 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluoromethyl-benzoylguanidine dihychloride: Colorless crystals, mp. 199-202X
  • Example 10 2-chloro-4-N- (5 ', 6'-dichlorobenzimidazolyl) -5-trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride: colorless crystals, mp. 199-200 ° C.

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Abstract

Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine der Formel (I), worin R1 Perluoralkyl und R2 Heteroaryl bedeuten, sind als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris geeignet. Sie inhibieren auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien.

Description

Beschreibung
HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE BENZOYLGUANIDINE UND IHRE VERWENDUNG ALS NHE INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten:
R(1) -(CF2)c-CF3; c Null, 1 , 2 oder 3;
R(2) (C-|-Cg)- Heteroaryl, über C oder N verknüpft, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,
Methylamino und Dimethylamino; R(3) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 oder (C<|-C8)- Alkyl,
R(4) H, (C1-C4)- Alkyl, (C<|-C )- Alkoxy, F, Cl, Br, I, CN oder -(CF2)0-CF3; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten: R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl oder Benzimidazolyl, über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy,
Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(3) H, F, Cl oder (C<|-C4)- Alkyl; R(4) H, (C-1-C4)- Alkyl, (C-1-C4)- Alkoxy, F, Cl oder CF3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten: R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl oder Benzimidazolyl, über N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy;
R(3) H; R(4) H, Methyl, Methoxy, Cl oder CF3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Unter (C1-C9)- Heteroaryl werden Reste verstanden, die sich von Phenyl oder
Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH- Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH- Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als (C1-C9)- Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl,
Benzimidazol, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl; ganz besonders Imidazolyl oder Benzimidazolyl.
Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(4) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel II
Figure imgf000004_0001
worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht, mit Guanidin umsetzt,.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1 -Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, l_= OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäure-Derivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH3 durch Behandeln mit gasförmigem HCI in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-lmidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1 , 351 - 367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit CI-COOC2H5 oder Tosylchlorid in
Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino] -1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der
Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic
Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol und THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II mit Guanidin verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zugrundeliegenden Benzoesäurederivate der Formel II ist bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen Benzoesäuren werden nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt.
Die Einführung einiger Substituenten in 2-, 3-, 4- und 5-Stellung gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden bzw. Aryltriflaten mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. - zinkverbindungen.
Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren infrage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate,
Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
In den europäischen Patentschriften EP 602 523 (HOE 92/F 405) und EP 640 588 (HOE 93/F 254) werden Benzoylguanidine ähnlicher Konstitution beschrieben, die in 5-Stellung neben einer Vielzahl von anderen Substituenten R(1) auch fluorierte Alkylsubstituenten tragen, sowie in 4-Stellung neben einer Vielzahl von Substituenten auch (C1-C9) Heteroaryle tragen können. Es war aber nicht vorherzusehen, daß gerade diese Verbindungen mit Fluoralkyl- und Hetaryl- Substitution eine überragende Wirkung entfalten würden.
Überraschenderweise stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen NHE-Inhibitoren dar, die zusätzlich den während einer Ischämie induzierten nicht-inaktivierenden Natriumkanal (Veratridin-aktivierbarer Natriumkanal) hemmen, worauf sich die überragende Wirkung zurückführen läßt. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+ Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten- Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen,
Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na+/H+ -Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielsweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die
Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur
Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der
Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen
Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Experimenteller Teil
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante A: aus Benzoesäuren (II, L = OH)
1.0 eq. des Benzoesäurederivates der Formel II löst bzw. suspendiert man in wasserfreiem THF ( 5 ml/mmol ) und versetzt sodann mit 1.1 eq. Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 5.0 eq. Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotavapor) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCI auf pH 6 bis 7 und filtriert das entsprechende Benzoylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Benzoylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante B: aus Benzoesäure- alkylestern (II, L = O- alkyl)
1.0 eq. des Benzoesäure- alkylesters der Formel II sowie 5.0 eq. Guanidin (freie Base) werden in Isopropanol gelöst oder in THF suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) zum Rückfluss erhitzt (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotavapor) abdestilliert in EE aufgenommen und 3 x mit NaHC03-Lösung gewaschen. Es wird über Na2S04 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert. (Salzbildung vergleiche Variante A)
Experimenteller Teil
Abkürzunc jen:
DCI Direct chemical ionization
DMF N,N-Dimethylformamid
ES+ Elektrospray-Ionisierung eq Äquivalente
EtOH Ethanol h Stunde
HCI Chlorwasserstoff
LM Lösungsmittel
MeOH Methanol
NaOH Natronlauge
RF Rückfluß RT Raumtemperatur
Smp. Schmelzpunkt
THF Tetrahydrofuran
TMEDA Tetramethylethylendiamin
Beispiel 1 : 4-N-lmidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid: Farblose Kristalle, Smp. 244 - 248°C.
Syntheseweg: a) 4-N-lmidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 4-Fluor-3-trifluormethyl- benzoe-säure durch Aktivierung mit 1.2 eq Carbonyldiimidazol in THF bei 50°C. Nach 1.5h Rühren erfolgt die Zugabe von 3 eq Guanidin und 2 eq Imidazol, danach wird weitere 7h bei 120°C in DMF gerührt und anschließend wäßrig aufgearbeitet. Das Produkt fällt als Feststoff an und wird abgesaugt, Smp. 245-250°C, M++H=298 (DCI).
b) 4-N-lmidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 1 a) mit 0.5 N EtOH / HCI bei RT, der Feststoff wird abgesaugt.
Beispiel 2: 4-N-(4'-Methyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid Farblose Kristalle, Smp. 236°C.
Syntheseweg: a) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäure- methylester durch Guanidierung mit 3 eq Guanidin in THF für 2h am RF, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung und Absaugen des Feststoffs, Smp. 165°C, M++H=250 (ES+).
b) 4-N-(4'-Methyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 2 a) durch nukleo- philen Austausch des Fluoratoms mit 2 eq 4-Methyl-imidazol in Gegenwart von 6 eq Kaliumcarbonat in DMF unter Erhitzen auf 100°C für 10h. Nach wäßriger Aufarbeitung folgt eine säulenchromatographische Reinigung, M++H=312 (ES+).
c) 4 -N-(4'-Methyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 2 b) mit Ether / HCI bei RT, Feststoff wird abgesaugt.
Beispiel 3: 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid: Farblose Kristalle, Smp. 259-262°C, M++H=326 (ES+).
Syntheseweg: a) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 2 a) durch nukleophilen Austausch analog 2 b), unter Einsatz von 4,5-Dimethyl-imidazol. Nach wäßriger Aufarbeitung wird der Feststoff abgesaugt, Smp. 264°C (Zers.), M++H=326 (ES+).
b) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 3 a) durch Hydrochloridbildung analog 2 c).
Beispiel 4: 4-N-Benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid: Farblose Kristalle, Smp. 183°C, M++H=348 (ES+).
Syntheseweg: a) 4-N-Benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 2 a) analog 3 a) unter Einsatz von Benzimidazol. Nach wäßriger Aufarbeitung folgt eine säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (20:1).
b) 4-N-Benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 4 a) analog 2 c). Beispiel 5: 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid: Farblose Kristalle, Smp. 226-227°C.
Syntheseweg: a) 4-Fluor-3-trifluormethylbenzoesäuremethylester aus 4-Fluor-3-trifluormethyl- benzoesäure unter Verwendung von 1.1 eq Carbonyl-bis-imidazol in THF und Rühren für 2 h bei RT und nachfolgender Zugabe eines Überschusses an Methanol. Nach weiteren 2h bei RT folgt eine wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Essigester liefert ein gelbliches Öl, M++H=223 (DCI).
b) 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoesäure aus 5 a) analog 2b) unter Einsatz von 2 eq 5,6-Dichlor-benzimidazol, M++H=375 (ES+).
c) 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 5 b) durch Aktivierung mit 1 eq Carbonyl-bis-imidazol bei RT für 2h in DMF, und anschließender Zugabe von 5 eq Guanidin-hydrochlorid und 7 eq N-Ethyl-Diisopropyl-Amin. Nach 1 h Rühren bei RT folgt eine wäßrige Aufarbeitung, der Feststoff wird abgesaugt, M++H=416 (FAB).
d) 4-N-(5',6'-Dichlor-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 5 c) analog 2 c).
Beispiel 6: 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid: Farblose Kristalle, Smp. 255°C
Syntheseweg:
a) 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoesäure aus 5 a) durch nukleophilen Austausch mit 2 eq 5,6-Dimethyl-benzimidazol in Gegenwart von 3.7 eq Kaliumcarbonat in DMF innerhalb 2 h bei 120°C. Wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Ether liefert ein Öl, M++H=335 (ES+). b) 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 6 a) durch Guanidierung analog 2 a) ergibt einen Feststoff nach wäßriger Aufarbeitung, Smp. 233°C.
c) 4-N-(5',6'-Dimethyl-benzimidazolyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid aus 5 b) analog 2 c).
Beispiel 7: 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid: Farblose Kristalle, Smp. 235°C
Syntheseweg a) 4-Fluor-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoesäuremethylester durch Lithiierung von 4- Fluor-3-trifluormethylbenzoesäure mit 3 eq s-Butyllithium in Gegenwart von 2,95 eq
TMEDA bei -90°C unter Argon in THF und anschließender Reaktion mit 3 eq Methyliodid. Innerhalb von 1.5 h wird auf RT erwärmt und wäßrig aufgearbeitet. Extraktion mit Essigester liefert ein Öl, welches im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert wird und als gelbliches Öl anfällt, M++H=237(DCI).
b) 4-Fluor-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 7 a) durch Verseifung mit 2N NaOH in MeOH bei RT über Nacht, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung und Extraktion mit Essigester, M++H=223 (DCI).
c) 4-Fluor-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 7 b) durch Reaktion mit 1.1 eq Thionylchlorid in Toluol unter Erhitzen zum RF für 1 h. Das Lösungsmittel wird daraufhin evaporiert und das intermediäre Säurechlorid in THF mit einer Lösung aus 3 eq Guanidinhydrochlorid und 5 eq 2N NaOH in THF bei RT umgesetzt. Nach wäßriger Aufarbeitung wird der Feststoff abgesaugt, Smp. 175-177°C, M++H=264 (DCI).
d) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 7 c) durch nukleophilen Austausch mit 2 eq 4,5-Dimethyl-imidazol in Gegenwart von 4 eq Kaliumcarbonat bei 120°C in DMF innerhalb 12 h. Wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Essigester und anschließende säulenchromatographische Reinigung (Silicagel) mit Dichlormethan/Methanol (20 : 1) liefert einen Feststoff, Smp. 245°C, M++H = 390 (ES+).
e) 4-N-(4',5'-Dimethyl-imidazolyl)-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid aus 7 d) analog 2 c).
Beispiel 8: 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihychlorid: Farblose Kristalle, Smp. 199-202X
Syntheseweg: a) 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 7 a) durch nukleophilen Austausch des Fluors mit Benzimidazol analog 7 d) und anschließender Verseifung mit NaOH. Wäßrige Aufarbeitung liefert einen Feststoff, M++H=321 (ES+).
b) 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 8 a) durch Guanidierung analog 5 c), M++H=362 (ES+).
c) 4-N-Benzimidazolyl-2-methyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin-dihydrochlorid aus 8 b) durch Hydrochloridbildung analog 2 c).
Beispiel 9: 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-3-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid: Farblose Kristalle, Smp. 193-196°C, M++H=382 (ES+).
Syntheseweg: a) 2-Chlor-4-fluor-5-iodbenzoesäure aus 2-Chlor-4-fluor-benzoesäure durch
Jodierung mit 1.2 eq N-Jodsuccinimid in 12 eq Trifluormethansulfonsäure bei 0°C für 2h. Die Reaktionsmischung wird auf Eis/H2O gegeben und der Feststoff abgesaugt, Smp. 160 - 168°C, M++H=300(DCI).
b) 2-Chlor-4-fluor-5-iod-benzoesäuremethylester aus 9a) durch Veresterung in MeOH/HCI bei RT für 20 h, wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Essigester ergibt ein gelbes Öl, M++H=315 (DCI).
c) 2-Chlor-4-fluor-5-trifluormethyl-benzoesäuremethylester aus 9 b) durch Trifluor- methylierung mit 2 eq Trifluoressigsäure-Kaliumsalz und 2.05 eq Kupfer(l)iodid in DMF während 4 h bei 150°C. Wäßrige Aufarbeitung, Extraktion mit Essigester und anschließende Säulenchromatographie an Kieselgel mit n-Heptan/Essigester (9:1) liefert eine bräunliche Flüssigkeit, M++H=257 (DCI).
d) 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethyl-benzoesäuremethylester aus 9c) durch Reaktion mit 1.1 eq Benzimidazol und 3.2 eq Kaliumcarbonat bei RT in DMF innerhalb 1.5 h. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Essigester liefert ein Öl, M++H=355 (FAB).
e) 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 9 d) durch Verseifung mit 2 N NaOH in Methanol bei RT für 18h. Wäßrige Aufarbeitung liefert einen Feststoff, M+=341 (ES+).
f) 2-Chlor-4-N-benzimidazolyl-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 9 e) durch Reaktion mit 2.3 eq Carbonyl-bis-imidazol für 2 h bei RT in THF, anschließende
Zugabe von 4 eq Guanidin und Rühren für weitere 3 h bei RT liefert, nach wäßriger Aufarbeitung, einen Feststoff, M++H=382(ES+).
g) Hydrochloridbildung von 9 f) analog 2 c).
Beispiel 10: 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl- benzoylguanidin-dihydro-chlorid: Farblose Kristalle, Smp. 199-200°C.
Syntheseweg: a) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure- methylester aus 9 c) analog 10 a), aber unter Einsatz von 5,6-Dichlor-benzimidazol, farbloses Öl, M++H = 423 (FAB).
b) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoesäure aus 10 a) analog 9 e), farbloser Feststoff, M++H = 409 (ES+).
c) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoylguanidin aus 10 b) analog 9 f), farbloser Feststoff, M++H = 450 (ES+).
d) 2-Chlor-4-N-(5',6'-dichlor-benzimidazolyl)-5-trifluormethyl-benzoylguanidin- dihydrochlorid aus 10 c) analog 2 c).

Claims

Patentansprüche
1. Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine der Formel I
Figure imgf000018_0001
worin bedeuten: (1) -(CF2)C-CF3; c Null, 1 , 2 oder 3;
R(2) (C1-C9)- Heteroaryl, über C oder N verknüpft, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der
Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,
Methylamino und Dimethylamino; R(3) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C<|-C8)- Alkyl, R(4) H, (C-1-C4)- Alkyl, (C<|-C4)- Alkoxy, F, Cl, Br, I, CN, -(CF2)0-CF3; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten: R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl oder Benzimidazolyl, über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy,
Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(3) H, F, Cl oder (C1-C4)- Alkyl,
R(4) H, (C1-C4)- Alkyl, (C-|-C )- Alkoxy, F, Cl oder CF3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
R(1) Trifluormethyl;
R(2) Imidazolyl oder Benzimidazolyl, über N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy,
R(3) H;
R(4) H, Methyl, Methoxy, Cl oder CF3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000019_0001
worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht, mit Guanidin umsetzt.
5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände bewirkten Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels.
16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 4.
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