KR20020073175A - 치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 의약 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 벤조일구아니딘에 관한 것이다. 당해 벤조일구아니딘은 경색증 예방과 치료 및 협심증의 치료를 위한 심장 보호 성분을 함유하는 항부정맥 의약으로서 사용하기에 적합하다. 당해 화합물은 또한 허혈에 의해 유도된 손상의 형성, 특히 허혈에 의해 유도된 심장 부정맥의 유발시의 병리생리학적 과정을 예방적으로 억제한다.
화학식 Ⅰ
상기 화학식에서,
R2는 -Y-p-(C6H4)R11,-Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11[여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, Y는 산소, -S- 또는 NR12(여기서, R12는 H 또는 (C1-4)-알킬이다)이다]이고,
R4는 F, Cl, Br, I 또는 C1-C4-알킬이며,
R1 및 R3은 상기 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 의약 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 의약{Substituted benzoylguanidines, method for their production, their use as a medicament or diagnostic agent and a medicament containing the same}
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 벤조일구아니딘뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1은 수소, F, Cl, Br, I, NO2, CN, -Xo-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- 또는 R6R7N-SO2-{여기서, X는 산소, -S- 또는 NR14이고, m은 0, 1 또는 2이며, o는 0 또는 1이고, p는 0, 1 또는 2이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐, -CnH2n-R8 또는 CF3[여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R8은, 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬 또는 페닐이다]이거나, R6은 수소이고, R7은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, R6 및 R7은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, S, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹일 수 있다}이고,
R2는 -Y-p-(C6H4)-R11,-Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11[여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, Y는 산소, -S- 또는 NR12(여기서, R12는 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다]이며,
R3은 R1에서 정의한 바와 같거나,
R3은 (C1-C6)-알킬 또는 -X-R13{여기서, X는 산소, -S- 또는 NR14(여기서, R14는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다)이고, R13은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 -CbH2b-R15[여기서, b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R15는, 비치환되거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 페닐이다]이거나, R13 및 R14는 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, S, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이다}이고,
R4는 F, Cl, Br, I 또는 (C1-C4)-알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 수소, F, Cl, CN, CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- 또는 R6R7N-SO2-{여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로, (C1-C8)-알킬, (C3-C4)-알케닐, -CnH2n-R8 또는 CF3[여기서, n은 0 또는 1이고, R8은, 비치환되거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 H 또는 메틸이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이다]이거나, R6은 수소이고, R7은 수소 또는 메틸이다}이고,
R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11[여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고, 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, Y는 산소, -S- 또는 NR12(여기서, R12는 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다]이며,
R3이 수소, 메틸, CN, CF3, F 또는 Cl이고,
R4가 F, Cl 또는 C1-C4-알킬인 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은
R1이 수소, F, Cl, CN, CF3또는 R5-SOm-(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R5는 메틸 또는 CF3이다)이고,
R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11(여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고, 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, Y는 산소이다)이며,
R3이 수소, 메틸, CN, CF3, F 또는 Cl이고,
R4가 C1-C4-알킬인 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은
R1이 수소, F, Cl, CN, CF3또는 R5-SO2-(여기서, R5는 메틸 또는 CF3이다)이고,
R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11(여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C5)-헤테로아릴이고, Y는 산소이다)이며,
R3이 수소이고,
R4가 C1-C4-알킬인 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은,
R1이 CF3이고,
R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11(여기서, R11은 각 경우에 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환되는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고, Y는 산소이다)이며,
R3이 수소이고,
R4가 메틸인 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
지정된 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
(C1-C9)-헤테로아릴은 특히, 하나 이상의 CH 그룹이 N에 의해 대체되며/되거나 2개 이상의 이웃하는 CH 그룹이 S, NH 또는 O에 의해 대체되는(5원의 방향족 환을 형성한다) 페닐 또는 나프틸로부터 유도되는 라디칼을 의미한다. 추가로, 비사이클릭 라디칼(인돌릴지닐에서와 같은)의 융합 부위의 원자 하나 또는 둘다는 N 원자일 수도 있다.
이를 적용하면, 특히 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 또는 시놀리닐, 특히 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 인돌릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 화합물(Ⅰ)의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 상기의 의미를 가지며,
L은 친핵적으로 즉시 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
L이 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오 또는 2-피리딜티오 그룹 또는 질소 헤테로사이클, 바람직하게는 1-이미다졸릴인 화학식 Ⅱ의 활성화 산 유도체는 유리하게는 기본 카보닐 클로라이드(화학식 ⅠI, L=Cl)로부터 공지된 방식으로 수득되며, 상기 카보닐 클로라이드는 이의 일부의 경우 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용하여 기본 카복실산(화학식 ⅠI, L=OH)으로부터 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 카보닐 클로라이드(L=Cl) 이외에, 화학식 ⅠI의 추가의 활성화된 산 유도체는 기본 벤조산 유도체(화학식 ⅠI, L=OH)로부터 공지된 방식으로 직접 제조할 수도 있으며, 예를 들어, 메탄올속에서 기체 HCl 처리에 의한, L이 OCH3인 화학식 Ⅱ의 메틸 에스테르, 카보닐디이미다졸 처리에 의한 화학식 Ⅱ의 이미다졸리드[L=1-이미다졸릴, 참조 문헌: Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)], 불활성 용매중의 트리에틸아민의 존재하에 C-COOC2H5또는 토실 클로라이드와 혼합된 무수물(Ⅱ)뿐만 아니라 디클로헥시카보디이미드(DCC) 또는 O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트("TOTU")[참조 문헌: Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]를 사용한 벤조산의 활성화가 있다. 화학식 ⅠI의 활성화 카복실산 유도체를 제조하는 일련의 적합한 방법은, 출처 문헌을 함께 언급하여 문헌[참조 문헌: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985), p.350]에 기재되어 있다.
화학식 ⅠI의 활성화된 카복실산 유도체와 구아니딘의 반응은 극성이나 불활성인 양성자성 또는 비양성자성 유기 용매속에서 공지된 방식으로 달성된다. 이러한 범주에서, 메탄올, 이소프로판올 또는 THF는 20℃ 내지 이들 용매의 비점 이하의 온도에서 메틸 벤조에이트(화학식 ⅠI, L=OMe)와 구아니딘의 반응에서 사용하기에 적합한 것으로 입증되었다. 비양성자성 불활성 용매, 예를 들어, THF, 디메톡시에탄 및 디옥산은 유리하게는 화합물(Ⅱ)과 염을 함유하지 않는 구아니딘의 대부분의 반응에서 사용한다. 그러나, 예를 들어, NaOH와 같은 염기를 사용하면서, 물을 화합물(II)과 구아니딘의 반응에서 용매로서 사용할 수도 있다.
L=Cl인 경우, 하이드로할산을 결합시키기 위해, 유리하게는 예를 들어 과량의 구아니딘 형태인 산 스캐빈져를 첨가한다.
화학식 ⅠI의 기본 벤조산 유도체의 일부는 공지되어 있으며 문헌에 기재되어 있다. 화학식 ⅠI의 공지되지 않은 화합물은 문헌에 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 수득되는 벤조산을 상기 기술한 방법 변형중의 하나에 따라서 반응시켜 본 발명에 따르는 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
2, 3, 4 및 5 위치에 일부 치환체를 도입하는 것은 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트와 예를 들어 유기 스탄난, 유기붕산 또는 유기 보란 또는 유기 구리 또는 유기 아연 화합물의 팔라듐-매개된 가교-커플링을 포함하는 문헌으로부터의 공지된 방법에 의해 달성된다.
벤조일구아니딘(Ⅰ)은 일반적으로 약한 염기이며 산을 염의 형성과 결합시킬 수 있다. 모든 생리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들어, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트가 적합한 산 부가 염이다.
화합물(Ⅰ)은 치환된 아실구아니딘이다.
화합물(Ⅰ)과 유사한 화합물은 유럽 공개특허공보 제640 593호(HOE 93/F 220)에 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 통상적으로 R4의 위치(오르토 위치)에 다른 치환체를 함유하며, 본 발명에 따르는 화합물은 상기 특허에 언급되어 있지 않거나 제안되어 있지 않다.
공지된 화합물과 비교하여, 본 발명에 따르는 화합물은 Na+/H+교환의 억제시의 극히 높은 활성 및 물속에서의 개선된 가용성을 갖는다는 점에서 두드러진다.
공지된 화합물과 마찬가지로, 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하지 않으며 불리한 염이뇨 특성(salidiuretic property)을 가지나, 예를 들어 산소 결핍 증상의 경우에 발생하는 질병의 치료에 중요한 매우 우수한 항부정맥 특성을 갖는다. 이의 약리학적 특성으로 인해, 당해 화합물은 경색증 예방과 경색증 치료 및 협심증의 치료를 위한 심장보호 성분을 갖는 항부정맥 의약으로서 매우 적합하므로, 이들 화합물은 또한 허혈에 의해 유도된 손상의 형성, 특히 허혈에 의해 유도된 심장 부정의 유발에서의 병리생리학적 과정을 예방적으로 억제하거나 현저하게 감소시킨다. 병리학적 저산소증 및 허혈 상태에 대한 이의 보호 작용으로 인해, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 세포의 Na+/H+교환 기작을 억제함으로써, 허혈에 의해 유발되는 모든 급성 또는 만성 손상 또는 이로 인해 1차적으로 또는 2차적으로 유도되는 질환의 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어, 당해 화합물이, 제거 전 및 제거하는 동안 공여자의 장기 보호용 및 예를 들어 제거된 기관을 생리학적 욕액으로 처리하거나 이러한 욕액속에 보관하는 동안과 또한 수요자의 체내로 전달하는 동안, 제거된 장기의 보호용 둘다로서 사용될 수 있는 기관 이식에서 외과적 중재용 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 당해 화합물은 마찬가지로 심장 및 말초 혈관에서 혈관성형술 중재를 수행하는 경우 보호 작용을 갖는 유용한 의약이다. 허혈에 의해 유도된 손상에 대한 이의 보호 작용에 상응하여, 당해 화합물은 신경계, 특히 CNS의 허혈 치료용 의약으로서도 적합하며, 이때 당해 화합물은, 예를 들어, 뇌졸중 또는 대뇌 부종의 치료용으로 적합하다. 게다가, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물은 쇼크, 예를 들어, 알레르기성, 심인성, 저혈량성 및 세균성 쇼크의 형성을 치료하는데도 적합하다.
또한 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물은 세포의 증식, 예를 들어, 섬유아세포 증식 및 혈관 평활근 세포의 증식에 미치는 강한 억제 작용을 갖는다는 점에서 두드러진다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 세포 증식이 1차적 또는 2차적 원인인 질환용으로 유용한 치료제로서 적합하므로, 항죽상경화증제, 당뇨병 후기 합병증, 암종성 질환, 섬유증 질환(예: 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증), 기관 비대증 및 과형성증, 특히 전립성 비대증 및 전립성 과형성증에 대한 제제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 다수의 질병(본태성 고혈압, 죽상경화증 또는 당뇨병 등)이나 심지어 즉시 용이하게 측정가능한 세포, 예를 들어, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구 세포에서 상승되는 나트륨-양성자 역운반체(sodium-proton antiporter; Na+/H+교환기)의 효과적 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들어, 특정 형태의 고혈압뿐만 아니라 죽상경화증, 당뇨병, 증식성 질환 등의 검출 및 감별용 지단제로서 이를 사용하는 경우 뛰어나며 간단한 과학적도구로서 적합하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 고혈압, 예를 들어, 본태성 고혈압의 발생을 예방하기 위한 예방 치료요법에 적합하다.
게다가, 화학식 Ⅰ의 화합물이 혈청 지단백에 유리한 효과를 미친다는 것이 밝혀졌다. 과도하게 높은 혈중 지방 수치, 이른바 고지단백혈증은 죽상경화성 혈관 변화, 특히 관상 심장 질병의 발생에 대한 주요 위험 요소이다. 따라서 죽상경화성 변화의 예방 및 경감을 위해, 증가된 혈청 지단백을 저하시키는 것이 상당히 중요하다. 총 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 것 이외에, 이러한 총 콜레스테롤중의 특이적 죽종형성 지질 분획, 특히 저밀도 지단백(LDL) 및 초저밀도 지단백(VLDL)의 비율을 저하시키는 것이 특히 중요한데, 이는 이들 지질 분획이 죽종형성 위험 요소이기 때문이다. 그러나, 고밀도 지단백은 관상 심장 질환에 대해 보호 작용을 한다. 따라서, 지질저하제는 총 콜레스트레롤뿐만 아니라 특히 VLDL 및 LDL 혈청 콜레스테롤 분획을 저하시킬 수 있어야 한다. 본 발명에 이르러, 화학식 Ⅰ의 화합물이 혈청 지질 수준에 영향을 미친다는 점에서 중요한 치료학적으로 이용가능한 특성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 당해 화합물은, 예를 들어, 콜레스테롤과 지질이 풍부한 식품의 증가된 영양 섭취 또는 병리학적 대사 변화, 예를 들어, 유전적으로 관련된 고지혈증으로 인해 관찰될 수 있는 LDL 및 VLDL의 증가된 혈청 농도를 현저하게 감소시킨다. 따라서, 당해 화합물은 위험 요인을 제거함으로써 죽상경화성 변화를 예방하고 경감시키는데 사용될 수 있다. 이는 원발성 고지혈증뿐만 아니라, 예를 들어, 당뇨병에서 발생하는 특정 2차 고지혈증을 포함한다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 대사 이상에 의해 유도된 경색을 현저하게 감소시키며, 특히 유도된 경색 크기 및 이의 중증도를 현저하게 감소시킨다. 게다가 화학식 Ⅰ의 화합물은 대사 이상에 의해 유도된 내피 손상으로부터 효과적으로 보호한다. 내피 기능부전 증후군에 대한 이러한 혈관 보호의 측면에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 관상 혈관경축, 죽종형성 및 죽상경화증, 좌심실 비대증 및 확장형심근병증 및 혈전 질환의 보호 및 치료용으로 유용한 의약이다.
따라서, 언급된 화합물은 유리하게는 고콜레스테롤혈증 치료용 의약의 제조; 죽종형성 예방용 의약의 제조; 죽상경화증의 예방 및 치료용 의약의 제조; 증가된 콜레스테롤 수준에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 의약의 제조, 내피 기능부전에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료용 의약의 제조, 죽상경화증에 의해 유도된 고혈압의 예방 및 치료용 의약의 제조, 죽상경화증에 의해 유도된 혈증증의 예방 및 치료용 의약의 제조, 유도된 허혈성 손상 및 허혈후 재관류 손상의 고콜레스테롤혈증 및 내피 기능부전의 예방 및 치료용 의약의 제조, 유도된 심장 비대증 및 심근병증의 고콜레스테롤혈증 및 내피 기능부전의 예방 및 치료용 의약의 제조, 유도된 관상 혈간경축 및 심근 경색증의 고콜레스테롤혈증 및 내피 기능부전의 예방 및 치료용 의약의 제조, 혈압강하 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와 배합된, 언급된 질환 치료용 의약의 제조; 화학식 Ⅰ의 NHE 억제제와 혈중 지방 수준을 저하시키는 활성 화합물, 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제(예: 로바스타틴 또는 프라바스타틴)의 배합제의 제조에 사용되며, 이때 상기 마지막의 배합제는 지질저하 작용을 생성하여 화학식 Ⅰ의 NHE 억제제의 지질저하 특성을 증가시켜 작용이 증가되고 활성 화합물의사용이 감소된 적합한 배합물인 것으로 입증된다.
증가된 혈중 지방 수준을 저하시키는 신규 약제로서, 화학식 Ⅰ의 나트륨-양성자 교환 억제제의 투여뿐만 아니라, 나트륨-양성자 교환 억제제와 혈압강하 의약 및/또는 지질저하 작용을 갖는 의약의 배합제를 청구한다.
이러한 범주에서, 화합물(Ⅰ)을 함유하는 의약은 경구, 비경구, 정맥내 또는 직장내 투여하거나 흡입에 의해 투여하며, 바람직한 투여 경로는 질환 자체가 나타나는 방식에 따라 좌우된다. 이러한 범주에서, 화합물(Ⅰ)은 수의학 및 사람 의학의 둘다의 경우에 단독으로 또는 약제학적 부형제 함께 사용할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 전문적 지식 덕분에 목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제를 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기재, 정제 부형제 및 기타 활성 화합물 담체 이외에, 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미 교정제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구용 형태를 제조하기 위해, 활성 화합물을 당해 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어, 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고 통상의 방법을 사용하여 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐 또는 수성, 알콜계 또는 유성 액제로 전환시킨다. 예를 들어 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분을 불활성 담체로서 사용할 수 있다. 이러한 범주에서, 제제는 무수 또는 습윤한 과립으로서 달성될 수 있다. 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들어, 해바라기유 또는 간유는 유성 비히클 또는 용매로서 사용하기에 적합하다.
피하 또는 정맥내 투여의 경우, 활성 화합물은 바람직하게는 당해 목적에 통상적인 물질, 예를 들어, 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 함께 액제, 현탁제 또는 유제가 되도록한다. 적합한 용매의 예로는 물, 생리 식염수 또는 알콜(예: 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤) 및 추가의 당 용액(예: 글루코스 또는 만니톨 용액) 또는 그 밖에 언급한 상이한 용매의 혼합물이 있다.
약제학적으로 무해한 용매, 특히, 예를 들어 에탄올 또는 물 또는 이러한 용매의 혼합물 중의 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물의 액제, 현탁제 또는 유제가 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위한 약제학적 제형으로서 사용하기에 적합하다.
필요에 따라, 당해 제형은 기타 추가의 약제학적 부형제, 예를 들어, 표면 활성제, 유화제 또는 안정화제뿐만 아니라 추진제를 함유할 수도 있다. 이러한 제제는 통상적으로 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량% 농도의 활성 화합물을 함유한다.
투여하고자 하는 화학식 Ⅰ의 활성 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 사용된 화합물의 작용의 효능 및 지속시간에 따라 좌우되며, 추가로 치료될 질환의 성질 및 중증도뿐만 아니라 치료될 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개개의 반응성에 따라서도 좌우된다.
평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 1일 투여량은 0.001mg/체중kg 이상, 바람직하게는 0.01mg/체중kg 이상, 특히 0.1mg/체중kg 이상, 최대 10mg/체중kg까지, 바람직하게는 최대 1mg/체중kg까지이다. 질환이 급성인 경우, 예를 들어, 심장 경색에 걸린 직후, 이는 심지어 보다 높으며 특히 보다 빈번한 투여량, 예를 들어, 1일당 4회 이하의 개개 투여량이 필요할 수도 있다. 예를 들어, 집중 치료중인 경색 환자의 경우 특히 정맥내 사용과 관련하여, 1일당 200mg 이하가 필요할 수 있다.
약어 목록
CDI 카보닐디이미다졸
MeOH 메탄올
DMF N,N-디메틸포름아미드
RT 실온
EA 에틸 아세테이트(EtOAc)
eq 당량
ES 전기분부 이온화
실시예 1
4-[(이미다졸-1-일)페녹시]-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드(무색 고체, M++H(ES)=404)
합성 경로
(a) 120℃에서 DMF중의 탄산 칼륨 4eq의 존재하에 16시간에 걸친 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-트리플루오로메틸벤조에이트와 4-(이미다졸-1-일)페놀 1당량의 반응에 의한 메틸 4-[(이미다졸-1-일)페녹시]-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조에이트. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 수성 후처리에 도입하고 EA와 함께 진탕하여 추출한다. 용매를 건조시킨 후 증발시켜 무색 오일(M+(ES)=376)을 수득한다.
(b) RT에서 2시간에 걸쳐 MeOH중의 과량의 2N NaOH(수성)를 사용하는 염기성 가수분해에 의한 4-[(이미다졸-1-일)페녹시]-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조산. 2N HCl로 산성화 시킨 후, EA로 추출하고, 당해 용매를 건조시키고 증발시킨 후, 무색 오일(M+(ES)=362)을 수득한다.
DMF중의 CDI 2eq로 산성화시킨 다음, RT에서 3시간 동안 디이소프로필에틸아민 7eq의 존재하에 구아니디늄 하이드로클로라이드 6eq과의 반응에 의한 4-[(이미다졸-1-일)페녹시]2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드. 용매를 제거한 후, 준비된 HPLC(CH3CN/H2O)를 수행한 다음, 에테르성 염산으로 염을 형성시킨다.
실시예 2: 4-(트리아졸-1-일)페녹시-2-메틸-3-트리플루오로메틸벤조일-구아니딘 비스트리플루오로아세테이트(무색 고체, M++H(ES)=405)
합성 경로:
(a) 1 (a)와 유사하게 4-(트리아졸-1-일)페놀 1eq와의 반응에 의한 메틸 4-[(트리아졸-1-일)페녹시]-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조에이트(무색 오일, (M+(ES)=377)
(b) 1(b)와 유사하게 제조하는 4-[(트리아졸-1-일)페녹시]-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조산 무색 오일(M+(ES)=363)
(c) 1(c)와 유사하나 제조하나 트리플루오로아세트산을 사용하여 염을 형성시키는 4-[(트리아졸-1-일)페녹시]-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 비스트리플루오로아세테이트.

Claims (19)

  1. 화학식 Ⅰ의 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, F, Cl, Br, I, NO2, CN, -Xo-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- 또는 R6R7N-SO2-{여기서, X는 산소, -S- 또는 NR14이고, m은 0, 1 또는 2이며, o는 0 또는 1이고, p는 0, 1 또는 2이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐, -CnH2n-R8 또는 CF3[여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R8은, 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알킬 또는 페닐이다]이거나, R6은 수소이고, R7은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, R6 및 R7은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, S, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹일 수 있다}이고,
    R2는 -Y-p-(C6H4)-R11,-Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11[여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, Y는 산소, -S- 또는 NR12(여기서, R12는 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다]이며,
    R3은 R1에서 정의한 바와 같거나,
    R3은 (C1-C6)-알킬 또는 -X-R13{여기서, X는 산소, -S- 또는 NR14(여기서, R14는 H 또는 (C1-C3)-알킬이다)이고, R13은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 -CbH2b-R15[여기서, b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R15는, 비치환되거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 페닐이다]이거나, R13 및 R14는 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, S, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이다}이고,
    R4는 F, Cl, Br, I 또는 (C1-C4)-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, F, Cl, CN, CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- 또는 R6R7N-SO2-{여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R5 및 R6은 서로 독립적으로, (C1-C8)-알킬, (C3-C4)-알케닐, -CnH2n-R8 또는 CF3[여기서, n은 0 또는 1이고, R8은, 비치환되거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR9R10(여기서, R9 및 R10은 H 또는 메틸이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 (C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이다]이거나, R6은 수소이고, R7은 수소 또는 메틸이다}이고,
    R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11[여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고, 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C1-C9)-헤테로아릴이고, Y는 산소, -S- 또는 NR12(여기서, R12는 H 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다]이며,
    R3이 수소, 메틸, CN, CF3, F 또는 Cl이고,
    R4가 F, Cl 또는 C1-C4-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, F, Cl, CN, CF3또는 R5-SOm-(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R5는 메틸 또는 CF3이다)이고,
    R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11(여기서, R11은, C 또는 N을 통해 연결되고, 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, Y는 산소이다)이며,
    R3이 수소, 메틸, CN, CF3, F 또는 Cl이고,
    R4가 (C1-C4)-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, F, Cl, CN, CF3또는 R5-SO2-(여기서, R5는 메틸 또는 CF3이다)이고,
    R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11(여기서, R11은 C 또는 N을 통해 연결되고, 비치환되거나 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환되는 (C1-C5)-헤테로아릴이고, Y는 산소이다)이며,
    R3이 수소이고,
    R4가 (C1-C4)-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 CF3이고,
    R2가 -Y-p-(C6H4)-R11, -Y-m-(C6H4)-R11 또는 -Y-o-(C6H4)-R11(여기서, R11은 각 경우에 비치환되거나, F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 디메틸아미노 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환되는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고, Y는 산소이다)이며,
    R3이 수소이고,
    R4가 메틸인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 화학식 ⅠI의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 ⅠI
    상기 화학식에서,
    R1 내지 R4는 제1항의 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,
    L은 친핵적으로 즉시 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
  7. 허혈 상태에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  8. 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 통상의 첨가제와 혼합하는 단계 및 이를 적합한 투여 형태로 투여하는 단계를 포함하여, 허혈성 상태에 의해 유발되는 질환을 치료 및 예방하는 방법.
  9. 심장 경색증 및 부정맥의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  10. 협심증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  11. 심장의 허혈성 상태의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  12. 말초 신경계 및 중추신경계의 허혈성 상태 및 뇌졸중의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  13. 말초 기관 및 동맥의 허혈성 상태의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  14. 쇼크 상태의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  15. 외과 수술 및 기관 이식에서 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  16. 외과적 처치를 위한 이식체의 보존 및 저장용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  17. 세포 증식이 1차적 또는 2차적 원인인 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  18. 지방 대사 질환의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  19. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량을 포함하는 의약.
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