TW461886B - Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them - Google Patents

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Hans-Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
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Description

4 6 1 88 6 A7 B7 五、發明説明（1 ) 詳細說明 本發明係有關式丨苯曱醯胍
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R(1)為氫，F，C卜 Br，卜—Ν〇2，-〇ξΝ， -X〇-(CH2)p-(CF2)g-CF3，R(5)-SOm，R⑹-QO-，R(6)R(7)N-CO-或R⑹R⑺N-S02-，其中 X為氧、S、或NR(14)， m為零、1或2， o為零或1， ρ為零、1或2， q為零、1、2、3、4、5或6， R(5)與R(6)為（CVC8)-燒基、（C3—C6)烯基、—〇nH2n—R(8)為 CF3， η為零、1、2、3或4， R⑼為（C3-C7)-環烷基或苯基，可未經取代或經1-3個選 〜3〜 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 1 88 6 五、發明説明（2 ) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 A7 B7 自下列之取代基取代： f、a、cf3、甲基、曱氧基與NR(9)R(1〇)， 其中 R⑼與叩〇)為η或c「c4^基， 或R⑹之定義為Η， R⑺為Η或（CfCJ-烷基， 或R{6)與R(7)可共同形成4或5個亞甲基，其中—個基 團可被氧、S、NH、N-CH34N-苄基置換， 2 R(2)為 Y~^R(nV· ^ ^ I Q-μπ) | .—γ· ；- Ύ …| 其中 R(11)為經由C或N連接之（Cl-C9)-雜芳基，且係未經取代 或經1至3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、 CH3、甲氧基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基及苄 基； Y為氧、-S-或-NR(12}-， R(12)為氫或（（VC」-烷基， R(3)如R(1)之定義，或為（基或-X-R(13)其中 X為氧、S、NR(14}， R(14)為Η或（（ν〇3)-燒基， R(13)為 Η、（C「C6)烷基、（C3-C8)環烷基或-CbH2b-R(15)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 1 88 6 A7 ______ B7五、發明説明（3 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 其中 b為零、1、2、3或4，或 其中R(13)與R(14)亦可共同形成4或5個亞甲基，且一個 CH2基團可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置換， R(15)為苯基’係未經取代或經1_3個選自 F、Cl、CF3、曱基、甲氧基與NR⑼R(1〇)中之取代基取代 5 其中 R⑼與R{10)為Η或{CrCJ-坑基， FK4)為氳、-0R(16)、-NR(16)R(17)或CrF2r+1，其中 R(16)與 R(17) 分別獨立地為氫或(CVD-燒基，r為1、2、3或4 ; 及其藥學上可耐受之鹽。 較佳式丨化合物為彼等式中 R(1}為氫、F、α、〜ΟΞΝ、_CF3 : R(5}-SOm、R(6)R(7)N-CO-或 R(6)R(7)N-S〇2-; 其中 m為零、1或2 ; R(5)為甲基或cF ; 〇 A⑹與R⑺分別獨立地為氫、甲基或〇!=3 ; R(2)為 γ--<〇>-R{11) , ^_R(n)或
—I — — n — I — --— I — ~~ 訂 .·' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張^ 4 1 88 6 A7 B7五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R(11)為經由C或N連接之(CrC9)-雜芳基，其係未經取代 或經1至2個選自F、α、CF3、甲基、甲氧基、二甲胺基 及苄基之取代基取代； Y為氧、-S-或NR(12)-; R(12)為Η或甲基， R⑶為氫、甲基、氰基、CF3、F或CI， R(4)為氫、〇H、NH#CF3 ; 且其他自由基如上述定義， 及其藥學上可耐受之鹽。 特別佳式丨化合物為彼等式中： R(1)為氫、F、a、-C三 N、-CF3、R(5)-S02、R⑹-C0-、 R(6)R(7)N-CO-或 R(6)R⑺N-S02-， m為零、1或2， R(5)為甲基或CF3， R⑹與R⑺分別獨立地為Η、甲基或CF3 ; R(2)為 -丫 r (11) · r (")或丨 r (11) 一 y y 一 R(11)為經由C或N連接之(CrCj-雜芳基，且係未經取代 或經1至2個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、 CH3、曱氧基、二甲胺基及苄基； Y為氧、-S-或-NR(12)-， 〜6〜 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Λ 6 1886 A7 B7 五、發明説明（5) R{12)為氫或甲基；R(3)曱基、氰基、三氟曱基、F、CI或氫； R(4)為氫、OH、NH2aCF3 ;及其藥學上可耐受之鹽。尤其佳之式丨化合物為彼等式中： R(1)為氫、F、α、-CE N、-CF3、R(5)-S〇2、R(6)-C0-、 R(6)R⑺N-CO-或 R⑹R(7)N-S〇2-; R(5)為曱基或CF3;R⑹及R(7)各自獨立地為氫、甲基或CF3 ; R(2)為-Y-^>-R(n) . 或丨丨<^-R(11) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R(11)為經由C或N連接之(CrCp-雜芳基，其係未經取代 或經1至2個選自下列之基團取代：F、Cl、CF3、 CH3、平氧基、二甲胺基及苄基； Y為氧、-S-或-NR(12)-;R(12)為氫或甲基；R⑶為甲基、氰基、三氟甲基、F、CI或氫； R(4)為氫、〇H、NH2或CF3 ;以及其藥學上可忍受之鹽類。尤其特別佳之式I化合物為彼等式中： R(1)為氫、F、α、_〇三 N、_CF3、R(5)-S〇m-、R(6)-C0_、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 6 1 88 6 A7 B7 五.、發明説明_( 6 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 R⑹R⑺N-CO-或 R(6)R(7)N-S02-; R(5)為甲基或CF3; R⑹及R⑺各自獨立地為Η、甲基或CF。； R(2)為 i-γ~<〇Μ⑴），錢·!?("）或卜终*R(n)i 一 Y . Y — ! - - ,...... . :I. R(11)為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基，其係未經取 代或經1至2個選自F、α、cf3、CH3，甲氧基、二甲 胺基及节基之取代基取代； Y為氧、-S-或 NR{12)-; R(12)為氫或甲基； R⑶為甲基、氰基、三氟甲基、F、CI或氫； R(4)為氫、0H、糾2或。「3 ; 及其藥學上可耐受之鹽。 所指定之烷基自由基可呈直鏈或分支鏈形式。 (C1-Cg)-雜芳基意指該等由苯基或萘基衍生而來之基 團’其中一或多個CH基係經N置換及/或至少兩個鄰近之ch 基係由S、NH或Ο取代以形成五員之芳環；此外，二環系 基團縮合位置之一或兩個原子（如同啼噪時基之中者）亦可 為N原子。 特定言之，該雜芳基為味喃基、嗓吩基、V»比咯基、咪 嗤基、p比吐基、三吐基、四也基、$峻基、異号也基、雀 〜8〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) fv 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 46ί θδ6 五、 發明説明（7 ) Α7 Β7 嗓基、異雀峻基、ρ比峻基、《«比時基、痛喊基、塔時基、巧丨 兔基、吲嗤基、重琳基、異嗅淋基、吹畊基、重噚琳基、 t唑啉基或噌啉基。 本發明尚有關式丨化合物之製法，其包括使式丨丨化合物 與胍反應 R ( 2 ) R(3) R(1 )
R(4) Ο (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) 、1T* 鲤濟部中夹槺準局員χ消費合作社印裝 式中R⑴至R(4)如上述定義，且為容易與胍反應而被親核 性取代之釋離基；及選擇地將產物轉化為藥學上可忍受之 邀類。 . 、 式丨丨活化酸衍生物，式中L為烷氧基，以曱氧基、苯氧 基、苯硫基、甲硫基或2_p比淀硫基較佳，或氮雜環，以 咪唑基較佳，宜以本身為已知之方式，由其基礙之羰基氯（ 式丨丨，L=CI)製備，此羰基氯部份可依本身已知之方式由其 基罐之羧酸(式丨丨，L=OH)製備，例如，使用亞硫醯氯。 除了式丨丨羰基氯(L=CI)外，其他式丨|活化酸衍生物亦可依 本身已知方式，直接由其基礎之苯甲酸衍生物(式Π，l=0H} 製備，如，例如：製備式丨丨中，L=OCH3之甲酯時，以HCI氣 〜9〜
媒 濟 部 中 Ϊ 4 6 t 88 8 A7 B7 五、發明説明（8 ) 體於甲醇中處理，製備式丨丨咪唑化物時，以羰基二咪唑處 理[1_^1-咪竣基，Staab, Angew. Chem. Int. Ed· Engl. 1,351-367{1962)] ’ 製備混合酸酐 丨丨時 ，使用 a-COOC2H5 或甲 苯磺 醯氣，於三乙胺之存在下，於惰性溶劑中進行，及活化苯 甲酸時，使用二環己基破化二亞胺(DCC)或使用〇-[(氰基(乙 乳幾_基）亞甲基)胺基]-1,1,3,3-四甲基糖酸繪(-1^〇1111]|71)四敦硼 酸鹽("TOTU">[Weiss及Krommer，第21屆歐洲胜狀研討會，胜 肽 1990(Proceedings of the 21· European Peptide Symposium Peptides 1"0)，編輯 E_ 吉拉特（Geralt)及D_ 安德魯[Andreu, Escom，Leiden, 1"1]。許多適合製備式丨丨活化叛酸衍生物之 方法已詳述於馬奇(丄March}之"高級有機化學"(Advanced Organic Chemistry} ’ 第 3版{強 威利父子公司 (John Witey & Sons) ，1985)第350頁中之文獻來源。 式丨活化羧酸衍生物與胍之反應係依本身係已知之方 式，於質子性或非質子性、極性但為惰性之有機溶劑中進 行。已證明甲醇、異丙醇或THF在2〇°C至此等溶劑之滞點 下適合苯曱酸甲酯(丨丨，L=OMe)與胍之反應。化合物丨丨與鹽—游 離滕之大多數反應中，反應宜在非質子性之惰性溶劑中如 :THF、二甲氧乙烷或二噚烷中進行。然而，式丨丨與丨丨丨之反 應中，若使用鹼，如，例如：NaOH時，亦可使用水作為 溶劑。 當L=CI時，適宜添加一種"捕酸劑"進行反應，例如. 以過量胍之形式，以與氫南酸結合。 有些式丨丨之基礎苯甲酸衍生物係已知者，且記载於文 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 社
4 51 88 s
發明説明 獻中 :使之式U化合物可依文獻上已知料製備，例如 醯Ϊ 4 l5—) H氯獅基苯後經氨或胺轉化成3-胺續 基~4—(或心）南苯f酸，或經弱還原劑如：亞私 後進行烷化作用轉化成3-烷磺醯基_4—(或各）U 龄及 酸則根據上述一項製程反應，產生根)據= 在4~及5-位置上引進一些取代基時，係依文獻上已知 酶 '由芳基南化物或芳基二氣乙酸醋與例如：有機錫酸 鹽有機二羥硼酸鹽或有機硼烷或有機銅或有機鋅化合物 進行知1媒介之交叉偶合反應。 本甲酿脈I通常為弱驗且可與酸.結合，形成鹽。所 有醫藥上可耐受之遵類，例如.自化物（特別是鹽酸鹽）、 乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽 甲續酸鹽、及對甲苯績酸鹽均為合適之酸加成鹽。 化合物丨為經取代之醯基胍。 最具代表性之醯基胍為吡畊衍生物艾莫德（amiloride)， 其在療法中係作為保留鉀之利尿劑使用。文獻中亦説明許 多種其他艾莫德類化合物，如，例如，二甲基艾莫德或乙 基異丙基艾莫德。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 經濟部中央樣準局貝工消費合作衽印製 R ·
C I -II'C’N、c/ II I，C、fC\ NH II C.
NH
NH 2 -11.
cns ) (Tioxzii^T 6
艾莫德：R，，R"=H， 二甲基艾莫德：R’，R"=CH3， 乙基異丙基艾莫德：R，=C2H5，R"=CH(CH3}2， 此外，已有研究發現艾莫德具有抗節律不整性質 (Circulation 79, 1257至 1263(1989))。然而，反對廣泛使用艾 莫德作為抗節律不整劑的因素為此效應表現相當微弱且伴 隨出現血壓過低及促尿排泄氯化鈉之效應，後者副效應係 當治療心律不整時不期望者。 在單離之動物心臟上進行實驗時，亦得到艾莫德具有 抗節律不整性質之現象(Eur. Heart丄9{suppl. 1) : 167(1988)( 摘要本）)。已發現，例如：對老鼠心臟，艾莫德可以完全 抑制人工誘發之心室纖維顫動。上述艾莫德衍生物乙基異 丙基艾莫德在此模式系統上甚至比艾莫德更有效力。 美國專利案5,〇91,394(HOE的/F 2邱)説明之苯甲醯胍在 相當於自由基R⑴之位置上帶有一個氫原子。然而德國專 利申請案P 42〇4 575.4(HDE 92/F 〇34)提出之3,5-經取代之苯 甲醯胍中，取代基R(2)之定義則未如根據本發明申請範園 内之定義。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 美國專利案3 78〇 WO中申請專利之醯基胍之結構類 似式丨化合物，且係衍生自市售利尿劑商品如：布坦奈德 =U^^tanid句。因此這些化合物據報告指出具有強烈之利^ 因此驚人地發現，根據本發明化合物不具有任可不期 望且不利之利尿排鹽性質，卻反而在對抗例如：與缺氧症 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 461 88 6 A7
4 6 1 88 6 A7 B7 五、發明説明（_12 _) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 ，癌症病變，纖維變性病變如：肺纖維變性、肝纖維變性 或腎纖維變性，及對抗器官肥大及器官增殖性肥大，特別 是攝護腺之肥大或增殖性肥大等之藥劑。 本發明化合物為細胞鈉/質子交換劑<Na+/H+交換劑)之 有效抑制劑，Na+/H+交換劑係在許多種病變中（基本上指 咼血塵、動脈硬化、糖尿病，等等），於細胞中含量增加 ，很容易測得，如，例如：可出現在紅血球、血小板或白 血球上。因此根據本發明化合物適用為優秀且簡便之科學 工具，例如：可用為決定及分辨高血壓特定形式診斷劑， 亦可診斷動脈硬化、糖尿病、增殖性病變，等等。此外式丨 化合物適用於預防療法’供預防形成高血壓例如，自發性 高血壓。 相較於已知化合物，根據本發明化合物具有顯著改良 之水溶性。因此顯然更適合經靜脈内投藥。 含化合物丨之藥劑可經口、非經腸式、經靜脈内或經 直腸式、或吸入式投藥，較佳投藥途徑尚依特定疾病型態 而定。化合物I可單獨使用或與醫藥輔助物質併用，不^ 用於獸醫或人類醫學皆然。 相關關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種輔助物 質適合所需之醫藥調配物。除了溶劑外，可使用例如：膠 凝劑、栓劑基質、錠劑輔助物質、及其他活性化合物賦形 劑、抗氧化劑，勻散劑、乳化劑、消泡劑，口味改良劑、 防腐劑、溶解劑或著色劑。 為了製備口服用形式，活性化合物與適用於此目的之 〜14〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 6 1886 A7 _ B7 —--------------—__ 五、發明说明（13) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 添加物混合，如：賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，且依習 知方法轉化成適合投藥之形式，如：錠劑、包衣錠劑、硬 明膠囊或水性、酒精性或油性溶液。可使用例如：阿拉伯 樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉作 為惰性賦形劑。製品可製成乾性或濕性顆粒。植物油或動 物油，例如，葵花油或鱈魚油適用為油性賦形劑或作為溶 劑。 供經皮下或靜脈内投藥時，活性化合物若需要時，與 此目的常用之物質，如：溶解劑，乳化劑，或其他辅助物 質共同形成溶液、懸浮液或乳液。合適溶劑實例為：水、 生理食鹽溶液，或醇類，例如：乙醇、丙醇或甘油，及糖 溶液，如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或不同之該等溶劑之 混合物。 含於醫藥上無害之溶濟如，特別是：乙醇或水，或此 等溶劑之混合物中之式I活性化合物之溶液，懸浮液或乳 液適用為呈氣溶膠或噴霧液形式投與之醫藥調配物。 調配物中依需要而定亦可包含其他醫藥辅助物質，如 :界面活性劑、乳化劑與安定劑，及推進劑氣體。這種製 品之一般活性化合物含量濃度為約0.1至1〇，特定別是約〇3 至3重量％。 式I活性化合物之投藥劑量及投藥頻率依所使用化合 物效果強度及作用延續時間長短而定，此外亦依待處理疾 病之性質及嚴重性而定，且依待處理哺乳物之性別，年齡 ，體重及個別反應程度而定。 〜15〜 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C. 4 6 t 88 6 A7 B7 五、發明説明（14 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 平均而言，體重約75公斤患者之式I活性化合物每曰劑 量為至少0.001毫克/公斤體重，以〇_〇1毫克/公斤較佳，至高10 毫克/公斤，以1毫克/公斤較佳。若出現急性病症時，例如 :心肌梗塞後，立即投與甚至更高劑量，且特別是，更頻 繁劑量亦可能有必要，例如：每日至高4次個別劑量。若 經靜脈内投藥使用時，特別是，例如：需積極照料之梗塞 患者，可能有必要至高每日投藥200毫克。 縮寫列表 MeOH 甲醇 DMF N，N-二甲基曱醯胺 NBS N-溴琥珀醯亞胺 AIBN <2，α-偶氮雙異丁腈 ΕΙ 電子撞擊 DCI 解吸-化學離子化作用 RT 室溫 ΕΑ 乙酸乙酯（EtOAc) DIP 二異丙醚 MTB 甲基第三丁基醚 mp 熔點 HEP 正庚烷 DME 二甲氧乙烷 FAB 快速原子撞擊 CH2CI2 二氯甲烷 THF 四氫吱喃 〜16〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 4 6 1 88 6 A7 ___ B7五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 eq 當量 ES 電子喷灑離子化作用 實驗部份 苯甲醯胍(丨)製法之一般製程 A項：由苯甲酸(丨丨，L=OH)製備 使〇·〇1莫耳式丨丨苯曱酸行生物溶於或懸浮於60毫升無水 THF中後，以1_78克(〇.〇11莫耳)幾基二咪唑處理。於RT下檀 拌2小時後，添加2_95克(〇.〇5莫耳>胍至反應溶液中。攪掉— 夜後’減壓蒸餾排除THF(旋轉蒸發器)，加水處理殘質，使 用2N HCI調至pH6至7，過濾排除相應之苯甲醯胍(式丨）。所 得之苯甲醯胍經鹽酸或其他醫藥上可耐受之酸之水溶液， 甲醇溶液或醚溶液轉化成相應鹽。 苯曱醯胍(丨)製法之一般製程B項：由苯甲酸烷基酿(丨丨， L=0-烷基)製得。 θ 使5毫莫耳式丨丨苯甲酸烷基酯及25毫莫耳胍《游離驗）溶 於15毫升異丙醇中，或懸浮於15毫升THF中，於回流下加 熱（典型反應時間2至5小時），直到完全轉化為止（由薄層 層析法檢測）。減壓蒸餾排除溶劑(旋轉蒸發器），殘質溶取 於300毫升EA中，溶液以各50毫升NaHC03溶液洗滌3次。 以N^SO4脱水，眞空蒸餾排除溶劑，殘質於矽膠上由使用 合適流洗液(例如：ΕΑ/ΜθΟΗ 5:1)層析。（鹽之形成參見八項） 〜17〜 本紙張尺度適用中國國家標本(CNS ) Α4^Μ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 4 6 t 88β A7 B7 五、發明説明（16) 實例1 4-(1-苄基咪唑-2-基)苯氧基—3_曱磺醯苯平醯胍，二鹽酸鹽
2HC I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 _將〇_16莫耳4_羥基苯甲醛及0.32莫耳乙基二異丙胺溶於 ^50¾升CH2CI2 (無水)中，然後於室溫下遂滴添加2甲氧乙 氧甲基氯，於此溫度下檀拌此混合物2小時，然後於眞空 中移除溶劑，利用2〇〇毫升£八溶取其殘質並以2〇〇毫升 NasCO3溶液及2〇〇亳升NaH2p〇4溶液洗滌其溶液各一次’ 以Nap。4去水後，於眞空中移瞭溶劑，獲得S4克淡褐色 油狀物，其無需純化即可進行進一步之反應。 Rf(MTB)=0.53 MS(DCI) · 211(M+1) b)2-[4_(2-甲氧乙氧甲氧基)苯基】咪唑 於室溫下將83宅莫耳之趁1a)，0_46.莫耳3〇%乙二酿水 溶液及0_39莫耳乙酸鈉溶於250毫升飽和之氨水溶液及500 毫升MeOH中，令該溶液於室溫下靜置鉍小時，然後於眞 空中移除ΜθΟΗ，加入200毫升Na2CO3溶液並分別以300毫 升ΕΑ萃取3次。以Na2S04乾燥其有機相，並於眞空中移除 溶劑；利用EA/MeOH 10 ·· 1於♦膠上層析，生成13克結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -訂_ 4 6 188 6 A7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產物。 熔點：63至64°C Rf(EA/MeOH 10:1)=0.43 MS(DCI) ： 249(M+1) c) 1-苄基-2-[4—(2—甲氧乙氧甲氧基)苯基]-咪唑 於室溫下，將11亳莫耳咪唑1b溶於50毫升DMF中，並 加入11毫莫耳NaH，於此溫度下攪拌該混合物30分鐘，注 入11毫莫耳苄基溴化物，並於室溫下再攪拌該混合物2小 時；然後將其倒至2〇0毫升NaCI溶液，分別以100毫升MTB萃 取3次，並以Na2S04乾燥之。於眞空中移除溶劑，利用 CH2CI2/MeOH 15:1於矽膠上層析，生成3.8克淡黃色油狀物 〇 Rf(CH2CI2/MeOH 15:1)=0.27 MS(DCI) ： 339(M+1) d) 1-苄基-2-(4-輕苯基)咪唑 將1〇毫莫耳醚1e)溶於2〇0毫升CH2CI2中，以1〇毫莫耳 TiCI4於室溫下逐滴處理該溶液，於室溫下攪拌24小時， 然後逐滴加入NaHC03溶液直至達到pH=7。濾出二氧化鈦 ，分離各相，並以200毫升EA再萃取其水相3次，合併有機 相並以Na2S04乾燥之，且於眞空中移除溶劑；利用 EA/MeOH 1〇:1於矽膠上層析，生成1.1克無色泡沫。 Rt(EA/Me〇H 10:1)=0.35 MS(DCl) ： 251 (M+1) e) 4-(1-苄基咪唑-2_基)苯氧基-3-曱磺醯基苯甲酸甲酯 令3.6毫莫弄苯酚1d)、3.6莫耳4-氟-3-曱磺醯基苯甲酸 曱酯及1.5克|<2〇03於130°C及氬氣下在40毫升DMF(無水)攪 拌2小時，令該混合物冷卻，倒入2〇〇毫升水中，並分別以 9 〜 本紙張纽逍^?^家知（CNS )八4祕（210X297公釐) 一 一" "一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 46 1 88 6 A7 ______B7 五、發明説明（18 ) 200毫升EA萃取3次，其EA相另以1〇〇毫升似^|〇〇3溶液洗滌 並以NasS〇4乾燥’且於眞空中移除溶劑；利用EA於矽膠 上層析生成1.2克無色油。
Rt(EA)=0.19 MS(ES) ： 463(M+1) f)4 - (1-节基咪也-2-基）苯氧基_3_甲磺醯基苯甲醯胍，二鹽 酸鹽 令1_5毫莫耳酯1Θ)及7.5毫莫耳胍於10毫升異丙醇中根 據B項方式反應，生成4〇〇毫克無色泡沬。
Rf(EA/MeOH 3:1)=0.22 MS(FAB) ： 490(M+1) 實例2 4-(咪也-2-基)苯氧基—3-平績酿基苯甲酿胍，二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
,N=<^ NH NH,
2HC I 經濟部中央揉準局I工消費合作社印製 a)4-(咪唑—&基)苯氧基_3_甲磺醯基苯甲酸2_幾基乙酯 令1·4毫莫耳N-苄基咪嗤衍生物Ίθ)、14毫莫耳甲酸銨 及1〇〇毫克Pd/C(1〇% Pd)於2〇毫升乙二醇中迴流加熱4小時。 令該混合物冷卻，倒入1〇0毫升Na2C〇3溶液中，並分別以 5〇毫升EA萃取3次。以MgS04乾燥之並於眞空中移除溶劑 ’利用EA/MeOH 8:1於珍膠上層析’生成4〇〇毫克無色固體 〜20〜 本紙張从適用中國国家標準（CNS )八4胁（210X297公兼） 461 886 Λ 、發明说明（19) ο Ρ(ΕΑ/ΜθΟΗ 5:1)=0.40 MS(DCI) ： 403(Μ+1) b)4_(咪唑-2-基)苯氧基_3-甲磺醯基苯甲醯胍，二鹽酸鹽 令0.5毫莫耳酯如)及2_5毫莫耳胍根據B項方式於3亳升 異丙醇中反應。1〇〇毫克，熔點21〇。匚(分解） Rf(EA/MeOH 5:1)=0-06 MS(ES) ： 400(M+1) 4 一 1例3 (3_〃比啶基苯氧基)—3_甲磺醯基苯曱醯胍’二鹽酸鹽
HC I m· ml ml ^^^1 n In ^^^1 am ^^^1 nn ^^^1、一S9J : S (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) »部中蠢率局貝-X消費合作.社印製 -(3_p比-淀基)苯甲酸· 將5毫莫耳3-溴吡啶溶於3〇毫升甲苯及8毫升乙醇中， ϋ添加0_25毫莫耳(CH3COO)2 Pd、0.5毫莫耳三苯基膦、5毫 升2N吔2003水溶液及5.5毫莫耳4-曱氧基苯基硼酸。於迴 流下加熱該混合物30分鐘，然後冷卻並倒入1〇〇毫升 心扣〇3溶液中，然後分別以1〇〇毫升EA萃取3次，且以 Na2S04乾燥之，於眞空中移除溶劑，並利用MTB於矽膠上 層析其殘餘物，獲得720毫克無色油狀物。 Rf{EA)=0.46 MS(DCI) ： 186(M+1)
國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） 461 88 6 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) b) 4-{3-»*比淀基)苯盼 令3_7毫莫耳苯曱醚3a)於1〇毫升冰醋酸及1〇毫升48%HBr 水溶液中迴流加熱3小時；冷卻後，將此混合物倒入150毫 升Na2C03溶液中’並分別以15〇毫升EA萃取3次。以 Ν33〇4乾燥之’並於眞空中移除溶劑，獲得5β0毫升淡黃 色結晶，其無需進一步純化即可被使用。
熔點197°C
Rf(MTB)=0.34 MS(DCI) ： 172(M+1) c) 4-[4-(3—比啶基)苯氧基]-3-甲磺醯苯甲酸甲酯 令3_1毫莫耳4-溴-3-甲磺醯苯甲酸甲酯，3·1毫莫耳苯 驗3b)及9·3毫莫耳|<2〇〇3於13〇°C下在3〇毫升DMF(無水)中槐 拌3小時。經冷卻後，將混合物倒入7〇毫升Na2C〇3溶液中 並分別以1〇0毫升EA萃取3次；以Na2s〇4乾燥之，於眞空 中移除溶劑並於矽膠上利用EA層析其殘餘物，獲得89〇毫 克白色結晶，熔點145至146°C。
Rf(EA)=0.40 MS(DCI) ： 384(M+1) d) 4-[4-(3-吡啶基)苯氧基]-3-甲磺醯基苯甲醯胍，二鹽酸鹽
根據B項之方式將2_2毫莫耳酿3〇)轉化為酿基脈。獲得 190毫克白色結晶，熔點270°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.14 MS(ES) ： 411(M+1) 實例4至6之標題化合物係以類似實例3之方式製得。 實例4 4-[4-(4-吡啶基)-苯氧基]-3-曱磺醯基苯曱醯胍，二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 46 1 88 6 A7 B7 五、發明説明（21)
NH'NH
2HC I 熔點178至179°C Rt(EA/MeOH 5:1)=0.29 MS(ES) : 411(M+1) 實例5 4-[4-(2-吡啶基)苯氧基]-3-甲磺醯基苯甲醯胍，二鹽酸鹽
0
2HC I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：220至223°C Rf(EA/MeOH 5:1>=0.44 實例6 4-[4-(2,6-雙三氟曱基吡啶-4-基）苯氧基]-3-曱磺醯基苯曱醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 1 88 6 A7 B7 五、發明説明（22 ) 胍，二鹽酸鹽
,ΝΗ 'ΝΗ 熔點267°C Rf(EA)=0.26 a)2,6-雙三氟曱基-4-溴吡啶 令4毫莫耳2,6-雙三氟甲基~4-氯吡啶溶於20毫升之 33%HBr的冰醋酸溶液，並於100°C下攪拌該溶液10小時； 將其倒入100毫升Na2C03溶液中並分別以100毫升二乙醚萃 取3次，於常壓下小心移除溶劑，獲得940毫克無色液體， 其無需經如同3a)項所述者。經進一步純化即可被使用。 實例7係以類似實例2之方式合成。 MS(ES) : 547(M+1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 3-(咪唑-2-基)苯氧基-3-曱磺醯基苯甲醯胍，二鹽酸鹽
,2凇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 1 88 6
發明説明（ 23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點>2〇〇°C (分解）
Rf(EA/Me〇H 3:1)=0.18 MS(ES) ： 400(M+1) 藥理數據 對兔子紅血球之Na+/H+交換劑之抑制作甩 使紐西蘭白兔(Ivanovas)接受含有2。/。膽固醇之標準飼料6 週，以活化Na+/H+交換作用，並得以利用火培光度計測定 經由Na+/H+交換而流入紅血球之Na+。自耳動脈取血樣，使 用25IU肝素鉀避免血樣凝固。各取一部份血樣離心，測定 血球容積重覆2次。各取1 〇〇微升液體測定紅血球最初之 Na含量。 為了測定對艾莫德敏感之納流入量，各取1〇〇微升血 樣’於pH7·4及37。(：下，於5毫升過滲透性鹽/廉糖介質中（毫 莫耳/升：140Naa，3Κα，150蔗糖，0_1 烏本苷(ouabain)，20 三(羥甲基)胺基甲烷)培養。隨後以冰冷之MgCI2/烏本并溶 液(毫莫耳/毫升：112MgCI2，0·1烏本苷)洗滌紅血球3次，於 2·〇愛升蒸餘水中溶血。利_用火焰光度計測定細胞内納含量 〇 由初納含量値與紅血球培養後之納含量之.間差異計算 Na+淨流入量，由使用及不使用艾莫德3/1〇-4莫耳/升培養 紅血球後之鈉含量差異計算艾莫德所抑制之鈉流入量。此 方法亦用於分析使用根據本發明化合物時之鈉流入量。 ----------------1 訂 I ; (請先閲讀背面之注^h項再填寫本頁)
4 6 1 88 6 A7 B7 五、發明説明（24 ) 結果.
Na+/H+交換劑之抑制作用： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〜26〜 實例 ic5Q莫耳/升 1 3.0X10—7 2 3.0 X10'7 3 2.0X10'7 4 3.0X10'7 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 年月曰 防.1.絲補充 ~~-- r^6 1 88 6 * 鼻利申諸蚩笫831059明號_ 五、發涵資撕文
Supplemental CorrelationJ^iteraturec； in Chinese-Encl. BI (民國85年1月 曰----- (Submitted on January ; 1995) - _ ---1 —------…裝II (妹先聞讀r面之.注意事項再填寫本頁) 心絞痛： . 、係因冠秣動脈突然的關閉造成血液供應一時箱缺所 引起的，此局部缺血期間使得心律不整、心臟效率 v 減低並導致心臟的損傷。藉由抑制/反向共同運輪子‘ (antiporter)以避免細胞内鈣的累積，可減低以上 的影響。 杖塞及心移植： 在此兩個情沉中，血液供應的間斷會造成缺氧，藉 由皿£ (jNa+/fi+交換子）抑制作用可避免細胞被破壞 ，亦即由於經由厭氣過程製得的質子不能反抗細胞 -外的鈉被交換.，因此沒有鈣流量發生。藉由質子在 ρ 細胞内的積存，細胞的代謝作用會減少直到再氧合 作用·發生爲止。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 麥考文獻： . . 1. the review of Scholz et aL, Basic Res, Cardiol. 88, 443 (1993). 2. by Hendrikxet aL, Circulation 89, 2787 (1994) 3. by Scholz et al., Br. J. Pharmacol, 109, 562 (19931； -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 4 6 1 88 6 A7 B7 五、發明説明（) 有關增殖 粥樣硬化： 新近理論主張粥樣硬化具有細胞膜生長與增殖病變 的特徵，相關文獻指出NHE-豉動作用與粥樣硬化 有因杲關係。例如••典型"的血管收縮藥，妨可i動 NHE的血管緊張素π，具有致有絲.分裂因子的作用 。由纖維細胞以及平滑肌細胞内可證明NHE-活性與 DNA合成有密切的關聯性。 同時，，也發現肥大（血管緊張素11)與增生劑以不同 的方式剌激NHE。在具有.相當高的代謝作用的增殖 的血管平滑肌細胞（VSM)内，NHE的功能亦可預防 細胞内的質子累精，.以便確保有絲分裂。 參考文獻： 請 閲 之 注 意事 項 再 頁 訂 經濟部中央棒準局員工消費合作衽印製 ^ Upointe et a(.. Am. J. Med. Sci. 307, Suppl.1, p 9 (1994) 2- Buhler et aU, J. Biol. Chem. 264； 12582 (1989) 3- Kaul etal., FEBS Lett. 299, 19 (1932] Ng et Kidney Intern. 41, 872 (1992} st SflTOpqcini et al., Am. J. Med. Sci, 307, Suppl.1, p. 43 - 16 (1994) 2 - X 297公釐〉 6 1 88 6 五、發明説明（) 一般性增殖 .：\^r -f I i Γ ΐ 年月牴υ裼充 各種研究顚示細胞的增殖作用會因細也内的酸中毒 而減少、降缓且最後停止β在細胞pH-内環境穩定 中，NHE-1的中樞功能扮演導致生長鉍增殖作用紊 亂的角色。而且，文獻也顯示反向共同運輸子（ antiporter)缺乏的細胞之致瘙可能性被降低。 參考文獻：
Cragoe at al., J. Biol. Chem. 259, 4313 (198^) Ghrgo et hi, J, Cell Physiol. 145, 147 (1990) ^ragoe et Cancer Res, 51, 3212 09911 Hocvat et al., Eur. J. Cancer 29A, 132 (1993) 癌聰： ,I. si _ HI HI n I IE i. I .- ., / /--.. (妹先閱翁背面之注項再填寫本頁} -訂- 經濟部中央操準局員κ消費合作*tep製 選擇性NHE-抑制作用對可藉由高:溫治療的癌腫有特 别正面的影響效果。下列的文獻;可支持結合氨氣毗 脉（amilorLd)及其衍生物治療的成功例子： ]*· Song et al., Int-J.Radiation Oncology Biol. Phys., VoL25, 95-103 (1S92) 2- Song et aL, Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258 (1993} Tminock et al., Br.丄 Oncer, 67, 297-303 (19931 _ 3 L用 ΦΪηΞΤ---------------—-—-— 間闼家榡準（<：灿）八4規格（21(^297公釐） -淳 4 6 1 88 6
五、發明説明（ 糖·尿病後期併發症： 資料證明NHE激動作用與因第1型病患搪尿病引起 的腎病有密切的關聯性。如果NHE-活性未增加，病 患就不會有明顯的腎病。此係由於增加的反向共同 運輸活性阻挺了腎臟器官因糖病而產生的負面轉 換的發展。 Λ ， 參考文獻： 1. Ng et al., Diabfetoiogia 33, 371 (1990) 2. -Salles et aL# J. Hypertens. 9, Suppl.6, p, 222 - 223 (1991) 3. Guicheney et aLr J. Hypertension 9, p 6, p 314- {1991] 4· Laffel, Diabetologia 34, 452 (1991) 5- Jensen et al-r Diabetologia 34# 452 Π991) 6. DOsing et aL# Nieren-Hoohdruck-Kr. 21/11, 607-608 {1992} 7, Freeman et al.# Clin. Sci. 82, 301 Π992) 8« Sempficini et aL, Eur.丄 CiinJnvest· 22⑷r 254* (1932) 9- Dusing et aL# Medizinische Klinik 87, 378 (1992) lO/DOsing et al, Oeutsches Arrteblatt 91, C-1318 (1994) 請 先 閲 面 之 注 丄項. 再f ^ 窝 本 頁 装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X297公釐） 4 6 1 88 8 A7 B7
五、發明説明（ 專利申請案第83105988號 ROC Patent Appln. No. 83105988 _充之物化數據中文本-附件㈢
Supplemental Physico-Chemical Data in Chinese - Enel. (Ill) (民國85年7月26日送呈） (Submitted on July 26 , 1996) 實例2 1H NMR (D6-DMSO) δ 3.39 (s, 3 H), 67-7.9 (sb, 4 H), 7.02 (d, J « 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (sb, 1 H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)t 8.30 (del, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). 實例3 1H NMR (D6-DMSO) δ 3.39 (s, 3 H), 6.8-7.8 (s, b, 4 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H>, 7·50 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.85 (d· J = 8.0 Hz, 2 H), 8.12 (ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J =： 5.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). 實例4 1H NMR (Dg-DMSO) δ 3.39 (s, 3 Η), 7.0-8.0 (s,b, 4 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.31 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 8.66 (d, J * 6.0 Hz, 2 H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H). 實例5 1HNMR(D6-DMSO}8 3.38(s,3H),6.6"8.0(m,b，6H),7.08(d,</=8.0Hz,1H),7.25- 7.40 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.8-8.0 (m, 2 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8 30 (ddt J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 8.63-8.70 (m, 1 H), 8.70 (d J = 2.5 Hz, 1 H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）

Claims (1)

  1. 4 6 1886 專利申請案第83105988號 HOC Patent Appln. No. 83105988 修正之申亨專利範圍中文本—附件㈠ Amended Claims in Chinese ~ Enr.l rT^> (民國89年3月上日送呈）λ~ (Submitted on March X , 2000) L具式（I)之苯甲醯胍
    式中 R(l)為氫，CF3，或_s〇2_R(5)其中 R(5)係 Ci 4烷基； R(2)為氫或—其中R(ll)係任經节基取 代一次之咪嗤基； R(3)為》，;S〇2-R(5)其中R(5)係如上所界定者，或一〇 —R(12)其中R(12)係任經一CF3取代兩次之 吡啶基； R(4)為氫或-S〇2-R(5)其中R(5)係如上所界定者； 以及其藥學上可耐受之鹽。 2. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯胍之方 法’其包括： 於室溫至迴流溫度下，使式（II)化合物與胍反應 ___-27 - 本紙張纽適用中國國家樣準（CNS) M規格（210X297公疫） (請先閱讀背面之>±.倉事項再填寫本頁). -9. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 83209b(9HOEAG) A61 BB 6 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 只（2) R(1〉
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L (II) 式中R(l)至R(4)如上述定義，且L為Cl_4烧氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯胍，其係用於 生產治療節律不整之藥物。 4. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醢脈，其係用於 生產治療或預防心肌梗塞之藥物。 5. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯胍，其係用於 生產治療或預防狹心症之藥物。 6·根據申請專利範圍第1項之式（I)苯曱醯胍，其係用於 生產治療或預防心臟之絕血病症之藥物。 7. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯胍，其係用於 生產治療或預防周邊及中樞神經系統絕血病症與中風之 藥物。 8. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯胍，其係用於 生產治療或預防周邊器官與組成員絕血病症之藥物。 9. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯脈，其係用於 生產治療休克狀態之藥物。 10. 根據申請專利範圍第1項之式⑴苯甲醯胍，其係用於
    Λ8 Β8 C8 D8 Ιδ 1 886 申請專利範圍 生產供外科手術與器官移植用之藥物。 11. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯胍，其係用於 生產供防腐與保存外科手術移植用之藥物。 12. 根據申請專利範圍第1項之式（I)苯曱醯胍，其係用於 生產治療以細胞增殖為原發或續發因素之疾病之藥物， 因此其作為抗動胍硬化劑、對抗糖尿病晚發併發症、癌 症、纖維變性病變如：肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖 維變性、及攝護腺肥大等之藥劑。 13. 根據申請專利範圍第1項之式（〇苯甲醯胍，其係用於 生產抑制Na+/H+交換劑之科學工具，及生產高血壓與增 殖性病變之診斷器。 14. 一種用於抑制紅血球之Na+/H+交換劑之醫藥組合物，其 係含有有效量之根據申請專利範圍第1項之式（I)苯曱 醯胍。 (請先閱讀背'面之注意事項再填寫本頁) 訂 竦！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 修正 本年月EI補充 90. ί. ί 2 承辦人代碼 大 類 I PC分類 4 6 1 88 6 專利申請案第83105988號 ROC Patent Appln. No. 83105988 中文說明書蓚正頁-附件(一） Amended Page of the Chinese Specification - Enel. (I) (民國如年1月{>日楱正並送呈)~ (Amended & Submitted on January \y, 2001) 本案已向： 德國（地區）申請專利，申請曰期： 案號： ，□有Α主張優先權 西元 1993 年7 月 31 日 Ρ 43 25 8210 有關微生物已寄存於： ，寄存日期： ，寄存號碼： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) • Jn n^n I 1 Du 一eJ.^—ϋ I m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2-5- I^------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 年月曰 防.1.絲補充 ~~-- r^6 1 88 6 * 鼻利申諸蚩笫831059明號_ 五、發涵資撕文 Supplemental CorrelationJ^iteraturec； in Chinese-Encl. BI (民國85年1月 曰----- (Submitted on January ; 1995) - _ ---1 —------…裝II (妹先聞讀r面之.注意事項再填寫本頁) 心絞痛： . 、係因冠秣動脈突然的關閉造成血液供應一時箱缺所 引起的，此局部缺血期間使得心律不整、心臟效率 v 減低並導致心臟的損傷。藉由抑制/反向共同運輪子‘ (antiporter)以避免細胞内鈣的累積，可減低以上 的影響。 杖塞及心移植： 在此兩個情沉中，血液供應的間斷會造成缺氧，藉 由皿£ (jNa+/fi+交換子）抑制作用可避免細胞被破壞 ，亦即由於經由厭氣過程製得的質子不能反抗細胞 -外的鈉被交換.，因此沒有鈣流量發生。藉由質子在 ρ 細胞内的積存，細胞的代謝作用會減少直到再氧合 作用·發生爲止。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 麥考文獻： . . 1. the review of Scholz et aL, Basic Res, Cardiol. 88, 443 (1993). 2. by Hendrikxet aL, Circulation 89, 2787 (1994) 3. by Scholz et al., Br. J. Pharmacol, 109, 562 (19931； -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 4 6 1 88 6 A7 B7 五、發明説明（) 有關增殖 粥樣硬化： 新近理論主張粥樣硬化具有細胞膜生長與增殖病變 的特徵，相關文獻指出NHE-豉動作用與粥樣硬化 有因杲關係。例如••典型"的血管收縮藥，妨可i動 NHE的血管緊張素π，具有致有絲.分裂因子的作用 。由纖維細胞以及平滑肌細胞内可證明NHE-活性與 DNA合成有密切的關聯性。 同時，，也發現肥大（血管緊張素11)與增生劑以不同 的方式剌激NHE。在具有.相當高的代謝作用的增殖 的血管平滑肌細胞（VSM)内，NHE的功能亦可預防 細胞内的質子累精，.以便確保有絲分裂。 參考文獻： 請 閲 之 注 意事 項 再 頁 訂 經濟部中央棒準局員工消費合作衽印製 ^ Upointe et a(.. Am. J. Med. Sci. 307, Suppl.1, p 9 (1994) 2- Buhler et aU, J. Biol. Chem. 264； 12582 (1989) 3- Kaul etal., FEBS Lett. 299, 19 (1932] Ng et Kidney Intern. 41, 872 (1992} st SflTOpqcini et al., Am. J. Med. Sci, 307, Suppl.1, p. 43 - 16 (1994) 2 - X 297公釐〉 6 1 88 6 五、發明説明（) 一般性增殖 .：\^r -f I i Γ ΐ 年月牴υ裼充 各種研究顚示細胞的增殖作用會因細也内的酸中毒 而減少、降缓且最後停止β在細胞pH-内環境穩定 中，NHE-1的中樞功能扮演導致生長鉍增殖作用紊 亂的角色。而且，文獻也顯示反向共同運輸子（ antiporter)缺乏的細胞之致瘙可能性被降低。 參考文獻： Cragoe at al., J. Biol. Chem. 259, 4313 (198^) Ghrgo et hi, J, Cell Physiol. 145, 147 (1990) ^ragoe et Cancer Res, 51, 3212 09911 Hocvat et al., Eur. J. Cancer 29A, 132 (1993) 癌聰： ,I. si _ HI HI n I IE i. I .- ., / /--.. (妹先閱翁背面之注項再填寫本頁} -訂- 經濟部中央操準局員κ消費合作*tep製 選擇性NHE-抑制作用對可藉由高:溫治療的癌腫有特 别正面的影響效果。下列的文獻;可支持結合氨氣毗 脉（amilorLd)及其衍生物治療的成功例子： ]*· Song et al., Int-J.Radiation Oncology Biol. Phys., VoL25, 95-103 (1S92) 2- Song et aL, Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258 (1993} Tminock et al., Br.丄 Oncer, 67, 297-303 (19931 _ 3 L用 ΦΪηΞΤ---------------—-—-— 間闼家榡準（<：灿）八4規格（21(^297公釐） -淳 4 6 1 88 6
    五、發明説明（ 糖·尿病後期併發症： 資料證明NHE激動作用與因第1型病患搪尿病引起 的腎病有密切的關聯性。如果NHE-活性未增加，病 患就不會有明顯的腎病。此係由於增加的反向共同 運輸活性阻挺了腎臟器官因糖病而產生的負面轉 換的發展。 Λ ， 參考文獻： 1. Ng et al., Diabfetoiogia 33, 371 (1990) 2. -Salles et aL# J. Hypertens. 9, Suppl.6, p, 222 - 223 (1991) 3. Guicheney et aLr J. Hypertension 9, p 6, p 314- {1991] 4· Laffel, Diabetologia 34, 452 (1991) 5- Jensen et al-r Diabetologia 34# 452 Π991) 6. DOsing et aL# Nieren-Hoohdruck-Kr. 21/11, 607-608 {1992} 7, Freeman et al.# Clin. Sci. 82, 301 Π992) 8« Sempficini et aL, Eur.丄 CiinJnvest· 22⑷r 254* (1932) 9- Dusing et aL# Medizinische Klinik 87, 378 (1992) lO/DOsing et al, Oeutsches Arrteblatt 91, C-1318 (1994) 請 先 閲 面 之 注 丄項. 再f ^ 窝 本 頁 装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X297公釐） 4 6 1 88 8 A7 B7
    五、發明説明（ 專利申請案第83105988號 ROC Patent Appln. No. 83105988 _充之物化數據中文本-附件㈢ Supplemental Physico-Chemical Data in Chinese - Enel. (Ill) (民國85年7月26日送呈） (Submitted on July 26 , 1996) 實例2 1H NMR (D6-DMSO) δ 3.39 (s, 3 H), 67-7.9 (sb, 4 H), 7.02 (d, J « 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (sb, 1 H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)t 8.30 (del, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). 實例3 1H NMR (D6-DMSO) δ 3.39 (s, 3 H), 6.8-7.8 (s, b, 4 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H>, 7·50 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.85 (d· J = 8.0 Hz, 2 H), 8.12 (ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J =： 5.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). 實例4 1H NMR (Dg-DMSO) δ 3.39 (s, 3 Η), 7.0-8.0 (s,b, 4 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.31 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 8.66 (d, J * 6.0 Hz, 2 H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H). 實例5 1HNMR(D6-DMSO}8 3.38(s,3H),6.6"8.0(m,b，6H),7.08(d,</=8.0Hz,1H),7.25- 7.40 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.8-8.0 (m, 2 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8 30 (ddt J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 8.63-8.70 (m, 1 H), 8.70 (d J = 2.5 Hz, 1 H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）
    4 6 1886 專利申請案第83105988號 HOC Patent Appln. No. 83105988 修正之申亨專利範圍中文本—附件㈠ Amended Claims in Chinese ~ Enr.l rT^> (民國89年3月上日送呈）λ~ (Submitted on March X , 2000) L具式（I)之苯甲醯胍
    式中 R(l)為氫，CF3，或_s〇2_R(5)其中 R(5)係 Ci 4烷基； R(2)為氫或—其中R(ll)係任經节基取 代一次之咪嗤基； R(3)為》，;S〇2-R(5)其中R(5)係如上所界定者，或一〇 —R(12)其中R(12)係任經一CF3取代兩次之 吡啶基； R(4)為氫或-S〇2-R(5)其中R(5)係如上所界定者； 以及其藥學上可耐受之鹽。 2. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I)苯甲醯胍之方 法’其包括： 於室溫至迴流溫度下，使式（II)化合物與胍反應 ___-27 - 本紙張纽適用中國國家樣準（CNS) M規格（210X297公疫） (請先閱讀背面之>±.倉事項再填寫本頁). -9. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 83209b(9HOEAG)
TW083105988A 1993-07-31 1994-07-01 Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them TW461886B (en)

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