HU223537B1 - Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223537B1
HU223537B1 HU9501407A HU9501407A HU223537B1 HU 223537 B1 HU223537 B1 HU 223537B1 HU 9501407 A HU9501407 A HU 9501407A HU 9501407 A HU9501407 A HU 9501407A HU 223537 B1 HU223537 B1 HU 223537B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
medicament
treatment
Prior art date
Application number
HU9501407A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71800A (en
HU9501407D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9501407D0 publication Critical patent/HU9501407D0/hu
Publication of HUT71800A publication Critical patent/HUT71800A/hu
Publication of HU223537B1 publication Critical patent/HU223537B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és farmakológiai szempontból elfogadható sóik, avegyületek előállítási eljárása, a vegyületeket tartalmazó gyógyászatikészítmények és a vegyületek gyógyá- szati alkalmazása képezi. Aképletben R(1) jelentése R(6)–SOm általános képletű csoport m értéke 1vagy 2, R(6) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,amely egyenes vagy elágazó szénláncú, R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4szénatomos alkilcsoport vagy 1–3-szorosan fluor- vagy klóratommalhelyettesített fe- noxicsoport. A találmány szerinti vegyületekantiaritmiás hatásúak, valamint gátolják a celluláris Na+/H+kicserélődési mechanizmust, és alkalmazhatók a sejtburjánzássalszemben. ŕ

Description

(54) Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KIVONAT
A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzoilguanidin-származékok és farmakológiai szempontból elfogadható sóik, a vegyületek előállítási eljárása, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek gyógyászati alkalmazása képezi.
A képletben
R( 1) jelentése R(6)-SOm általános képletű csoport m értéke 1 vagy 2,
R(6) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos perfluoralkil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú,
R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3-szorosan fluor- vagy klóratommal helyettesített fenoxicsoport.
A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatásúak, valamint gátolják a celluláris Na+/H+ kicserélődési mechanizmust, és alkalmazhatók a sejtburjánzással szemben.
HU 223 537 B1
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 223 537 Bl
A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzoilguanidin-származékok, valamint farmakológiai szempontból elfogadható sóik képezik. A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatásúak, valamint gátolják a celluláris Na+/H+ kicserélődési mechanizmust, és alkalmazhatók a sejtburjánzással szemben.
A képletben
R(l) jelentése R(6)-SOm általános képletű csoport, m értéke 1 vagy 2,
R(6) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos perfluoralkil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú,
R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3-szorosan fluor- vagy klóratommal helyettesített fenoxicsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint farmakológiai szempontból elfogadható sóik, ahol
R( 1) jelentése R(6)-SOm általános képletű csoport, m értéke 1 vagy 2,
R(6) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos perfluoralkil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú,
R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport, fenoxicsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen fluor- vagy klóratommal helyettesített.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint farmakológiai szempontból elfogadható sóik, ahol
R(l) jelentése -SO2CF3 képletű csoport,
R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenoxicsoport, amely fluor- vagy klóratommal helyettesített.
Ha az R(l), R(2) és R(6) szubsztituensek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, a vegyületek lehetnek (S)- vagy (R)-konfigurációjúak. A vegyületek előfordulhatnak optikai izomerekként, diasztereomerekként, racemátokként vagy ezek elegyeként.
A felsorolt alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R(l), R(2) jelentése a megadott és L jelentése könnyen nukleofilhelyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnel reagáltatunk.
A (II) általános képletű aktivált savszármazékok ahol L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tiocsoport, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatok előnyösen ismert módon a megfelelő karbonsav-kloridokból [olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése klóratom], amelyet szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [olyan (II) általános képletű vegyület, ahol L jelentése hidroxilcsoport], például tionil-kloriddal állíthatunk elő.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridok (L=C1) mellett más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatok ismert módon, közvetlenül a megfelelő benzoesavszármazékokból [olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése hidroxilcsoport], így például a (II) általános képletű metil-észter (L=OCH3) hidrogén-klorid-gázzal metanolban, a (II) általános képletű imidazolid karbonil-diimidazollal [L=l-imidazolil-csoport, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], a (II) általános képletű vegyes anhidrid C1-COOC2H5 képletű vegyülettel, vagy tozil-kloriddal trietil-amin jelenlétében, oldószerben, vagy benzoesav származékának diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-{[ciano-(etoxi-karbonil)-metilén]-amino} -1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluoro-boráttal („TOTU”) történő aktiválásával [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides, 1990, szerkesztők: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. A (II) általános képletű karbonsavszármazékok aktiválásához megfelelő eljárásokat ismertet a Quellenliteratur, a J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), 350. oldal irodalmi helyen.
A (II) általános képletű karbonsavszármazéknak guanidinnel történő átalakítását ismert módon protikus vagy aprotikus poláros inért szerves oldószerben folytatjuk le. A benzoesav-metil-észtemek [olyan (II) általános képletű vegyület, ahol L=OMe], guanidinnel történő átalakítását metanolban, izopropanolban vagy tetrahidrofuránban végezzük 20 °C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületeknek sómentes guanidinnel történő átalakítását a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dioxánban végezzük. A (II) általános képletű vegyületeknek guanidinnel történő átalakítását lefolytathatjuk oldószerként vizet alkalmazva is, bázis felhasználásával, bázisként például nátrium-hidroxidot használunk.
Ha L=C1, előnyösen savmegkötő szer, például guanidin feleslege jelenlétében dolgozunk a hidrogén-halogenid megkötésének céljából.
A (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert, és irodalomban ismertetett. A nem ismert (II) általános képletű vegyületek irodalomból ismert módszerek szerint állíthatók elő. A benzoesavszármazékokat az előzőekben ismertetett eljárások szerint alakíthatjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké.
A 3- vagy 4-helyzetbe a szubsztituenseket irodalomból ismert módszerek szerint vihetjük be, aril-halogenideknek, illetve aril-triflátoknak szerves ónvegyületekkel, szerves bórsavszármazékokkal vagy szerves boránokkal, vagy szerves réz-, illetve cinkvegyületekkel palládiummal közvetített keresztkapcsolása révén.
Egyes szubsztituenseket bevihetünk a 4-helyzetbe az aromás vegyületeknek nukleofilhelyettesítésére ismert eljárások szerint.
A 3-helyzetben a perfluor-alkil-szulfonil-csoportot a szulfonsav-fluoridoknak perfluor-alkil-trimetil-szilánokkal történő átalakítására ismert eljárások szerint építhetjük be.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképződés közben
HU 223 537 Bl savakat képesek megkötni. A savaddíciós sók lehetnek farmakológiai szempontból elfogadható savakkal képzett sók, így például halogenidek, különösen hidrokloridok, laktátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metilszulfonátok, p-toluolszulfonátok.
Az (I) általános képletű vegyületek helyettesített acil-guanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok legkiválóbb képviselője az amilorid, amelyet a gyógyászatban diuretikumként alkalmaznak, a vegyülettel a szükséges kálium mennyisége csökkenthető. Számos további amilorid típusú vegyület ismert az irodalomból, így például a dimetil-amilorid és az etil-izopropil-amilorid, ezek megfelelnek a (III) általános képletnek, amilorid esetén R’, R”=H, dimetil-amilorid esetén R’, R”=CH3.
etil-izopropil-amilorid esetén R’=C2H5, R”=CH(CH3)2.
Ismertek kísérletek, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságára utalnak [Circulation 79, 1257 - 63 (1989)]. Antiaritmikumként történő alkalmazásának gátat szab azonban, hogy ez a hatása csak nagyon gyenge, és emellett vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás is fellép, és ezek a mellékhatások a szívritmuszavarok kezelésénél nemkívánatosak.
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságára utaltak izolált állati szíveken végzett kísérletek is [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. így például patkányszíveken vizsgálva azt tapasztalták, hogy a mesterségesen kiváltott kamralebegés amiloriddal teljesen megszüntethető. Ebben a vizsgálatban az amiloridnál még kifejezettebb hatású volt az előzőekben említett amiloridszármazék, az etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (HOE 89/F 288) benzoil-guanidin-származékokat ismertetnek, amelyek az R(l) szubsztituensnek megfelelő helyzetben hidrogénatomot tartalmaznak. A P 42 04 575.4 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben olyan benzoil-guanidin-származékokat imák le, ahol a szubsztituensek jelentése a jelen találmányban megadottaktól eltérő. Ez a szabadalmi bejelentés megfelel a 930984 számú dél-afrikai szabadalmi leírásnak.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban acil-guanidin-származékokat ismertetnek, ezek szerkezetileg hasonlóak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelemben hozzáférhető hurokdiuretikumokból, így a bumetanidből vezethetők le. A vegyületek szaluretikus hatásúak.
A leírtak figyelembevételével meglepő volt, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak fel nem kívánt és hátrányos szaluretikus hatást, ugyanakkor nagyon jó antiaritmiás tulajdonságúak, ami szükséges az olyan megbetegedések kezelésénél, mint például amelyek az oxigénhiánnyal kapcsolatos jelenségek esetén lépnek fel. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik révén alkalmasak kardioprotektív komponensű antiaritmiás gyógyszerként az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére, melynek során preventív gátolják, illetve erősen akadályozzák az ischaemiásan indukált károsodások fellépésénél, különösen az ischaemiásan indukált szívaritmia kiváltásánál fellépő patofiziológiai folyamatokat. A patológiai hipoxiás és ischaemiás helyzetekkel kapcsolatban mutatott védőhatásuk révén a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a celluláris Na+/H+ kicserélődési mechanizmus gátlása következtében alkalmazhatók gyógyszerként minden akut vagy krónikus, ischaemia által kiváltott károsodás vagy ezáltal primer vagy szekunder indukált megbetegedés kezelésére. Ennek megfelelően a vegyületek alkalmazhatók műtéti beavatkozásoknál, például szervátültetéseknél gyógyszerként, ennek során a vegyületek a donor szervet is védik a kivétel előtt, illetve alatt, és ugyanakkor az eltávolított szerv védelmére is alkalmasak fiziológiai fürdőfolyadékkal történő kezelés vagy pedig ezekben történő tárolás során, ugyanúgy mint az akceptor egyénbe történő beültetés során. A vegyületek szintén értékes protektív hatású gyógyszerek angioplasztikai műtéti beavatkozásoknál, például a szíven és a perifériás ereknél végzett műtétek esetén. Az ischaemiásan indukált károsodásokkal szemben mutatott védőhatásuk révén a vegyületek alkalmazhatók az idegrendszer, különösen a központi idegrendszer ischaemiás panaszainak a kezelésére, ilyen például az agyvérzés és az agyödéma. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ugyancsak alkalmazhatók a különböző sokkok, így például az allergiás, kardiogén, hipovolémiás és endotoxin sokk esetében.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős gátlóhatást mutatnak a sejtburjánzással, például a kötőszöveti sejtburjánzással, a simaizom sejtjeinek a burjánzásával szemben. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerek az olyan megbetegedéseknél, amelynél a sejtburjánzás primer vagy szekunder kiváltó ok, és így alkalmazhatók érelmeszesedés elleni, késői diabetikus komplikációkkal szembeni szerekként, ezen túlmenően a rákos megbetegedéseknél, a fibrotikus megbetegedéseknél, így a tüdőfibrózisnál, májfibrózisnál vagy vesefibrózisnál, a sejttúltengéseknél és -túlfejlődéseknél, különösen a prosztata-túlfejlődésnél, illetve prosztata-túltengésnél.
A találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják a celluláris nátrium-proton antiportert (Na+/H+ kicserélődés), ami számos megbetegedésnél (közvetlen eredetű magas vérnyomás, érelmeszesedés, diabétesz), olyan sejtekben is megnő, melyek a mérések számára könnyen hozzáférhetőek, így például az eritrocitákban, trombocitákban és leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően kiváló és egyszerű tudományos eszközök például a magas vérnyomás különböző formáinak, így például az érelmeszesedésnek, a diabétesznek és a burjánzásos megbetegedéseknek a meghatározására és megkülönböztetésére alkalmas diagnosztikumként történő felhasználásuk révén. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók továbbá a magas vérnyomás, például az ismeretlen eredetű magas vérnyomás kialakulásának megakadályozására.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerek adagolhatok orálisan, parenterálisan, int3
HU 223 537 Β1 ravénásan, rektálisan vagy inhalálással, az előnyös adagolási módot az adott betegség határozza meg. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt mind az állat-, mind a humángyógyászatban.
A különböző gyógyászati készítményekhez szükséges segédanyagok a szakember számára ismertek. Az oldószerek, gélképző szerek, kúpalapanyagok, tablettázási segédanyagok és egyéb hatóanyagok mellett alkalmazhatunk például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátló szereket, ízjavító anyagokat, konzerválószereket, oldást közvetítő szereket és színezékeket.
Orális adagolási forma esetén a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keverjük össze, és szokásos módszerekkel alakítjuk a megfelelő adagolási formákká, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes alkoholos vagy olajos oldatokká. Az inért hordozóanyag lehet például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen búzakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Az olajos hordozóanyag, illetve oldószer lehet például növényi vagy állati olaj, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
A szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz a hatóanyagokat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldást közvetítő anyagokkal, emulgeálószerekkel vagy további segédanyagokkal alakítjuk oldatokká, szuszpenziókká, vagy emulziókká. Az oldószer lehet például víz, fiziológiai konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol, glicerin, emellett cukoroldatok, így glükóz- vagy mannitoldatok, vagy a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók.
Aeroszolként vagy spray-ként történő adagolás során alkalmasak az (I) általános képletű hatóanyagoknak gyógyászatilag elfogadható oldószerben, így például etanolban, vízben vagy ezek elegyében készített oldatai, szuszpenziói és emulziói.
A készítmények szükség szerint tartalmazhatnak további gyógyászati segédanyagokat, így tenzideket, emulgeálószereket és stabilizátorokat, továbbá hajtógázt. A készítmények a hatóanyagot általában mintegy 0,1-10, különösen mintegy 0,3-3 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
Az (I) általános képletű hatóanyag adagolási mennyisége és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott vegyület hatáserősségétől és hatástartamától, ezenkívül a kezelésre kerülő betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg testtömegétől, korától, nemétől és a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől.
Az (I) általános képletű vegyület napi adagolási mennyisége 75 kg testtömegű betegre számítva általában 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg, legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg testtömeg. A betegség akut kitörése esetén, például közvetlenül szívinfarktus után nagyobb, de mindenekelőtt gyakoribb mennyiségek adagolása lehet szükséges, például napi négy egységnyi adag. Különösen iv. alkalmazás esetén egy intenzív osztályon lévő infarktust szenvedett betegnél mintegy 200 mg mennyiségű hatóanyag is szükséges lehet naponta.
A leírásunkban a továbbiakban a következő rövidí-
téseket használjuk:
MeOH metanol
DMF Ν,Ν-dimetil-formamid
NBS N-bróm-szukcinimid
AIBN α,α-azo-bisz-izobutironitril
El elektronütközés
DCI deszorpciós kémiai ionizálás
RT szobahőmérséklet
EE etil-acetát (EtOAc)
DIP diizopropil-éter
MTB metil-tercier-butil-éter
op. olvadáspont
HEP n-heptán
DME dimetoxi-etán
FAB gyors atombombázás
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán
eq ekvivalens
ES elektronspray-ionizálás
Kísérleti rész
Általános előírás az (I) általános képletű benzoilguanidin-származékok előállítására A eljárás: benzoesavszármazékokböl [(II) általános képletű vegyület, L = OH]
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot feloldunk, illetve szuszpendálunk 60 ml vízmentes tetrahidroíúránban, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 2,95 g (0,05 mól) guanidint. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (Rotavapor) ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízzel elegyítjük, pH-értékét 2 n HCl-oldattal 6-7-re állítjuk be, és a megfelelő benzoil-guanidin-származékot [(I) általános képletű vegyület] kiszűrjük. A kapott benzoil-guanidin-származékot vizes metanolos vagy éteres sósavoldattal vagy más farmakológiai szempontból elfogadható savval a megfelelő sóvá alakíthatjuk.
Általános előírás az (I) általános képletű benzoilguanidin-származékok előállítására B eljárás: benzoesav-alkil-észterekböl [(II) általános képletű vegyület, L = O-alkil-csoport) mmol (II) általános képletű benzoesav-alkil-észtert és 25 mmol guanidint (szabad bázis) 15 ml izopropanolban feloldunk, vagy 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a teljes átalakulásig (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés) visszafolyatás közben forraljuk (a reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert csökkentett nyomáson (Rotavapor) ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 300 ml EE-ben, és 3 χ 50 ml NaHCO3-oldattal mossuk. A kapott terméket Na2SO4 felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és Kieselgelen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 arányú elegyével kromatografáljuk (sóképzés az A eljárás szerint történhet).
HU 223 537 Β1
1. példa
4-(4-Fluor-fenoxi)-3-trifluor-metilszulfonil-benzoil-guanidin [(1) képletű vegyület]
a) 2-Bróm-5-metil-benzolszulfonsav
140 g 2-amino-5-metil-benzolszulfonsavat 810 g 30%-os vizes HBr-oldatban oldunk, és 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 51,8 g NaNO2-t 100 ml vízben. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott diazóniumsót 143,5 g CuBrnak 250 ml féltömény vizes HBr-oldatban készített oldatába öntjük. A kapott reakcióelegyet gőzfürdőn óvatosan melegítjük (mintegy 40-50 °C), míg a nitrogénfejlődés befejeződik. A kapott reakcióelegyhez aktívszenet adunk, és forrón szűrjük. A kapott elegyet vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet NaCl-dal telítjük, ekkor a kívánt tennék színtelen kristályos anyagként válik ki, amelyet leszűrünk. Olvadáspont: >250°C.
Rf (EE/MeOH 3:1)=0,23. MS (DCI): 252 (M+H)+
b) 2-Brőm-5-metil-benzolszulfonsav-klorid g 2-bróm-5-metil-benzolszulfonsavat és 41,5 g PCl5-t 500 ml toluolban a gázfejlődés megszűnéséig óvatosan melegítünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, míg a gázfejlődés befejeződik (2 óra). A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és a toluolt és a POCl3-t vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot óvatosan mintegy 1 liter vízhez adjuk, és a kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd a terméket leszívatjuk. A kapott terméket vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 36 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
MS(DCI): 269 (M+H)+
c) 2-Bróm-5-metil-benzolszulfonsav-fluorid g 2-bróm-5-metil-benzolszulfonsav-kloridot 75 ml dioxánban oldunk és 20,6 g KF-nek 20 ml vízben készített oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük 45 °C hőmérsékleten, 500 ml vízbe öntjük, a kapott elegyet 30 percig keverjük, és végül a terméket leszívatjuk. 24 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
MS (DCI): 253 (M+H)+
d) (2-Bróm-5-metil-fenil)-trifluor-metil-szulfon
21,4 g 2-bróm-5-metil-benzolszulfonsav-fluoridot
225 ml, 0,5 m, tetrahidrofuránban készített Me3SiCF3oldatban oldunk. A reakcióelegyhez 25-30 °C hőmérsékleten 2,5 g trisz-(dimetil-amino)-kén-(trimetil-szilil)-difluoridnak 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 200 ml telített vizes NaCl-oldatot, és 3 x 300 ml EE-vel extraháljuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket egyszer EE/Hep 1:4 arányú elegyével, majd MTB-vel kromatografáljuk. így 13 g színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 69 °C.
Rf (EE/Hep 1:4)=0,30. MS (DCI): 303 (M+H)+
e) [2-Bróm-5-(tribróm-metil)-fenil]-(trifluor-metil)-szulfon g (2-bróm-5-metil-fenil)-trifluor-metil-szulfont, 350 μΐ brómot és katalitikus mennyiségű (mintegy mg) benzoil-peroxidot 30 ml klór-benzolban 8 órán át 130 °C hőmérsékleten 300 W izzólámpa besugárzása mellett keverünk. Óránként újabb katalitikus mennyiségű benzoil-peroxidot adagolunk be. Ezután ismét 300 μΐ brómot adagolunk be, és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük 130 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, felesleges mennyiségű vizes Na2SO3-oldatot adunk hozzá, míg színe eltűnik, majd 100 ml telített vizes NaCl-oldatot adagolunk be, és a kapott reakcióelegyet 3 x 100 ml EE-vel extraháljuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. EE/Hep 1:4 arányú elegyével végzett kromatográfiás kezelés után 1,1 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/Hep 1:4)=0,43. MS (DCI): 537 (M+H)+
j) 4-Bróm-3-[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzoesavmetil-észter
250 mg (2-bróm-5-tribróm-metil-fenil)-trifluor-metil-szulfont 3 ml MeOH-ban oldunk és 236 mg AgNO3-nak 5 ml vízben készített oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló csapadékot kiszűrjük, a szűrletet feleslegben alkalmazott mennyiségű vizes HCl-oldattal elegyítjük és ismét szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 190 mg halványsárga olajat kapunk.
Rf (DIP)=0,59. MS (DCI): 347 (M+H)+
g) 4-(4-Fluor-fenoxi)-3-[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzoesav-metil-észter
500 mg 4-bróm-3-(trifIuor-metil)-szulfonil-benzoesav-metil-észtert, 162 mg 4-fluor-fenolt és 600 mg K2CO3-t 10 ml dimetil-formamidban 1,5 órán át 120 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és 3 x 100 ml EE-vel extraháljuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. DIP-pel végzett kromatográfiás kezelés után 278 mg színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/Hep 1:4)=0,17. MS (DCI): 379 (M+H)+
h) 4-(4-Fluor-fenoxi)-3-[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzoil-guanidin
260 mg 4-(4-fluor-fenoxi)-3-(trifluor-metil)-szulfonil-benzoesav-metil-észtert a B eljárás szerint 53 mg termékké alakítunk. Olvadáspont: 160 °C (hidroklorid) (bomlás).
Rf(EE)=0,32. MS (DCI): 406 (M+H)+
2. példa
4-lzopropil-3-[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzoilguanidin [(2) képletű vegyület] (a) 2-Izopropil-benzolszulfonsav-klorid g 2-izopropil-tio-fenolt 500 ml vízben emulgeálunk. Mintegy 10 °C hőmérsékleten bevezetünk a telítésig klórt, és a reakcióelegyet 30 percig 10-20 °C hőmérsékleten keverjük. A feleslegben lévő klórt nitrogénnel kifűvatjuk, és a reakcióelegyet 3 x 200 ml EEvel extraháljuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 27,0 g színtelen olajat kapunk.
MS (DCI): 219(M+H)+ b) 2-Izopropil-benzolszulfonsav-fluorid 27 g 2-izopropil-benzolszulfonsav-kloridot és 22 g
KF-t 75 ml dioxánban és 20 ml vízben 27 órán át 45 °C
HU 223 537 Bl hőmérsékleten és 45 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután hozzáadunk a reakcióelegyhez 800 ml vizet, és 3 χ 300 ml EE-vel extraháljuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 24 g színtelen olajat kapunk.
MS(DCI): 203 (M+H)+
c) (2-Izopropil-fenil)-(trifluor-metil)-szulfon
17,4 g 2-izopropil-benzolszulfonsav-fluoridot 230 ml, 0,5 mol/1, tetrahidrofuránban készített Me3SiCF3-oldatban oldunk. A kapott reakcióelegyhez 20-30 °C hőmérsékleten hozzáadunk trisz(dimetil-amino)-kén-(trimetil-szilil)-difluoridot részletekben. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 500 ml EE-ben, és 2 χ 150 ml telített vizes NaCl-oldattal mossuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 19,8 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/Hep 1:4)=0,20. MS (DCI): 253 (M+H)+
d) (2-Izopropil-5-jód-fenil)-(trifluor-metil)-szulfon
2,52 g (2-izopropil-fenil)-(trifluor-metil)-szulfont ml trifluor-metánszulfonsavban oldunk, és a kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,55 g N-jódszukcinimidet. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 100 ml vízbe öntjük, és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist egymás után 100 ml telített vizes Na2CO3-oldattal, 100 ml telített vizes Na2SO3-oldattal, és ismét 100 ml telített vizes Na2CO3-oldattal mossuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot EE/Hep 1:8 arányú elegyével kromatografáljuk. így 2,2 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/Hep 1:8)=0,46. MS (DCI): 379 (M+H)+
e) 4-lzopropil-3-[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzoesav-metil-észter
1,2 g (2-izopropil-5-jód-fenil)-(trifluor-metil)-szulfont, 1,5 ml trí-n-butil-amint, 16 mg Pd(II)-acetátot és 27 mg l,3-bisz-(difenil-foszfin)-propánt 3 ml n-butanolban és 6 ml dimetil-formamidban oldunk és COgáz-atmoszférában 5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverünk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 100 ml EE-ben, majd 100 ml telített vizes Na2CO3-oldattal, és 100 ml telített vizes NaHSO4-oldattal mossuk. Na2SO4 felett történő szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot EE/Hep 1:8 arányú elegyével kromatografáljuk, így 560 mg színtelen olajat kapunk. Rf (EE/Hep 1:8)=0,32. MS (DCI): 353 (M+H)+
f) 4-lzopropil-3-[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzoil-guanidin
560 mg 4-izopropil-3-[(trifluor-metil)-szulfonil]-benzoesav-metil-észtert a B eljárás szerint reagáltatunk, így 140 mg terméket kapunk, amely színtelen kristályos anyag. Olvadáspont: (hidroklorid) 192 °C. Rf (EE)=0,44. MS (DCI): 338 (M+H)+
Farmakológiai adatok:
Na+/H+ kicserélődés gátlása nyulak eritrocitáinál
Fehér új-zélandi nyulak (Ivanovas) standard, 2% koleszterintartalmú táplálékot kaptak 6 héten át, így az
Na+/H+ kicserélődést aktiváltuk, és az Na+-ionoknak az eritrocitákba történő beáramlását az Na+/H+ kicserélődés révén lángfotometriásan határoztuk meg. A fülartériákból vettünk vért, és ezt 25 IE kálium-heparin adagolásával alvadásképtelenné tettük. Minden minta egy részét a hematokrit centrifugálással történő kétszeri meghatározásához használtuk. 100 μΐ-nyi aliquot mennyiségeket az eritrociták kiindulási Na+-tartalmának meghatározásához használtunk.
Az amiloridérzékeny nátriumbehatolás meghatározásához 100 μΐ-es vérpróbákat 5 ml hiperozmoláris sószacharóz közegben (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 szacharóz, 0,1 kábáin, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH=7,4 érték mellett 37 °C hőmérsékleten inkubáltunk. Az eritrocitákat ezt követően háromszor jéghideg MgCl2-kabain-oldattal (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 kábáin) mostuk, és 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáltuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határoztuk meg.
Az Na+ nettó beáramlást a kiindulási nátriumértékeknek és az inkubáció után az eritrociták nátriumtartalmának a különbségéből számítottuk. Az amilorid által gátolt nátriumbeáramlás az eritrocitáknak amiloriddal, illetve amilorid nélkül végzett inkubálása utáni nátriumtartalmának a különbsége alapján 3 χ 10~4 mol/1 volt. Ugyanilyen módon dolgoztunk a találmány szerinti vegyületek esetén.

Claims (16)

1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, ahol
R(l) jelentése R(6)-SOm általános képletű csoport, m értéke 1 vagy 2,
R(6) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos perfluoralkil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú,
R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -3-szorosan fluor- vagy klóratommal helyettesített fenoxicsoport, valamint farmakológiai szempontból elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R(l) jelentése R(6)-SOm általános képletű csoport, m értéke 1 vagy 2,
R(6) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos perfluoralkil-csoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú,
R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport, fenoxicsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen fluor- vagy klóratommal helyettesített.
I
HU 223 537 Β1
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R(l) jelentése -SO2CF3 képletű csoport,
R(2) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenoxicsoport, amely fluor- vagy klóratommal helyettesített.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol az R(l) és R(2) szubsztituensek jelentése a megadott, és L jelentése könnyen nukleofilhelyettesíthető lehasadó csoport, guanidinnel reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása aritmia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériális és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és az agyvérzésnek a kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériális szervek és a végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sokkos állapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sebészeti műtéteknél és szervátültetéseknél történő alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sebészeti beavatkozásoknál alkalmazott transzplantátumok konzerválására és tárolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, amelyeknél a sejtbuijánzás primer vagy szekunder kiváltó ok, és így a vegyületek alkalmazása érelmeszesedés, késői diabetikus komplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, így tüdőfíbrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, prosztata-túlfejlődés ellen.
15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan diagnosztikai eszköz előállítására, amely az Na+/H+-kicserélődés gátlására, a magas vérnyomás és burjánzásos megbetegedések diagnózisánál alkalmazható.
16. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák.
HU9501407A 1994-05-13 1995-05-12 Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU223537B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4417004A DE4417004A1 (de) 1994-05-13 1994-05-13 Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501407D0 HU9501407D0 (en) 1995-06-28
HUT71800A HUT71800A (en) 1996-02-28
HU223537B1 true HU223537B1 (hu) 2004-08-30

Family

ID=6518126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501407A HU223537B1 (hu) 1994-05-13 1995-05-12 Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5571842A (hu)
EP (1) EP0686627B1 (hu)
JP (1) JP3802582B2 (hu)
KR (1) KR100376194B1 (hu)
CN (1) CN1054373C (hu)
AT (1) ATE169903T1 (hu)
AU (1) AU687521B2 (hu)
CA (1) CA2149285C (hu)
DE (2) DE4417004A1 (hu)
DK (1) DK0686627T3 (hu)
ES (1) ES2121256T3 (hu)
FI (1) FI952290A (hu)
HU (1) HU223537B1 (hu)
IL (1) IL113688A (hu)
NO (1) NO304307B1 (hu)
NZ (1) NZ272103A (hu)
TW (1) TW418185B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
US5847172A (en) * 1995-06-07 1998-12-08 Magainin Pharmaceuticals Inc. Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds
US5994336A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU2384500A (en) * 1998-12-23 2000-07-12 Cytoscan Sciences L.L.C. Compounds, methods of screening and methods of treatment for central and peripheral nervous system disorders
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US6495601B1 (en) 1998-12-23 2002-12-17 Cytoscan Sciences Llc Methods and compositions for treating conditions of the central and peripheral nervous systems using non-synaptic mechanisms
US7375138B2 (en) * 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
DE10222192A1 (de) * 2002-05-18 2003-11-27 Aventis Pharma Gmbh Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10226462A1 (de) * 2002-06-13 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh Fluorierte Cycloalkyl-derivatisierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US6878748B2 (en) * 2002-06-13 2005-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them
US7381841B2 (en) * 2003-08-22 2008-06-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050124666A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same
DE10353204A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen
OA13285A (en) 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.
WO2007047447A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
KR200484534Y1 (ko) 2017-07-18 2017-09-20 김경학 조립식 베개

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2092729T3 (es) * 1992-07-01 1996-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas 3,4,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
TW250477B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
ES2121256T3 (es) 1998-11-16
CA2149285A1 (en) 1995-11-14
CA2149285C (en) 2007-09-18
DK0686627T3 (da) 1999-05-25
NZ272103A (en) 1996-10-28
AU1799995A (en) 1995-11-23
EP0686627B1 (de) 1998-08-19
ATE169903T1 (de) 1998-09-15
KR950032098A (ko) 1995-12-20
JPH07304729A (ja) 1995-11-21
HUT71800A (en) 1996-02-28
TW418185B (en) 2001-01-11
HU9501407D0 (en) 1995-06-28
JP3802582B2 (ja) 2006-07-26
US5571842A (en) 1996-11-05
IL113688A0 (en) 1995-08-31
EP0686627A3 (de) 1996-01-31
DE59503234D1 (de) 1998-09-24
CN1054373C (zh) 2000-07-12
EP0686627A2 (de) 1995-12-13
FI952290A0 (fi) 1995-05-11
AU687521B2 (en) 1998-02-26
NO304307B1 (no) 1998-11-30
DE4417004A1 (de) 1995-11-16
FI952290A (fi) 1995-11-14
NO951891L (no) 1995-11-14
IL113688A (en) 1999-06-20
CN1126201A (zh) 1996-07-10
KR100376194B1 (ko) 2003-05-17
NO951891D0 (no) 1995-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223537B1 (hu) Perfluor-alkil-csoporttal helyettesített benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerekként és diagnosztikumokként és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
RU2180658C2 (ru) Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2177007C (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
RU2154055C2 (ru) Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство
HU215972B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
PL183629B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
HU217617B (hu) Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU217628B (hu) Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
HU220224B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH09124584A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK84195A3 (en) Orto-aminosubstituted benzoylguanidines, method of their manufacture, their use as medicament or diagnostic agent and a medicament containing them
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
HUT73789A (en) Substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their use for preparing medicines and diagnostica and pharmaceutical composition containing them
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040712

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee