TW418185B - Perfluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them - Google Patents

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4 .1 8 A7 B7 五、發明说明（ 本發明係Μ於式I苯T醯基胍類

R

Ν ,ΝΗ ΝΗ 2 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 其中：R(l)爲 R(6>-S0·; a 爲零、1或2; 及(6>爲具有1、2、3、4、5成6偭礦原子之全氟统 基，其#爲直鏈或分技狀；R(2)舆R(3) i相_立爲氳，F，Cl，Br，I，具有1、2、3或4锢 破原子之燒基，具有1、2、3或4偭破原子之坑氧基 ，或苯氧基，其部未缓取代或被卜3価遘自&括F、 C1、f基及T氧基之取代基所取代； 或R(2)舆R(3) 互相獨立爲1-吡咯基、2-nt咯基或3-吡咯基，其係 未經取代或被1至4锢取代基所取代，取代基係遘自 包括F，C1，Βγ，λ I，CN，具有2、3、4、5、6、7或 8锢破原子之燒醯基，具有2、3、4、5、6、7或8铟 破原子之烷氧羧基，甲醯基，羧基，CF3，甲基及 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐} (锖先l)s该背d&i意事5填寫本ί

.\1J 418165 A7 B7____ 五、發明说明（2 ) T氧基： R(4)舆R(5) 互相獨立爲氳，具有1、2成3顧破原子之煉基，F，

Cl，Br，I，CN，0R(7)，NR(8)R⑼， -(CH2)n-(CF2)〇-CFs ； R(7)、R(8)及R(9) 互相獨立爲氳或具有1、2、3或4価破原子之烷 基； η 爲零或1; 〇 爲零、1成2; 及其藥理學上可接受之廬<» 較隹式I化合物係爲其中： R(l)爲R(6)-S0·; η» 爲零、1成2: R⑹爲具有1、2、3或4侧破原子之全氟珑基，其 係爲直鍵或分枝狀； R(2)與R(3) 互相獨立爲氳，F，Cl，Br，具有1、2、3或4锢破 原子之统基，具有1、2、3或4掮破原子之统氣基， 或苯氧基，其係未鍰取代或被12镅選自1括F、C1 、甲基及T氧基之取代基所取代； 或 、 R(2)與R(3) 互相薄立爲1-呲咯基、2-吡嗪基或3-吡咯基，其係 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公着） mi 1-i ί— ~~ 訂 n I (讀先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局—工消费合作社印製 4 18 Γ8 ^ 五、發明説明（3 ) 未Λ取代成被1或2錮取代基所取代，取代基係遘自 包括F » C1 · Br，I，CN »具有2、3、4成5颔破原子 之燒醮基，具有2、3、4成5Λ破原子之统氧嫌基， 甲釀基，熳基，CF3或甲基： 以4)舆R(5) 互相鹳立爲氳，具有1、2或3褊磯原子之燒基》F ,

Cl » Br » 0Η» NH2» -(CF2)〇-CFs ； 〇 爲零、1成2; 及其藥理學上可接受之遑〇 特佳式I化合物爲其中： R(l)爲-S02CF,; R(2)舆R(3) 互相獨立爲氳，F，Cl，Br ·具有1、2、3成4個礦 原子之燒基，甲氧基，或苯氣基，其係未經取代成 被一镅遘自釔括F、C1、甲基及T氣基之取代基所 取代； 成 R(2)與R(3) 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印装 ---------)裝I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 互相獨立爲1-吡嗥基、2-咣嘻基或3-咪咯基，其係 未經取代成被1成2籲取代基所取代》取代基係遘自 包括F»C1，Br，I，CN，具有2、3、4成5姻破原子 之统Λ基，具有2、3、4成5镅破原子之燒氡槊基， ΨΛ基，幾基，CF3及甲基： R(4)舆R(5) 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^ Λ '1 P · ° - A7 Ή …,__B7_ 五、發明説明（4 ) i相獨立爲氳、T基、F、C1、Br、OH、NH2、-CFs ♦ f 及其蘿《學上可接受之廉。 若取代基R(l)至R(6)其中之一含有一成多颔不對稱中心 ，則其Λ慝可爲S成R·此等化合物可夏其光學異構物、弈 釾殃異構軚、消旋物或其逋合物之形式。 所钔迷之烷基，Τ爲窳錢成分技狀。 本發明速一步«於製儔化合物I之方法，其I括 蓊式II化合场 ---------)裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

經濟部中央橾率馬員工消費合作、社印U 其中R(l)至R(5)均如上文定義，iL爲一種易於進行親核 性取代之脱離基》 舆胍反應。 式II活化酸衍生軔，其中L爲一種燒氡基，較隹爲肀氧 基、苯氧基、苯破基、T硫基成2-吡嚏基破基》成氪離環 ，較佳爲1·味嘵基，可有利地以本身巳知之方式得自其相 應幾酸氣化物（式ΪΙ，I^Cl)，其依次可以本身巳知之方式 製自其相應幾皺期（式II，L=OH)，使用例如二氣化亞破醯 進行。 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟^-央榡準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（5) 瞭了式I丨幾酸氯化物(L=C1)之外，亦可製債式丨1之其他 活化酸衍生#，以本身巳知之方式鑫接製6其相應苯肀酸 衍生场（式II · L=OB):例如式Π之肀基醑，其中L=OCH*， 可以下迷方式製镱，於甲醇中使用氣態HC1處*，式Π之 味噠化物使历槊基二味喳處壜[L=l-味喳基· Staab, Angeir. Che繼· Intu Ed. Bag丨.1, 351-367(1卯2>】· Λ合酐II舆 cn-cooc2He成氣化甲苯磺龜，於三乙肤存在下，在精性溶 «中，以及苯f酸舆二環己基破化二亞赡（DCC)成舆0-[( 氟基（乙氧霰基）亞T基〉联基]-1,1,3,3-w T基脲w氟硼 酸亶ΓΤ0Τ1Τ)之活化作用[第21屆敗洲肽討論會之會刊， 肽1 ⑽0,编辑者E. Giralt輿D. Andrau, Escoa, Leiden, 1991 ]一系列製播式II活化幾酸衍生物之遠當方法，係示 於J. March，高等有輾化學，第三版（John filey 4 Sons, 1985)，第350頁，並捎A來源文獻。 式II活化擻酸衍生軚舆胍之反應，係以本身巳知之方式 ，在一種質子性或彝質子性*性隹锖性之有钱溶劑中遘行 。«於此ft，肩·於其苯T酸肀《ΚΠ，L=0Me>舆胍之反應 而言，巳証實▼醇、異两醇或THF，於20*0至此等溶劑之 濉點下遘行係爲遑當的。化合物Π與不合廉的胍之大部份 反應，可有利地於非質子性锖性溶«中遶行，例如THF、 二甲氡基乙燒及二氡酿国。但是，在使用鎗之情沉下，例 如NaOH，則水亦可作爲Π舆胍反應中之溶劑使用0 若L係爲C1，則此反應可有利地在添加一種酸潸除劑下 進行，例如在遇量胍之形式下，以便鈷合氳癱酸0 本紙張尺度遘用中國國家橾车（CNS > A4规格（210X297公釐} 83. 3.10,000 --------1 裝----：l—tr-------\ (請先面之注$項再填寫本頁) 4 18 1 ^5 Α7 Β7 浚齊邹中失嘌隼苟員工3費^^^卬踅 五、發明説明（6 ) 一瘙相應之式I〖苯甲酸衍生物係爲巳知的，且描迷於文 獻中。未知之式丨丨化合物，可藉文獻上巳釦之方法製供〇 蓊所獲得之苯T酸*藉由上迷變異方法之一進行反應，而 得根據本發明之化合軔I 〇 於位蒙3、4及5中引達一些取代基，係藉文獻上巳知之 方法進行，北方法係«於芳基_化物或芳基三氟f燒璜酸 盡，舆例如有機鍚燒、有機硼酸成有譏獼统、成有機供或 有機舞化合物之叙-媒介之交又-偁合。 於位籯4中引進一呰取代基，部藉文獻上匕知闕於在芳 族環系统中之鏡核性取代之方法遘行〇 全氟统基磺龜基於位置3中之合成，係藉文獻上巳知之 方法，自氟化璜醯，使用全氟煉基三T基矽统逯行❶ 苯1f醢基胍類I通常爲鶼錶，且能羚鯖合酸，而形成廬 〇遑當酸加成廬，爲所有藥壜學上容許之酸顧之Μ »例如 «化场，尤其是鹽酸廬、乳酸嫿、破酸Μ、#樣酸廬、酒 石酸Μ、醣酸A、磷酸廬、甲基磺酸廬及姆-Τ笨-磺酸Μ Ο 化合物1係爲級取代之龜基狐類❶ Λ基胍類之最丰趣代表物，係爲吡·井衍生物雎氯咣味， 其係使用於治療上，作爲_-節«性利尿劑。許多其他胁 氯吡味類谊之化合场，係描迷於文獻中，其實例爲二甲基 肤氯呲味成乙基異丙基肤氦呲味。 本紙張尺度適用中禺國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .................... >裝：........卜…-·訂...............¼ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（7 Ο NH II 11cS:v、“c、rW、nh,

NH 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 肤氯吡味：Γ輿R"=H 二T基狭氯吡味：P舆R"=CH3 乙基異两基赡氯吡味：R’=C2He舆R-=CH(CHS)2 此外，研究巳籮揭示，其指出狭氣咬味具有抗鏵律不齊 性質（循環期刊79, 1257-63(1989〉）。仅是，反釾任柯廣 泛使用肤氣咻味作爲抗筹律不齊谢之一項因素，係爲此作 用僅微鶼池縝现，且伴随著低血Λ及蹙尿作用，後述鑭作 用在治療心臟筹律不齊時，是不期《的。 肤氣呲味抗節律不齊性質之推Λ，亦巳在實教中，於缓 分離之動物心臟上獲得（Eur. Heart J. 9(補刊1): 167( 1988)(摘要書籍））〇因此，巳發现使角例如老鼠心臟，則 人工誘發之心宣纖维鲕動》可完全地被狭氣咣味麈抑。上 迷雎氯咣味衍生物，乙基異丙基脒氯t味，甚至比在此糗 式系统中之狭氡吡味更有效。 US-A-5 091 394(H0E 89/F 288)貓迷苯甲醴基脈顴， 其在相應於基圈R(l)之位置上具有一锢氳原子。德國專利 申請案P 42 04 575.4(H0E 92/F 034)提出苯甲酿基胍類 ，隹其中取代基並未具有根據本發明所諳求之定義。此專 ...................^裝----- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) :r 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格(2丨OX 297公釐) 4 18 1 δ 5 Α7 Β7_ 五、發明説明（8 ) 利申請案係相應於南非專利93-0984。 US-A-3 780 027請求之蟾基狐類，其係在餘構上類似式 I化合物，且係衍生6市麟可得之循環利尿劑，例如丁苯 氡酸（bimetanide)。相應地，此等化合物據耗告係具有強 利尿J*活性。 因此，令人驚訝的是，根據本發明之化合物並未縝示任 柯不想要的及不利的利尿廬性質，隹確實類示*良妤之抗 節律不齊性質，其對於舆倒如伴随著缺少氧之病歡所發生 之疾病之治療上，是拫重要的。由於其藥理學性質之结果 ，故此等化合物縝著地逮合作爲抗節律不齊醫藥，其具有 心臟保镬成份，用以預防及治療梗塞形成，及用以治療心 狡痛，闢於此點，其亦以一種預坊方式，抑制或彍烈地降 低以絶A方式誘發之傷害之發展有關聯之病理生理學耝序 ，尤其是在以絶血方式誘發之心雇節律不齊之起始情況中 。由於其抵抗病理學氧不足及絶血狀沉之保護性作用，故 根據本發明之式I化合物，因會抑制麯胞Na+/H+交换機 制之結果，所以可作爲醫藥使用，α治療所有因絕血所诱 發之惠性或慢性傷害*或主要或次要藉其所誘發之疾病。 此係«於其作爲手術振入之醫藥之用途，例如在》官移植 上，其中该化合物可同時在移涂之贫及移除期《用以保護 供應者中之《官，保謹己被移瞭之》官，例如當其在生理 浴流«中處理與餚存時纟及當将此等》官轉移至接受者時 。當進行血管母細胞外科手街插入時，例如於心臟上，以 及於周困血管上，此等化合物同樣地爲有儐值之保護性醫 -10 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） ----------〕裝-- <請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印裝 A7 B7 1 4181^5 五、發明説明（9 ) 藥。振據其抵抗絶血所誘發之备害之保孃性作用，此等化 合物亦遑合作爲醫藥，以泊瘵神氬系统之絕血，特剁是中 輾神覦系统，就此而請》其供遑合锔如用以治療猝發或旖 水踵。此外，根據本發明之式I化合物亦逍合用以治療各 種休克形式，倒如暹敏性、心臟性、i客積過少及麯蓠性 体克。 此外，根據本發明之式I化合场，值得注意的是其對於 Mjfeif蒗之蕷的抑铡作用，例如繡蝽母麯胞之增殖及平滑 ▲管肌麯跑之缯殲。因此，式I化合物爲有償值之泊療藥 劑，以供其中細跋增殖《代表一級或二极病因之疾病使用 ，及可因此作爲抗動腺锵瘤硬化藥割，及作爲抵抗精尿病 晚期併發症、癌性疾病、繡雄變性疾病（例如肄纖綠變性 、肝繡雄變性或腎纖鳞變性>，及抵抗器官肥大舆増生， 特別是抵抗前列腺之螬生成Jfc大之藥劑 根據本發明之化合物铟爲te跑訥/質子反命共同運輸子 〇ia+/H+交換子）之高度有效抑制劑，該反尚共同運輪子於 許多疾病（自發性高血蜃、動腺蝌瘤硬化、糖尿病等）中》 亦會在易於接受度量之麯胞中提高含量，例如在紅血球、 血小板成白血球中。根稼本發明之化合物，因此逋合作爲 丰越！簡易科學工具，例如作爲診斯谢使用，以測定及鐾 別特定形式之高血塵，以及動脈供癯硬化、粉尿病、増生 性疾病等。此外，式I化合物遑合預防性治療，以挣止發 生高血壓，例如自發性高血壓。 就此而輪，包含化合物I之醫藥，可以口服、非經膦、 -11 ™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ规格（210X297公漦) " ' ---------r------訂*------) (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 18 1 8'5 A7 B7__ 五、發明説明（l〇 ) 靜腺内成直腾或藉吸入投藥，較佳投藥途《係依特定疾病 特徵進行。於此情況中》化合物I可單獨使用成與默醫學 與人類醫學上之醫藥輔助场質一起使用。 遑合所要醫藥》方使用之輔助场質*係爲熟旖此藝者所 熟悉的，以其牟業知議爲基破》瞭了濬相、裹膠形成«、 栓#1基材v片劑捕助相及其他活性化合场蚨形«之外*亦 可採用例如抗氡化_、分散射、乳化#|、消沲#|、咮道媾 正劑、防腐«、增溶劑成柒料。 對於口服用之形式而言，係将活拄化合物典遑合此目的 用之添加劑现合，铡如碱形劑、安定刪或惰性稀釋劑，及 將此Λ合物藉罾用方法褽成遑當投藥形式，謦如片劑、塗 層片劑、硬明膠膠囊成水性、醇性或油性溶液。可使用之 惰性賦形费|之實例，镉爲ΡΓ拉伯街膠、氳氡化鎂、礦酸鍰 、磷酸_、乳#、葡葛鏽成Λ粉，尤其是玉米Λ粉。就此 而論》其製相可以乾譟钃粒或«滋願粒達成。逋當油性賦 形劑成溶劑係爲植物或動物油，釣如命日葵油或魚肝油。 對皮下或靜腺内投藥而官，係薅活性化合物製成溶液、 «浮液成乳化液•若需要則使用罾用於此項目的之物質， 例如增溶劑、乳化«或其他捕助劑。逋當溶劑之實例爲水 、生理氯化鈉溶液或醇類，例如乙醇、两醇或甘油，W及 糖滚液，例如薷菊耱或甘露醇之溶液，或者所提及各獯溶 劑之泥合物。 、 逋合以氣溶膠或喷霧制形式投藥之醫蘂配方實例，係爲 式I化合物於藥學上可接受的溶劑中之溶液、嫌浮液或乳 -12 - ^紙伕尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ' --------->裝| ——丨—.ΐτ------W (錆先W讀背面之注意事項再填寫本貫) 經濟部中央梂牟局員工消费合作社印裝 4 18 Γ85 Α7 Β7 五、發明说明（11 ) 化液，該溶劑例如特別是乙醇成水或此種洛Μ之現合物。 此配方亦可捩需要而含有其他醫藥捕助«，倒如界面活 性則、乳化«及安定劑，以及推遘氣Λ。此種製割罾用 上供fe舍约0.1至10重量％濃度之活性化合物，特JW是約 0.3至3重量％〇 欲被投藥之式I活性化合物之Λ量，及投釀類率，係依 所使用化合物作用之彍度舆廷續期而定，以及依待治瘵疾 病之本性舆嚴重性，及依欲被治療之哺乳動物之性別、年 齡、體重及佃別田應而定》平均而官，對於髏重約75公斤 之病人，式I化合物之S服劑量，係爲至少0.001毫充/ 公斤，較佳爲0.01毫克/公斤，至高爲10毫克/公斤，較 佳爲1毫克/公斤Λ重。在疾病之惠性現象中，鉀如，在 遭受心极寒形成後，可能必須立即使用甚至較高及特別是 更類繁剩量，倒如每天至高4镅各別劑量❶於靜脈内投蘂 之情沉中，特別是，倒如在加護中之粳塞形成病人中，可 能必須使用每天至高200毫克。 縮窝清單：

MeOH 甲醇 DMF Ν,Ν-二甲基T瘕胺 NBS N-溪基琥珀酿盎臃 AIBN 供氮雙異丁蜻 EI 電子嫌撞> DCI 解喊附化學離子化作用 RT 室籯 -13 - 本紙張尺度適用中圉國家樑率（CNS Μ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί -· Τ 4 '! 8 I 6 0 a? ____._Β7 五、發明説明（12 ) EA «1酸乙疇（EtOAc) DIP 二異两基醎 MTB 甲基苐三-丁基醚 靈·ρ. 蝽颺 HEP 正-庚统 DME 二1f氧基乙统 FAB 快速原子撞擊 CH2C12 二氯T统 THF 四氳呋喃 eq 當量 GS t嘴霉離子化作用 肯_**价 M於遒#苽甲醴麄觚（Π之一舶惫庠 變異方法A:苯甲酸（Π, L=OH) (請先«讀背面之注$項再填寫本頁) .裝· 訂 線* 薅0.01莫耳式I〖苯f酸衍生物溶解成嫌浮於60毫升無水 THF中，然後添加1.78克（0.011莫耳）羰基二咪唑。酹反應 溶液於RT下氆拌起暹2小時•然後引進2.95克（0.05莫耳） 胍。將遭合物積拌過夜，然後於減塵下（旋轉式蒸發赛）， 蒸麴出THF，添加水，使用2K HC1 >將pH值調签爲6至7, 並過瀘出相應之苯甲醯基胍（式I )〇依此方式獲得之苯甲 醴基胍，可覦由使用水性、甲醇性或醚性籃酸或其他藥理 學上容許之酿處理而轉化成其相應盪。 於Μ褕豊甲醯系肝之一舨毂序 -14 - 本紙張尺度適用中SIS家;^率（CNS >从胁（2Η)Χ297公產" 418185 A7 __B7_ 五、發明説明（13 ) 變異方法B:得自苯T酸统鴯（II, L=0-统基） 薅5毫莫年式II苯T酸统醱舆25亳莫耳胍（6由態蝰)浓 解於15毫升異两醇中•或級浮於15毫升THF中，益於筠浚 下煮濰直到轉化完成爲止（蕕薄層層析璽測：典型反應時 W從2至5小時>〇蓊瘃劑於減廛下（旋轉式蒸發》)蒸鋤出 •益莳残留物濬於300毫升EA中，及使用3 X 50毫升KalC03 溶液洗滌》乾譟锯在Na2S04上進行•将溶#1於眞空中蒸德 出，並将殘留物於矽膠上使用遘當溶離劁進行層析，例如 EA/MeOH5:l。 (轚形成：比較變異方法A) 1 4-(4-氟苯氧基）-3-三氟T基磺醮基苯甲醯基胍 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· 訂

a)2-溴基-5-甲基苯磺酸 將140充2-肤基-5-甲基苯磺酸溶於810克30%HBr水溶液 中，並於0-5eC下逐滴添加51.8先NaN02舆100毫升水之溶 液。接著將泥合物於01下攪拌10分鐘，然後將此重氬躉 例入143.5克CuBr舆250毫升半濃缩BBr水溶液之溶液中。 然後，將泥合物於蒸氣鎬上小心加熱（约40-50·〇，直到 续齊部中夬樣隼馬員工消費合作社印裝 -15 - 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) Α4规格（210X297公釐> 4 1 8 i A7 __B7_ 五、發明説明（14) 氮氣釋出巳伴止爲止〇添加少量活性破，主趁热瀘瞼泥合 物》然後，蓊洗合物以水稀釋，及濾出面髖〇蓊瀘液使用 NaCl，使其飽和，於此過糕中，所要之產物會以秦色晶《I 形式沈激析出，並将其进瀘。 濬點>250°〇

Rf(EA/MeOHs 3： 1)=0.23 MS(DCl) ： 252 (M+H) + b)氯化2-溴基-5- T基苯磺醢 将50充2-溴基-5·甲基苯磺酸舆41.5克PC1S，在500毫升 肀苯中小心加熱，直到明始釋出氣饉爲止。於反應巳平息 後，将Λ合物於田洗下素濰，直到釋出氣Λ巳伴止爲止（2 小時）。将洗合物冷钾，及於眞空中移除肀苯舆P0C13。將 殘留物小心锔在約1升冰上，接著薅芘合物攮拌1小時•然 後将產物使用抽氣過瀘。乾燥係於60X：下·在眞空中進行 ，獲得36克無色困誼〇 c>氟化2-澳基-5-甲基苯磺醯 将32克氣化2-溴基-5-f基苯璜蟾溶解於75毫升二氡六 两中，並添加20.6克KF舆20毫升水之溶液。秭现合物於45 乞下攪拌48小時，销入500毫升水中，益接著搋拌30分鑪 ，及最後將產物使用抽氣過瀘。獲得24克燊色囲Λ 〇 MS(DCl) ： 253(M+H) + d)2-溴基-5-〒基苯基三氟甲基猓 將21.4克氟化2-涣基甲基苯磺醯溶解於225毫升 Me3SiCF3舆THF之0.5 Μ溶液中。然後，#2.5克二氟化麥（ 二甲雎基）-破-(三甲基矽燒）舆100毫升THF之落液，於25- -16 - (请先閲讀背曲之注hWp*-項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國Η家榡準（CNS ) Α4洗格（2Ι0Χ297公釐） 418 Γ85 A7 B7_____ 五、發明説明（15 ) 30X：下慢馒逐滴添加0葑Λ合物於RT下欞拌3小時，添加 200毫升她和NaCl水濬液，龙薅Λ合物使用3 X 300毫升ΕΑ 萃取》薅合併之有機相以Na2S04乾譟•並蓊濬«於眞窆中 移瞭。葑粗產物使用EA/HEP 1 : 4看析·-次，及第二次使 用MTB〇獲得13克秦晶，蝽贴69X>

Rf(EA/HEI* 1 ： 4)=0.30 MS(DCl) ： 303(M+H) + e)2-溴基-5-三滇基甲基苯基三氟甲基》 将1克2-溴基-5-甲基苯基三氟甲基H、350微升涣及觸 媒量（約50毫克〉进氧化二苯肀醺，於30毫升氯苯中，於130 *€下攪拌8小時，益使用300，白蛾嫌照舳。每小時添加其 他觸媒量之過氡化二苯甲醎。添加其他300微升溴》益薅 Λ合场於13(TC下«拌14小時以上〇蓊反應Λ合物冷卻及 使用過量Na2S03水溶液進行珑邑，添加100毫升抱和NaCl 水溶液，及薅Λ合物使用3 X 100毫升EA萃取。將合併之 有機相以如2S04乾燦，盏於眞空中移瞭溶劑。使用ΕΑ/ΗΕΡ 1 : 4層析，獲得1.1克無色油。

Rf(EA/HEP 1 ： 4)=0.43 MS(DCl) ： 537(M+H) + f )4-涣基-3-三氟甲基磺醴基苯T酸甲醱 將250毫克2-溴基-5-三溴基甲基苯基三氟Τ基Λ薄:解於 3毫升MeOB中，並添加236毫克AgNOjj舆5毫升水之溶液。將 洗合耪於RT下檯拌30分鎪，過濾沉霣物，将過量HC丨水溶 液加至该瀘液中，益蓊固髓再一次過濾。并瀘液於眞空中 濃缩而得190毫克淡黄色油。

Rf(DIP)=0.59 MS(DCl) ： 347(Ϊ+Η) + -17 - 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS > Α4規潘（210X297公釐） (請先面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝·

•-IT 線 4聲 員1·肖奢 > 咋； 41818- A7 B7 五、發明説明（16) g) 4-(4-氟基苯氧基）-3-三氟甲基磺螓基-苯肀酸甲躡 將500毫克4-涣基-3-三氟肀基磺醴基-苯甲酸甲醱、162 毫克4-氟基》及600毫充K2c〇8，於1〇毫升DMF中，在120*0 下抵拌1.5小時。然後添加1〇〇毫升水，莳现合物使用3 χ 1〇〇毫升ΕΑ萃取》蓊合併之有機相以Na2s〇4乾缲，並將浓 剜於眞空中，移除。使用DIP層析，獲得278毫充無色油。 Rf(EA/HEP 1 ： 4)=0.17 MS(DCl) ： 379(M+H) + h) 4-(4-氟基苯氧基）-3-三氟甲基碘嘛基苯甲醯基胍 將260毫克4-(4-氟基苯氡基）-3-三氟f基-磺醯基苯甲 酸甲酶，根據變異方法B進行反應而得53毫克產物；熔點( 盪酸M)160*C(分解）》 一

Rf(EA)=0.32 MS(DCl) ： 406(Μ+Η) + 會例2 4-異两基三氟甲基磺醴基苯甲醯基胍 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) •裝· 訂

線 a)氣化2-異丙基苯磺醯 將20克2-異丙基嗔吩在500毫升水中乳化。於約1(TC下 ，使氣通過其中，直到健和，接著將泥合物於10-20eCT 欞拌30分鐘。使用氟氟吹出過量氦，並將泥合物使用3 χ -18 - 本紙張尺度適用中蔺國家樣率（CNS ) A4规格（210X297公藿） 4 18 Γδ 5 Α7 ______Β7_ 五、發明説明（17) 200毫升ΕΑ萃取。藓合併之有機相以Na2s〇4乾煤及於眞空 中移涂溶劑。獲得27.0先無色油。 MS(DCl) ： 219(M+H) + b) 氟化2·異丙基苯磺醯 薅27充氣化2-異两基苯磺酼舆22克【F·於75毫升二氧六 圆及20毫升水中，於45Τ下攏拌27小時，及於RT下授拌45 小時。然後添加800毫升水，並将现合物使用3 X 300毫升 ΕΑ萃取。嬤合併之有機相WNa2S04乾燦，盎於眞空中移除 溶劑。獲得24克無色汝。 MS(DCl) ： 203(M+H) + c) 2-異丙基苯基三氟甲基取 將Π·4克氟化2-異两基苯璜酿溶觯於230毫升Me8SiCF3 舆饳?之0.5 11溶液中。然後，於20-30。(：下分次添加2.7克 二氟化麥（二甲雎基>-破-(三甲基矽烷）〇將现合物於奵下 授拌2小時，然後薅溶制於眞空中移涂。将殘留物溶於5〇〇 毫升EA中，並蓊邋合物使用2 X 150毫升抱和NaCl水溶液 洗滌。將合併之有機相以Na2S04乾燥，並将溶劑於眞空中 移除。獲得19.8克無色油〇

Rf(EA/HEP 1 ： 4)=0.20 MS(DCl) ： 253(M+H) + d) 2-異丙基-5-碘基苯基三氟甲基飆 將2.52充2-異两基苯基三氟甲基》溶解於1〇毫升三氟甲 烷磺酸中，及於0eC下漆加2.55克N-碘基琥珀醯亞胺。將 浞合物於RT下攩拌3小時，然後例入100毫升水中，並使用 3 X 100毫升乙醚萃取。然後，將有機相連續使用1〇〇毫升 -19 - 本紙張尺度適用中因困家樣率（CNS > A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -裝· 訂 線

L· fJ 五、發明説明（18) A7 B7 抱和Na2COs溶液、100毫升飽和Na2S08溶液及再一次使用 100毫升飽和Na2C08溶液洗滌❶蓊有輾相以Na2S04乾燥， 於眞空中移涂溶，益胖幾留物使用EA/HEP 1: 8達行屠 析。獲得2.2克無色油。 Rf(EA/HEP 1 ： 8)=0.46 MS(DCl) ： 379(Ϊ+Η) + e)4·異丙基-3-三氟肀基磺龌基苯甲酸甲醱 將1.2克2-異丙基-5-碘基苯基三氟甲基》、1.5毫升三_ 正-丁肤、16毫先酹酸Pd(I[)及27毫克1,3-雙（二苯麟）两 烷，溶於3毫升正-丁醇舆6毫升DMF中，益蓊此溶液於C0氣 髖及100°C下攮拌5小時。將露劑於眞空中移除，將殘留物 溶於100毫升EA中，然後，、將此泷合物使用1〇〇毫升飽和 Na2C03溶液，及然後使用1〇〇毫升他和NaHS04溶液洗滁。 將有機相以Na2S04乾燥，並於眞空中移涂溶劑。殘留物使 用EA/HEP 1 : 8之看析，獲得560毫克無色油。 Rf(EA/HEP 1 : 8)=0.32 MS(DCl) ： 353(M+H) + 04-異丙基-3-三氟甲基磺鱸基苯甲醢基胍 將560毫克4-異丙基-3-三氟甲基磺籬基-苯甲酸甲釅， 根據變異方法B，轉化成140毫克無色麵晶性產物。 熔點（麋酸盞）192°〇：。

Rf(EA)=0.44 MS(DCl) ： 338(M+H)t (請先閱饋背*之注$項再填寫本頁) -裝· 訂 線 -20 本纸張尺度適用中國a家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 4 18 Γ85 A7 ____B7_ 五、發明説明（19) 麄逋麇教爐： 氲子紅it球之Na+ /H*吞嫌子之柚鈿伟用 使白色紐西蘭兔子（Ivanovas)接受含有2 %膽®醇之楳 準鱔食，歷時六遢，以促進Ka+/H+交換，及因此使得觑 由Na+/H+交換而波入紅Α球中之Na+，能麹藉火鴆先度法 進行制定。血液#採取自耳動脒，益藉著25 IU肝素蜱使 其不能裹固。一部份各弒樣係用以藉離心分離》進行分血 器之重複测定。於各情況中之液份，係使用1〇〇微升，以 度量紅it球之最相含责。 爲《I定訝肤氣吡味敏感之餉涑入量，将100微升各血液 試樣於37eClpH值7.4下培養，於各情況中均在5毫升滲透 過速璽-蔗输培養基（以毫奠耳/升表示：140 NaCl、3 liCl 、150蔗輪、0.1爲本苷、20麥羶基甲肤基肀统）中進行 。然後，將此等紅血球使用冰冷MgCl2-烏本苷溶液（以毫 莫耳/升表示：112 MgCl2、0.1為本苷>洗滌三次，及在 2.0毫升蒸鋤水中引起溶血。細胞内之納含量係箱火焙光 度法測定。 淨Na+流入量係自紅血球之最初餉值及培養後之鈉含责 間之差異計算。肤氣咣味可抑制之鏑流入量，係藉由在使 用舆未使用3 X 10“莫耳/升胺氣吡味下，於培育後，紅 血球之鈉含f間之差異表示。使用根據本發明之化合物， 重複此程序。 、 (请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線 -21 - 本紙張尺度適用中藺网家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 18 1 8i： a? B7 五、發明説明（20) 鲒旻 Na+/H+交換子之抑制作用： 實例 icso(微奠耳/升） 1 0.2 2 0.07 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔裝. _ 、τ 線 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. (1) 2 201150.te 丨57]申請專利範画： 1.一種式I苯甲醯基胍 其中：

   R(l)為 R(6)-SOm ; m為零、1或2 : R(6)為具有1、2、3、4 ' 5 ' 或 6 個碳原子之全氣院基'其係為直鏈或分 枝狀； R⑺與R(3) 互相獨立為氫，具有1，2、3或4個 碳原子之烷基，或苯氧基，其係未經取 代或被1-3個選自包括F及C1之取代 基所取代； R(4)與 R(5) 為氫： 或其藥理學上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物 ，其中： R⑴為-SO:CF3 : 5. R(2)與 R(3) 互相獨立為氫，具有1、2、3或4個 碳原子之院基|或苯氧基，其係未經取 代或被1-3個選自包括F及C1之取代 基所取代； 10. R(4)與 R(5)為氫》 1一種製備根據申請專利範画第1項之化 合物I之方法，其包括 將式II化合物 R(1)

   其中R⑴至R(5)均如上文定義，且L 3 ⑵ 為一種易於進行親核性取代之脫離基， 與胍反應。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以治療節律不齊之藥劑。 5-根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以治療或預防心梗塞形成 之藥劑《 «*·根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以治療或預防心狡痛之薬 劑。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以治療或預防心臟之絕血 症狀之藥劑》 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以治療或預防末梢及中樞 神經系統之絕血症狀及中風之藥劑。 根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以治療或預防周圍器官及 四肢之絕血症狀之藥劑。 ία根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以治療休克狀況之藥劑。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備外科手術插入及器官移植之 藥劑》 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物I ’ 5· 其用於製備外科手術插入之移植物之保 存與儲存用藥劑。 13-根據申請專利範團第1項之化合物I， 其用於製備用以治療其中細胞增殖係代 表一級或二級病因之疾病之薬劑，及其 10. 因而作為抗動脈粥瘤硬化藥劑，及作為 抵抗糖尿病晚期併發症•癌性疾病，纖 維變性疾病，例如肺纖維變性，肝纖錐 變性或腎纖維變性，及前列腺增生之藥 劑° is. 14_根據申請專利範圍第1項之化合物I， 其用於製備用以抑制Na+/H+交換子， 用以診斷高血壓及增殖性疾病之科學工 具。 15-—種用作Na+/H+交換子抑制劑之醫 20. 薬組成物，其包括有效董之一種根據申 請專利範圍第1項之化合物I»

   六、申請專利範圍 公告表 專利申請案第84103534號 ROC Patent Appln. No.84153034 修正之申請年利範函中文本-附件一 Aaended Claias in Chinese - End. I (民芦87年2月曰送呈） (Submitted on February 1998) J. 一種式I苯甲鷂基胍 其中：

   2 1 ---------戈— (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局貝工消费合作社印ft R(l)爲R(6)-S0·; Φ 爲零、1或2 ; R(6)爲具有1、2、3、4、5或6個碳原子 之全氟垸基，其係爲直鏈或分枝狀； R(2)輿R(3) 互相獨立爲氩，具有1、2、3或4個碳 原子之垸基，或苯氧基，其係未經取代或 被1 - 3個選自包括F及C1之取代基所取代 f R(4)與R(5) ·' 23 本纸張尺度逋用中蘭國家標率（〇«以4*1樁（210父297公釐） *ί8.ΓΑΗΟΒΟΕϋ.ί43Α·Η 六、申請專利範圍 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 4 18 18 5 g D8 爲氮， 或其禁理學上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範团第1項之式I化合物，其中： R(l)爲-SO2CF3; R(2)與R(3) 互相獨立爲氫，具有1、2、3或4個碳原子 之垸基，或苯氧基，其係未經取代或被1 - 3 個選自包括F及C1之取代基所取代； R(4)與R(5)爲氫。 3, _種製備根據申請專利範团第1項之化合物I之方法 ，其包括 將式Π化合物

   其中R(l)至R(5)均如上文定義，且L爲一種易於進行 親核性取代之脱離基， 與胍反應。 4.根據申請專利範囲第1項之化合物I，其用於製備用 P ·* 以治療節律不齊之第劑。 -24 - 本紙張尺度逋用中國家樣率（CNS ) Α4Λ格（2丨0X297公釐） i" (讀先《讀背面之注$項再填寫本頁)

   SIW)· 8 Λ-- 4 8 008 8 ABCD 經*部令夬梯率局貝工消费合作社印«. 六、申請專利範圍 5. 根據申請專利範園第1項之化合物I，其用於製備用 以治療或預防心梗塞形成之禁剷。 6. 根據申請專利範困第1項之化合物I，其用於製備用 以治療或預防心狡痛之藥劑〇 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物I，其用於製備用 以治療或預防心臟之絶血症狀之第劑<» 根據申請專利範团第1項之化合物I，其用於製備用 以治療或預防末梢及中樞神經系统之绝血症狀及中風 之第劑。 9.根據申請專利範困第1項之化合物I，其用於製備用 以治療或預防周圍器官及四肢之绝血症狀之禁劑。 m根據申請專利範团第1項之化合物I，其用於製備用 以治療休克狀沉之禁劑。 让根據申請專利範囲第1項之化合物I，其用於製備外 科手術插入及器官移植之禁费J β J2根據申請專利範園第1項之化合物I，其用於製僳外 科手術插入之移植物之保存舆错存用華劑。 苽根據申請專利範面第1項之化合物I，其用於製備用 以治療其中知胞增殖係代表一級或二級病因之疾病之 禁#1，及其因而作爲抗動脈粥瘤硬化禁刑，及作爲抵 抗输尿病晚期併發症，癌性疾病，纖維變性疾病，例 如胖纖維變性、肝纖維變性或腎纖堆變性，及前列腺 本紙張尺皮逋用中爾_家樣準（CNS > A4规格（210X297公瘦） {請先《讀背面之注f項再填寫本頁) • I n^i I Ι·>ΤΓ A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 增生之禁刻。 k根據申請專利範園第1項之化合物I，其用於製備用 以抑制NaVH+交換子，用以診斷高血壓及增殖性疾病 之科學工具。 级一種用作Na+/H+交換子抑制劑之醫穣组成物，其包括 有效量之一種根據申請專利範囲第1項之化合物I。 -------- (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .h 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印*. -26 - 本纸張尺A適用中••家標率（CNS ) A妨I格（210X297公着} 418 丨 8

   申請日期 rK 9‘孑 案 號 2^ 類 別 c 〇, λ ^ (以上各機由本局填註） 專利申請索第84103534 ROC Patent Appln. No. 84103534 中文説明書修正頁-Α»件(三） Amended Pages of tbfe Chinese Specification - Enel. 1 (民® 87年2月山日修正並送呈） (Amended & Submitted on February |(?,1998) II專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 經全氟烷基取代的苯甲砝胍類，其製法，其作爲一種 醫穣品或診斯劑之用途以及含有它們的醫禁品 Perfluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation， Cheir use as a medicament or diagnostic agent:，and a medicament containing them 克漢士 (Heinz-Werner KLEEMANN) 义蒱漢斯 iHans-Jochen LANG) 3·芒祭羅(Jan—Robert SCHWARK) 4* 衛安德（Andreas WEICHERT) 反石遂夫(Wolfgang SCHOLZ) 裝 發明 創作> d安尤杜 (Udo ALBUS) 住、居所 Ι··6.皆德固1. 德國比斯夫區主要街29號 MainstraBe 29, D-6S474 Bischofshelm, Germany2. 德國侯夫漢區路德街7號 Rttdesheimer StraBe 7, D-65719 Hofheim, Germany 訂 姓 名 (名稱） 經濟部中失揉準局貝工消费合作社印裝 國 籍 3.德國法蘭克福城洛雷斯街63號 LoreleistraBe 63, D-65929 Frankfurt, Germany4 •德國步格斯區南波格街21號 機 Leipziger StraBe 21, D-63329 Egelsbach, Germany5.德囷伊斯柏區康特街30號 線 三、申請人 住、居所 (料所） 代表人 姓 名 I： UnterortstraBE 30, D—65760 Eschborn, Germany or 6.德國佛斯塔區安羅街9號 Am Rfimerkastell 9, d-61197 Florstadt, Germany漢斯•勞恩(Dr. Hans zaunen 烏利希•特高(Dr. Ulrich Tergau) 本紙張尺度逋用中Η國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9S-9boeag.320-Y ic

   六、申請專利範圍 公告表 專利申請案第84103534號 ROC Patent Appln. No.84153034 修正之申請年利範函中文本-附件一 Aaended Claias in Chinese - End. I (民芦87年2月曰送呈） (Submitted on February 1998) J. 一種式I苯甲鷂基胍 其中：

   2 1 ---------戈— (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局貝工消费合作社印ft R(l)爲R(6)-S0·; Φ 爲零、1或2 ; R(6)爲具有1、2、3、4、5或6個碳原子 之全氟垸基，其係爲直鏈或分枝狀； R(2)輿R(3) 互相獨立爲氩，具有1、2、3或4個碳 原子之垸基，或苯氧基，其係未經取代或 被1 - 3個選自包括F及C1之取代基所取代 f R(4)與R(5) ·' 23 本纸張尺度逋用中蘭國家標率（〇«以4*1樁（210父297公釐） *ί8.ΓΑΗΟΒΟΕϋ.ί43Α·Η