HU221506B - Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives - Google Patents

Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU221506B
HU221506B HU9302660A HU9302660A HU221506B HU 221506 B HU221506 B HU 221506B HU 9302660 A HU9302660 A HU 9302660A HU 9302660 A HU9302660 A HU 9302660A HU 221506 B HU221506 B HU 221506B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methylsulfonyl
hydrochloride
benzoyl
guanidine
benzoylguanidine
Prior art date
Application number
HU9302660A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302660D0 (en
HUT70186A (en
Inventor
Albus Udo Dr
Englert Heinrich Dr
Kleemann Heinz-Werner Dr
Lang Hans-Jochen Dr
Scholz Wolfgang Dr
Weichert Andreas Dr
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of HU9302660D0 publication Critical patent/HU9302660D0/hu
Publication of HUT70186A publication Critical patent/HUT70186A/hu
Publication of HU221506B publication Critical patent/HU221506B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány a következő benzoil-guanidin-származékokat tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik: 4-N,N-dietil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil- guanidin-hidroklorid, 4-(4-klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, 4-(4-fluor-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, 4-(4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, 4-(3-klór-4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, 4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin- hidroklorid, 4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin- metánszulfonát, 3-metil-szulfonil-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)-benzoil-guanidin-metánszulfonát, 4-(1-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, 4-(2-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, vagy ezekbázisai, azok farmakológiailag alkalmazható egyéb sói. A találmányszerint előállított gyógyszerkészítmények új indikációk – perifériásés központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és gutaütés kezelése,– sebészeti operációk és szervátültetések során, – transzplantátumoksebészeti konzerválása, – sejtszaporodás okozta betegségek:ateroszklerózis, diabetikus szövődmények, rák, fibrotikus betegségek,prosztatahiperplázia esetén alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás egyes benzoil-guanidin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények különböző új indikációk esetén alkalmazhatók.
A találmány tárgya közelebbről eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatékony mennyiségben
4-N,N-dietil-amino-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
4-(4-klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
4-(4-fluor-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
4-(4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
4-(3-klór-4-fluor-anilino)-3-metil-szulfoníl-benzoilguanidin-hidroklorid,
4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid,
4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát,
3- metil-szulfonil-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)-benzoil-guanidin-metánszulfonát,
4- (l-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
4-(2-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, vagy ezek bázisai, azok farmakológiailag alkalmazható egyéb sói közül megválasztott vegyületet tartalmaznak, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket az alábbi indikációk valamelyike esetén alkalmazható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk:
- a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak, például gutaütés kezelése vagy megelőzése,
- sebészeti operációk és szervátültetések során,
- transzplantátumok sebészeti célból történő konzerválása és tárolása,
- olyan betegségek kezelése, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder kórokként jelentkezik, ahol példaként említhető az antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint prosztatahiperplázia kezelése.
Ha a benzoilcsoport szubsztituensei egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor a találmány értelmében alkalmazhatók a különböző S- vagy R-konfigurációjú vegyületek. A vegyületek előfordulhatnak optikai izomer, így diasztereoizomer, racemát vagy ezek elegye formájában is.
A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók a következő vegyületek:
4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát,
4-izopropanil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid,
4-(4-klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, vagy ezek bázisai, azok farmakológiailag alkalmazható egyéb sói.
Különösen előnyös a 4-izopropil-3-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-metánszulfonát.
A találmány szerint alkalmazható vegyületek bázisformái az (I) általános képlettel ábrázolhatok, a képletben
R(l) jelentése Ν,Ν-dietil-amino-csoport, 4-klór-fenoxicsoport, 4-fluor-fenoxi-csoport, 4-fluor-anilino-csoport, 3-klór-4-fluor-anilino-csoport, izopropilcsoport, 2,6-cisz-dimetil-piperidino-csoport, 1-metilpropil-csoport vagy 2-metil-propil-csoport,
R(2) jelentése metil-szulfonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok legprominensebb képviselője a pirazinszármazék amilorid, amely a terápiában kálium-visszatartó diuretikumként kerül felhasználásra. Az irodalomból számos amilorid típusú további vegyület ismert, például dimetil-amilorid vagy etil-izopropil-amilorid, amelyek az (A) általános képlettel ábrázolhatok, ahol amilorid esetében
R’ és R” jelentése hidrogénatom, dimetil-amilorid esetében
R’ és R” jelentése metilcsoport, etil-izopropil-amilorid esetében R’ jelentése etilcsoport, és R” jelentése izopropilcsoport.
Emellett ismertek olyan kísérletek, amelyek az amilorid antiarrhythmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiarrhythmikumként történő széles körű alkalmazást gátolja azonban az a tény, hogy ez a hatás viszonylag gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás kíséri, amely mellékhatások a szív ritmuszavarainak kezelése során nemkívánatosak.
Az amilorid antiarrhythmiás hatását izolált állatszíveken végzett kísérletek is igazolták [Eur. Heart J. 9 (1), 167 (1988)]. Patkányszíven például azt találták, hogy a mesterségesen kiválasztott kamraremegés amiloriddal tökéletesen megszüntethető. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult az amiloridszármazékként fent említett etil-izopropilamilorid.
A 416 499 számú európai közrebocsátási irat antiarrhythmiás hatással rendelkező benzoil-guanidinszármazékokat ismertet.
A 3 780 027 számú USA-beli szabadalmi leírás az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló acil-guanidin-származékokat ismertet. Az (I) általános képletű vegyületek döntő különbsége az, hogy diszubsztituált benzoil-guanidin-származékokról van szó, amelyek a kereskedelemben található diuretikumokhoz, így a bumetanidhoz és furoszemidhez hasonló szubsztituenseket hordoznak, és a karbonil-guanidin-csoporthoz viszonyított 2-, illetve 3-pozícióban a kívánt szalidiuretikus hatás szempontjából fontos aminocsoportot hordoznak. Ennek megfelelően ezek a vegyületek erős szalidiuretikus hatással rendelkeznek.
HU 221 506 Bl
Az (I) általános képletű vegyületek a HU 210 770 számú iratban ismertetett benzoil-guanidin-származékok közé tartoznak. Az irat ismerteti a vegyületek szalidiuretikus hatástól mentes antiarrhythmiás tulajdonságait, melynek megfelelően a vegyületek infarktus kezelésére és megelőzésére, valamint angina pectoris kezelésére használhatók.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az ott ismertetett vegyületek néhány képviselője farmakológiai tulajdonságaik alapján felhasználhatók a találmány értelmében igényelt indikációk esetén. A patológiás, hipoxiás és ischaemiás állapotokkal szemben mutatott védőhatásuk alapján ezek a vegyületek a celluláris nátriumion/hidrogénion csere mechanizmus gátlása következtében gyógyszerként alkalmazhatók minden akut vagy krónikus, ischaemia által kiváltott károsodás, vagy az ilyenek által primer vagy szekunder módon okozott betegségek kezelésére.
Ennek alapján felhasználhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer ischaemiás megbetegedései, például gutaütés vagy agyi ödéma kezelésére vagy megelőzésére.
Emellett a vegyületek felhasználhatók műtéti beavatkozásoknál, például szervátültetéseknél, amelyek során a vegyületek védik a donort a szerv kivétele előtt és során, védik a kivett szervet, például a fiziológiai szervfürdő kezelésével, valamint védik a szervet befogadó szervezetet. A vegyületek emellett értékes védőhatású szerek érplasztikai műtétek során, például a szíven vagy a perifériás ereken végzett műtétek során.
Ezek a vegyületek hatékonyan gátolják továbbá a sejtek szaporodását, például a fibroblasztsejtek vagy simaizomsejtek szaporodását, ezért alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, amelyeket primer vagy szekunder okként a sejtszaporodás okoz. Alkalmazhatók tehát antiateroszklerotikumként, valamint diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, szervi hipertrófia és hiperplázia, elsősorban prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia elleni szerként.
Ezek a vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátriumion/hidrogénion cserét, amely számos betegség, így esszenciális hipertónia, ateroszklerózis és diabetes esetén olyan sejtekben is fokozódik, amelyek könnyen mérhetők, ilyenek például az eritrociták, trombociták vagy leukociták. A vegyületek ezért kiváló és egyszerű tudományos eszközként szolgálnak, például a hipertónia, az ateroszklerózis, diabetes vagy proliferációs betegségek különböző formáinak meghatározásához és megkülönböztetéséhez.
A találmány értelmében alkalmazott vegyületek előállítását az (I) általános képletű vegyületekkel azonos módon végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
R(l) és R(2) jelentése a fenti,
X jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
A (II) általános képletű aktivált savszármazékok, ahol
X jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport,
2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, a szokásos módon előállíthatók a megfelelő karbonsavkloridokból (a (II) általános képletben X jelentése klóratom), amely szintén szokásos módon a megfelelő karbonsavból (a (II) általános képletben X jelentése hidroxilcsoport) például tionil-kloriddal nyerhető. A (II) általános képletű sav-kloridok mellett más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is ismert módon előállíthatok a megfelelő (II) általános képletű benzoesavszármazékból (X jelentése hidroxilcsoport), amelyekre példaként említhető a metil-észter-származék (X jelentése metoxicsoport), amelyhez a savszármazékot metanolban gáz halmazállapotú sósavval kezeljük, vagy a (II) általános képletű imidazolidszármazék (X jelentése 1-imidazolilcsoport; Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), amelyhez a savszármazékot karbonil-diimidazollal kezeljük, valamint a (II) általános képletű vegyes anhidridszármazékok, amelyhez a savszármazékot C1-COOC2H5 képletű vegyülettel vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében inért oldószerben, vagy a benzoesav diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) végzett aktiválása útján. A (II) általános képletű aktivált savszármazékok előállítására szolgáló ismert eljárások legnagyobb része megtalálható a J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (John Wiley and Sons, 350 (1985)) című műben.
A (II) általános képletű aktivált savszármazék guanidinnal történő reagáltatását a szokásos módon protikus vagy aprotikus, poláros, inért, szerves oldószerben végezzük. Benzoesav-metil-észter (X jelentése metoxicsoport) esetében a reakciót metanolban vagy tetrahidrofuránban 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyületek és a guanidin reakciója során aprotikus, inért oldószerként alkalmazható például tetrahidrofürán, dimetoxietán vagy dioxán, valamint víz.
X helyén klóratomot tartalmazó vegyületek esetében előnyösen savmegkötő szer, például feleslegben alkalmazott guanidin jelenlétében dolgozunk a keletkező hidrogén-klorid keletkezése érdekében.
A (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert. Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók.
A (III) általános képletű vegyületek kiindulási vegyületként is felhasználhatók más karbonsavszármazékok előállításához, amelynek során az R(l) helyén található halogénatom könnyen számos nukleofil reagenssel, így R(4)R(5)-NH általános képletű primer aminnal lecserélhető, amelynek során X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó további (II) általános képletű benzoesavszármazékok keletkeznek. Hasonló módon,
3-nitro-4-klór-benzoesavból a 4-helyzetű klóratom valamely R(l) jelentésébe eső csoporttal történő nukleofil helyettesítésével és a nitrocsoport ezt követő átalakítá3
HU 221 506 Bl sával, például aminocsoporttá történő redukciójával és ezt követő alkilezéssel vagy kiszorításával, például diazotálással vagy Sandmeyer-reakcióval további, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesavszármazékok állíthatók elő.
A találmány értelmében alkalmazható benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sóképzésre hajlamosak. Savaddíciós sóként bármely farmakológiailag alkalmazható savval képzett só felhasználható. Példaként említhetők a halogenidek, így hidrokloridok, laktátok, szulfátok, citrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metil-szulfonátok és p-toluolszulfonátok.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan és inhaláció útján, amelyen belül az előnyös adagolási módot a kezelt betegségtől függően választjuk meg. A vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal keverve, és felhasználhatók a humán- és állatgyógyászatban.
A kívánt gyógyszerkészítmény-forma előállításához szükséges hatóanyagok szakember számára ismertek. Példaként említhetők oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok, valamint antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot megfelelő adalék anyagokkal, így hordozóanyaggal, stabilizátorral vagy inért hígítószerrel keverjük, és a szokásos módon megfelelő adagolási formává alakítjuk. Ezekre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula és vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldásközvetítővel, emulgeátorral vagy más segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, így etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol vagy permet formájában adagolható készítmény előállításához a hatóanyagok farmakológiailag alkalmazható oldószerben, így etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében felvett oldatát, szuszpenzióját vagy emulzióját használjuk. A készítmény kívánt esetben más gyógyszerészeti segédanyagot, tenzidet, emulgeátort vagy stabilizátort, valamint hajtógázt tartalmazhat. Az ilyen készítmény hatóanyag-tartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
A hatóanyagok dózisát és az adagolás gyakoriságát az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától és hatástartamától függően határozzuk meg. Közrejátszik továbbá a kezelt betegség fajtája és súlyossága, valamint a kezelt beteg neme, kora, testtömege és egyedi tulajdonságai.
Az átlagos napi dózis a találmány esetében mintegy 75 kg súlyú betegre vonatkoztatva legalább 0,001 mg, előnyösen 0,01 mg, és legfeljebb 10 mg, előnyösen legfeljebb 1 mg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén ennél nagyobb és gyakoribb dózisok is szükségesek lehetnek, például naponta négy egyedi dózis alkalmazása. Intravénás adagolás esetén, elsősorban infarktusos betegnél intenzív állomáson napi 100 mg hatóanyag is adagolható.
Előállítási példák
I általános előírás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesavszármazékokból
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) oldunk, illetve szuszpendálunk, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 2,95 g (0,05 mól) guanidint. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (forgó vákuumbepárlóban) ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, 2n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő benzoil-guanidin-származékot ((I) általános képlet) szűrjük.
A kapott benzoil-guanidin-származék vizes vagy metanolos sósavval vagy más farmakológiailag alkalmazható savval kezelve a megfelelő sóvá alakítható.
II általános előírás (I) általános képletű benzoilguanidin-származékok előállítására X helyén alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesav-észter-származékokból Egy ekvivalens (II) általános képletű benzoesavészter-származékot, valamint 5,0 ekvivalens guanidint izopropanolban oldunk vagy tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) visszafolyó hűtőn forraljuk (reakcióidő mintegy 2-5 óra). Az oldószert csökkentett nyomáson (forgó vákuumbepárló) ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot Kiesel-gélen megfelelő futtatószerrel kromatografáljuk.
A kapott (I) általános képletű benzoil-guanidinszármazék az I előírás szerint a megfelelő hidrokloridsóvá alakítható.
1. példa
4-N,N-Dietil-amino-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid Olvadáspont: 274 °C.
HU 221 506 Bl
2. példa
4-(4-Klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 292-293 °C.
3. példa
4-(4-Fluor-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 302-304 °C.
4. példa
4-(4-Fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 287 °C.
5. példa
4-(3-Klór-4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 298-300 °C.
6. példa
4-Izopropil-3-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid Olvadáspont: 268 °C (bomlik).
7. példa
4-Izopropil-3-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-metánszulfonát Olvadáspont: 226-228 °C.
Szintéziséit
a) 4-Izopropil-3-klór-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont: 203-204 °C) állítunk elő 4-izopropil-benzoesav klór-szulfonsawal végzett melegítésével 95 °C hőmérsékleten 3 óra alatt.
b) 2-Izopropil-5-karboxi-benzol-szulfinsavat (olvadáspont 205-207 °C) állítunk elő az a) pont szerinti vegyületből nátrium-szulfittal végzett redukcióval 60 °C hőmérsékleten vizes nátrium-hidroxid-oldatban pH=9-10 értéken.
c) 4-Izopropil-3-metil-szulfonil-benzoesavat (olvadáspont 209-211 °C) állítunk elő a b) pont szerinti vegyületből metil-bromiddal végzett alkilezéssel nátrium-hidroxid jelenlétében dimetil-formamidban 60 °C hőmérsékleten 3 óra alatt.
d) 4-Izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonátot állítunk elő a c) pont szerinti vegyületből tionil-kloriddal toluolban visszafolyatás mellett 1 órán keresztül reagáltatva. Az oldószer eltávolítása után a maradékot tetrahidrofüránban oldjuk, és guanidin-hidroklorid, 2n nátrium-hidroxid és tetrahidrofurán elegyéhez adagoljuk. 4 órán keresztül 30-40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a kristályos 4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoilguanidint leszűrjük. A sóképzéshez a vegyületet metánszulfonsavval reagáltatjuk.
8. példa
3-Metil-szulfonil-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)benzoil-guanidin-metánszulfonát Olvadáspont: 203 °C.
3- Metil-szulfonil-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)benzoesavat (I) általános előírás szerinti kiindulási anyag, viszkózus, amorf termék) állítunk elő 4-fluor-3metil-szulfonil-benzoesavból feleslegben alkalmazott 2,6-cisz-dimetil-piperidinben 24 óra alatt. Az oldószert ledesztilláljuk, majd az elegyet sósavval pH=l értékre állítjuk.
9. példa
4- (1 -Metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 228-230 °C.
Szintézisút
a) 4-(l-Metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 4-bróm-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből 1,5 ekvivalens izobutil-cink-kloriddal (szek-butil-magnézium-kloridból cink(II)-klorid-éteráttal tetrahidrofüránban végzett átalakítással) szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű palládium(II)-[l,r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-klorid és réz(I)-jodid jelenlétében végzett kevertetéssel, majd vizes feldolgozással és etil-acetátos extrakcióval, végül Kiesel-gélen etil-acetát/n-heptán 3:7 eleggyel végzett oszlopkromatográfiával.
Színtelen olaj.
b) 4-(l-Metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot állítunk elő az a) pont szerinti vegyületből tetrahidrofüránban guanidinnel végzett forralással a II általános előírás szerint, majd sósavval hidrokloridsó vá alakítjuk.
10. példa
4-(2-Metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
Olvadáspont: 229-230 °C.
Szintézisút
a) 4-(2-Metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 4-bróm-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből 1,5 ekvivalens izobutil-cink-kloriddal (izobutil-magnézium-kloridból cink(II)-kloridéteráttal tetrahidrofüránban előállítva) szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű palládium(II)-[l,l’-bisz(difenil-foszfmo)-ferrocén]-klorid és réz(I)-jodid jelenlétében kevertetve, majd vizes feldolgozás után etil-acetáttal extraháljuk, és Kiesel-gélen etil-acetát/n-heptán 3:7 eleggyel kromatografáljuk.
Színtelen olaj.
b) 4-(2-Metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot állítunk elő az a) pont szerinti vegyületből tetrahidrofüránban guanidinnel forralva a II általános előírás szerint, majd sósavval hidrokloridsóvá alakítjuk.
Eritrociták Na+/H+ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk az Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na+ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fulaortából vérmintát
HU 221 506 Bl veszünk, és 25 IE/ml kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 μΐ aliquot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na+ mennyiségét.
Az amiloridra érzékeny nátriumbeáramlás méréséhez 100 μΐ vérmintát 5 ml szacharózzal hiperoszmolárissá alakított pufferben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Ouabain, 20 mmol/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH=7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk 60 percen keresztül. Az eritrocitákat jéghideg MgCl2-Ouabain-oldattal (112 mmol/1 MgCl2 és 0,1 mmol/1 Ouabain) centrifugálva háromszor mossuk.
Az intracelluláris Na+-tartalom meghatározásához a sejteket desztillált vízzel haemolizáljuk, majd a sejtmembránt centrifugáljuk, és a nátriumtartalmat lángfotometriásan mérjük.
A nettó Na+-felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloridra érzékeny nátriumfelvétel a 3 χ 10-4 mol/1 amiloriddal és amilorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. Minden mérést 6 különböző állatból származó eritrocitával elvégzünk. A nátriumtartalom összehasonlítását minden esetben azonos állattól származó eritrociták között végezzük.
A mérési eredmények statisztikai elemzését Student-teszt segítségével, párosított csoportokon végezzük. A különbséget akkor tekintjük szignifikánsnak, ha p értéke kisebb mint 0,05.
A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC50értékeket kapjuk:
Hatóanyag példaszáma IC50 (pmol/l)
1. 0,55
2. 0,34
3. 0,11
4. 0,18
5. 0,08
6. 0,19
7. 0,2
8. 0,36
9. 0,40
10. 0,19
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként
    4-N,N-dietil-amino-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-(4-klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(4-fluor-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(3-klór-4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát,
    3- metil-szulfonil-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)-benzoil-guanidin-metánszulfonát,
    4- (l-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(2-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, vagy ezek bázisai, azok farmakológiailag alkalmazható egyéb sói közül megválasztott vegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak, például gutaütés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként
    4-N,N-dietil-amino-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-(4-klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(4-fluor-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(3-klór-4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát,
  3. 3- metil-szulfonil-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)-benzoil-guanidin-metánszulfonát,
  4. 4- (l-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(2-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, vagy ezek bázisai, azok farmakológiailag alkalmazható egyéb sói közül megválasztott vegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket sebészeti operációk és szervátültetések során alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként
    4-N,N-dietil-amino-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-(4-klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(4-fluor-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    HU 221 506 Bl
    4-(4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(3-klór-4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát,
    3- metil-szulfonil-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)-benzoil-guanidin-metánszulfonát,
    4- (l-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(2-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, vagy ezek bázisai, azok farmakológiailag alkalmazható egyéb sói közül megválasztott vegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket transzplantátumok sebészeti célból történő konzerválására és tárolására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként
    4-N,N-dietil-amino-3-metil-szül fonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-(4-klór-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(4-fluor-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(4-fluor-anilino)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(3 -klór-4-fluor-anilino)-3 -metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinhidroklorid,
    4-izopropil-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidinmetánszulfonát,
    3- metil-szulfonil-4-{2,6-cisz-dimetil-piperidino)-benzoil-guanidin-metánszulfonát,
    4- (l-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid,
    4-(2-metil-propil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid, vagy ezek bázisai, azok farmakológiailag alkalmazható egyéb sói közül megválasztott vegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal keveijük, és a keveréket olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder kórokként jelentkezik, így antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint prosztatahiperplázia ellen alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9302660A 1992-09-22 1993-09-21 Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives HU221506B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4231658 1992-09-22
DE4242587 1992-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302660D0 HU9302660D0 (en) 1993-12-28
HUT70186A HUT70186A (en) 1995-09-28
HU221506B true HU221506B (en) 2002-10-28

Family

ID=25918728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302660A HU221506B (en) 1992-09-22 1993-09-21 Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5591754A (hu)
EP (1) EP0589336B1 (hu)
JP (1) JP2978687B2 (hu)
CN (1) CN1042933C (hu)
AT (1) ATE147375T1 (hu)
AU (1) AU661611B2 (hu)
CA (1) CA2106613C (hu)
CY (1) CY2118B1 (hu)
DE (1) DE59305042D1 (hu)
DK (1) DK0589336T3 (hu)
ES (1) ES2097409T3 (hu)
FI (1) FI113534B (hu)
GR (1) GR3022549T3 (hu)
HK (1) HK1006707A1 (hu)
HU (1) HU221506B (hu)
IL (1) IL107048A (hu)
NO (1) NO179946C (hu)
NZ (1) NZ248703A (hu)
TW (1) TW270924B (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
ATE185557T1 (de) * 1995-01-30 1999-10-15 Hoechst Ag Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19600721A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des Carboanhydratase (CAH) zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
EP0825187A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazinyl guanidines, their production and use
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
GB9800750D0 (en) * 1998-01-14 1998-03-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical compound
CA2316944A1 (en) 1998-02-20 1999-08-26 Mitsuru Shiraishi Aminoguanidinehydrazone derivative, production and use thereof
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
EP1182194A4 (en) 1999-06-03 2004-02-11 Takeda Chemical Industries Ltd PERNASAL COMPOSITIONS
DE19929857A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
US20050261164A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urinary frequency and urinary incontinence
CA2524718A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-18 Michael Kirschbaum Method for crystallizing guanidinium salts
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7381841B2 (en) * 2003-08-22 2008-06-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
OA13285A (en) * 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.
US20050124666A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same
DE10353204A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen
US7126026B2 (en) 2003-11-13 2006-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing 4-pentafluorosulfanylbenzoylguanidines
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
DE102004054847A1 (de) * 2004-11-13 2006-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20110118262A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
EP3960165A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-02 Fondation EspeRare Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO933351L (no) 1994-03-23
HU9302660D0 (en) 1993-12-28
CN1042933C (zh) 1999-04-14
CA2106613C (en) 2006-05-30
CA2106613A1 (en) 1994-03-23
EP0589336B1 (de) 1997-01-08
HUT70186A (en) 1995-09-28
DK0589336T3 (da) 1997-06-16
NZ248703A (en) 1995-12-21
TW270924B (hu) 1996-02-21
AU4746093A (en) 1994-03-31
JPH06228082A (ja) 1994-08-16
ATE147375T1 (de) 1997-01-15
FI113534B (fi) 2004-05-14
FI934109A0 (fi) 1993-09-20
GR3022549T3 (en) 1997-05-31
ES2097409T3 (es) 1997-04-01
AU661611B2 (en) 1995-07-27
US5591754A (en) 1997-01-07
NO179946B (no) 1996-10-07
CY2118B1 (en) 2002-04-26
NO933351D0 (no) 1993-09-21
FI934109A (fi) 1994-03-23
IL107048A0 (en) 1993-12-28
HK1006707A1 (en) 1999-03-12
JP2978687B2 (ja) 1999-11-15
CN1087900A (zh) 1994-06-15
IL107048A (en) 1999-09-22
DE59305042D1 (de) 1997-02-20
NO179946C (no) 1997-01-15
EP0589336A1 (de) 1994-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221506B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives
JP3490739B2 (ja) ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
EP0686627B1 (de) Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
HU215851B (hu) Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH07206823A (ja) 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US20010020042A1 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JP3828597B2 (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU215972B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0748795B1 (de) Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine als Natrium-protonen Antiporter-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
HU217628B (hu) Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH0782234A (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HU219976B (hu) Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CZ212096A3 (en) 4-fluoroalkyl substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as a medicament in which they are comprised
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
JPH09169721A (ja) スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
JP4160650B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees