HU219976B - Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219976B
HU219976B HU9502634A HU9502634A HU219976B HU 219976 B HU219976 B HU 219976B HU 9502634 A HU9502634 A HU 9502634A HU 9502634 A HU9502634 A HU 9502634A HU 219976 B HU219976 B HU 219976B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
alkyl
medicament
Prior art date
Application number
HU9502634A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72630A (en
HU9502634D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9502634D0 publication Critical patent/HU9502634D0/hu
Publication of HUT72630A publication Critical patent/HUT72630A/hu
Publication of HU219976B publication Critical patent/HU219976B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R(1)jelentése trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy –SOu–R(22)általános képletű csoport, ahol u értéke 1 vagy 2, R(22) jelentése 1–7szénatomos alkilcsoport, R(2) jelentése Het-oxi-csoport, ahol Hetjelentése adott esetben 1–3 metilcsoporttal szubsztituált piridil-vagy kinolilcsoport N-oxidja, R(3), R(4) és R(5) jelentésehidrogénatom. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására,valamint gyógyszerként vagy diagnosztikumként történő alkalmazására. ŕ

Description

A találmány heterociklikus N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékokra, ezek előállítására, gyógyszerként vagy diagnosztikumként történő alkalmazására, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti benzoil-guanidin-származékok (I) általános képletében
R(l) jelentése trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy
-SOU-R(22) általános képletű csoport, ahol u értéke 1 vagy 2,
R(22) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése Het-oxi-csoport, ahol
Hét jelentése adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy kinolilcsoport Noxidja,
R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy
-SO2-R(22) általános képletű csoport, ahol R(22) jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése Het-oxi-csoport, ahol
Hét jelentése adott esetben 1-2 metilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy kinolilcsoport Noxidja,
R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -SO2-R(22) általános képletű csoport, ahol R(22) jelentése metilcsoport,
R(2) jelentése Het-oxi-csoport, ahol
Hét jelentése adott esetben 1-2 metilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy kinolilcsoport Noxidja,
R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom.
Ha az R(l) vagy R(2) szubsztituensek valamelyike egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, akkor a vegyület S- vagy R-konfigurációban fordulhat elő. Ilyenkor a vegyületek optikai izomereket, diasztereomereket, racemátokat vagy ezek elegyét képezik.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
R(l)-R(5) jelentése a fenti,
L jelentése könnyen, nukleofil módon szubsztituálható, lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületek közé tartozó aktív savszármazékok, ahol
L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tiocsoport, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú, heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatok a szokásos módon, például a megfelelő karbonsav-kloridból [a (II) általános képletben L jelentése klóratom], amit szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [a (II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport] például tionil-kloriddal állítunk elő.
Az L helyén klóratomot tartalmazó, (II) általános képletű karbonsav-kloridok mellett a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból önmagában ismert módon más, aktív savszármazékok is előállíthatok, például az L helyén metoxicsoportot tartalmazó metil-észter-származék, amelyhez a karbonsavszármazékot metanolban gáz-halmazállapotú hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy az L helyén 1-imidazolil-csoportot tartalmazó imidazolidszármazék [Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], amelyhez a karbonsavszármazékot karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy a megfelelő vegyes anhidridszármazékok, amelyhez a karbonsavszármazékot C1-CO-OC2H5 vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében, inért oldószerben. Lehetséges továbbá a megfelelő benzoesavszármazék közvetlen aktiválása diciklo-hexil-karbodiimid (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]1,1,3,3,-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát (TOTU) segítségével (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Kiadó: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). A (II) általános képletű, aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmazható különböző eljárásokat ismertet például J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 350. oldal, (1985).
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék és a guanidin reakcióját a szokásos módon végezzük, protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesav-metil-észtert reagáltatjuk guanidinnal metanol, izopropanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület és a sómentes guanidin reakcióját a legtöbb esetben előnyösen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy izopropanolban végezzük. A reakció során oldószerként felhasználható a víz is.
Az L helyén klóratomot tartalmazó kiindulási vegyületek alkalmazása esetén adalékanyagként előnyösen savmegkötőszert használunk a keletkező hidrogénhalogenid megkötésére. Savmegkötőszerként szolgálhat például a guanidin feleslege.
Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Ennek során például 4-halogén-3-klór-szulfonil-benzoesavat ammóniával vagy aminnal 3-amino-szulfonil-4-halogénbenzoesavvá alakítunk, illetve enyhe redukálószerrel, így nátrium-hidrogén-szulfittal és ezt követő alkilezéssel 3-alkil-szulfonil-4-halogén-benzoesavvá alakítjuk, majd a fenti eljárás változatok egyikével alakítjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté.
HU 219 976 Β
A szubsztituált kén-, oxigén- vagy nitrogén-nukleofil bevitelét aromás vegyületek irodalomból ismert nukleofil szubsztituálásával végezzük. Ennél a szubsztituálásnál lehasadócsoportként előnyösen alkalmazható a halogenid és trifluor-metán-szulfonát. Előnyösen dipoláros, aprotikus oldószerben, így DMF-ben vagy TMU-ban dolgozunk 0 °C és az oldószer fonáspontja közötti, előnyösen 80 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Savmegkötőszerként előnyösen alkálifém- vagy alkálifoldfém-sót használunk, amely erősen bázikus és csekély mértékben nukleofil anionnal rendelkezik, példaként említhető a K2CO3 és CsCO3.
Az alkilcsoportok és az arilcsoportok szubsztituenseit az irodalomból ismert módon visszük be, például palládiummal közvetített keresztkötéses reakcióval, amit aril-halogeniddel végzünk, például szerves cinkvegyület, szerves ónvegyület, szerves bórsav vagy szerves borán jelenlétében.
A heteroaril szubsztituensben található nitrogénatom oxidálását megfelelő köztiterméken, így a benzoesav-észter-származékon végezzük, lényegében ismert módon. Előnyösen úgy járunk el, hogy m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk inért oldószerben, így metilénkloridban -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas (III) általános képletű köztitermékek már tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületek lényeges szerkezeti elemeit, a (III) általános képletben
Z jelentése klóratom, 1-imidazolil-csoport, -OR(45), -OMet általános képletű csoport vagy hidroxilcsoport, ahol
R(45)jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilén-fenil-csoport,
Met jelentése alkálifémion vagy alkáliföldfém-ion.
Ezek a vegyületek a guanidinszármazéknak megfelelő savészterek, sók és szabad savak, amelyek a guanidinnel reagáltathatók.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sót képeznek. Savaddíciós sóként alkalmazhatók például a farmakológiailag használható savakkal képzett sók, például a halogenid, elsősorban hidroklorid, valamint laktát, szulfát, citrát, tartarát, acetát, foszfát, metil-szulfonát vagy p-toluolszulfonát sók.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acilguanidin-származékok. Az acil-guanidin-származékok prominens képviselője a pirazinszármazék amilorid, amit káliumtakarékos diuretikumként használnak. Az irodalomból számos további amilorid típusú vegyület ismert, például a dimetil-amilorid vagy etil-izopropil-amilorid. Ezek az A általános képlettel ábrázolhatok, ahol R’ és R” jelentése hidrogénatom (amilorid) vagy metilcsoport (dimetil-amilorid) vagy R’ jelentése etilcsoport és
R” jelentése izopropilcsoport (etil-izopropil-amilorid).
Emellett ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiarrhythmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiarrhythmikumként történő, széles körű felhasználást gátolja azonban, hogy ez a hatás igen gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással párosul, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése során nemkívánatosak.
Az amilorid antiarrhythmiás hatását izolált állati szíven is kimutatták [Eur. Heart J. 9(1), 167 (1988)]. így például patkányszív vizsgálata során azt találták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibrilláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropilamilorid.
Az US 5 091 394 számú irat R(l) helyén hidrogénatomot tartalmazó benzoil-guanidin-származékokat ismertet. Az US 5 373 024 számú irat olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyben a szubsztituensek jelentése eltér az igényelt értelmezéstől.
Az US 3 780 027 számú irat olyan acil-guanidinszármazékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelemben hurok diuretikumként kerülnek forgalomba, ilyen például a bumetanid. Ezek a vegyületek hatásuknak megfelelően erős szalidiuretikus hatékonyságot mutatnak.
Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatást, de emellett erős antiarrhythmiás hatással rendelkeznek olyan arrhythmiás zavarok esetén, amelyek például oxigénhiány esetén lépnek fel. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkező antiarrhythmiás szerként alkalmazhatók az infarktus megelőzése és kezelése, valamint angina pectoris kezelése során. Emellett preventív módon gátolják vagy erősen csökkentik az ischaemiás károsodások során fellépő patofiziológiás folyamatokat, elsősorban az ischaemiás eredetű szívarrhythmiát. A patológiás, hipoxiás és ischaemiás állapotokkal szemben mutatott védőhatásuk miatt, és a celluláris Na+/H+ kicserélődés gátlása miatt az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az akut vagy krónikus ischaemiás eredetű károk, vagy ilyenek által primer vagy szekunder módon kiváltott betegségek kezeléséhez. Ennek megfelelően alkalmazhatók műtéti beavatkozások, például szervátültetések során, amikor is a hatóanyagok felhasználhatók a donor és befogadó védelmében, az eltávolított szerv védelmében, például a fiziológiás szervfürdő kezelésével, továbbá a befogadóba történő beültetés során. A hatóanyagok védőanyagként alkalmazhatók különböző érműtéteknél is, például a szíven vagy a perifériás véredényeken végzett műtéteknél. Az ischaemiás eredetű károsodásokkal szemben mutatott védőhatásuk alapján a hatóanyagok felhasználhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer ischaemiás károsodásainak, például gutaütés vagy agyödéma kezeléséhez. Emellett, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére.
Emellett, az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek, például fibroblasztsejtek vagy simaizom-sejtek szaporodását. Ezért a vegyületek ható3
HU 219 976 Β anyagként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder okot jelent, és így felhasználható antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdófibrózis, májfibrózis vagy vesefíbrózis, valamint szervhipertrófia és -hiperplázia, elsősorban prosztatahiperplázia vagy prosztatahipertrófia kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-proton cserét (Na+/H+ csere), ami számos betegségnél, elsősorban hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz esetén olyan sejtekben is fokozódik, amelyek könnyen mérhetők, ilyenek például az eritrociták, trombociták vagy leukociták. Az új vegyületek ezért egyszerű és hatásos tudományos eszközként alkalmazhatók például a különböző típusú hipertónia, valamint ateroszklerózis, diabétesz és proliferációs betegségek diagnosztizálásában. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók végül a magas vérnyomás, például esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására.
Az ismert vegyületekhez viszonyítva a találmány szerinti vegyületek kitűnnek jobb vízoldékonyságukkal, és ezért előnyösebben alkalmazhatók iv. adagoláshoz.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a kezelt betegség függvényében választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és felhasználhatók a humángyógyászatban és állatgyógyászatban.
A kívánt gyógyszerkészítmény előállításához használt segédanyagok kiválasztása a szakember köteles tudásához tartozik. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok és adalékanyagok, így antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyaggal, például stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ezekre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-dioxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítása megvalósítható száraz- vagy nedvesgranulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos adalékanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol vagy permet formájában alkalmazható készítmények az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek előállításához a hatóanyagot farmakológiailag alkalmazható oldószerben, így etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében vesszük fel.
A készítményben további adalékanyagként alkalmazhatók például tenzidek, emulgeátorok, stabilizátorok, valamint hajtógáz. Az ilyen készítmény hatóanyagtartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától és a hatás időtartamától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg nemétől, korától és testtömegétől, valamint egyedi tulajdonságaitól. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa mintegy 75 kg testtömegű betegre vonatkoztatva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén alkalmazható ennél nagyobb vagy gyakoribb dózis is, például naponta négy dózisegység. így például infarktusos betegnél, például az intenzív állomáson, naponta akár 100 mg iv. dózis is alkalmazható.
A következő példákban az alábbi rövidítéseket al-
kalmazzuk:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
TMU Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-karbamid
El electron inpact
DCI deszorpciós kémiai ionizálás
EE etil-acetát
DIP diizopropil-éter
MTB metil-terc-butil-éter
HEP n-heptán
DME dimetil-oxi-etán
FAB fást atom bombardment
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán
ES electronspray-ionizálás
Me metil
Et etil
Bn benzil
sóoldat telített vizes NaCl oldat
Met fém.
Altalános előírás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok előállításához A változat:
L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, (II) általános képletű karbonsavszármazékból kiindulva 0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 60 ml vízmentes THF-ben oldunk, illetve szuszpendálunk, majd azonnal 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,95 (0,05 mól) guanidint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a THF-t csökkentett nyomáson forgó vákuumbepárlóban ledesz4
HU 219 976 Β tilláljuk, vízzel elegyítjük, 2 n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő (I) általános képletű benzoilguanidin-származékot szűrjük. A kapott benzoil-guanidin-származék vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más, farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.
B változat:
L helyén alkoxicsoportot tartalmazó, (II) általános képletű karbonsav-alkil-észterből kiindulva 5 mmol (II) általános képletű benzoesav-alkil-észtert és 25 mmol guanidint (szabad bázis formájában) 15 ml izopropanolban oldunk vagy 15 ml THF-ben szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) visszafolyatás közben forraljuk (reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml EE-ben felvesszük, és háromszor 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és Kieselgélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 eleggyel kromatografáljuk. Kívánt esetben az A változatnál ismertetett módon sóvá alakítható.
1. példa
4-(Piridin-N-oxid-3-il-oxi)-3-trifluor-metil-benzoilguanidin-hidroklorid
500 mg 4-(piridin-N-oxid-3-il-oxi)-3-trifluor-metilbenzoesav-metil-észtert 472 mg guanidinnal reagáltatunk a B változat szerint 5 ml izopropanolban. így 250 mg színtelen olajat kapunk.
Olvadáspont: 180 °C.
Rf (EE/MeOH 1:1)=0,27.
MS (ES):341 (M+H)+.
a) 4-(Piridin-N-oxid-3-il-oxi)-3-trifluor-metil-benzoesav-metil-észter
1,1 g 4-(3-piridil-oxi)-3-trifluor-metil-benzoesavmetil-észtert és 912 mg 3-klór-perbenzoesavat 10 ml CH2Cl2-ben oldunk, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 126 mg Na2SO3-t adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml EE-ben felvesszük, és egyszer 100 ml telített vizes Na2SO3 oldattal és háromszor 100 ml telített vizes Na2CO3 oldattal extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. így 1,1 g színtelen olajat kapunk.
Rf (EE/MeOH 10:1): 0,19.
MS (ES):314 (M+H)+.
b) 4-(3-Piridil-oxi)-3-trifluor-metil-benzoesav-metil-észter mmol 4-fluor-3-trifluor-metil-benzoesav-metilészter, 2 mmol 3-hidroxi-piridin és 4 mmol káliumkarbonát 15 ml vízmentes DMF-ben felvett elegyét 1,5 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután 100 ml vízre öntjük, háromszor 50 ml EE-vel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk. így 500 mg színtelen olajat kapunk.
Rf(MTB): 0,33.
MS (ES):298 (M + l).
2. példa
4-(Kinaldin-N-oxid-6-il-oxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
400 mg 4-(kinaldin-N-oxid-6-il-oxi)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert 300 mg guanidinnel reagáltatunk a B változat szerint 15 ml izopropanolban. így 140 mg üveges, szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 247 °C.
Rf (EE/MeOH 5:1):0, 06
MS (ES):417 (M+H)+.
a) 4-(Kinaldin-N-oxid-6-il-oxi)-3-metil-szulfonilbenzoesav-metil-észter
372 mg 4-(6-kinaldinil-oxi)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert az l(a) példában leírt módon nitrogénatomján oxidálunk, és további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk.
b) 4-(6-Kinaldinil-oxi)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter g 6-hidroxi-kinaldin, 3,12 g 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter és 12,28 g CS2CO3 50 ml vízmentes tetrametil-karbamidban felvett elegyét 1 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után 250 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, és háromszor 125 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és MTB-vel kromatografáljuk. így 3,98 g színtelen habot kapunk.
Rf(MTB): 0,31
MS (ES) 372 (M+H)+.
3. példa
4-(Kinaldin-N-oxid-6-il-oxi)-3-trifluor-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 2. példával analóg módon állítjuk elő.
Rf (EE/MeOH 5:1): 0,11
MS (ES):441 (M+H)+.
Nyúl eritrociták Na+/H+ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér, új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített, standard takarmányt adunk az Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na+ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fulaortából vérmintát veszünk, és 25 IE kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 μΐ aliquot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na+ mennyiségét.
Az amiloridra érzékeny nátriumbeáramlás méréséhez 100 pl vérmintát 5 ml hiperoszmoláris só-szacharóz közegben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1,150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Ouabain, 20 mmol/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH=7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az eritrocitákat jéghideg MgCl2Ouabain oldattal (112 mmol/1 MgCl2 és 0,1 mmol/1 Ouabain) háromszor mossuk, majd 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A nettó Na+ felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nát5
HU 219 976 Β riumfelvétel a 3χ10~4 mol/1 amiloriddal és amilorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC50 értékeket kapjuk:

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
    R(l) jelentése trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy
    -SOU-R(22) általános képletű csoport, ahol u értéke 1 vagy 2,
    R(22) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése Het-oxi-csoport, ahol
    Hét jelentése adott esetben 1-3 metilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy kinolilcsoport Noxidja,
    R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R(l) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -SO2-R(22) általános képletű csoport, ahol R(22) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése Het-oxi-csoport, ahol
    Hét jelentése adott esetben 1-2 metilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy kinolilcsoport Noxidja,
    R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R(l) jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -SO2-R(22) általános képletű csoport, ahol R(22) jelentése metilcsoport,
    R(2) jelentése Het-oxi-csoport, ahol
    Hét jelentése adott esetben 1-2 metilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy kinolilcsoport Noxidja,
    R(3), R(4) és R(5) jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
    R(l)-R(5) jelentése az 1. igénypontban megadott,
    L jelentése könnyen, nukleofil módon szubsztituálható lehasadócsoport, guanidinnal reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása arrhythmia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériás és központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és gutaütés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sokkos állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sebészeti operációk és szervátültetések esetén alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása transzplantátumok konzerválására és tárolására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása primer vagy szekunder okként sejtszaporodás által kiváltott betegségek kezelésére alkalmas, és így antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk elleni szerként, rákos betegségek elleni szerként, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis elleni szerként vagy prosztatahiperplázia elleni szerként alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
  15. 15. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
HU9502634A 1994-09-09 1995-09-08 Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU219976B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4432106A DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1994-09-09 Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502634D0 HU9502634D0 (en) 1995-11-28
HUT72630A HUT72630A (en) 1996-05-28
HU219976B true HU219976B (hu) 2001-10-28

Family

ID=6527788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502634A HU219976B (hu) 1994-09-09 1995-09-08 Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5641792A (hu)
EP (1) EP0700904B1 (hu)
JP (1) JP4113262B2 (hu)
KR (1) KR960010619A (hu)
CN (1) CN1119643A (hu)
AT (1) ATE210121T1 (hu)
AU (1) AU695342B2 (hu)
CA (1) CA2157855C (hu)
CZ (1) CZ291188B6 (hu)
DE (2) DE4432106A1 (hu)
DK (1) DK0700904T3 (hu)
ES (1) ES2168324T3 (hu)
FI (1) FI954190A (hu)
HU (1) HU219976B (hu)
IL (1) IL115196A (hu)
NO (1) NO305202B1 (hu)
NZ (1) NZ272946A (hu)
PL (1) PL310346A1 (hu)
PT (1) PT700904E (hu)
RU (1) RU2160727C2 (hu)
SI (1) SI9500280B (hu)
ZA (1) ZA957548B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
EP1814838A4 (en) * 2004-11-16 2010-03-17 Merck Sharp & Dohme PRODRUGS FROM (2R) -2-PROPYLOCTANIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF APOPLEXIA

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE271903C (hu) *
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE2258276C3 (de) * 1972-11-28 1981-08-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Triazolyl-stilbene, sowie deren Herstellung und Verwendung als optische Aufheller
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
JPS59510B2 (ja) * 1973-11-22 1984-01-07 塩野義製薬株式会社 ピリジンユウドウタイ ノ セイゾウホウ
US4373024A (en) 1980-12-02 1983-02-08 Phillips Petroleum Company Apparatus useful for foam breaking
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
DD271903A1 (de) * 1988-05-17 1989-09-20 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung stabiler, 2-unsubstituierter imidazol-3-oxide
US4959377A (en) * 1989-06-29 1990-09-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Phenoxypyridinamine compounds which are use as a dermatological composition
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5212182A (en) * 1990-10-03 1993-05-18 American Home Products Corpooration Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
DE59302959D1 (de) * 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
TW250479B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
FI954190A (fi) 1996-03-10
DE4432106A1 (de) 1996-03-14
PL310346A1 (en) 1996-03-18
CA2157855A1 (en) 1996-03-10
DK0700904T3 (da) 2002-03-18
CN1119643A (zh) 1996-04-03
KR960010619A (ko) 1996-04-20
JPH0892215A (ja) 1996-04-09
PT700904E (pt) 2002-05-31
ATE210121T1 (de) 2001-12-15
CZ291188B6 (cs) 2003-01-15
JP4113262B2 (ja) 2008-07-09
AU3050495A (en) 1996-03-21
FI954190A0 (fi) 1995-09-07
CA2157855C (en) 2009-04-21
IL115196A (en) 2003-01-12
CZ231595A3 (en) 1996-04-17
DE59509899D1 (de) 2002-01-17
SI9500280B (en) 2001-12-31
US5641792A (en) 1997-06-24
EP0700904B1 (de) 2001-12-05
SI9500280A (en) 1996-04-30
HUT72630A (en) 1996-05-28
NO953555L (no) 1996-03-11
EP0700904A1 (de) 1996-03-13
NO953555D0 (no) 1995-09-08
HU9502634D0 (en) 1995-11-28
ZA957548B (en) 1996-04-17
ES2168324T3 (es) 2002-06-16
RU2160727C2 (ru) 2000-12-20
AU695342B2 (en) 1998-08-13
IL115196A0 (en) 1995-12-31
NZ272946A (en) 1996-12-20
NO305202B1 (no) 1999-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218788B (hu) 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU221506B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing benzoylguanidie derivatives
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU215851B (hu) Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU215972B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3828597B2 (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
PL179395B1 (pl) kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL
JP3924018B2 (ja) フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
HU219976B (hu) Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
CZ26596A3 (en) Basically substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing medicament or a diagnostic agent containing such compounds
HU217628B (hu) Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU217617B (hu) Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
HUT72413A (en) Ortho-amine-substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their pharmaceutical or diagnostical use, and pharmaceutical compositions containing them
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
EP0774459A1 (de) Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
CZ97698A3 (cs) Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
CZ338396A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee