DD271903A1

DD271903A1 - Verfahren zur herstellung stabiler, 2-unsubstituierter imidazol-3-oxide

Info

Publication number: DD271903A1
Application number: DD31582688A
Authority: DD
Inventors: Rosemarie Hossbach; Siegfried Kluge; Herbert Lettau; Peter Nuhn; Rudolf Schneider; Peter Stenger; Beate Stiebitz
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1988-05-17
Filing date: 1988-05-17
Publication date: 1989-09-20

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung stabiler, 2-unsubstituierter Imidazol-3-oxide besteht in der Cyclokondensation von a-Hydroxyiminoketonen mit Formaldehyd und einer Aminocarbonsaeure in einem mit Wasser mischbaren organischen Loesungsmittel. Als Aminocarbonsaeuren sind aliphatische, araliphatische und cycloaliphatische D,L-, D- und L-a-Aminosaeuren, aliphatische b-, g, d-, e- und v-Aminosaeuren sowie aliphatisch-aromatische, aromatisch-aliphatische und rein aromatische Aminosaeuren einsetzbar.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen 2-unsubstituierten lmidazol-3-oxide sind als Zwischenprodukte für die Herstellung biologisch wirksamer Verbindungen von Bedeutung. Die D-Enantiomeren sind selbst antiphytoviral wirksam.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Synthese 2-substituierter, insbesondere 2-arylsubstituierter 1 -Alkyl(aryl7-imidazol-3-oxide ist aus a-Hydroxyiminoketonen (a-Diketonmonoximen), primären Aminen und Aldehyden (besonders aromatischen Aldehyden! leicht möglich (ϊ. B. Z. Chem. 10/1970/431); dabei werden die Reaktionskomponenten gewöhnlich in Eisessig oder wasserhaltigem Ethanol einige Stunden erhitzt.

Setzt man bei dieser grundsätzlichen Synthese an Stelle eines beliebigen anderen, in der Regel aber aromatischen Aldehyds Formaldehyd ein, so erhält man keine 2-unsubstituierten 1-Alkyl(aryl)-imidazol-3-oxide, sondern 1 -Alkyl(aryl)-2(3H)-imidazolone oder Gemische beider (Z. Chem. 10/1970/462).

Die 1-Alkyl(aryl)-imidazol-3-oxide ohne Substituenten in der 2-Stelluny erhält man nur dann, wenn die Reaktion mit einem 1,3,5·substituierten Hexahydro-1,3,5-triazin (dem Kondensationsprodukt aus Formaldehyd und Amin) in wasserfreien organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1/1975/275; Roczn. Chem. 51/1977/49). Von den Autoren dieser Synthesevariante wird angegeben, daß die Gegenwart von Wasser die Bildung der 2(3H)-lmidazolone begünstigt. Die Arbeit mit wasserfreien Lösungsmitteln ist technisch aufwendig und unbequem, die notwendige Herstellung der Hoxahydro-1,3,5-triazine eine zusätzliche Veif ahrensstufe, die durch die geringe Kristallisationsneigung dieser Verbindungen einen besonderen Aufwand erfordert.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein Syntheseverfahren zu erarbeiten, das unter technisch einfach zu realisierenden Bedingungen, insbesondere unter Einsatz von Wasser oder wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmedium, die Herstellung von stabilen 1-substituierten lmidazol-3-oxideii ermöglicht, die in der 2-SteIlung keiner, Substituenten tragen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, entweder durch die Entwicklung eines neuartigen Herstellungsverfahrens oder durch Variation des an sich bekannten Verfahrens hinsichtlich der Reaktionsbedingungen oder hinsichtlich der Reaktionskomponenten 2-unsubstituierte 1-Alkyl(aryl, aralkyl)-imidazol-3-oxide unter technisch einfachen Bedingungen zugänglich zu machen. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß zur Lösung der Aufgabe kein grundsätzlich neues Herstellungsverfahren erforderlich ist. Es wurde gefunden, daß von nahezu beliebigen a-Hydroxyiminoketonen, aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen primären Aminen und wäßriger Formaldehydlösung ausgehend immer dann stabile 2-unsubstituierte lmidazol-3-oxide und keine 2(3 Hl-Imidazolone entstehen, wenn die Aminkomponente eine oder mehrere freie Carboxylgruppen enthält. In all diesen Fällen ist die Anwendung wasserfreier organischer Reaktionsmedien eher störend als förderlich, da die als Aminkomponente fungierende Aminosäure in diesen Medien in der Regel wenig löslich ist; sofern das σ-Diketonmonoxim eine ausreichende Wasserlöslichkeit besitzt (z. B. Diacetylmonoxim), kann die Herstellung der 2-unsubstituierten lmidazol-3-oxide auch direkt in Wasser erfolgen. Zahlreiche Aminocarbonsäuretypen sind einsetzbar:

(A) aliphatische, araliphatisnhe und cycloaliphatische α-Aminocarbonsäuren wie Glycin, Alanin, Valin, Norvalin, a-Aminobuttersäure, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin und Phenylglycin, auch solche, die weitere funktioneile Gruppen besitzen wie Serin, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, a-Aminoadipinsäure und Tyrosin, sowie solche, die zusätzlich α-verzweigt sind wie a-Aminoisobuttersäure, Isovalin, a-Methylphenylglycin und 1-Aminocyclohexan-i-carbonsäure,

(B) aliphatische β-, γ-, δ-, ε- und andere ω-Aminocarbonsäuren, die zusätzlich durch Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen C-substituiert sein können wie ß-Alanin, ß-Aminobuttersäure, γ-Aminobuttersäure, ε-Aminocapronsäure, ω-Amino-onanthsäure, a-(p-Chlorphenyl)-ß-aminopropionsäure (Baclofen) und ß-Amino-ß-phenylpropionsäure,

(C) aliphatisch-aromatische Aminocarbonsäuren, bei denen der Aromat die Aminogruppe trägt und die Carboxylgruppe Bestandteil des aliphatischen Moleküls ist, z.B. p-Amino-phenylessigsäure, p-Aminophenoxyessigsäure und o-, m- und p-Aminozimtsäure,

(O) aliphatisch-aromatische Aminocarbonsäuren, bei denen umgekehrt der aliphatische Molekülteil die Amino- und der

aromatische Teil die Carboxylgruppe trägt, z. B. p-Aminomethyl-benzoesäure, (E) aromatische Aminocarbonsäuren wie o-, m- und p-Aminobenzoesäure und 4-Aminosalicylsäure. Als a-Diketonmonoxime sind u.a. Butan-2,3-dion-2-oxim (Diacetylmonoxim), 4-Methyl-pentan-2,3-dion-3-oxim, Heptan-2,3-dion-2-oxim, Octan-2,3-dion-3-oxim, 1-Phenyl-propan-1,2-dion-2-oxim (a-lsonitrosopropiophenom), 1-(4-Methylphenylipropan-1,2dion-2-oxim, 1-(4-Bromphenyl)-propan-1,2-dion-2-oxim, Pentan-2,3,4-trion-3-oxim (Isonitrosoacetylacetori), 2-Hydroxyimino-3-oxo-butansäureethylester(a-lsonitrosoacetessigester), 2-Hydroxyimino-3-oxo-butansäure-diethylamid, 2-Hydroxyimino-3-oxo-bi'tansäure-3-methylanilid und 4-(2 Hydroxyimino-3· oxo-butanoyl3mino)-benzoesäure einsetzbar. Mit den unter (A) genannten Aminocarbonsäuren und den vorstehenden a-Diketonmonoximen werden lmidazol-3-oxide des Typs 1 erhalten (Tabelle 1), mit den untei (B) aufg'iführten Aminosäuren lmidazol-3-oxide des Typs 2 (Tabelle 2), mit den unter (C) genannten Aminosäuren solche des Typs 3 (Tabslle 3), mit den unter (O) enthaltenen Aminosäuren die N-Oxide 4 (Tabelle 3) und mit den aromatischen Aminosäuren unter (E) die lmidazol-3-oxide 5 (Tabelle 3).

XCOOH )=/ y^.CoOH

Die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten lmidazol-3-oxide 1 (R' Φ R²) und 2 (R¹ Φ H! wurden jeweils mit den R,S-bzw. D₁L-Aminosäuren erhalten. Man kann die entsprechenden 1 und 2 aber auch mit den reinen R- und S-Enantiomeren herstellen; diese lmidazol-3-oxide sind dann optisch aktiv (Tabelle 4).

Tabelle 1. D,L-1-a-Carboxyalkyl (aralkyl, cycloalkyD-imidazol-S-oxide 1

Nr.	R¹	R'	R^J	R'	F.mZers.	Ausb.(%)
1.1	H	H	CH₃	CH₃	258-60	84
1.2	H	H	CH₃	C₆H₅	232-33	85
1.3	H	H	CH₃	4-CH₃C₆H₄	211-13	77
1.4	H	H	CH₃	4-CH₃OC₆H*	226-29	85
1.5	H	H	CH₃	4-CIC₆H₄	252-54	85
1.6	H	H	CH₃	4-BrC₆H₄	232-35	91
1.7	H	H	n-C₄H₉	CH₃	222-24	75
1.8	H	H	n-C₆H,i	CH₃	207-12	75
1.9	H	H	COCH₃	CH₃	245-47	83
1.10	H	H	CO₂Et	CH₃	222-27	57
1.11	H	H	CON(C₂H₆I₂	CH₃	200-06	43
1.12	H	H	CONHC₆H₄CH₃O)	CH₃	213-16	49
1.13	H	H	CONHC₆H₄CO₂HM)	CH₃	245-47	8
1.14	CH₃	H	CH₃	CH₃	220-23	90
1.15	CH₃	H	CH₃	C₆H₆	224-26	75
1.16	CH₃	H	CH₃	4-CH₃C₆H₄	197-201	95
1.1"⁷	CH₃	H"	CH₃	4-CIC₆H₄	199-202	78
1.18	CH₃	H	n-C₄H₉	CH₃	158-61	93
1.19	CH₃	H	COCH₃	CH₃	207-10	63
1.20	CH₃	H	CO₂C₂H₆	CH₃	200-01	83
1.21 '	CH₃	H	CON(C₂H₆J₂	CH₃	198-200	73
1.22	CH₃	H	CONHC₆H₄CH₃O)	CH₃	215-21	53
1.23	CH₃	H	CONHC₆H₄CO₂HM)	CH₃	232-34	86
1.24	C₂H₆	H	CH₃	CH₃	250-52	80
1.25	C₂H₆	H	CH₃	C₆H₆	206-08	65
1.26	C₂H₆	H	CH₃	4-BrC₆H₄	210-13	79
1.27	Iv-C₃H₇	H	CH₃	CH₃	205-08	75
1.28	n-C₃H,	H	CH₃	4-BrC₆H₄	202-05	86
1.29	i-C₃H,	H	CH₃	CH₃	212-14	70
1.30	HC₃H₇	H	CH₃	CeH₅	215-17	85
1.31	i-C₃H₇	H	CH₃	4-CIC₆H₄	201-03	70
1.32	HC₃H₇	H	COCH₃	CH₃	210-1?	65
1.33	1-C₄H₉	H	CH₃	CH₃	187-91	82
1.34	HC₄H₉	H	CH₃	C₆H₅	195-97	86
1.35	\-C,A₉	H	CH₃	4-CH₃C₆H₄	215-18	90
1.36	HC₄H₉	H	CH₃	4-CH₃OC₆H₄	185-87	75
1.37	^C₄H₉	H	CH₃	4-CIC₆H₄	199-204	96
1.38	VC₄H₉	H	CH₃	4-BrC₆H₄	212-14	95
1.39	HC₄H₉	H	n-C₄H₉	CH₃	156-61	92
1.40	HC₄H₉	H	CO₂C₂H₅	CH₃	181-86	53
1.41	H-C₄H₉	H	CON(C₂H₆J₂	CH₃	184-88	58
1.42	HC₄H₉	H	CONHC₆H₄CH₃O)	CH₃	146-49	84
1.43	HC₄H₉	H	CONHC₆H₄CO₂HM)	CH₃	237-41	88
1.44	S-C₄H₉	H	CH₃	4-BrC₆H₄	204-05	60
1.45	CH2C6H5	H	CH₃	CH₃	186-90	63
1.48	CHjCeHg	H	CH₃	C₆H₆	201-04	86
1.47	CH₂C₆H₆	H	CH₃	4-CH₃C₆H₄	200-02	89
1.48	C^CgHs	H	CH₃	4-CH₃OC₆H₄	204-08	80
1.49	C^CgHs	H	CH₃	4-CIC₆H₄	210-11	95
1.50	C^CgHg	H	CH₃	4-BrC₆H₄	222-25	96
1.51	C^CgHs	H	n-C₄H₉	CH₃	164-68	86
1.52	CHjCßHs	H	CO2C2H5	CH₃	215-18	62
1.53	CHjCgHg	H	CON(C₂H₆J₂	CH₃	203-07	52
1.54	CH₂C₆H₅	H	CONHC₆H₄CH₃O)	CH₃	209-12	92
1.55	CH₂C₆H₅	H	CONHC₆H₄CO₂HM)	CH₃	228-34	85
1.56	CH₂C₆H₄OHM)	H	CH₃	CH₃	162-66	53
1.57	CH₂C₆H₄OHM)	H .	CH₃	4-CH₃C₆H₄	186-92	94
1.58	CH₂C₆H₄OHM)	H	CH₃	4-CIC₆H₄	193-96	76
1.59	CH₂C₆H₄OHM)	H	0-C₆H₁₁	CH₃	173-77	63
1.60	CH₂C₆H₄OHM)	H	CO₂C₂H₅	CH₃	185-87	82
1.61	CH₂C₆H₄OHM)	H	CONHC₆H₄CH₃O)	CH₃	147-50	52
1.62	CH₂C₆H₄OHM)	H	CONHC₆H₄CO₂HM)	CH₃	217-20	42
1.63	(CH₂J₂SCH₃	H	CH₃	CH₃	172-74	76
1.64	(CH₂J₂SCH₃	H	CH₃	C₆H₅	205-08	85
1.65	(CH₂J₂SCH₃	H	CH₃	4-CH₃C₆H₄	186-90	84

Fortsetzung Tabelle 1 Nr. R¹

R⁴

F.COZers. Ausb.(%)

1.66

(CH₂I₂SCH₃

H

CH₃

R₂

R³

X

4-CIC₈H₄

R⁴

1

η

227-30

75

Ausb.(%)

1.67

(CHj)₂SCH₃

H

n—C₄Hg

H

CH₃

O

121-35

80

69

1.68

(CH₂I₂SCH₃

H

COCH₃

H

CH₃

3

159-62

83

55

1.69

(CH₂)jSCH₃

H

CO₂C₂H₆

H

CH₃

4

204-06

83

64

1.70

(CH₂J₂GCH₃

H

CON(C₂H₆J₂

H

CH₃

C₆H₆

O

186-88

73

75

1.71

(CHj)₂SCH₃

H

CONHC₆H₄CH₃O)

H

CH₃

4-CIC₆H₄

O

158-62

78

82

1.72

(CHj)₂SCH₃

H

CONHC_eH₄CO₂H(4)

H

CH₃

C₆H₆

3

197-99

80

90

1.73

CH₂COOH

H

CH₃

H

CH₃

C₆H₅

4

204-06

72

75

1.74

CH₂COOH

H

CH₃

H

CH₃

4-CH₃C₆H₁

C₆H₆

O

188-92

94

78

1.75

CH₂COOH

H

CH₃

H

CH₃

4-CIC₆H₄

C₆H₆

O

156-60

47

56

1.76

CH₂COOH

H

IT-C₄H₉

4-CIC₆H₄

CH₃

O

163-66

69

1.77

CH₂COOH

H

CO₂C₂H₅

H

CH₃

4-CH₃C₆H₄

3

145-48

81

85

1.78

CH₂COOH

H

CON(C₂Hs)₂

H

CH,

CH₃

4-CH₃OC₆H₄

3

' 192-94

63

84

1.79

CH₂COOH

H

CONHC₆H₄CH₃O)

H

CH₃

4-CI-C₆H₄

O

192-95

90

75

1.80

CH₂COOH

H

CONHC₆H₄CO₂H(4)

H

CH₃

4-CIC₆H₄

3

203-07

72

95

1.81

(CHj)₃COOH

H

CH₃

H

CH₃

4-BrC₆H₄

3

132-35

85

98

1.82

(CH₂I₃COOH

H

CH₃

irnidazol-3-(

jxide 3,4 und 5

C₆H₅

170-73

80

1.83

C₆H₅

H

CH₃

R²

C₆H₆

Pos. (x)COOH

199-201

83

Ausb. (%)

1.84

CH₃

238-41

41

1.85

CH₃

CHj

CH₃

C₆H₆

235-38

81

1.86

CH₃

CCJH₃

CH₃

217-20

60

1.87

CH₃

C₆H₆

CH₃

C₆H₆

202-04

66

1.88

-(CH₂JtT

CH₃

CK,

238-42

75

1.89

-(CHj)₅-

CH₃

C₆H₆

213-15

70

Tabelle 2.

1 -(u-Carboxyalkyl(aralkyl)-imidazol-3-oxide 2

Nr.

R¹

F.COZers.

2.1

H

203-05

2.2

H

166-69

2.3

H

Öl

2.4

H

200-02

2.5

H

201-02

2.6

H

190-92

2.7

H

Öl

2.8

CH₃

200-02

2.9

C₆H₆

207-08

2.10

H

214-17

2.11

H

195-96

2.12

H

205-07

2.13

H

201-03

2.14

H

216-19

2.15

H

217-19

Tabelle 3.

1-Carboxyaryl·

Nr.

R¹

F. (⁰C)

3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 4.1 4.2 4.3 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₃

C₆H₆

CH₃

C₆H₆

CH₃

C₆H₆

4-CIC₆H₄

CH₃

C₆H₆

4-CIC₈H₄

CH₃

C₆H₆

4-CIC₆H₄

CH₃

C₆H₆

4-CIC₆H₄

CH₂

CH=CH

OCH₂

CH₂

4 2 3 4 4 4 4 4 4 4 2 2 2 3 3 3 4 4 4

273-77

194-98

163-67

217-21

244-45

360

269-73

157-62

254-56

187-91

248-52

268-72

184-89

273-77

178-83

277-79

168-70

221-28

63 53 83 62 77 84 91 68 83 73 82 73 75 65 73 44 59 68 37

Tabelle 4. D-undL-i-a-CarboxyalkyKaralkyl.cycloalkyO-imidazol-S-oxide 1 (R² = H)"

Konf.

/a/g'

F. (⁰C) Zers.

1) Drehweribestimmung: C = 3.1 N HCI

2) n.b. = nie! 'bestimmt

Ausb.(%)

L^	CH₃	CH₃	CH₃	D	-18,16°	218-20	98
Li, I	C₂H₆	CH₃	CH₃	D	-22,46°	211-14	90
1.92	C₂H₅	CH₃	CH₃	L	+20,02°	212-16	95
1.93	n-C₃H;	CH₃	CH₃	D	-38,38°	206-09	91
1.94	i-C₃H₇	CH₃	CH₃	D	-35,21°	208-10	94
1.95	H-C₃H₇	CH₃	CH₃	L	+46,19°	176-78	84
1.96	i-C₄H₉	CH₃	CH₃	D	-18,43°	184-88	79
1.97	J-C₄H₉	CH₃	CeH₅	L	n.b.²¹	194-96	95
1.98	CHjCgHs	CH₃	CH₃	D	+49,13°	196-98	73
1.99	Cr^CgHg	CH₃	CH₃	L	-48,85°	193-96	62
1.100	CH₂OH	CH,	CH₃	L	n.b.²¹	195-97	78
1.102	CH₂OH	CH₃	4-CH₃C₆H₄	L	n.b.²¹	218-20	75
1.103	CH₂OH	CH₃	4-CH₃OC₆H₄	L	n.b.²¹	220-22	70
1.104	(CH₂J₂SCH₃	CH₃	CH₃	D	-38,37°	178-81	96
1.105	(CHj)₂SCH₃	CH₃	CH₃	L	+33,62°	176-78	93
1.106	(CH₂)jCOOH	CH₃	CH₃	L	n.b.²¹	200-02	91
1.107	(CH₂I₂COOH	CH₃	C₆H₅	L	n.b.²¹	194-98	94
1.108	(CH₂)₂COOH	CH₃	4-CH₃C₆H₄	L	+ 19,42°	193-95	86
1.109	(CH₂)₂COOH	CH₃	4-CIC₆H₄	L	n.b.²¹	223-26	97
1.110	(CH₂J₂COOH	CO₂C₂H,	CH₃	L	n.b.²¹	153-56	63

Ausführungsbolspiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

1) 4-n-Butyl-1-carboxymethyl-5-methyl-imidazol-3-oxid (1.7). Die Lösung von 4,29g (0,03mol) Heptan-2,3-dion-3-oxim, 2,37g (0,03mol) Glycin und 5g (0,05mol) 30%ige wäßrige Formaldehydlösuny in 80ml 80%igem Ethanol wird 3 Std. unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird 2-3mal mit je 50 ml Aceton behandelt, jeweils erneut eingedampft und schließlich mit Ether zur Kristallisation gebracht. Aus Chlorcform/Methanol/Benzin farblose Kristalle, F.2*2-24°C (Zers.); Ausb. 4,77g (75%). Analyse für C₁₀H₁₆N₂O₃ (212,2): C 56,32% (ber. 56,58%), H 7,56 (7,60), N 13,08 (13,20)

IR-Spektrum (KBr); 645,745,900,960,1025,1100,1155,1 205 (θ_Ν0). 1 260,1325,1375,1420,1455,1540,1680 (O_co) 2065 (θ_0Η0). 2400 (θοΗΟ), 2860,2925,2955,3040,3105cm"¹ (θ_0Η) 80 MHr-'HNMR-Spektrum (DMSO-d6): δ = 8,56ppm (s, 1H, Im-2H), 4,59ppm (s,2H,CH₂),4,03ppm („s", breit,6H,3CH₂), 2,07ppm (s,3H, ImCH₃), 0,90ppm (s, 3H, CH₃)

2) D.L-i-a-Carboxyethyl-S-p-chlorphenyl^-rnethylimidazol-S-oxidd.n). Die Lösung von 3,95g I0,02mol) 1-(4-Chlorphenyl)-1,2-propandion-2-oxim, 1.78g (0,02 mol) D,L-Alanin und 3g (0,03mol) 30%ige Formaldehydlösung in 100ml Methanol wird 4 Stdn. unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisieren 5,6g (78%). Aus verdünntem Ethanol farblose Kristalle, F. 199-202°C (Zers.). Analyse für C₁₃H₁₃CI N₂O₃ (280,7): C 54,89% (ber. 55,62%), H 4.81 (4,67), N 9,79 (9,98), Cl 12,99 (12,63). IR-Spektrum (Nujol): 755,855,870,950-1000 (breit), 1100,1210 (S_N0), 1305,1341,1715 (θ_£0), 3125crrr' (θ_0Η).

80 MHz — ¹HNMR-Spektrum (DMSO-d₆): δ = 8,98ppm (s, 1H, lm-2h), 7,55ppm (m, 4H, Ar-H), 4,48ppm (9,1 H, J = 7,38 Hz, CH), 2,04 ppm (s, 3 H, ImCH₃I, i ,60 ppm (d, 3 H, J = 7,26 Hz, Q-CH₃).

3) D.L-1 -a.ß-Dicarboxyethyl^-ethoxycarbonyl-ö-methyl-imidszol-S-oxid (1.77). Die Lösung von 4,9g (Ο,Γ-3 mol) 2-Hydroxyimino-3-oxo-butansäureethylester,4,0g (0,03mol) D,L-Asparaginsäure und 5g (p,05mol) 30%ige Formaldehydlösung in 80ml 80%igem Ethanol wird 3 Stdn. unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit Aceton. Man erhält 6,95g (81 %) eines farblosen Produktes, das aus Chloroform/Ethanol/Benzin umkristallisiert wird; F. 145-^8°C(Zers.).

Analyse für C₁₁H₁₄N₂O₇ (286,2): C 45,85% (ber. 46,1B%), H 4,78 (4,93), N 9,69 (9,79).

IR-Spektrum (KBr): 605,635,735,760,845_; 880,935,960,1005,1080,1180 (θ_Ν0), 1 235,1 260,1320,1395,1435,1475,1605,1680 O_co), 1695 Oco), 1705 (γ_εο), 2000 (θ_ΟΗο), 2480 (θ_0Η0), 2600 (θ_ΟΗο), 2915, 2965,3220cm-\{»oH)· 80ΜΗζ-1 HNMR-Spektrum (DMSO-d₆): δ = 10,46ppm <s, 1H, Irn-2H),4,96ppm (t, 1H, J - 5,32 Hz, CH),4,19ppm (9,2H, J = 6,77Hz, CH₂ Me), 3,07 ppm (d, CH, J = 6,11 H, Q-CH₂), 2,36 ppm (s, 3 H, ImCH₃) 1,;>5ppm (t, 3 H, J = 6,32 Hz, CH₃).

4) D-i-a-Carboxyisobutyl^.S-dimethyl-irnidazol-S-oxid (1.94). Die Lösung von 5,05g (0,05 mol) Butan-2,3-dion-2-oxim (Diacetylmonoxim), 5,85g (0,05 mol) D-VaIin und 7,0g (0,07 mcl) 30%ige Formaldehydlösung in 100 ml Ethanol wird 4 Stdn. unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit Aceton und läßt sich aus Chloroform/Methanol/Benzin Umkristallisieren. Man erhält farblose Nadeln, F. 208-10°C (Zers.), /α/" -35,21°, C = 3,1NHCI; Ausb. 9,97 g (94%).

Analyse für C₁₀H₁₆N₂O₃ (212,2): C 56,38% (ber. 56,58%), H 7,83 (7,60), N 13,01 (13,20).

IR-Spektrum (KBr): 775,900-1000 (breit), 1190 (θ_Ν0), 1220,1370,1420,1710 (θ_εο). 2865,3130,3400cm"¹ (8_Oh) 200MHz-¹HNMR-Spektrum(DjO/NaOD): = 7,92ppm(s,1H,lm-2H),3,81ppm(d,1H,J = 9,49H^CHCOO"), 1,91 ppm (m,1 H, J = 6,72 Hz, CHMe₂), 1,75 ppm (s, 3 H, ImCH₃), 1,70 ppm (s, 3 H, Im CH₃), 0,61 ppm (d, 3 H, J = 6,64 Hz, CH₃), 0,43 ppm (d, 3 H, J = 6,58 Hz, CH₃) ES-MS (7OeV; 22O°C,VioV); 212 (15,4% B; M⁺), 196 (95,7; M-16), 97 (B).

5) 1-<i>-Carboxypentyl-4,5-dimethyl-imidazol-3-oxid (2,2). Die Lösung von 5,05g (0,05mol) Butan-2,3-dion-2-oxim, 6,5Gg (0,05mol) ε-Aminocapronsäure und 7,0g (0,07mol) 30%ige Formaldehydlösung ir. 100ml 95%igem Ethanol wird 5 Stdn. unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Beim Behandeln des Rückstandes mit Aceton tritt Kristallisation ein. Das Produkt wird abgesaugt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln, F. 166-69°C (Zers.),Ausb. 6,22g (55%).

Analyse für CuHi₈N₂O₃ (226,3): C 57,85% (ber. 58,39%), H 8,14 (8,02), N 12,09 (12,38). ES-MS (7OeV; 170"C, VioV); 210 (89,1 % B, ML16), 110 (B)

6) 1-p-Carboxymethylphenyl-4,5-dimethyl-imidazol-3-oxid (3.1). Die Lösung von 3,03g (0,03mol) Butan-2,3-dion-2-oxim, 4,53g (0,03mol) p-Aminophenylessigsäure und 5g (0,05mol) 30%ige Formaldehydlösung in 100ml Methanol wird 4 Stdn. unter Rückfluß gehalten, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aceton. Aus Ethanol/ Wasser farblose Kristalle, F. 273-77"C (Zers.); Ausb. (63%).

Analyse für C₁₃H₁₄N₂O₃ (246,3): C 62,94 % (ber. 63,40%), H 5,84 (5,73), N11,42 (11,38). IR-Spektrum (KBr): 620,680,775,950-1050 (breit), 1210 O_N0), 1290,1320,1390,1475,1605,1710 Oco). 2 860,2 950,3 020,3160,

3400cm"¹ Ooh)·

7) 1-p-Carboxybenzyl-4,5-dimethyl-imidazol-3-oxid (4.1). Die Lösung von 2,02g (0,02mol) Bu'.an-2,3-dion-2-oxim, 3,02g (0,02mol) p-Aminomethyl-benzoesäure (PAMBA) und 4g (0,04mol) 30%igo Formaldehydlösung in 70ml Ethanol wird 3 Stdn. unter Rückfluß gekocht, filtriert und auf die Hälfte des Volumens eingedampft. Dabei tritt Kristallisation ein. Man erhält 3,35g (68%) farbloses Produkt, F. 269-73⁰C unter Zers. (Dimethylformamid/Wasser).

Analyse für C₁₃H₁₄N₂O₃ (246,3): C 63,08 % (ber. 63,40%), H5,89 (5,73), N 11,57 (11,38). IR-Spektrum (KBr): 605,630,690,750,870-1010 (breit), 1030,1225 O_NO), 1350,1420,1580,1670OCO), 2920,2050,3050,

3110cm'¹ (θΟΗ).

8) 1 -p-Carboxyphenyl-4,5-dimethyl-imidazol-3-oxid (5.7). Die Lösung von 3,03g (0,03 mol) Butan-2,3-dion-2-oxim, 4,11 g (0,03mol) p-Aminobenzoesäure und 5g (0,05mol) 30%ige Formaldehydlösung in 50ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Rühren'3 Stdn. auf 100⁰C erhitzt, abgekühlt und portionsweise mit 200ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit 50%igem Ethanol gewaschen und aus DMF/Wasser umkristallisiert. Farblose Kristalle, F. 277-79⁰C (Zers.); Ausb. 4,11g (59%).

Analyse für C₂H₁₂N₂O₃ (232,2): C 62,31 % (ber. 62,06%), H 5,23 (5,21), N 11,73 (12,06). IR-Spektrum (KBr): 580,680,775,860,900-1000 (breit), 1080,1200 ONO), 1280,1315,1385,1500,1600,1690 OCO), 2980,

3010,3090,3420Cm^-1OOH).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung stabiler, 2-unsubstituierter lmidazol-3-oxide, gekennzeichnet dadurch, daß ein a-Hydroxyiminoketon mit Formaldehyd und einer Aminocarbonsäure in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dioxan oder Eisessig, oder in entsprechenden Lösungsmit'.el/Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen 50 und 120°Ccyclokondensiertwird.

2. Verfahren zur Herstellung stabiler, 2-unsubstituierter lmidazol-3-oxide nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das a-Hydroxyiminoketon ein a-Hydroxyimino-ß-ketonsäurederivat ist.

3. Verfahren zur Herstellung stabiler, 2-unsubstituierter lmidazol-3-oxide nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Aminocarbonsäure eine aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische DL-, D- oder L-a-Aminosäure ist.

4. Verfahren zur Herstellung stabiler, 2-unsubstituierter lmidazol-3-oxide nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Aminocarbonsäure eine β-, γ-, δ-, ε- oder ω-Aminosäure ist.

5. Verfahren zur Herstellung stabiler, 2-unsubstituierter lmidazol-3-oxide nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Aminocarbonsäure eine aliphatisch-aromatische, eine aromatisch-aliphatische oder eine rein aromatische Aminosäure ist.