JPH0892215A - ヘテロ環ｎ−オキシドにより置換されたベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それを含有する医薬およびその調製のための中間生成物 - Google Patents
ヘテロ環ｎ−オキシドにより置換されたベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それを含有する医薬およびその調製のための中間生成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ヘテロ環Ｎ−オキシドにより置換されている
ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断
薬としてのその使用、それらを含有する医薬およびその
調製のための中間体の提供。 【解決手段】 ベンゾイルグアニジン類は、たとえば式
（１）あるいは式（２）で代表される、化合物である。
ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断
薬としてのその使用、それらを含有する医薬およびその
調製のための中間体の提供。 【解決手段】 ベンゾイルグアニジン類は、たとえば式
（１）あるいは式（２）で代表される、化合物である。
Description
【０００１】本発明は、下記式Ｉ：
【化５】 〔式中、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のう
ちの１つが（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシ
ドであり、これはＣまたはＮを介して結合しており、そ
して未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノよりなる群から選択される１〜３個の置換
基で置換されているか；または、置換基Ｒ（１）、Ｒ
（２）およびＲ（３）のうちの１つが−ＳＲ（１０）、
−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）または−Ｃ
Ｒ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であり；Ｒ（１０）は
−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキ
シドであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される
１〜３個の置換基で置換されており；ａは０、１または
２であり；Ｒ（１１）およびＲ（１２）は相互に独立し
てＲ（１０）で定義したもの、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり；そしてその他の特定の置換基Ｒ
（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルまたは
−ＣmＨ2mＲ（１４）であり；ｍは０、１または２であ
り；Ｒ（１４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは
フェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ
（１６）よりなる群から選択される１〜３個の置換基に
より置換されており；Ｒ（１５）Ｒ（１６）は水素また
はＣＨ3であるか、または；その他の特定の置換基Ｒ
（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−Ｃ
qＦ2q+1）、Ｒ（２２）−ＳＯu、Ｒ（２３）Ｒ（２４）
Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２
７）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでパーフルオロアルキル
基は直鎖または分枝鎖であり；Ｘは結合、酸素、Ｓまた
はＮＲ（２８）であり；ｕは０、１または２であり；ｐ
は０、１または２であり；ｑは０、１、２、３、４、５
または６であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）
およびＲ（２６）は独立して（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（２９）ま
たはＣＦ3であり；ｎは０、１、２、３または４であ
り；Ｒ（２８）は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルで
あり；Ｒ（２９）は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまた
はフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ
（３１）よりなる群から選択される１〜３個の置換基に
より置換されており；Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水
素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるかまたは、Ｒ
（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）もまた水素であ
り；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素
または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、Ｒ
（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は
一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうち
ＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルにより置き換えることができるか、または、そ
の他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）
は相互に独立してＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ
（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に
独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか；
または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜７
個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ 2基の１つは酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
き換えることができ、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に
独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−
ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−Ｃr
Ｆ2r+1であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３
４）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
ルであり；ｒは１、２、３または４である〕のベンゾイ
ルグアニジンおよび医薬上許容しうるその塩に関する。
ちの１つが（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシ
ドであり、これはＣまたはＮを介して結合しており、そ
して未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノよりなる群から選択される１〜３個の置換
基で置換されているか；または、置換基Ｒ（１）、Ｒ
（２）およびＲ（３）のうちの１つが−ＳＲ（１０）、
−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）または−Ｃ
Ｒ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であり；Ｒ（１０）は
−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキ
シドであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される
１〜３個の置換基で置換されており；ａは０、１または
２であり；Ｒ（１１）およびＲ（１２）は相互に独立し
てＲ（１０）で定義したもの、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであり；そしてその他の特定の置換基Ｒ
（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して（Ｃ
1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルまたは
−ＣmＨ2mＲ（１４）であり；ｍは０、１または２であ
り；Ｒ（１４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは
フェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ
（１６）よりなる群から選択される１〜３個の置換基に
より置換されており；Ｒ（１５）Ｒ（１６）は水素また
はＣＨ3であるか、または；その他の特定の置換基Ｒ
（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−Ｃ
qＦ2q+1）、Ｒ（２２）−ＳＯu、Ｒ（２３）Ｒ（２４）
Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２
７）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでパーフルオロアルキル
基は直鎖または分枝鎖であり；Ｘは結合、酸素、Ｓまた
はＮＲ（２８）であり；ｕは０、１または２であり；ｐ
は０、１または２であり；ｑは０、１、２、３、４、５
または６であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）
およびＲ（２６）は独立して（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（２９）ま
たはＣＦ3であり；ｎは０、１、２、３または４であ
り；Ｒ（２８）は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルで
あり；Ｒ（２９）は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまた
はフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ
（３１）よりなる群から選択される１〜３個の置換基に
より置換されており；Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水
素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるかまたは、Ｒ
（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）もまた水素であ
り；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素
または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、Ｒ
（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は
一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうち
ＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルにより置き換えることができるか、または、そ
の他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）
は相互に独立してＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ
（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に
独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか；
または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜７
個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ 2基の１つは酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
き換えることができ、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に
独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−
ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−Ｃr
Ｆ2r+1であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３
４）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
ルであり；ｒは１、２、３または４である〕のベンゾイ
ルグアニジンおよび医薬上許容しうるその塩に関する。
【０００２】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ（１）が（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは
−ＣmＨ2mＲ（１４）であり、ｍは０、１または２であ
り；Ｒ（１４）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたは
フェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ
（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で
置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素ま
たはＣＨ3であるか；または、Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２
３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ
（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立
して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニ
ル、−ＣnＨ2n−Ｒ（２９）またはＣＦ3であり；ｎは
０、１または２であり；Ｒ（２９）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シ
クロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であ
るかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜
２個の置換基で置換されており；Ｒ（３０）およびＲ
（３１）は水素またはメチルであるか；または、Ｒ（２
３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；Ｒ
（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素または
メチルであるか；または、Ｒ（２３）とＲ（２４）およ
びＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４〜５個のメ
チレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換
えることができるか、または、Ｒ（１）はＯＲ（３５）
またはＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およ
びＲ（３６）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであるか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）
は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのう
ちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置き換えることができ；置換基Ｒ
（２）およびＲ（３）のうち１つは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリール−Ｎ−オキシドであり、これはＣまたはＮを
介して結合しており、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択
される１〜２個の置換基により置換されているか；また
は、置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つは−Ｓ
Ｒ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１
１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であ
り；Ｒ（１０）は−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロア
リール−Ｎ−オキシドであり、これは、未置換である
か、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノ
よりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換
されており；ａは０または１であり；Ｒ（１１）および
Ｒ（１２）は水素またはメチルであり；そしてその他の
特定の置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり；Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水
素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３
３）Ｒ（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ
（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素または
メチルである化合物および医薬上許容しうるその塩であ
る。
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは
−ＣmＨ2mＲ（１４）であり、ｍは０、１または２であ
り；Ｒ（１４）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたは
フェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ
（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で
置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素ま
たはＣＨ3であるか；または、Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２
３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ
（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立
して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニ
ル、−ＣnＨ2n−Ｒ（２９）またはＣＦ3であり；ｎは
０、１または２であり；Ｒ（２９）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シ
クロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であ
るかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜
２個の置換基で置換されており；Ｒ（３０）およびＲ
（３１）は水素またはメチルであるか；または、Ｒ（２
３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；Ｒ
（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素または
メチルであるか；または、Ｒ（２３）とＲ（２４）およ
びＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４〜５個のメ
チレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換
えることができるか、または、Ｒ（１）はＯＲ（３５）
またはＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およ
びＲ（３６）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルであるか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）
は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのう
ちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置き換えることができ；置換基Ｒ
（２）およびＲ（３）のうち１つは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリール−Ｎ−オキシドであり、これはＣまたはＮを
介して結合しており、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択
される１〜２個の置換基により置換されているか；また
は、置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つは−Ｓ
Ｒ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１
１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であ
り；Ｒ（１０）は−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロア
リール−Ｎ−オキシドであり、これは、未置換である
か、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノ
よりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換
されており；ａは０または１であり；Ｒ（１１）および
Ｒ（１２）は水素またはメチルであり；そしてその他の
特定の置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり；Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水
素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３
３）Ｒ（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ
（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素または
メチルである化合物および医薬上許容しうるその塩であ
る。
【０００３】特に好ましい式Ｉの化合物はＲ（１）が
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルま
たは−ＣmＨ2mＲ(１４)であり、ｍは０、１または２で
あり；Ｒ（１４）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまた
はフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ
（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で
置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素ま
たはＣＨ3であるか；または、Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２
３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ
（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は独立してメ
チルまたはＣＦ3であるか；または、Ｒ（２３）、Ｒ
（２５）およびＲ（２６）は水素であり；Ｒ（２４）お
よびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであ
るか；または、Ｒ（１）はＯＲ（３５）またはＮＲ（３
５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は
相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
るか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって
４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１
つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ2またはＮ−ベンジルに
より置き換えることができ；置換基Ｒ（２）およびＲ
（３）のうち１つは(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール−Ｎ−
オキシドであり、これはＣまたはＮを介して結合してお
り、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびジメチルアミノよ
りなる群から選択される１〜２個の置換基により置換さ
れており；または、置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のう
ちの１つは−ＳＲ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ
（１０）Ｒ（１１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ
（１２）であり；Ｒ（１０）は（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロア
リール−Ｎ−オキシドであり、これは、未置換である
か、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒド
ロキシルおよびジメチルアミノよりなる群から選択され
る１〜２個の置換基により置換されており；Ｒ（１１）
およびＲ（１２）は独立して水素またはメチルであり；
そしてその他の置換基Ｒ（２）またはＲ（３）は他方と
は独立に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＩであり；Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独
立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−Ｎ
Ｒ（３３）Ｒ（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３
２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水
素またはメチルである化合物および医薬上許容しうるそ
の塩である。
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルま
たは−ＣmＨ2mＲ(１４)であり、ｍは０、１または２で
あり；Ｒ（１４）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまた
はフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ
（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で
置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素ま
たはＣＨ3であるか；または、Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２
３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ
（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は独立してメ
チルまたはＣＦ3であるか；または、Ｒ（２３）、Ｒ
（２５）およびＲ（２６）は水素であり；Ｒ（２４）お
よびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであ
るか；または、Ｒ（１）はＯＲ（３５）またはＮＲ（３
５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は
相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
るか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって
４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１
つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ2またはＮ−ベンジルに
より置き換えることができ；置換基Ｒ（２）およびＲ
（３）のうち１つは(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール−Ｎ−
オキシドであり、これはＣまたはＮを介して結合してお
り、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびジメチルアミノよ
りなる群から選択される１〜２個の置換基により置換さ
れており；または、置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のう
ちの１つは−ＳＲ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ
（１０）Ｒ（１１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ
（１２）であり；Ｒ（１０）は（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロア
リール−Ｎ−オキシドであり、これは、未置換である
か、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒド
ロキシルおよびジメチルアミノよりなる群から選択され
る１〜２個の置換基により置換されており；Ｒ（１１）
およびＲ（１２）は独立して水素またはメチルであり；
そしてその他の置換基Ｒ（２）またはＲ（３）は他方と
は独立に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＩであり；Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独
立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−Ｎ
Ｒ（３３）Ｒ（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３
２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水
素またはメチルである化合物および医薬上許容しうるそ
の塩である。
【０００４】（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールとは、特に
フェニルまたはナフチルから誘導された基を示すもので
あり、１つ以上のＣＨ基がＮとなっており、そして／あ
るいは、少なくとも２つの隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨま
たはＯで置き換えられ（５員の芳香環を形成し）ている
ような基を指す。更に、２環式基の縮合部の一方または
両方の原子が（インドリジニルの場合のように）Ｎ原子
であることもできる。
フェニルまたはナフチルから誘導された基を示すもので
あり、１つ以上のＣＨ基がＮとなっており、そして／あ
るいは、少なくとも２つの隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨま
たはＯで置き換えられ（５員の芳香環を形成し）ている
ような基を指す。更に、２環式基の縮合部の一方または
両方の原子が（インドリジニルの場合のように）Ｎ原子
であることもできる。
【０００５】ヘテロアリール−Ｎ−オキシドは、特にイ
ミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル−Ｎ−オキシ
ド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−
オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリ
ル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、イソチ
アゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピ
ラジニル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシ
ド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−
オキシド、キノリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ
−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、キノキサリ
ニル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシドおよ
びシンノリニル−Ｎ−オキシドである。
ミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル−Ｎ−オキシ
ド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−
オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリ
ル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、イソチ
アゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピ
ラジニル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシ
ド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−
オキシド、キノリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ
−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、キノキサリ
ニル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシドおよ
びシンノリニル−Ｎ−オキシドである。
【０００６】置換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）のうち１つが１
つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳ配置およ
びＲ配置の両方であってよい。化合物は光学異性体、ジ
アステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として
存在できる。
つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳ配置およ
びＲ配置の両方であってよい。化合物は光学異性体、ジ
アステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として
存在できる。
【０００７】記載したアルキルおよびパーフルオロアル
キル基は直鎖および分枝鎖の両方であってよい。
キル基は直鎖および分枝鎖の両方であってよい。
【０００８】本発明は更に、下記式II：
【化６】 〔式中、Ｌは容易に求核置換されうる離脱基である〕の
化合物を、グアニジンと反応させることからなる、式Ｉ
の化合物の調製方法に関する。
化合物を、グアニジンと反応させることからなる、式Ｉ
の化合物の調製方法に関する。
【０００９】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ−、メチルチオ−また
は２−ピリジルチオ基、窒素含有ヘテロ環基、好ましく
は１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体は、好都
合には、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）からそ
れ自体知られた方法で調製できるカルボン酸クロリド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から、例えばチオニルクロリドを用
いて、それ自体知られた方法で得られる。式IIのカルボ
ン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほか、式IIのその他の活性
酸誘導体は、それ自体知られた方法で、直接、基となる
安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）、例えばＬ＝ＯＣＨ
3である式IIのメチルエステルからメタノール中の塩化
水素ガスによる処理により、式IIのイミダゾリドからカ
ルボニルジイミダゾール（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staa
b, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351〜367(11962))
による処理により、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルク
ロリドとの混合無水物IIトリエチルアミンの存在下不活
性溶媒中、そして、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ”)を用
いた安息香酸の活性化により(Proceedings of the 21st
Eurpean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. Gira
ltおよびD. Andreu編,Escom, Leiden 1991〕調製でき
る。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの
適当な方法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry,
第３版(John Wiley & Sons, 1985), 350ページの出典と
なる文献を参照することにより知ることができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ−、メチルチオ−また
は２−ピリジルチオ基、窒素含有ヘテロ環基、好ましく
は１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体は、好都
合には、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）からそ
れ自体知られた方法で調製できるカルボン酸クロリド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から、例えばチオニルクロリドを用
いて、それ自体知られた方法で得られる。式IIのカルボ
ン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほか、式IIのその他の活性
酸誘導体は、それ自体知られた方法で、直接、基となる
安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）、例えばＬ＝ＯＣＨ
3である式IIのメチルエステルからメタノール中の塩化
水素ガスによる処理により、式IIのイミダゾリドからカ
ルボニルジイミダゾール（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staa
b, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351〜367(11962))
による処理により、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルク
ロリドとの混合無水物IIトリエチルアミンの存在下不活
性溶媒中、そして、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニ
ル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ”)を用
いた安息香酸の活性化により(Proceedings of the 21st
Eurpean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. Gira
ltおよびD. Andreu編,Escom, Leiden 1991〕調製でき
る。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの
適当な方法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry,
第３版(John Wiley & Sons, 1985), 350ページの出典と
なる文献を参照することにより知ることができる。
【００１０】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性また
は非プロトン性の不活性有機溶媒中で行う。安息香酸メ
チルエステル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応
のためには、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨ
Ｆを２０℃〜これらの溶媒の沸点で用いることが適切で
あることが分かっている。化合物IIと塩非含有グアニジ
ンとの反応の大部分はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオ
キサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で
好都合に行われた。しかしながら、水も溶媒として使用
できる。
との反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性また
は非プロトン性の不活性有機溶媒中で行う。安息香酸メ
チルエステル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応
のためには、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨ
Ｆを２０℃〜これらの溶媒の沸点で用いることが適切で
あることが分かっている。化合物IIと塩非含有グアニジ
ンとの反応の大部分はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオ
キサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で
好都合に行われた。しかしながら、水も溶媒として使用
できる。
【００１１】ＬがＣｌである場合は、反応は酸捕獲剤を
例えばグアニジン過剰量の形態で添加してハロゲン化水
素酸に結合させることにより好都合に行う。
例えばグアニジン過剰量の形態で添加してハロゲン化水
素酸に結合させることにより好都合に行う。
【００１２】式IIの未知化合物は、文献記載の方法で、
例えば４−ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を、ア
ンモニアまたはアミンを用いて３−アミノスルホニル−
４−ハロ安息香酸に、または、弱い還元剤、例えば、重
亜硫酸ナトリウムを用いて３−アルキルスルホニル−４
−ハロ安息香酸に変換し、その後、アルキル化し、上記
した方法の１つを用いて生成物を反応させて本発明の式
Ｉの化合物とすることにより調製できる。
例えば４−ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を、ア
ンモニアまたはアミンを用いて３−アミノスルホニル−
４−ハロ安息香酸に、または、弱い還元剤、例えば、重
亜硫酸ナトリウムを用いて３−アルキルスルホニル−４
−ハロ安息香酸に変換し、その後、アルキル化し、上記
した方法の１つを用いて生成物を反応させて本発明の式
Ｉの化合物とすることにより調製できる。
【００１３】置換されたイオウ、酸素または窒素の求核
物質の導入は芳香族化合物上の求核置換に関する文献に
記載の方法で行う。ハロゲン化物およびトリフルオロメ
タンスルホネートは、この置換のための安息香酸誘導体
上の離脱基として適していることが分かっている。反応
は好都合には二極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ
またはＴＭＵ中０℃から溶媒沸点までの温度で、好まし
くは８０℃から溶媒沸点までの温度で行う。塩基性が高
く求核性が低い陰イオンを有するアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セ
シウムが酸捕獲剤として好都合に使用される。
物質の導入は芳香族化合物上の求核置換に関する文献に
記載の方法で行う。ハロゲン化物およびトリフルオロメ
タンスルホネートは、この置換のための安息香酸誘導体
上の離脱基として適していることが分かっている。反応
は好都合には二極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ
またはＴＭＵ中０℃から溶媒沸点までの温度で、好まし
くは８０℃から溶媒沸点までの温度で行う。塩基性が高
く求核性が低い陰イオンを有するアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セ
シウムが酸捕獲剤として好都合に使用される。
【００１４】アルキルまたはアリール置換基は、例えば
有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または
有機ボラン類とのハロゲン化アリールのパラジウム媒介
交叉結合に関する文献記載の方法で導入する。
有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または
有機ボラン類とのハロゲン化アリールのパラジウム媒介
交叉結合に関する文献記載の方法で導入する。
【００１５】ヘテロアリール置換基の窒素は、原則とし
て知られた方法により安息香酸エステルのような適当な
中間体化合物上で酸化する。例えば−３０℃から溶媒沸
点までの温度で塩化メチレンのような不活性溶媒中ｍ−
クロロ過安息香酸を用いることが適切であることが分か
っている。
て知られた方法により安息香酸エステルのような適当な
中間体化合物上で酸化する。例えば−３０℃から溶媒沸
点までの温度で塩化メチレンのような不活性溶媒中ｍ−
クロロ過安息香酸を用いることが適切であることが分か
っている。
【００１６】本発明はまた、化合物Ｉの調製のための式
III：
III：
【化７】 〔式中、ＺはＣｌ、
【化８】 ＯＲ（４５）、ＯＭｅｔまたはＯＨであり；Ｒ（４５）
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
レンフェニルであり；Ｍｅｔはアルカリ金属またはアル
カリ土類金属のイオンである〕の中間体生成物に関する
ものである、式IIIの中間体生成物は化合物Ｉの構造の
かなりの部分をすでに含んでいる。これらはグアニジン
に相当する酸エステル、塩および、遊離の酸であり、グ
アニジンに変換されるものである。
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
レンフェニルであり；Ｍｅｔはアルカリ金属またはアル
カリ土類金属のイオンである〕の中間体生成物に関する
ものである、式IIIの中間体生成物は化合物Ｉの構造の
かなりの部分をすでに含んでいる。これらはグアニジン
に相当する酸エステル、塩および、遊離の酸であり、グ
アニジンに変換されるものである。
【００１７】ベンゾイルグアニジンＩは一般的な弱塩基
であり、酸と結合して塩を形成する。考えられる酸付加
塩はすべての薬理学的に許容しうる酸との塩であり、例
えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスル
ホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
であり、酸と結合して塩を形成する。考えられる酸付加
塩はすべての薬理学的に許容しうる酸との塩であり、例
えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスル
ホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１８】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
アシルグアニジンの最も代表的物質はピラジン誘導体ア
ミロリドであり、これは、カリウム温存利尿剤として治
療に用いられている。アミロリド型のその他の多くの化
合物は文献に記載されており、例えば、下記に示すよう
なジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロ
リドが挙げられる。
アシルグアニジンの最も代表的物質はピラジン誘導体ア
ミロリドであり、これは、カリウム温存利尿剤として治
療に用いられている。アミロリド型のその他の多くの化
合物は文献に記載されており、例えば、下記に示すよう
なジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロ
リドが挙げられる。
【００１９】
【化９】
【００２０】多くの研究により、更にアミロリドには抗
不整脈作用があるとされている(Circulation 79, 1257
〜63(1989))。しかしながら、実際はこれは微弱な作用
のみであり、抗高血圧作用および塩分排泄作用を伴っ
て、これらの副作用は心拍の障害の治療のためには望ま
しいものではないため、抗不整脈剤としての広範な使用
が阻まれている。
不整脈作用があるとされている(Circulation 79, 1257
〜63(1989))。しかしながら、実際はこれは微弱な作用
のみであり、抗高血圧作用および塩分排泄作用を伴っ
て、これらの副作用は心拍の障害の治療のためには望ま
しいものではないため、抗不整脈剤としての広範な使用
が阻まれている。
【００２１】アミロリドの抗不整脈特性の適応症は、摘
出された動物の心臓に対する実験からも得られている
〔Eur. Heart J. 9(補遺.１）: 167(1988)(アブストラ
クト)〕。即ち、例えば、人工的に誘発された心室細動
がアミロリドにより完全に抑制されたことがラットの心
臓において認められた。上記したアミロリド誘導体エチ
ルイソプロピルアミロリドはこのモデルにおいてはアミ
ロリドよりもむしろ強力であった。
出された動物の心臓に対する実験からも得られている
〔Eur. Heart J. 9(補遺.１）: 167(1988)(アブストラ
クト)〕。即ち、例えば、人工的に誘発された心室細動
がアミロリドにより完全に抑制されたことがラットの心
臓において認められた。上記したアミロリド誘導体エチ
ルイソプロピルアミロリドはこのモデルにおいてはアミ
ロリドよりもむしろ強力であった。
【００２２】基Ｒ（１）に相当する位置に水素原子を有
するベンゾイルグアニジンが米国特許５,０９１,３９４
（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）に記載されている。ドイツ
国特許出願Ｐ ４２ ０４ ５７５.４（ＵＳ ５ ３７３
０２４）は、ベンゾイルグアニジンを記載しているが、
これは、置換基が本発明の請求項に記載の意味を有する
ものではない。
するベンゾイルグアニジンが米国特許５,０９１,３９４
（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）に記載されている。ドイツ
国特許出願Ｐ ４２ ０４ ５７５.４（ＵＳ ５ ３７３
０２４）は、ベンゾイルグアニジンを記載しているが、
これは、置換基が本発明の請求項に記載の意味を有する
ものではない。
【００２３】式Ｉの化合物と構造的に同様の市販のブメ
タニドのような市販のループ利尿剤から誘導されるアシ
ルグアニジンが米国特許３,７８０,０２７号に記載され
ている。強力な塩分排泄利尿活性がこれらの化合物につ
いて一貫して報告されている。
タニドのような市販のループ利尿剤から誘導されるアシ
ルグアニジンが米国特許３,７８０,０２７号に記載され
ている。強力な塩分排泄利尿活性がこれらの化合物につ
いて一貫して報告されている。
【００２４】従って、本発明の化合物が、望ましくな
い、不利な塩分排泄利尿作用は有さないが、例えば酸素
欠乏症状に伴って生じる疾患の治療に重要である、極め
て良好な抗不整脈作用を有することは、意外なことであ
った。その薬理学的特性のために、化合物は心筋梗塞の
予防および心筋梗塞の治療、および、狭心症の治療のた
めの心臓保護成分を有する抗不整脈剤として極めて適し
ており、このような場合に、化合物は、虚血的に誘発さ
れた損傷の形成の間、特に虚血的に誘発された心不整脈
の間の、病理生理学的過程を予防的に抑制するか、また
は、大きく低減する。病理学的な低酸素および虚血の状
況に対抗する保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物
は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の抑制の結果として、虚
血により生じるすべての急性または慢性の損傷または、
それにより一次的または二次的に誘発された疾患の治療
のための医薬として使用できる。このため、例えば臓器
移植のような外科的処置のための医薬として使用され、
そのような場合、化合物は摘出前および摘出中のドナー
の臓器を保護し、例えば生理学的バス液を用いた処理ま
たはそのような液中の保存の間、および、移植相手の生
体への移送の間、摘出された臓器を保護するための両方
の用途に使用できる。化合物は同様に、例えば心臓およ
び末梢血管に対して血管形成外科処置を行う際に保護作
用を示す価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷
に対抗する保護作用に応じて、化合物はまた、神経系、
特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として適して
おり、そのような場合、例えば卒中または大脳浮腫の治
療のために適している。本発明の式Ｉの化合物は更に、
ショックの形態、例えばアレルギー性、心臓性、hyporo
lemicおよび細菌性のショックの治療にも適している。
い、不利な塩分排泄利尿作用は有さないが、例えば酸素
欠乏症状に伴って生じる疾患の治療に重要である、極め
て良好な抗不整脈作用を有することは、意外なことであ
った。その薬理学的特性のために、化合物は心筋梗塞の
予防および心筋梗塞の治療、および、狭心症の治療のた
めの心臓保護成分を有する抗不整脈剤として極めて適し
ており、このような場合に、化合物は、虚血的に誘発さ
れた損傷の形成の間、特に虚血的に誘発された心不整脈
の間の、病理生理学的過程を予防的に抑制するか、また
は、大きく低減する。病理学的な低酸素および虚血の状
況に対抗する保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物
は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の抑制の結果として、虚
血により生じるすべての急性または慢性の損傷または、
それにより一次的または二次的に誘発された疾患の治療
のための医薬として使用できる。このため、例えば臓器
移植のような外科的処置のための医薬として使用され、
そのような場合、化合物は摘出前および摘出中のドナー
の臓器を保護し、例えば生理学的バス液を用いた処理ま
たはそのような液中の保存の間、および、移植相手の生
体への移送の間、摘出された臓器を保護するための両方
の用途に使用できる。化合物は同様に、例えば心臓およ
び末梢血管に対して血管形成外科処置を行う際に保護作
用を示す価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷
に対抗する保護作用に応じて、化合物はまた、神経系、
特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として適して
おり、そのような場合、例えば卒中または大脳浮腫の治
療のために適している。本発明の式Ｉの化合物は更に、
ショックの形態、例えばアレルギー性、心臓性、hyporo
lemicおよび細菌性のショックの治療にも適している。
【００２５】本発明の式Ｉの化合物は、更に、細胞増
殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に
対して強力な抑制作用を示すという特徴を有する。即ち
式Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因
となるような疾患のための価値ある治療薬として適して
おり、従って、抗アテローム性動脈硬化剤、および、後
期の糖尿病合併症、ガン、繊維性疾患、例えば、肺繊維
症、肝繊維症または腎繊維症、および、臓器肥大および
過形成、特に、前立腺過形成または前立腺肥大に対抗す
る薬剤として使用できる。
殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に
対して強力な抑制作用を示すという特徴を有する。即ち
式Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因
となるような疾患のための価値ある治療薬として適して
おり、従って、抗アテローム性動脈硬化剤、および、後
期の糖尿病合併症、ガン、繊維性疾患、例えば、肺繊維
症、肝繊維症または腎繊維症、および、臓器肥大および
過形成、特に、前立腺過形成または前立腺肥大に対抗す
る薬剤として使用できる。
【００２６】本発明の化合物は、細胞ナトリウム／プロ
トンアンチポーター(Ｎａ+／Ｈ+ 交換体）の効果的な抑
制剤であり、このアンチポーターは多くの疾患（本態性
高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病など）の際に、
例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定
できる、細胞中でも増加する。従って本発明の化合物
は、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、
増殖性疾患などの形態の測定および判別のための診断薬
として使用される際の明確で簡単な科学的ツールとして
適している。式Ｉの化合物はまた、高血圧、例えば本態
性高血圧の発生を防止するための予防的処置のために適
している。
トンアンチポーター(Ｎａ+／Ｈ+ 交換体）の効果的な抑
制剤であり、このアンチポーターは多くの疾患（本態性
高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病など）の際に、
例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定
できる、細胞中でも増加する。従って本発明の化合物
は、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、
増殖性疾患などの形態の測定および判別のための診断薬
として使用される際の明確で簡単な科学的ツールとして
適している。式Ｉの化合物はまた、高血圧、例えば本態
性高血圧の発生を防止するための予防的処置のために適
している。
【００２７】既知化合物と比較して、本発明の化合物は
顕著に進歩した水溶性を示す。従ってこれらは静脈内投
与にはるかにより適している。
顕著に進歩した水溶性を示す。従ってこれらは静脈内投
与にはるかにより適している。
【００２８】化合物Ｉを含有する医薬は、ここでは、経
口、非経腸、静脈内または肛門内、または、吸入により
投与することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の
臨床像に応じて変化する。化合物Ｉはここでは単独で、
または、薬学的補助剤と共に、獣医用および人間用の医
薬中に使用できる。
口、非経腸、静脈内または肛門内、または、吸入により
投与することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の
臨床像に応じて変化する。化合物Ｉはここでは単独で、
または、薬学的補助剤と共に、獣医用および人間用の医
薬中に使用できる。
【００２９】当該技術者がその専門知識に基づいて所望
の製剤に適することを知っているような補助剤が用いら
れる。溶媒、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤成型補助剤お
よび活性成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、
保存料、可溶化材または染料も使用できる。
の製剤に適することを知っているような補助剤が用いら
れる。溶媒、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤成型補助剤お
よび活性成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、
保存料、可溶化材または染料も使用できる。
【００３０】経口用途の剤形のためには、活性化合物を
この目的のために適する添加物、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合し、適当な剤形、例えば、錠
剤、コーティングされた錠剤、座剤カプセルおよび水
性、アルコール性または油性の溶液に、慣用の方法で調
製する。使用できる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチであ
る。製剤は乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の形態にする
ことができる。考えられる油性の賦形剤または溶媒は例
えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性または動
物性の油である。
この目的のために適する添加物、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合し、適当な剤形、例えば、錠
剤、コーティングされた錠剤、座剤カプセルおよび水
性、アルコール性または油性の溶液に、慣用の方法で調
製する。使用できる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチであ
る。製剤は乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の形態にする
ことができる。考えられる油性の賦形剤または溶媒は例
えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性または動
物性の油である。
【００３１】皮下または静脈内投与の場合は、活性化合
物を可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤のような慣
用的に用いられている物質を用いて所望により溶解、懸
濁または乳化する。使用できる溶媒は、例えば、水、生
理食塩水、またはアルコール、例えばエタノール、プロ
パノールおよびグリセロール、更に、糖溶液、例えばグ
ルコース溶液またはマンニトール溶液、または、これら
種々の溶媒の混合物である。
物を可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤のような慣
用的に用いられている物質を用いて所望により溶解、懸
濁または乳化する。使用できる溶媒は、例えば、水、生
理食塩水、またはアルコール、例えばエタノール、プロ
パノールおよびグリセロール、更に、糖溶液、例えばグ
ルコース溶液またはマンニトール溶液、または、これら
種々の溶媒の混合物である。
【００３２】エアロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適する医薬製剤は、例えば、医薬上許容される溶
媒中、例えば、エタノールまたは水またはこのような溶
媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳液である。
るのに適する医薬製剤は、例えば、医薬上許容される溶
媒中、例えば、エタノールまたは水またはこのような溶
媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳液である。
【００３３】所望により、製剤は更に別の医薬補助剤、
例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤、並びに高圧
ガスを含有できる。このような製剤は通常は、約０.１
〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化
合物を含有する。
例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤、並びに高圧
ガスを含有できる。このような製剤は通常は、約０.１
〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化
合物を含有する。
【００３４】投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与頻度は、使用する化合物の活性力価および活性持
続時間、並びに、治療すべき疾患の性質と重篤度および
治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答
性により異なる。
び投与頻度は、使用する化合物の活性力価および活性持
続時間、並びに、治療すべき疾患の性質と重篤度および
治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答
性により異なる。
【００３５】体重約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物
の１日当たり投与量は平均で、少なくとも０.００１mg
／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重から１０mg／k
g体重まで、好ましくは１mg／kg体重までである。疾患
の急性の発生、例えば心筋梗塞発生直後の場合は、より
高投与量の、そして、とりわけより高頻度の投与が必要
である場合もあり、例えば１日当たり４回まで投与す
る。静脈内投与の場合、特に、集中治療中の心筋梗塞患
者に対しては、１日当たり２００mgまでを必要とする場
合がある。
の１日当たり投与量は平均で、少なくとも０.００１mg
／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重から１０mg／k
g体重まで、好ましくは１mg／kg体重までである。疾患
の急性の発生、例えば心筋梗塞発生直後の場合は、より
高投与量の、そして、とりわけより高頻度の投与が必要
である場合もあり、例えば１日当たり４回まで投与す
る。静脈内投与の場合、特に、集中治療中の心筋梗塞患
者に対しては、１日当たり２００mgまでを必要とする場
合がある。
【００３６】略語一覧： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ ジメチルｔ−ブチルエーテル mp 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン ＴＨＦ テトラヒドロフラン eq 当量 ＥＳ 電子スプレーイオン化 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル ＣＮＳ 中枢神経系 塩水 飽和塩化ナトリウム水溶液 Ｍｅｔ 金属
【００３７】実 験 ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般的説明（Ｉ） 方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からの調製 式IIの安息香酸誘導体０.０１mgを無水ＴＨＦ ６０ml中
に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾール１.７
８ｇ（０.０１１モル）を添加した。混合物を２時間室
温で撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）
を反応溶液中に導入した。混合物を一夜撹拌した後、Ｔ
ＨＦを減圧下（ロータリーエバポレーター中）留去し、
水を添加し、２Ｎ ＨＣｌでpHを６〜７に調節し、相当
するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過した。このよ
うにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノ
ール性またはエーテル性の塩酸またはそのための薬理学
的に許容しうる酸で処理することにより相当する塩に変
換した。
に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾール１.７
８ｇ（０.０１１モル）を添加した。混合物を２時間室
温で撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）
を反応溶液中に導入した。混合物を一夜撹拌した後、Ｔ
ＨＦを減圧下（ロータリーエバポレーター中）留去し、
水を添加し、２Ｎ ＨＣｌでpHを６〜７に調節し、相当
するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過した。このよ
うにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノ
ール性またはエーテル性の塩酸またはそのための薬理学
的に許容しうる酸で処理することにより相当する塩に変
換した。
【００３８】ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般
的説明（Ｉ） 方法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−アル
キル）からの調製 式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルおよびグア
ニジン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１
５mlに溶解するか、または、ＴＨＦ １５ml中に懸濁
し、溶液または懸濁液を変換が終了（薄層でモニタリン
グ：典型的な反応時間は２〜５時間）するまで還流下に
煮沸した。溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター
中）留去し、残留物をＥＡ ３００ml中に溶解し、混合
物を各々炭酸水素ナトリウム溶液５０mlで３回洗浄し
た。硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に留去
し、残留物を適当な移動相溶媒、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付した（塩形成は方法Ａを参照)。
的説明（Ｉ） 方法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−アル
キル）からの調製 式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルおよびグア
ニジン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１
５mlに溶解するか、または、ＴＨＦ １５ml中に懸濁
し、溶液または懸濁液を変換が終了（薄層でモニタリン
グ：典型的な反応時間は２〜５時間）するまで還流下に
煮沸した。溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター
中）留去し、残留物をＥＡ ３００ml中に溶解し、混合
物を各々炭酸水素ナトリウム溶液５０mlで３回洗浄し
た。硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に留去
し、残留物を適当な移動相溶媒、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付した（塩形成は方法Ａを参照)。
【００３９】実施例１ ４−（ピリジンＮ−オキシド−３−イルオキシ）−３−
トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１０】 ４−（ピリジンＮ−オキシド−３−イルオキシ）−３−
トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル５００mgお
よびグアニジン４７２mgを一般的説明の方法Ｂに従って
イソプロパノール５ml中でグアニル化した。無色の油状
物２５０mlを得た。融点（塩酸塩）＝１８０℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１)＝０.２７ ＭＳ(ＥＳ)：
３１４(Ｍ＋Ｈ)+
トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル５００mgお
よびグアニジン４７２mgを一般的説明の方法Ｂに従って
イソプロパノール５ml中でグアニル化した。無色の油状
物２５０mlを得た。融点（塩酸塩）＝１８０℃ Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１)＝０.２７ ＭＳ(ＥＳ)：
３１４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４０】ａ） ４−（ピリジンＮ−オキシド−３−
イルオキシ）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル
エステル メチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルベンゾエート１.１ｇおよび３−クロロ過安息香
酸９１２mgを塩化メチレン１０ml中に溶解し、溶液を１
８時間室温で撹拌した。硫酸ナトリウム１２６mgを添加
し、溶媒を真空下に除去した。残留物をＥＡ １００ml
中に溶解し、混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液１００
mlで１回および飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlで３
回各々抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を真空下に除去した。無色の油状物１.１ｇを得
た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１９ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：３１４(Ｍ＋Ｈ)+
イルオキシ）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル
エステル メチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルベンゾエート１.１ｇおよび３−クロロ過安息香
酸９１２mgを塩化メチレン１０ml中に溶解し、溶液を１
８時間室温で撹拌した。硫酸ナトリウム１２６mgを添加
し、溶媒を真空下に除去した。残留物をＥＡ １００ml
中に溶解し、混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液１００
mlで１回および飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlで３
回各々抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を真空下に除去した。無色の油状物１.１ｇを得
た。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１９ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：３１４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４１】ｂ） メチル４−（３−ピリジルオキシ）
−３−トリフルオロメチル−ベンゾエート メチル４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ
エート２ミリモル、３−ヒドロキシピリジン２ミリモル
および炭酸カリウム４ミリモルを１.５時間１１０℃で
ＤＭＦ（無水）１５ml中で撹拌した。次に混合物を水１
００mlに注加し、各々ＥＡ ５０mlで３回抽出した。抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去
し、生成物を更に精製することなくその後反応に付し
た。無色の油状物５００mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３３ ＭＳ(ＥＳ)：２９８(Ｍ＋１)
−３−トリフルオロメチル−ベンゾエート メチル４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ
エート２ミリモル、３−ヒドロキシピリジン２ミリモル
および炭酸カリウム４ミリモルを１.５時間１１０℃で
ＤＭＦ（無水）１５ml中で撹拌した。次に混合物を水１
００mlに注加し、各々ＥＡ ５０mlで３回抽出した。抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去
し、生成物を更に精製することなくその後反応に付し
た。無色の油状物５００mgを得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３３ ＭＳ(ＥＳ)：２９８(Ｍ＋１)
【００４２】実施例２ ４−（キナルジンＮ−オキシド−６−イルオキシ）−３
−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１１】 ４−（キナルジンＮ−オキシド−６−イルオキシ）−３
−メチルスルホニル安息香酸メチルエステル４００mgお
よびグアニジン３００mgをイソプロパノール１５ml中、
一般的説明の方法Ｂに従ってグアニル化した。ガラス状
の固体１４０mgを得た。融点（塩酸塩）＝２４７℃ Ｒf(ＥＥ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.０６ ＭＳ(ＥＳ)：
４１７(Ｍ＋Ｈ)+
−メチルスルホニル安息香酸メチルエステル４００mgお
よびグアニジン３００mgをイソプロパノール１５ml中、
一般的説明の方法Ｂに従ってグアニル化した。ガラス状
の固体１４０mgを得た。融点（塩酸塩）＝２４７℃ Ｒf(ＥＥ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.０６ ＭＳ(ＥＳ)：
４１７(Ｍ＋Ｈ)+
【００４３】ａ） ４−（キナルジンＮ−オキシド−６
−イルオキシ）−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
エステル メチル４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルス
ルホニル−ベンゾエート３７２mgを実施例１ａ）と同様
にしてＮ−オキシド化し、生成物を精製することなく更
に反応させた。
−イルオキシ）−３−メチルスルホニル安息香酸メチル
エステル メチル４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルス
ルホニル−ベンゾエート３７２mgを実施例１ａ）と同様
にしてＮ−オキシド化し、生成物を精製することなく更
に反応させた。
【００４４】ｂ） メチル４−（６−キナルジニルオキ
シ）−３−メチルスルホニル−ベンゾエート ６−ヒドロキシキナルジン２ｇ、メチル４−クロロ−３
−メチルスルホニル−ベンゾエート３.１２ｇおよび炭
酸セシウム１２.２８ｇを１時間１１０℃で無水テトラ
メチル尿素５０ml中で撹拌した。混合物を冷却し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２５０mlを添加し、ＥＡ １
２５mlで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＭＴＢを用いて
クロマトグラフィーに付した。無色の泡状物３.９８ｇ
を得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３１ ＭＳ(ＥＳ)：３７２(Ｍ＋Ｈ)+
シ）−３−メチルスルホニル−ベンゾエート ６−ヒドロキシキナルジン２ｇ、メチル４−クロロ−３
−メチルスルホニル−ベンゾエート３.１２ｇおよび炭
酸セシウム１２.２８ｇを１時間１１０℃で無水テトラ
メチル尿素５０ml中で撹拌した。混合物を冷却し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２５０mlを添加し、ＥＡ １
２５mlで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＭＴＢを用いて
クロマトグラフィーに付した。無色の泡状物３.９８ｇ
を得た。 Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３１ ＭＳ(ＥＳ)：３７２(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】実施例３の化合物は実施例２と同様にして
合成した。
合成した。
【００４６】実施例３ ４−（キナルジンＮ−オキシド−６−イルオキシ）−３
−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１２】 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１１ ＭＳ(ＥＳ)：
４４１(Ｍ＋Ｈ)+
４４１(Ｍ＋Ｈ)+
【００４７】薬理学的データ ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制 Ｎａ+／Ｈ+交換体を活性化するために、ニュージーラン
ド白ウサギ(Ivanovas)に６週間コレステロール２％の標
準飼料を与え、それにより炎光光度計によりＮａ+／Ｈ+
交換体を介した赤血球へのＮａ+の流入を測定できるよ
うにした。血液を耳動脈から採取し、ヘパリンカリウム
２５ ＩＵを用いて凝血防止処理した。各飼料の一部を
２連で用いて遠心分離によるヘマトクリットの測定を行
った。各々の場合１００μｌを用いて赤血球の初期Ｎａ
+含有量を測定した。
ド白ウサギ(Ivanovas)に６週間コレステロール２％の標
準飼料を与え、それにより炎光光度計によりＮａ+／Ｈ+
交換体を介した赤血球へのＮａ+の流入を測定できるよ
うにした。血液を耳動脈から採取し、ヘパリンカリウム
２５ ＩＵを用いて凝血防止処理した。各飼料の一部を
２連で用いて遠心分離によるヘマトクリットの測定を行
った。各々の場合１００μｌを用いて赤血球の初期Ｎａ
+含有量を測定した。
【００４８】アミロリド感受性ナトリウム流入を測定す
るために、各々の血液試料１００μｌを３７℃pH７.４
で高張塩／スクロース培地（mmol／１：１４０ ＮａＣ
ｌ、３ＫＣｌ、１５０ｍスクロース、０.１ウアバイ
ン、２０トリスヒドロキシメチルアミノメタン）５ml中
でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷ＭｇＣｌ
2／ウアバイン溶液（mmol／１：１１２ ＭｇＣｌ2、０.
１：ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶
血した。細胞内ナトリウム含有量を炎光光度計により測
定した。
るために、各々の血液試料１００μｌを３７℃pH７.４
で高張塩／スクロース培地（mmol／１：１４０ ＮａＣ
ｌ、３ＫＣｌ、１５０ｍスクロース、０.１ウアバイ
ン、２０トリスヒドロキシメチルアミノメタン）５ml中
でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷ＭｇＣｌ
2／ウアバイン溶液（mmol／１：１１２ ＭｇＣｌ2、０.
１：ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶
血した。細胞内ナトリウム含有量を炎光光度計により測
定した。
【００４９】実質Ｎａ+流入は、初期ナトリウム値とイ
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量との間
の差から計算した。アミロリドにより抑制できるナトリ
ウム流入は、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの
存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球のナ
トリウム含有量の差から求めた。この方法を用いて本発
明の化合物も測定した。
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量との間
の差から計算した。アミロリドにより抑制できるナトリ
ウム流入は、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの
存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球のナ
トリウム含有量の差から求めた。この方法を用いて本発
明の化合物も測定した。
【００５０】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＤＳ 31/47 ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 215/60 401/10 ２３３ //(Ｃ０７Ｄ 401/10 213:89 233:58） (Ｃ０７Ｄ 401/10 215:60 233:58） (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９
Claims (18)
- 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のう
ちの１つが（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシ
ドであり、これはＣまたはＮを介して結合しており、そ
して未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノよりなる群から選択される１〜３個の置換
基で置換されているか；または、 置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つ
が−ＳＲ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ
（１１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）で
あり；Ｒ（１０）は−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロ
アリール−Ｎ−オキシドであり、これは未置換であるか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりな
る群から選択される１〜３個の置換基で置換されてお
り；ａは０、１または２であり；Ｒ（１１）およびＲ
（１２）は相互に独立してＲ（１０）で定義したもの、
水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；そしてその
他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は
相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）
−アルケニルまたは−ＣmＨ2mＲ(１４)であり；ｍは
０、１または２であり；Ｒ（１４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であ
るかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび
ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜
３個の置換基により置換されており、Ｒ（１５）および
Ｒ（１６）は水素またはＣＨ3であるか、または；その
他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は
相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡
Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−（ＣqＦ2q+1）、Ｒ（２２）−Ｓ
Ｏu、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−Ｃ
Ｏ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり、
ここでパーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であ
り；Ｘは結合、酸素、ＳまたはＮＲ（２８）であり；ｕ
は０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ（２
２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互
に独立して（Ｃ 1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−ア
ルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（２９）またはＣＦ3であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；Ｒ（２８）は水素
または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；Ｒ（２９）は
（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであり、
これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる
群から選択される１〜３個の置換基により置換されてお
り；Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水素または（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルであるかまたは、 Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）もまた水素で
あり；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水
素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、 Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）
は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのう
ちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置き換えることができるか、またはそ
の他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）
は相互に独立してＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ
（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に
独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであるか；
または、Ｒ（３５）およびＲ（３６）は一緒になって４
〜７個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つ
は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
り置き換えることができ、 Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−Ｎ
Ｒ（３３）Ｒ（３４）または−ＣrＦ2r+1であり；Ｒ
（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立し
て水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；ｒは１、
２、３または４である〕のベンゾイルグアニジンおよび
医薬上許容しうるその塩。 - 【請求項２】 Ｒ（１）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−ＣmＨ2mＲ（１４）
であり、 ｍは０、１または２であり；Ｒ（１４）は（Ｃ5〜Ｃ6）
−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換
であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される
１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ（１５）および
Ｒ（１６）は水素またはＣＨ3であるか；または、 Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ
（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、、
Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−Ｓ
Ｏ2−であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）お
よびＲ（２６）は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2 n−Ｒ（２
９）またはＣＦ3であり；ｎは０、１または２であり；
Ｒ（２９）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェ
ニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ（３１）
よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換され
ており；Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水素またはメチ
ルであるか；または、 Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であ
り；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素
またはメチルであるか；または、 Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）
は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのう
ちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置き換えることができるか、または、 Ｒ（１）はＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ（３６）
であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して
水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチ
レン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換える
ことができ；置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つ
は（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであ
り、これはＣまたはＮを介して結合しており、未置換で
あるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルア
ミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基により
置換されているか；または、 置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つは−ＳＲ
（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）
または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であり；Ｒ
（１０）は−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール
−Ｎ−オキシドであり、これは、未置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりな
る群から選択される１〜２個の置換基により置換されて
おり；ａは０または１であり；Ｒ（１１）およびＲ（１
２）は水素またはメチルであり；そしてその他の特定の
置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで
あり；Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、
メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ
（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）
およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルで
ある、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ（１）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−ＣmＨ2mＲ（１４）
であり、ｍは０、１または２であり；Ｒ（１４）は（Ｃ
5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これ
は未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよびＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選
択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ（１
５）およびＲ（１６）は水素またはＣＨ3であるか；ま
たは、 Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ
（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ
（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ
2−であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およ
びＲ（２６）は相互に独立してメチルまたはＣＦ3であ
るか；または、 Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であ
り；Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素
またはメチルであるか；または、 Ｒ（１）はＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ（３６）
であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して
水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチ
レン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換える
ことができ；置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つ
は（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであ
り、これはＣまたはＮを介して結合しており、未置換で
あるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシルおよびジメチルアミノよりなる群から選択
される１〜２個の置換基により置換されているか；また
は、 置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つが−ＳＲ（１
０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）また
は−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であり；Ｒ（１
０）は（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドで
あり、これは、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびジメチルア
ミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基により
置換されており；Ｒ（１１）およびＲ（１２）は相互に
独立して水素またはメチルであり；そしてその他の特定
の置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで
あり；Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、
メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ
（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）
およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルで
ある、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 下記式II： 【化２】 〔式中Ｒ（１）〜Ｒ（５）は請求項１に記載の意味を有
し、Ｌは容易に求核置換されうる離脱基である〕の化合
物を、グアニジンと反応させることからなる、請求項１
記載の式Ｉの化合物の調製方法。 - 【請求項５】 下記式III： 【化３】 〔式中、ＺはＣｌ、 【化４】 ＯＲ（４５）、ＯＭｅｔまたはＯＨであり；Ｒ（４５）
は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
レンフェニルであり；Ｍｅｔはアルカリ金属またはアル
カリ土類金属のイオンである〕の化合物。 - 【請求項６】 不整脈の治療のための医薬の調製のため
の請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物Ｉの活性量に慣用
の添加物を添加し、そして適当な剤形で化合物を投与す
ることからなる不整脈の治療方法。 - 【請求項８】 心筋梗塞の治療または予防のための医薬
の調製のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項９】 狭心症の治療または予防のための医薬の
調製のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 心臓の虚血状態の治療または予防のた
めの医薬の調製のための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１１】 末梢神経系および中枢神経系の虚血状
態および卒中の治療または予防のための医薬の調製のた
めの請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 末梢臓器および四肢の虚血状態の治療
または予防のための医薬の調製のための請求項１記載の
化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 ショック状態の治療のための医薬の調
製のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 外科的処置および臓器移植の間に使用
するための医薬の調製のための請求項１記載の化合物Ｉ
の使用。 - 【請求項１５】 外科的手段のための移植物の保存と貯
法のための医薬の調製のための請求項１記載の化合物Ｉ
の使用。 - 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的な原因
となるような疾患の治療のための医薬の調製のための請
求項１記載の化合物Ｉの使用、更に、抗アテローム性動
脈硬化症剤、または、後期の糖尿病合併症、ガン、繊維
性疾患、例えば肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症、お
よび前立腺肥大に対する治療薬としての、その使用。 - 【請求項１７】 Ｎａ+／Ｈ+交換物質の抑制のため、お
よび、高血圧および増殖性疾患の診断のための、科学的
ツールの作成のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 請求項１記載の化合物Ｉの活性量を含
有する医薬。
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