DE4402057A1 - Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents
Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes MedikamentInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte
Alkylcarbonsäure-guanidide der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₈)-Alkyl, Or(CH₂)aCbF2b+1, NR(7)R(8)
r Null, 1
a Null, 1
b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)- Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl;
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert;
R(B) wie R(A) definiert;
X 1, 2, 3;
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -Ot(CH₂)dCeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
t Null, 1,
d Null, 1
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine Or(CH₂)aCbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₈)-Alkyl, Or(CH₂)aCbF2b+1, NR(7)R(8)
r Null, 1
a Null, 1
b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)- Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl;
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert;
R(B) wie R(A) definiert;
X 1, 2, 3;
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -Ot(CH₂)dCeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
t Null, 1,
d Null, 1
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine Or(CH₂)aCbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF2b+1, NR(7)R(8)
b 1, 2, 3, 4;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (C₃- C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 1, 2, 3,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine CbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF2b+1, NR(7)R(8)
b 1, 2, 3, 4;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (C₃- C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 1, 2, 3,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine CbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF₂b+1, NR(7)R(8),
b 1, 2, 3, 4,
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert, R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 2,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl,
e 1, 2, 3, 4,
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine CbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF₂b+1, NR(7)R(8),
b 1, 2, 3, 4,
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert, R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 2,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl,
e 1, 2, 3, 4,
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine CbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Enthält die Verbindung der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so
können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als
optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben
vorliegen.
Die bezeichneten Alkyl- und Perfluoralkyl-reste können sowohl geradkettig wie
verzweigt vorliegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der Formel II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(5) und R(A) sowie R(B) die angegebene
Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group
steht.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine
Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe,
einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man
vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden
Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich
bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH)
beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere
aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den
zugrundeliegenden Carbonsäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie
beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit
gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit
Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351
bis 367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in
Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die
Aktivierungen von Carbonsäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit
O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium
tetrafluorborat ("TOTU") [ Proceedings of the 21. European Peptide Symposium,
Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe
geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der
Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic
Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin
erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren
aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der
Carbonsäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder
THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den
meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde
vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan
gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base wie beispielsweise
NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II mit Guanidin verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers,
z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der
Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zugrundeliegenden Carbonsäurederivate der Formel II ist bekannt und in
der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II können
nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen Carbonsäuren
werden nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten zu
erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt.
Die Einführung einiger Substituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des
Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden bzw. Aryltriflaten mit
beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren, Organoboranen,
Organokupfer- bzw. -zink-verbindungen oder terminalen Alkinen.
Acylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter
Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller
pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide,
insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate,
Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.
Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das als
kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche weitere
Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben, wie
beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.
Amilorid: R′, R′′ = H
Dimethylamilorid: R′, R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂
Dimethylamilorid: R′, R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂
Darüber hinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf antiarrhythmische
Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79, 1257-63 (1989). Einer
breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch entgegen, daß dieser Effekt
nur schwach ausgeprägt ist und von einer blutdrucksenkenden und saluretischen
Wirkung begleitet auftritt und diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-
Rhythmusstörungen unerwünscht sind.
Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei
Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten (Eur. Heart J. 9 (suppl.1): 167
(1988) (book of abstracts). So wurde beispielsweise an Rattenherzen gefunden,
daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig unterdrückt
werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell das oben
erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.
In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288), der EP-Offenlegungsschrift
556 674 (HOE 92/F 034) und der US-Patentschrift 3 780 027 sind
Benzoylguanidine beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
unterscheiden sich von den daraus bekannten durch die -CR(A)R(B)-Gruppe
zwischen CO-Gruppe und Phenylrest.
Aus der WO 84/00875 sind unter anderem ähnliche Acylguanidine bekannt,
welche jedoch in keinem Falle Perfluoralkylgruppen tragen.
Da sich bisher alle antiarrhythmisch wirkenden Guanidine von Aryl- bzw.
Heteroaryl-carbonsäuren ableiten, war es daher überraschend, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen keine unerwünschten und nachteiligen
salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, wie
sie beispielsweise bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen
sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische
Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der
Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend
geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim
Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung
ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen
ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische
Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge
Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur
Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden
oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden.
Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei
Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der
Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener
Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen
Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus
verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv
wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe
beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer
protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen
auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems,
insbesondere des Zentralnervensystems, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung
des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zu Behandlungen von
Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen,
hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise
der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten
Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als
wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine
primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als
Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen,
Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder
Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei
Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären
Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen
Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in
solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise
in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache
wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika
zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch
der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw. Darüber hinaus
sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung
der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie,
geeignet.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral,
intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte
Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die
Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur
Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der
Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist
dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen
Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür
geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten
Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige,
alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum,
Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder
Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung
sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe
oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in
Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen,
gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler,
Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion
gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische
Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch
Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus
den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen
oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des
Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel,
wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe
wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine
solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von
etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit
der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten
Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden
Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit
des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem
etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise
0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei
akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines
Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen
notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v.
Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu
200 mg pro Tag notwendig werden.
Liste der Abkürzungen:
| MeOH | |
| Methanol | |
| DMF | N,N-Dimethylformamid |
| El | electron impact |
| DCl | Desorption-Chemical Ionisation |
| RT | Raumtemperatur |
| EE | Ethylacetat (EtOAc) |
| mp | Schmelzpunkt |
| HEP | n-Heptan |
| DME | Dimethoxyethan |
| ES | Elektronenspray |
| FAB | Fast Atom Bombardment |
| CH₂Cl₂ | Dichlormethan |
| THF | Tetrahydrofuran |
| eq. | Äquivalent |
| Pd/C | Palladium auf Kohle |
| Pt/C | Platin auf Kohle |
1.0 eq. des Carbonsäurederivates der Formel II löst bzw. suspendiert man in
wasserfreiem THF (5 ml/mmol) und versetzt sodann mit 1.1 eq.
Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 5.0 eq.
Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht
destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotavapor) ab, versetzt mit
Wasser, stellt mit 2N HCL auf pH 6 bis 7 und filtriert das entsprechende
Acylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Acyl-guanidine können durch
Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen
pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt
werden.
1.0 eq. des Carbonsäure-alkylesters der Formel II sowie 5.0 eq. Guanidin (freie
Base) werden in Isopropanol gelöst oder in THF suspendiert und bis zum
vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische
Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
(Rotavapor) abdestilliert in EE aufgenommen und 3× mit NaHCO₃-Lösung
gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1
chromatographiert.
(Salzbildung vergleiche Variante A)
(Salzbildung vergleiche Variante A)
Hydrierung der m-Trifluormethyl-zimtsäure über 10% Pd/C in EE bei RT unter
Normaldruck ergab 3-(3-Trifluormethylphenyl)-propionsäure in quantitativer
Ausbeute.
1.0 eq. dieser gesättigten Carbonsäure wurde gemäß Variante A mit 1.1 eq.
Carbonyldiimidazol und 5 eq. Guanidin umgesetzt.
MS (ES): 260 (M+1)
MS (ES): 260 (M+1)
Hydrierung der o-Trifluormethyl-zimtsäure über 10% Pd/C in EE bei RT unter
Normaldruck ergab 3-(2-Trifluormethylphenyl)-propionsäure in quantitativer
Ausbeute.
1.0 eq. dieser gesättigten Carbonsäure wurde gemäß Variante A mit 1.1 eq.
Carbonyldiimidazol und 5 eq. Guanidin umgesetzt.
MS (ES): 260 (M+1)
mp: 73-80°C
MS (ES): 260 (M+1)
mp: 73-80°C
Weiße Neuseeland-Kaninchen (Ivanovas) erhielten eine Standard-Diät mit 2%
Cholesterin für sechs Wochen, um den Na⁺/H⁺-Austausch zu aktivieren und so
den Na⁺-Influx in die Erythrozyten via Na⁺/H⁺-Austausch flammenphotometrisch
bestimmen zu können. Das Blut wurde den Ohrarterien entnommen und durch
25 IE/ml Kalium-Heparin ungerinnbar gemacht. Ein Teil jeder Probe wurde zur
Doppelbestimmung des Hämatokrits durch Zentrifugation benutzt. Aliquots von
jeweils 100 µl dienten zur Messung des Na⁺-Ausgangsgehalts der Erythrozyten.
Um den Amilorid-sensitiven Natrium-Influx zu bestimmen, wurden 100 µl jeder
Blutprobe in jeweils 5 ml eines hyperosmolaren Salz-Sucrose-Mediums (mmol/l:
140 NaCl, 3 KCl, 150 Sucrose, 0,1 Ouabain, 20 Tris-hydroxymethyl-aminomethan)
bei pH 7,4 und 37°C inkubiert. Die Erythrozyten wurden danach dreimal mit
eiskalter MgCl₂-Ouabain-Lösung (mmol/l: 112 MgCl₂, 0,1 Ouabain) gewaschen und
in 2,0 ml destilliertem Wasser hämolysiert. Der intrazelluläre Natriumgehalt wurde
flammenphotometrisch bestimmt.
Der Na⁺-Nettoinflux wurde aus der Differenz zwischen Natrium-Ausgangswerten
und dem Natriumgehalt der Erythrozyten nach Inkubation errechnet. Der Amilorid
hemmbare Natrium-Influx ergab sich aus der Differenz des Natriumgehalts der
Erythrozyten nach Inkubation mit und ohne Amilorid 3×10-4 mol/l. Auf diese
Weise wurde auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen verfahren.
Ergebnisse zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers:
Ergebnisse zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers:
Claims (17)
1. Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure-guanidide
der Formel I
worin bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₈)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b+1, NR(7)R(8)
r Null, 1
a Null, 1
b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)- Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl;
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert;
R(B) wie R(A) definiert;
X 1, 2, 3;
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -Ot(CH₂)dCeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
t Null, 1,
d Null, 1
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine Or(CH₂)aCbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₈)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b+1, NR(7)R(8)
r Null, 1
a Null, 1
b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)- Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl;
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert;
R(B) wie R(A) definiert;
X 1, 2, 3;
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -Ot(CH₂)dCeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
t Null, 1,
d Null, 1
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert,
jedoch unter der Bedingung,
daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und daß R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) nur dann Alkyl sein können, wenn mindestens einer der Substituenten R(A) oder R(B) eine Or(CH₂)aCbF2b+1-Gruppe enthält,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch, in der bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF2b+1, NR(7)R(8)
b 1, 2, 3, 4;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (C₃- C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert;
R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 1, 2, 3,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert.
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF2b+1, NR(7)R(8)
b 1, 2, 3, 4;
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (C₃- C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert;
R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 1, 2, 3,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl, Br, I, CN,
e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin
bedeuten:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF2b+1, NR(7)R(8),
b 1, 2, 3, 4,
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert,
R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 2,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl,
e 1, 2, 3, 4,
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert.
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (C₁-C₄)-Alkyl, -CbF2b+1, NR(7)R(8),
b 1, 2, 3, 4,
R(6) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy, NR(9)R(10), R(9) und R(10) H, CH₃, CF₃,
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert,
R(B) unabhängig wie R(A) definiert,
X 2,
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, -CeF2e+1, F, Cl,
e 1, 2, 3, 4,
R(2), R(3), R(4), R(5) unabhängig voneinander wie R(1) definiert.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch, dadurch
gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(5) und R(A) sowie R(B) die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare
leaving group steht.
5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.
6. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen
Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des
Herzens.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des
peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen
peripherer Organe und Gliedmaßen.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und
Organtransplantationen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische
Maßnahmen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine
primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als
Antiatherosklerotika, Mittel gegen Diabetische Spätkomplikationen,
Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder
Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
wissenschaftlichen Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der
Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
17. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4402057A DE4402057A1 (de) | 1994-01-25 | 1994-01-25 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| TW083106155A TW415937B (en) | 1994-01-25 | 1994-07-06 | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| AT95100675T ATE225332T1 (de) | 1994-01-25 | 1995-01-19 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl- substituierte alkylcarbonsäure-guanidide, vefahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| DK95100675T DK0666252T3 (da) | 1994-01-25 | 1995-01-19 | Perfluoralkylgruppebærende phenylsubstituerede alkylcarboxylsyreguanidider, fremgangsmåde til deres fremstilling, deres anvendelse som medikament eller diagnostikum samt et medikament indeholdende disse |
| DE59510395T DE59510395D1 (de) | 1994-01-25 | 1995-01-19 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidide, Vefahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PT95100675T PT666252E (pt) | 1994-01-25 | 1995-01-19 | Guanidinas de acidos alquilcarboxilicos substituidas com grupos fenilo possuindo grupos perfluoroalquilo processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamento que as contem |
| ES95100675T ES2184770T3 (es) | 1994-01-25 | 1995-01-19 | Guanididas de acido alquil-carboxilico sustituidas con fenilo y portadoras de grupos pperfluoralquilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico asi como medicamentos que las contienen. |
| EP95100675A EP0666252B1 (de) | 1994-01-25 | 1995-01-19 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidide, Vefahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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| AU11353/95A AU683328B2 (en) | 1994-01-25 | 1995-01-23 | Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, and medicament containing them |
| FI950305A FI950305A (fi) | 1994-01-25 | 1995-01-24 | Perfluorialkyyliryhmiä sisältäviä fenyylisubstituoituja alkyylikarboksyylihappoguanididejä, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkeaineena tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääkeaine |
| CA002140989A CA2140989C (en) | 1994-01-25 | 1995-01-24 | Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnosticagent, and a medicament containing them |
| HU9500211A HU217617B (hu) | 1994-01-25 | 1995-01-24 | Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| JP00871595A JP3718250B2 (ja) | 1994-01-25 | 1995-01-24 | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 |
| NO950258A NO302231B1 (no) | 1994-01-25 | 1995-01-24 | Fenylsubstituerte alkylkarboksylsyreguanidider som bærer perfluoralkylgrupper, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikamenter inneholdende disse |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4402057A DE4402057A1 (de) | 1994-01-25 | 1994-01-25 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4402057A1 true DE4402057A1 (de) | 1995-08-03 |
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ID=6508614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE4402057A Withdrawn DE4402057A1 (de) | 1994-01-25 | 1994-01-25 | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4402057A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0765868A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarhythmika oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0790245A1 (de) * | 1996-02-15 | 1997-08-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-01-25 DE DE4402057A patent/DE4402057A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0765868A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarhythmika oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0790245A1 (de) * | 1996-02-15 | 1997-08-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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