CN110088125A - 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对GLP‑1(胰高血糖素样肽1)和GLP‑2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性的化合物。所述化合物尤其可用于预防或治疗肠的损伤和功能障碍、调节体重、以及预防或治疗代谢功能障碍。

Description

酰化的GLP-1/GLP-2双重激动剂
技术领域
本发明涉及对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性的酰化化合物。所述化合物尤其可用于预防或治疗肠的损伤和功能障碍、调节体重、以及预防或治疗代谢功能障碍。
背景技术
肠组织负责产生人胰高血糖素样肽1(GLP-1(7-36))和人胰高血糖素样肽2(GLP-2(1-33))二者，因为它们由相同的细胞产生。人GLP-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：
Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-lle-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH(SEQ IDNO 1)。
其来源于肠的肠内分泌L细胞和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。GLP-2与属于II类胰高血糖素分泌素家族的单G蛋白偶联受体结合。GLP-2响应于营养摄入与GLP-1、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和肠高血糖素(glicentin)共分泌。人GLP-1作为具有以下序列的30个氨基酸的肽产生：
Hy-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2(SEQ ID NO 2)。
已经报道了GLP-2通过刺激隐窝中干细胞的增殖和通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Drucker et al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：7911-7916)。GLP-2对结肠也具有生长作用。此外，GLP-2抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemann etal.，1999，J.Clin.Endocrinol.Metab.84：2513-2517)，增强肠屏障功能(Benjamin etal.，2000，Gut 47：112-119)，通过上调葡萄糖转运蛋白来刺激肠的己糖转运(Cheeseman，1997，Am.J.Physiol.R1965-71)，并且提高肠血流(Guanet al.，2003，Gastroenterology，125：136-147)。
GLP-1已被描述为生理性肠降血糖素(incretin)激素，并且因此已被主要报道为在经口摄入葡萄糖或脂肪之后增强胰岛素应答。然而，通常来说应理解，GLP-1降低胰高血糖素浓度，对抑制快速肠运动具有有益作用(Tolessa et al.，1998，Dig.Dis.Sci.43(10)：2284-90)，并且减慢胃排空。
WO2013/164484公开了GLP-2类似物及其医学用途，该GLP-2类似物与h[Gly2]GLP-2相比包含一个或更多个替换并且可具有改变的GLP-1活性的性质。
WO2016/066818描述了对GLP-1和GLP-2受体具有双重激动剂(dualagonist)活性的肽，并提出了其医学用途。然而，仍需要具有可接受的稳定性水平的组合了对这两种受体之有效激动剂活性的其他化合物。
发明概述
概括地说，本发明涉及对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性(例如，如在体外效力测定中评估的)的化合物。这样的化合物在本说明书中称为“GLP-1/GLP-2双重激动剂”，或简称为“双重激动剂”。因此，本发明化合物具有GLP-1(7-36)和GLP-2(1-33)二者的活性。
在第一方面，提供了下式所示GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：
R1-X*-U-R2
其中：
R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是NH2或OH；
X*是式I的肽：
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TlL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I)
其中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X8是S、E或D；
X10是L、M、V或Ψ；
X11是A、N或S；
X15是D或E；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X19是A、V或S；
X20是R、K或Ψ；
X21是D、L或E；
X24是A、N或S；
X27是I、Q、K、H或Y；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y、K或Q；
X33是D或E；
U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K、k、E、A、T、I、L和Ψ；
该分子包含一个且仅一个Ψ，其中Ψ是其中侧链与具有式Z1-或Z1-Z2-之取代基缀合的K、k、R、Orn、Dap或Dab的残基，其中
Z1-是CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC-(CH2)10-22-(CO)-；并且
-Z2-选自-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-或-ZS2ZS3ZS2-，其中
ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
ZS2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G；
并且其中X5和X7中的至少一个是T。
此处提供的式的肽X*中的多个氨基酸位置根据其在氨基酸链中从N端至C端的线性位置进行编号。
在本发明上下文中，β-Ala和3-氨基丙酰基可互换使用。
在位置3处具有天冬氨酸(Asp，D)和在位置4处具有甘氨酸(Gly)的双重激动剂可以是对GLP-1和GLP-2受体的非常强效的激动剂。然而，这种替换组合导致化合物不稳定并且可能不适合于在水溶液中长期储存。不希望受到理论的束缚，认为位置3处的Asp可通过在其侧链的羧酸官能团与位置4处的残基的主链氮原子之间形成的环状中间体异构化为iso-Asp。
现已发现，在位置3处具有谷氨酸(Glu，E)而不是Asp的分子对这样的反应的敏感性要小得多，并且因此当储存在水性溶液中时可显著地更稳定。然而，在肽的中间部分(例如在位置16和17处或附近)具有亲脂性取代基的分子中位置3处的Asp替换为Glu倾向于降低对GLP-2受体和GLP-1受体中的一种或两种的效力，即使在天然GLP-1分子的位置3处存在Glu时也是如此。同时，在位置5和7中的一个或两个处引入Thr残基看来补偿了所损失效力的一些或全部。认为通过在位置29处引入His(H)、Tyr(Y)、Lys(K)或Gln(Q)来代替分别存在于野生型人GLP-1和GLP-2中的Gly(G)和Thr(T)残基也提供了效力的进一步改善。
在式I的一些实施方案中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X8是S；
X10是L或Ψ；
X11是A或S；
X15是D或E；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X19是A或S；
X20是R或Ψ；
X21是D、L或E；
X24是A；
X27是I、Q、K或Y；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y或Q；并且
X33是D或E。
在Ψ不在X16或X17处的情况下，可期望X16是E且X17是Q。
在一些实施方案中，X11是A且X15是D。在另一些实施方案中，X11是S且X15是E。在另一些实施方案中，X11是A且X15是E。
在一些实施方案中，R27是I。
在一些实施方案中，X29是H。在这些实施方案的某些中，X28是A且X29是H，或者X28是E且X29是H。
在一些实施方案中，X29是Q且任选地X27是Q。
在一些实施方案中，X27至X29处的残基具有选自以下的序列：
IQH；
IEH
IAH；
IHH；
IYH；
ILH；
IKH；
IRH；
ISH；
QQH；
YQH；
KQH；
IQQ；
IQY；
IQT；和
IAY。
在一些实施方案中，X*是式II的肽：
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (II)
其中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X16是G或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X21是D或L；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y或Q；
在式I或式II的一些实施方案中，X16是Ψ且X17是Q、E、K或L。例如，X17可以是Q，或者X17可选自E、K和L。在另一些实施方案中，X16是G且X17是Ψ。
可能期望X21是D。
X28可选自Q、E和A，例如，其可以是Q或E。在一些残基组合中，Q可以是优选的。在另一些中，E可以是优选的，包括但不限于当X16是G且X17是Ψ时。或者，X28可选自A、H、Y、L、K、R和S。
X*可以是式III的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(III)
其中：
X5是T或S；
X7是T或S；
X10是L或Ψ；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X20是R或Ψ；
X21是D或L；
X28是E、A或Q；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一个是T。
X*可以是式IV的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (IV)
其中：
X5是T或S；
X7是T或S；
X16是G或Ψ；
X17是E、K、L或Ψ；
X21是D或L；
X28是E或A；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一个是T。
在式I至IV中任一个的一些实施方案中，X16是Ψ且X17是E、K或L。
在式I至IV的另一些实施方案中，X16是G且X17是Ψ。
在任一种情况下，还可包括以下残基组合：
X21是D且X28是E；
X21是D且X28是A；
X21是L且X28是E；
X21是L且X28是A。
X*可以是式V的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (V)
其中
X5是T或S；
X7是T或S；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，例如Q、E、A、H、Y或L。
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一个是T。
在式III的一些实施方案中，X28是Q或E。在式III的一些实施方案中，X28是Q。在另一些实施方案中，X28是A、H、Y、L、K、R或S，例如A、H、Y或L。
在上述任何式或实施方案中，双重激动剂包含以下残基组合之一：
X5是S且X7是T；
X5是T且X7是S；
X5是T且X7是T。
可优选的是，X5是S且X7是T，或X5是T且X7是T。
在上述任何式或实施方案中，可期望X29是H。
在一些实施方案中，Ψ是侧链与取代基Z1-或Z1-Z2-缀合的Lys残基。
在一些实施方案中，单独或与-Z2-组合的Z1-是十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基。
在一些实施方案中，单独或与-Z2-组合的Z1-是
13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12-(CO)-；
15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14-(CO)-；
17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16-(CO)-；
19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18-(CO)-；或
21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20-(CO)-。
在一些实施方案中，Z2不存在。
在一些实施方案中，Z2包含单独的ZS1或与ZS2和/或ZS3组合的ZS1。
在这样的一些实施方案中：
-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
-ZS2-，当存在时，是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G，例如肽序列KEK。
Z2可具有式-ZS1-ZS3-ZS2-，其中ZS1与Z1键合并且ZS2与Ψ的氨基酸组分的侧链键合。
因此，在一些实施方案中，-Z2-是：
isoGlu(Peg3)0-3；
β-Ala(Peg3)0-3；
isoLys(Peg3)0-3；或
4-氨基丁酰基(Peg3)0-3。
在另一些实施方案中，-Z2-是：
isoGlu-KEK-(Peg3)0-3。
取代基Z1-Z2-的一些具体实例如下示出。在一些实施方案中，Z1-Z2-是[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu。例如，Ψ可以是K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)。在一些实施方案中，Z1-Z2-是：
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-；
[十六烷酰基]-βAla-；
[十六烷酰基]-isoGlu-；或
十八烷酰基-。
例如，Ψ可以是：
K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；
K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)；
K([十六烷酰基]-βAla-；
K([十六烷酰基]-isoGlu)；或
K(十八烷酰基)。
当存在时，U表示1至15个残基的肽序列，所述残基各自独立地选自K(即L-赖氨酸)、k(即D-赖氨酸)、E(Glu)、A(Ala)、T(Thr)、I(Ile)、L(Leu)和Ψ。例如，U可以是1至10个氨基酸长、1至7个氨基酸长、3至7个氨基酸长、1至6个氨基酸长或3至6个氨基酸长。
一般来说，U包含至少一个带电荷的氨基酸(K、k或E)，并且优选两个或更多个带电荷的氨基酸。在一些实施方案中，其包含至少2个带正电荷的氨基酸(K或k)，或至少1个带正电荷的氨基酸(K或k)和至少一个带负电荷的氨基酸(E)。在一些实施方案中，U的所有氨基酸残基(除了Ψ，如果存在的话)都带电荷。例如，U可以是交替地带正电荷和带负电荷的氨基酸的链。
在某些实施方案中，U仅包含选自K、k、E和Ψ的残基。
在某些实施方案中，U仅包含选自K、k和Ψ的残基。
当U仅包含赖氨酸残基(无论是K或k)时，所有残基可具有L-构型或所有可具有D-构型。实例包括K1-15、K1-10和K1-7，例如K3、K4、K5、K6和K7，尤其是K5和K6。另一些实例包括k1-15、k1-10和k1-7，例如，k3、k4、k5、k6和k7，尤其是k5和k6。
肽序列U的另一些实例包括KEK、EKEKEK、EkEkEk、AKAAEK、AKEKEK和ATILEK。
在任何情况下，这些残基之一可替换为Ψ。在序列U包含残基Ψ的情况下，可能期望U的C端残基是Ψ。因此，序列U的另一些实例包括K1-14-Ψ、K1-9-Ψ和K1-6-Ψ，例如K2-Ψ、K3-Ψ、K4-Ψ、K5-Ψ和K6-Ψ，尤其是K4-Ψ和K5.-Ψ。另一些实例包括k1-14-Ψ、k1-9-Ψ和k1-6-Ψ，例如k2-Ψ、k3-Ψ、k4-Ψ、k5-Ψ和k6-Ψ，尤其是k4-Ψ和k5-Ψ。另一些实例包括KEΨ、EKEKEΨ、EkEkEΨ、AKAAEΨ、AKEKEΨ和ATILEΨ。
在一些实施方案中，U不存在。
在一些实施方案中，R1是Hy和/或R2是OH。
肽X*或肽X*-U可具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARLFIAWLIEHKITD：
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD；
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H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIYHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLILHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIKHKITD；
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H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLQQHKITD；
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H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLKQHKITD；
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H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkΨ；
H[Aib]EGSFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILEGΨAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDAΨAARDFIAWLIEHKITD；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAAΨDFIAWLIEHKITD.
肽X*或肽X*-U可具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD：
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]EAARLFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K ＊]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIHHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIYHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLILHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIKHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIRHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLISHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLQQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLYQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLKQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQQKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQYKITD；
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K＊]QASREFIAWLIAYKITE；
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊]；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊]；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkk[k＊]；
H[Aib]EGSFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；
其中K*或k*分别表示其中侧链与取代基Z1-或Z1Z2-缀合的L或D赖氨酸残基。
例如，肽X*或肽X*-U可具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGIu)]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGIu)]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDG[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十毛烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六烷酰基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD：
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八烷酰基)]QAARDFIAWLIQYKITD；
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六烷酰基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE；
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K（[19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-
Peg3)]DFIAWLIEHKITD。
双重激动剂可以是：
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物1)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物2)：
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物3)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物4)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物5)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物6)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物7)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-O3H(化合物8)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物9)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-化合物)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物10)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物11)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物12)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物13)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基|-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物14)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物15)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH(化合物16)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物17)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物18)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物19)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物20)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物21)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物22)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物23)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物24)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物25)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH(化合物26)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD-OH(化合物27)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH(化合物28)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)lQAARDFIAWLIKHKITD-OH(化合物29)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH(化合物30)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-OH(化合物31).
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六烷酰基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH(化合物32)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH(化合物33)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH(化合物34)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH(化合物35)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八烷酰基)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH(化合物36)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六烷酰基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH(化合物37)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物38)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物39)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物40)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物41)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物42)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物43)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K（[19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物44)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物45)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物46).
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物47)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物48)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K(P17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物4g)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物50)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物51)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物52)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物53)；
Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物54)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物55)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羰基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物56)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物57)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物58)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物59)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物60)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物61)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物62)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物63)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物64)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物65)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物66)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物67)；或
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物68)。
双重激动剂可以是可药用盐或溶剂合物(例如可药用酸加成盐)的形式。
本发明还提供了包含本发明的双重激动剂、或者其可药用盐或溶剂合物、以及载体、赋形剂或载剂的组合物。载体可以是可药用载体。
组合物可以是药物组合物。药物组合物可配制成适合于通过注射或输注施用的液体。其可配制成实现双重激动剂的缓慢释放。
本发明进一步提供了本发明的双重激动剂，其用于治疗。在另一方面，提供了本发明的双重激动剂，其用作药物。还提供了本发明的双重激动剂，其用于医学治疗方法。
本发明还提供了本发明的双重激动剂，其用于增大肠质量(intestinal mass)、改善肠功能(尤其是肠屏障功能)、提高肠血流或者修复肠的损伤或功能障碍(例如肠上皮损伤)的方法。
本发明还提供了本发明的双重激动剂，其用于预防或治疗以下的方法：吸收不良、溃疡(例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison Syndrome)、药物诱导的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sacsyndrome)、炎性肠病(克罗恩病(Crohns disease)和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(irritablebowel syndrome，IBS)、隐窝炎(pouchitis)、腹型斯泼卢腹泻(celiac sprue)(例如由麸质(gluten)诱导的肠病或乳糜泻(celiac disease)引起)、热带型斯泼卢腹泻(tropical sprue)、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻(hypogammaglobulinemic sprue)、由化学治疗或放射治疗诱导的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱导的腹泻、低度炎症(lowgrade inflammation)、代谢性内毒素血症(metabolic endotoxemia)、坏死性小肠结肠炎(necrotising enterocolitis)、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病(包括肠外营养相关的肠萎缩、PNALD(肠外营养相关的肝病)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎))、或者炎性病症(例如胰腺炎)或移植物抗宿主病(graft versus hostdisease，GVHD)的胃肠副作用。
本发明还提供了本发明的双重激动剂，其用于降低或抑制增重、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进减重的方法。
本发明还提供了本发明的双重激动剂，其用于预防或治疗以下的方法：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性(glucose tolerance)、血脂异常(例如升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比值)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
本发明还提供了在有此需要的对象中增大肠质量、改善肠功能(特别是肠屏障功能)、提高肠血流或者修复肠的损伤或功能障碍的方法，所述方法包括向对象施用本发明的双重激动剂。
本发明还提供了在有此需要的对象中预防或治疗以下的方法：吸收不良、溃疡(例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征、药物诱导的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱导的肠病或乳糜泻引起)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱导的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱导的腹泻、低度炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病(包括肠外营养相关的肠萎缩、PNALD(肠外营养相关的肝病)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎))、或炎性病症(例如胰腺炎)或移植物抗宿主病(GVHD)的胃肠副作用，所述方法包括向对象施用本发明的双重激动剂。
本发明还提供了在有此需要的对象中降低或抑制增重、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进减重的方法，所述方法包括向对象施用本发明的双重激动剂。
本发明还提供了在有此需要的对象中预防或治疗以下的方法：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常(例如升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比值)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压，所述方法包括向对象施用本发明的双重激动剂。
本发明还提供了本发明的双重激动剂在制备用于以下的药物中的用途：增大肠质量、改善肠功能(尤其是肠屏障功能)、提高肠血流或者修复肠的损伤或功能障碍(例如肠上皮损伤)。
本发明还提供了本发明的双重激动剂在制备用于预防或治疗以下的药物中的用途：吸收不良、溃疡(例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征、药物诱导的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱导的肠病或乳糜泻引起)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱导的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱导的腹泻、低度炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病(包括肠外营养相关的肠萎缩、PNALD(肠外营养相关的肝病)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎))、或炎性病症(例如胰腺炎)或移植物抗宿主病(GVHD)的胃肠副作用。
本发明还提供了本发明的双重激动剂在制备用于以下的药物中的用途：降低或抑制增重、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进减重。
本发明还提供了本发明的双重激动剂在制备用于预防或治疗以下的药物中的用途：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常(例如升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比值)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
另一方面提供了治疗性药盒(therapeutic kit)，其包含根据本发明的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物。
发明详述
除非本文中另有定义，否则本申请中所使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常来说，与本文中所述化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学相关使用的命名及其技术是本领域中公知并且通常使用的那些。
本申请中提及的所有专利、已公开的专利申请和非专利出版物特别地通过引用并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括其具体定义)为准。
本文中描述的本发明的每个实施方案可单独或与本发明的一个或更多个其他实施方案组合使用。
定义
除非另有指明，否则为在本书面描述中使用的具体术语提供以下定义。
在本说明书通篇，词语“包括/包含(comprise)”及其语法变体(例如“comprises”或“comprising”)应理解为意指包含/包括指定的整体或组分，或者整体或组分的组，但不排除任何其他整体或组分，或者整体或组分的组。
除非上下文另有明确规定，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
术语“患者”、“对象”和“个体”可互换使用，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类、家畜动物(例如，牛和猪)、伴侣动物(例如，犬和猫)和啮齿类(例如，小鼠和大鼠)。
本发明上下文中的术语“溶剂合物”是指在溶质(这里指的是根据本发明的肽或其可药用盐)与溶剂之间形成的确定化学计量的复合物。在这种情况下，溶剂可例如是水、乙醇或者其他可药用的、通常为小分子的有机物质，例如但不限于乙酸或乳酸。当所涉及的溶剂是水时，这样的溶剂合物通常被称为水合物。
本发明上下文中使用的术语“激动剂”是指激活所涉及的受体类型的物质(配体)。
在本说明书和权利要求书通篇，使用了用于天然存在的氨基酸的常规三字母和单字母代码，即
A(Ala)、G(Gly)、L(Leu)、I(Ile)、V(Val)、F(Phe)、W(Trp)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、N(Asn)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(Lys)、R(Arg)、H(His)、M(Met)、C(Cys)和P(Pro)；
以及其他α-氨基酸的普遍接受的三字母代码，例如肌氨酸(Sar)、正亮氨酸(Nle)、α-氨基异丁酸(Aib)、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)和2，5-二氨基戊酸(鸟氨酸；Orn)。当在本说明书中的通式或序列中使用时，尤其是当该式或序列的其余部分使用单字母代码示出时，这样的其他α-氨基酸可在方括号“[]”中示出(例如“[Aib]”)。除非另有指明，否则本发明肽中的氨基酸残基为L-构型。然而，可引入D-构型氨基酸。在本发明的上下文中，用小写字母书写的氨基酸代码表示所述氨基酸的D-构型，例如，“k”表示赖氨酸(K)的D-构型。
本文中公开的序列是这样的序列：在序列的氨基端(N端)引入“Hy”部分并且在序列的羧基端(C端)引入“-OH”部分或“-NH2”部分。在这样的情况下，并且除非另有指明，否则所涉及的序列的N端的“Hy-”部分表示氢原子[即在通式中R1＝氢＝Hy；对应于N端存在游离的伯氨基或仲氨基]，而序列C端的“-OH”或“-NH2”部分分别表示羟基[例如在通式中R2＝OH；对应于C端存在羧基(COOH)]或氨基[例如在通式中R2＝[NH2]；对应于C端存在酰胺基(CONH2)]。在本发明的每个序列中，C端“-OH”部分可被替换为C端“-NH2”部分，且反之亦然。
相对于GLP-2多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”被定义为在比对序列并引入缺口(如果必要的话)以实现最大百分比序列同一性之后并且不考虑作为序列同一性的一部分的任何保守替换的情况下，候选序列中与野生型(人)GLP-2序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。序列对齐可由技术人员使用本领域中公知的技术进行，例如使用公众可获得的软件，例如BLAST、BLAST2或Align软件。例如，参见Altschulet al.，Methods in Enzymology 266：460-480(1996)或Pearson et al.，Genomics 46：24-36，1997。
本文中使用的百分比序列同一性在本发明的上下文中可使用这些程序以其默认设置来确定。更一般地，技术人员可容易地确定用于确定比对的合适的参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
双重激动剂化合物
根据本发明，双重激动剂具有至少一种GLP-1和至少一种GLP-2生物活性。示例性GLP-1生理活性包括降低肠转运速率，降低胃排空速率，降低食欲、食物摄入或体重，以及改善葡萄糖控制和葡萄糖耐受性。示例性GLP-2生理活性包括引起肠(例如小肠或结肠)质量增大、肠修复以及改善肠屏障功能(即降低肠的通透性)。可在体内测定中评估这些参数，其中在已经用双重激动剂处理受试动物之后确定肠或其一部分的质量和渗透性。
双重激动剂对GLP-1和GLP-2受体(例如人GLP-1和GLP-2受体)具有激动剂活性。体外受体激动剂活性的EC50值可用作对给定受体的激动剂效力的数值量度。EC50值是在特定测定中达到该化合物最大活性的一半所需的化合物浓度(例如mol/L)的量度。在同一测定中，对特定受体的数值EC50低于参考化合物的EC50的化合物可被认为比参考化合物具有对该受体更高的效力。
GLP-1活性
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-1受体(例如人GLP-1受体)的EC50低于2.0nM、低于1.5nM、低于1.0nM、低于0.9nM、低于0.8nM、低于0.7nM、低于0.6nM、低于0.5nM、低于0.4nM、低于0.3nM、低于0.2nM、低于0.1nM、低于0.09nM、低于0.08nM、低于0.07nM、低于0.06nM、低于0.05nM、低于0.04nM，例如当使用下面实施例中所述的GLP-1受体效力测定进行评估时。
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-1受体的EC50为0.005至2.5nM、0.01nM至2.5nM、0.025至2.5nM、0.005至2.0nM、0.01nM至2.0nM、0.025至2.0nM、0.005至1.5nM、0.01nM至1.5nM、0.025至1.5nM、0.005至1.0nM、0.01nM至1.0nM、0.025至1.0nM、0.005至0.5nM、0.01nM至0.5nM、0.025至0.5nM、0.005至0.25nM、0.01nM至0.25nM、0.025至0.25nM，例如当使用下面实施例中所述的GLP-1受体效力测定进行评估时。
可通过当在相同的测定中测量两者时将双重激动剂的效力与已知(或参考)GLP-1激动剂的效力进行比较来得到GLP-1激动剂活性的替代量度。因此，对GLP-1受体的相对效力可定义为：
[EC50(参考激动剂)]/[EC50(双重激动剂)]。
因此，值1表示双重激动剂和参考激动剂具有相等的效力，值＞1表示双重激动剂比参考激动剂具有更高的效力(即更低的EC50)，并且值＜1表示双重激动剂比参考激动剂具有更低的效力(即更高的EC50)。
参考GLP-1激动剂可例如是人GLP-1(7-37)、利拉鲁肽(Liraglutide)(NN2211；Victoza)或毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)，但优选是利拉鲁肽。
一般来说，相对效力为0.001至100，例如，
0.001至10、0.001至5、0.001至1、0.001至0.5、0.001至0.1、0.001至0.05、或0.001至0.01；
0.01至10、0.01至5、0.01至1、0.01至0.5、0.01至0.1、或0.01至0.05；
0.05至10、0.05至5、0.05至1、0.05至0.5、或0.05至0.1；
0.1至10、0.1至5、0.1至1、或0.1至0.5；
0.5至10、0.5至5、或0.5至1；
1至10、或1至5；
或5至10。
下面实例中所述的双重激动剂具有比利拉鲁肽略低的GLP-1效力，并且因此可例如具有0.01至1、0.01至0.5或0.01至0.1的相对效力。
相比之下，与野生型人GLP-2(hGLP-2(1-33))或[Gly2]-hGLP-2(1-33)(即在位置2处具有甘氨酸的人GLP-2，也称为替度鲁肽(teduglutide))相比，本发明的双重激动剂对GLP-1受体(例如人GLP-1受体)具有更高的效力。因此，与hGLP-2(1-33)或替度鲁肽相比，所述双重激动剂对GLP-1受体的相对效力大于1，通常大于5或大于10，并且可高至100、高至500或甚至更高。
GLP-2活性
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-2受体(例如人GLP-2受体)的EC50低于2.0nM、低于1.5nM、低于1.0nM、低于0.9nM、低于0.8nM、低于0.7nM、低于0.6nM、低于0.5nM、低于0.4nM、低于0.3nM、低于0.2nM、低于0.1nM、低于0.09nM、低于0.08nM、低于0.07nM、低于0.06nM、低于0.05nM、低于0.04nM、低于0.03nM、低于0.02nM或低于0.01nM，例如当使用下面实例中所述的GLP-1受体效力测定进行评估时。
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-2受体的EC50为0.005至2.0nM、0.01nM至2.0nM、0.025至2.0nM、0.005至1.5nM、0.01nM至1.5nM、0.025至1.5nM、0.005至1.0nM、0.01nM至1.0nM、0.025至1.0nM、0.005至0.5nM、0.01nM至0.5nM、0.025至0.5nM、0.005至0.25nM、0.01nM至0.25nM、0.025至0.25nM，例如当使用下面实例中所述的GLP-2受体效力测定进行评估时。
可通过当在相同的测定中测量两者时将双重激动剂的效力与已知(或参考)GLP-2激动剂的效力进行比较来得到GLP-2激动剂活性的替代量度。因此，对GLP-2受体的相对效力可定义为：
[EC50(参考激动剂)]/[EC50(双重激动剂)]
因此，值1表示双重激动剂和参考激动剂具有相等的效力，值＞1表示双重激动剂比参考激动剂具有更高的效力(即更低的EC50)，并且值＜1表示双重激动剂比参考激动剂具有更低的效力(即更高的EC50)。
参考GLP-2激动剂可例如是人GLP-2(1-33)或替度鲁肽([Gly2]-hGLP-2(1-33))，但优选是替度鲁肽。一般来说，相对效力将是0.001至100，例如，
0.001至10、0.001至5、0.001至1、0.001至0.5、0.001至0.1、0.001至0.05、或0.001至0.01；
0.01至10、0.01至5、0.01至1、0.01至0.5、0.01至0.1、或0.01至0.05；0.05至10、0.05至5、0.05至1、0.05至0.5、或0.05至0.1；
0.1至10、0.1至5、0.1至1、或0.1至0.5；
0.5至10、0.5至5、或0.5至1；
1至10、或1至5；
或5至10。
下面实例中所述的双重激动剂具有比替度鲁肽略低的GLP-2效力，并且因此可例如具有0.01至1、0.01至0.5或0.01至0.1的相对效力。
相比之下，与人GLP-1(7-37)、利拉鲁肽(NN2211；Victoza)或毒蜥外泌肽-4相比，本发明的双重激动剂对GLP-2受体(例如人GLP-2受体)具有更高的效力。因此，与人GLP-1(7-37)、利拉鲁肽(NN2211；Victoza)或毒蜥外泌肽-4相比，所述双重激动剂对GLP-2受体的相对效力大于1，通常大于5或大于10，并且可高至100、高至500或甚至更高(如果参考GLP-1激动剂甚至对GLP-2受体发挥可检出的活性的话)。
应理解，双重激动剂对每种受体的绝对效力远不如GLP-1与GLP-2激动剂活性之间的平衡重要。因此，绝对GLP-1或GLP-2效力低于已知的激动剂对那些受体的效力是完全可接受的，只要双重激动剂化合物对这两种受体均发挥可接受的相对效力水平即可。如果需要的话，可通过提高剂量来补偿绝对效力的任何明显缺陷。
取代基
本发明的双重激动剂包含残基Ψ，其包含其中侧链与取代基Z1-或Z1-Z2-缀合的Lys、Arg、Om、Dap或Dab的残基，其中Z1表示CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC-(CH2)10-22-(CO)-部分，并且Z2当存在时表示间隔区。
间隔区Z2选自-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-或ZS2ZS3ZS2-，其中
ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
ZS2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基酸单元选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G。
在一些实施方案中，Z2是式-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1或ZS2的间隔区，其中-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；并且-ZS2-是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3。
不希望受到理论的束缚，认为Z1的烃链结合血流中的白蛋白，因此保护本发明的双重激动剂免于酶促降解，这可延长双重激动剂的半衰期。
取代基也可调节双重激动剂对GIP-2受体和/或GLP-1受体的效力。
取代基Z1-或Z1-Z2-与相关氨基酸残基的α-碳的侧链远端处的官能团缀合。因此，取代基的存在可降低或完全消除所涉及的氨基酸(Lys、Arg、Orn、Dab、Dap)侧链参与由该官能团介导的相互作用(例如分子内和分子间相互作用)的正常能力。因此，双重激动剂的总体特性可对与取代基缀合的实际氨基酸的变化相对不敏感。因此，认为在允许Ψ的任何位置可存在残基Lys、Arg、Orn、Dab或Dap中的任一种。然而，在某些实施方案中，取代基缀合的氨基酸是Lys或Om可以是有利的。
Z1部分可与氨基酸侧链中的官能团共价键合，或者作为替代地可通过间隔区Z2与氨基酸侧链官能团缀合。
此处使用术语“缀合”来描述一个可识别的化学部分与另一个可识别的化学部分的共价连接，以及这样的部分之间的结构关系。其不应被认为是暗示任何特定的合成方法。
Z1、ZS1、ZS2、ZS3与同取代基结合的氨基酸侧链(本文中统称为Ψ)之间的键是肽键。换句话说，该单元可通过酰胺缩合反应连接。
Z1包含具有10至24个碳(C)原子(例如10至22个碳原子，例如10至20个碳原子)的烃链。优选地，其具有至少10个或至少11个C原子，并且优选地其具有20个或更少的C原子，例如18个或更少的C原子。例如，该烃链可包含12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。例如，其可包含18或20个碳原子。
在一些实施方案中，Z1选自十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基和二十烷酰基，优选十六烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基，更优选十八烷酰基或二十烷酰基。
作为替代的Z1基团来自于式HOOC-(CH2)12-22-COOH的长链饱和α，ω-二羧酸，优选来自在脂族链中具有偶数个碳原子的长链饱和α，ω-二羧酸。例如，Z1可以是：
13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12-(CO)-；
15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14-(CO)-；
17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16-(CO)-；
19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18-(CO)-；或
21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20-(CO)-。
如上所述，Z1可通过间隔区Z2与氨基酸侧链缀合。当存在时，间隔区与Z1和氨基酸侧链连接。
间隔区Z2具有-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-或ZS2ZS3ZS2-，其中
-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
-ZS2-是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基酸单元独立地选自A(Ala)、L(Leu)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(L-Lys)、k(D-Lys)、R(Arg)、H(His)、F(Phe)和G(Gly)。
术语“isoGlu”和“isoLys”表示通过其侧链羧基或胺官能团而参与键的氨基酸的残基。因此，isoGlu通过其α氨基和侧链羧基来参与键，而isoLys通过其羧基和侧链氨基来参与。在本说明书的上下文中，术语“γ-Glu”和“isoGlu”可互换使用。
术语Peg3用于指8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。
例如，ZS3可以是3至6个氨基酸长，即3、4、5或6个氨基酸长。
在一些实施方案中，ZS3的氨基酸独立地选自K、k、E、A、T、I和L，例如选自K、k、E和A，例如选自K、k和E。
一般来说，ZS3包含至少一个带电荷的氨基酸(K、k、R或E，例如K、k或E)，并且优选两个或更多个带电荷的氨基酸。在一些实施方案中，其包含至少2个带正电荷的氨基酸(K、k或R，特别是K或k)，或至少1个带正电荷的氨基酸(K、k或R，尤其是K或k)和至少一个带负电荷的氨基酸(E)。在一些实施方案中，ZS3的所有氨基酸残基都是带电荷的。例如，ZS3可以是交替地带正电荷和带负电荷的氨基酸链。
ZS3部分的一些实例包括KEK、EKEKEK、kkkkkk、EkEkEk、AKAAEK、AKEKEK和ATILEK。
不受理论束缚，认为将ZS3引入到脂肪酸链和肽骨架之间的接头中可通过增强双重激动剂对血清白蛋白的亲和力来延长双重激动剂的半衰期。
在一些实施方案中，-Z2-是-ZS1-或-ZS1-ZS2-；换句话说；-Z2-选自：
isoGlu(Peg3)0-3；
β-Ala(Peg3)0-3；
isoLys(Peg3)0-3；和
4-氨基丁酰基(Peg3)0-3。
因此，取代基Z1-的某些实例包括：
[十二烷酰基]、[十四烷酰基]、[十六烷酰基]、[十八烷酰基]、[二十烷酰基]、[13-羧基-十三烷酰基]、[15-羧基-十五烷酰基]、[17-羧基-十七烷酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]、[21-羧基-二十一烷酰基]。
更广泛地，-Z2-可以是-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS3-ZS1-、-ZS1-ZS3-、-ZS1-ZS3-ZS2-、-ZS3-ZS2-ZS1-或ZS3-。因此，-Z2-可选自：
isoGlu(Peg3)0-3；
β-Ala(Peg3)0-3；
isoLys(Peg3)0-3；
4-氨基丁酰基(Peg3)0-3；
isoGlu(KEK)(Peg3)0-3；
β-Ala(KEK)(Peg3)0-3；
isoLys(KEK)(Peg3)0-3；
4-氨基丁酰基(KEK)(Peg3)0-3；
KEK(isoGlu)；
KEK(β-Ala)；
KEK(isoLys)；
KEK(4-氨基丁酰基)；
isoGlu(KEK)；
β-Ala(KEK)；
isoLys(KEK)；
4-氨基丁酰基(KEK)；
KEK(isoGlu)(Peg3)0-3；
KEK(β-Ala)(Prg3)0-3；
KEK(isoLys)(Peg3)0-3；和
KEK(4-氨基丁酰基)(Peg3)0-3；
取代基Z1-Z2-的某些实例包括：
[十二烷酰基]-isoGlu、[十四烷酰基]-isoGlu、[十六烷酰基]-isoGlu、[十八烷酰基]-isoGlu、[二十烷酰基]-isoGlu、
[十六烷酰基]-βAla、[十八烷酰基]-βAla、[二十烷酰基]-βAla、[十四烷酰基]-βAla、[十二烷酰基]-βAla、
[十二烷酰基]-isoGlu-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys、[十四烷酰基]-isoLys、[十六烷酰基]-isoLys、[十八烷酰基]-isoLys、[二十烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla、[13-羧基-十三烷酰基]-βAla、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3和[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3。
取代基Z1-Z2-的另一些实例包括：
[十二烷酰基]-isoLys、[十四烷酰基]-isoLys、[十六烷酰基]-isoLys、[十八烷酰基]-isoLys、[二十烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[十六烷酰基]-KEK、[十八烷酰基]-KEK、[二十烷酰基]-KEK、[十四烷酰基]-KEK、[十二烷酰基]-KEK、
[十二烷酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-Peg3、
[十八烷酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
十二烷酰基]-isoLys-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、[21-羧基-hen21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla、[13-羧基-十三烷酰基]-βAla、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK、[13-羧基-十三烷酰基]-KEK、
[13-羧基-十三烷酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3。
某些优选的取代基Z1-和Z1-Z2-包括：
[十六烷酰基]、[十八烷酰基]、[17-羧基-十七烷酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]、
[十六烷酰基]-isoGlu、[十八烷酰基]-isoGlu、
[十六烷酰基]-βAla、[十八烷酰基]-βAla、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βA1a-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3。
更优选的取代基Z1-Z2-包括：
[十六烷酰基]-isoGlu、
[十六烷酰基]-βAla、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3。
另一些优选的取代基Z1-Z2-包括：
[十六烷酰基]-KEK、[十八烷酰基]-KEK、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3、
[十六烷酰基]-KEK-Peg3、
[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3。
包含任选地通过间隔区与氨基酸侧链缀合之不同取代基(脂肪酸，FA)的Ψ的一些实例如下所示：
此外，与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[十六烷酰基]-isoGlu如下所示：
因此，Lys残基的侧链通过酰胺键与isoGlu间隔区-Z2-(-ZS1-)的侧链羧基共价连接。十六烷酰基(Z1)通过酰胺键与isoGlu间隔区的氨基共价连接。
与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-如下所示
与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[(十六烷酰基)iso-Lys]-如下所示
与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[(十六酰基)β-Ala]-如下所示
下面举例说明-Z2-Z1组合的一些另外的具体实例。在每种情况下，---表示Ψ的氨基酸组分的侧链连接点：
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu
[17-羧基-十七烷酰基]-iso-Lys-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-β-Ala-Peg3
4-[17-羧基-十七烷酰基]氨基丁酰基-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3
技术人员将熟知用于制备本发明上下文中使用的取代基以及将其与双重激动剂肽中的合适氨基酸的侧链缀合的合适技术。合适的化学过程的实例参见WO98/08871，WO00/55184，WO00/55119，Madsen et al.，J.Med.Chem.50：6126-32(2007)，以及Knudsen etal.，J.Med Chem.43：1664-1669(2000)，其通过引用并入本文。
双重激动剂的合成
优选通过固相或液相肽合成方法来合成本发明的双重激动剂。在这种情况下，可参考WO 98/11125，以及尤其是Fields，GB et al.，2002，“Principles and practice ofsolid-phase peptide synthesis”Synthetic Peptides(第二版)，以及本文中的实施例。
根据本发明，本发明的双重激动剂可以以多种方式合成或产生，包括例如包括以下的方法：
(a)通过固相或液相肽合成方法合成双重激动剂并回收由此获得的所合成的双重激动剂；或者
(b)由编码前体肽的核酸构建体表达前体肽序列，回收表达产物，以及修饰所述前体肽以产生本发明的化合物。
可通过引入一种或更多种非蛋白原性氨基酸(例如Aib、Orn、Dap或Dab)，在残基Ψ处引入亲脂性取代基Z1或Z1-Z2-，引入适当的末端基团R1和R2等来修饰前体肽。
表达通常由编码所述前体肽的核酸进行，所述表达可在包含这样的核酸的细胞或无细胞表达系统中进行。
优选通过固相或液相肽合成来合成本发明的类似物。在这种情况下，可参考WO98/11125，以及尤其是Fields，GB et al.，2002，“Principles and practice of solid-phase peptide synthesis”Synthetic Peptides(第二版)，以及本文中的实施例。
对于重组表达，通常将编码前体肽的核酸片段插入到合适的载体中以形成克隆或表达载体。根据应用目的和类型，载体可以是质粒、噬菌体、黏粒、微型染色体或病毒的形式，但是仅在某些细胞中瞬时表达的裸DNA也是重要的载体。优选的克隆和表达载体(质粒载体)能够自主复制，从而使得能够产生用于高水平表达或用于后续克隆之高水平复制的高拷贝数。
总体上，表达载体包含5’→3’方向上的且可操作地连接的以下部件(feature)：用于驱动核酸片段表达的启动子，编码使得能够进行分泌(分泌至胞外相或适当时分泌到周质(periplasma)中)的前导肽的任选的核酸序列，编码前体肽的核酸片段，以及编码终止子的任选的核酸序列。其可包含另外的特征，例如选择标记和复制起点。当利用表达载体在生产菌株或细胞系中进行操作时，优选的是所述载体能够整合到宿主细胞基因组中。技术人员对合适的载体非常熟悉，并且能够根据其特定要求来设计载体。
本发明的载体用于转化宿主细胞以产生前体肽。这样的经转化细胞可以是用于扩增核酸片段和载体和/或用于重组产生所述前体肽的培养的细胞或细胞系。
优选的经转化细胞是微生物，例如细菌(例如以下物种：埃希菌属(Escherichia)(例如大肠杆菌(E.coli))、芽孢杆菌属(Bacillus)(例如枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis))、沙门菌属(Salmonella)或分支杆菌属(Mycobacterium)(优选非致病性的，例如牛分枝杆菌(M.bovis)BCG))、酵母(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris))和原生动物。或者，经转化细胞可来源于多细胞生物，即，其可以是真菌细胞、昆虫细胞、藻类细胞、植物细胞或动物细胞(例如哺乳动物细胞)。为了克隆和/或优化表达的目的，优选的是经转化细胞能够复制本发明的核酸片段。表达所述核酸片段的细胞可用于小规模或大规模制备本发明的肽。
当通过经转化细胞来产生前体肽时，将表达产物分泌到培养基中是方便的，但远不是必须的。
药物组合物和施用
本发明的一个方面涉及包含根据本发明的双重激动剂、或者其可药用盐或溶剂合物、以及载体的组合物。在本发明的一个优选实施方案中，组合物是药物组合物并且载体是可药用载体。本发明还涉及包含根据本发明的双重激动剂、或者其盐或溶剂合物、以及载体、赋形剂或载剂的药物组合物。因此，可将本发明的双重激动剂、或者其盐或溶剂合物(尤其是其可药用盐或溶剂合物)配制成制备用于储存或施用的组合物或药物组合物，并且其包含治疗有效量的本发明的双重激动剂、或者其盐或溶剂合物。
与碱形成的合适的盐包括金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；铵盐和有机胺盐，例如与以下形成的那些：吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、低级单烷基胺、低级二烷基胺或低级三烷基胺(例如，乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺)、或低级单(羟烷基)胺、低级二(羟烷基)胺或低级三(羟烷基)胺(例如，单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。还可形成内盐。类似地，当本发明的化合物包含碱性部分时，可使用有机酸或无机酸形成盐。例如，可由以下酸形成盐：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸(即4-甲基苯磺酸)、樟脑磺酸、2-氨基乙磺酸、氨基甲基膦酸和三氟甲磺酸(trifluoromethanesulphonic acid)(后者也称为三氟甲磺酸(triflicacid))，以及其他已知的可药用酸。还可与氨基酸(例如赖氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸)形成氨基酸加成盐。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物是其中双重激动剂是可药用酸加成盐的形式的药物组合物。
如对于医学领域的技术人员将明显的是，本发明的双重激动剂化合物或其药物组合物的“治疗有效量”将尤其根据待治疗对象(患者)的年龄、体重和/或性别而变化。可相关的其他因素包括所考虑的具体患者的身体特征、患者的饮食、任何并用药物的性质、所使用的具体化合物、具体施用方式、所期望的药理学效果以及具体的治疗适应证。因为这些因素及其在确定该量中的关系在医学领域中是公知的，所以确定治疗有效剂量水平、实现治疗和/或预防和/或补救本文中所述的吸收不良和/或低度炎症以及本文中所公开的其他医学适应证的期望结果所必需的量将在技术人员的范围内。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指减轻给定病症或病理状况之症状的量，并且其优选使患有该病症或病理状况的个体中的生理响应正常化。症状的减轻或生理响应的正常化可使用本领域中常规的方法来确定，并且可随给定的病症或病理状况而变化。在一个方面，一种或更多种双重激动剂或其药物组合物的治疗有效量是将可测量的生理参数恢复至未患所涉及病症或病理状况的个体中参数的基本相同的值(优选在该值的30％以内，更优选在该值的20％以内，并且更优选在该值的10％以内)。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物或药物组合物的施用以较低剂量水平开始，并且提高剂量水平直至实现预防/治疗相关医学适应证的期望效果。这将定义治疗有效量。对于单独或作为药物组合物的一部分的本发明双重激动剂，活性双重激动剂的这样的人剂量的可以是约0.01pmol/kg至500μmol/kg体重、约0.01pmol/kg至300μmol/kg体重、0.01pmol/kg至100μmol/kg体重、0.1pmol/kg至50μmol/kg体重、1pmol/kg至10μmol/kg体重、5pmol/kg至5μmol/kg体重、10pmol/kg至1μmol/kg体重、50pmol/kg至0.1μmol/kg体重、100pmol/kg至0.01μmol/kg体重、0.001μmol/kg至0.5μmol/kg体重、0.05μmol/kg至0.1μmol/kg体重。
最适合于患者治疗的治疗剂量和方案当然将随待治疗的疾病或病症并且根据患者的体重和其他参数而变化。不希望受到任何特定理论的束缚，预期在μg/kg范围内的剂量以及更短或更长的治疗持续时间或频率可产生治疗上可用的结果，例如特别是小肠质量的统计学上的显著增大。在一些情况下，治疗方案可包括施用适合于预防在初始治疗停止之后发生的组织退化的维持剂量。可由通过本发明获得的结果来指导最适合人用的剂量大小和给药方案，并且可在适当设计的临床试验中证实。
可通过常规手段来确定有效剂量和治疗方案，其在实验动物中以低剂量开始，并且随后在监测效果的同时提高剂量，并且还系统地改变剂量方案。当确定给定对象的最佳剂量时，临床医生可考虑很多因素。这样的考虑是技术人员已知的。
医学病症
在广泛的方面，本发明提供了本发明的双重激动剂，其用作药物。
在另一方面，本发明涉及本发明的双重激动剂，其用于治疗。
本说明书中所述的双重激动剂具有GLP-1和GLP-2二者的生物活性。
GLP-2通过刺激隐窝中的干细胞增殖和抑制绒毛上的细胞凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Drucker et al.Proc Natl Acad Sci USA.1996，93：7911-6)。GLP-2对结肠也具有生长作用。GLP-2还抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemann et al.J Clin EndocrinolMetab.1999，84：2513-7)，增强肠屏障功能(Benjamin et al.Gut.2000，47：112-9.)，通过上调葡萄糖转运蛋白来刺激肠己糖转运(Cheeseman，Am J Physiol.1997，R1965-71)，并且提高肠血流(Guan et al.Gastroenterology.2003，125，136-47)。
GLP-2在小肠中的有益作用引起了对GLP-2用于治疗肠疾病或损伤的极大兴趣(Sinclair and Drucker，Physiology 2005：357-65)。此外，已经显示GLP-2在广泛大量的肠损伤(包括化学治疗诱导的肠炎、缺血再灌注损伤、硫酸葡聚糖诱导的结肠炎)的临床前模型和炎性肠病的遗传模型中预防或降低黏膜上皮损伤(Sinclair and DruckerPhysiology2005：357-65)。GLP-2类似物替度鲁肽(Gly2-hGLP-2)被批准用于以商品名Gattex和Revestive治疗短肠综合征。
GLP-1是以其在葡萄糖体内稳态中的重要作用而闻名的肽类激素。当响应于营养摄入由胃肠道分泌时，GLP-1增强葡萄糖刺激的来自β-细胞的胰岛素分泌(Kim and Egan，2008，Pharmacol.Rev.470-512)。此外，已经显示GLP-1或其类似物提高生长抑素分泌并抑制胰高血糖素分泌(Holst JJ，2007，Physiol Rev.1409-1439)。
除了GLP-1对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的主要作用之外，还已知GLP-1为食欲、食物摄入和体重的关键调节物。此外，GLP-1可在啮齿类和人二者中抑制胃排空和胃肠运动，最有可能通过胃肠道中存在的GLP-1受体(Holst JJ，2007，Physiol Rev.1409-1439； et al.，2008，Neurogastroenterol Motil.Jun；20(6)：649-659)。此外，GLP-1看来在主要的胰腺外组织中具有胰岛素样作用，参与例如肌肉、肝和脂肪组织的组织中的葡萄糖稳态和脂质代谢(Kim and Egan，2008，Pharmacol.Rev.470-512)。
因此，本发明的双重激动剂化合物可用于增大肠质量、改善肠功能(尤其是肠屏障功能)、提高肠血流或者修复肠的损伤或功能障碍(无论结构上或功能上，例如肠上皮损伤)。其还可用于预防或治疗可通过这些作用改善的病症，以及用于降低与胃肠损伤相关的发病率。
因此，双重激动剂可用于许多胃肠道病症。术语“胃肠”在此用于包括整个胃肠道，包括食管、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)和大肠(盲肠、结肠、直肠)，但尤其是小肠和结肠。
因此，其中双重激动剂可有益的病症包括：吸收不良、溃疡(其可以是任何病因，例如消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征、药物诱导的溃疡和与感染或其他病原体相关的溃疡)、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征(IBS)、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱导的肠病或乳糜泻引起)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱导的黏膜炎或腹泻。
双重激动剂还可用于不主要影响胃肠组织但可由肠功能障碍引起的因素引起或加重的某些病症。例如，受损的肠屏障功能(其可称为肠(intestine或gut)的“渗漏”)可导致物质从肠腔直接转运到血流中，并因此转运至肾、肺和/或肝。这些物质可包含食物分子，例如脂肪，其导致肝炎和/或脂肪性肝病，包括肠外营养相关的肠萎缩、PNALD(肠外营养相关的肝病)、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)。进入到血流的物质还可包含病原体(例如细菌)和毒素(例如细菌脂多糖(LPS))，其可导致全身性炎症(例如血管炎症)。这样的炎症通常被称为“低度炎症”，并且是代谢性内毒素血症(见于以下进一步讨论的糖尿病和肥胖二者中的病症)、原发性胆汁性肝硬化和肝炎的发病机制的促成因素。病原体进入血流还可导致例如坏死性小肠结肠炎的病症。
低度炎症不以急性炎症的正常症状(例如疼痛、发热和发红)为特征，但可通过血液中的炎性标志物例如C反应蛋白和促炎细胞因子(包括TNF-α(肿瘤坏死因子α))的存在来检测。
双重激动剂还可用于主要影响其他组织但具有胃肠副作用的病症。例如，炎性病症(例如胰腺炎)导致循环炎性介质的水平升高，这可进而诱导肠损伤或肠功能障碍，例如屏障功能受损。在一些情况下，这可导致更严重的全身性炎性病症(例如脓毒症)，或其中肠的血液供应被中断、最终导致缺血再灌注损伤的手术操作或机械损伤(肠扭转)。
类似地，移植物抗宿主病(GVHD)可导致胃肠道的实质性组织损伤，导致屏障功能受损和其他副作用(例如腹泻)。因此，所描述的双重激动剂可用于预防或治疗由GVHD引起或与GVHD相关的肠的功能障碍或损伤，以及预防或治疗由GVHD引起或与GVHD相关的副作用(例如腹泻)。
本文中所述的双重激动剂化合物还尤其可用于降低或抑制增重、降低胃排空或肠转运率、降低食物摄入、降低食欲或促进减重。对体重的作用可部分地或完全地通过降低食物摄入、食欲或肠转运来调节。
因此，本发明的双重激动剂可用于预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱导的睡眠呼吸暂停。
独立于其对体重的作用，本发明的双重激动剂可对葡萄糖耐受性和/或葡萄糖控制具有有益作用。其还可用于调节(例如改善)循环胆固醇水平，能够降低循环甘油三酯或LDL水平，并提高HDL/LDL比值。
因此，其可用于预防或治疗不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性或血脂异常(例如升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比值)及相关病症，包括糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征和高血压。
这些病症中的许多也与肥胖或超重相关。因此，双重激动剂对这些病症的作用可完全地或部分地取决于双重激动剂对体重的作用，或者可与其无关。
对体重的作用可以是治疗性或美容性的。
本文中所述化合物的双重激动剂活性在许多所描述病症中可以是特别有益的，因为这两种活性可彼此互补。
例如，吸收不良是由通过胃肠(gastrointestinal，GI)道的水和/或食物营养素(例如氨基酸、糖、脂肪、维生素或矿物质)的吸收异常导致营养不良和/或脱水而引起的病症。吸收不良可以是肠道的物理(例如创伤性)或化学损伤的结果。本说明书中所描述的双重激动剂可以能够改善肠屏障功能、降低胃排空、提高肠吸收而同时使肠转运时间正常化。这不仅会帮助患者提高营养素和液体的吸收，而且还会减轻患者的与膳食刺激的肠运动相关的社会问题。
此外，肠功能和代谢病症可以是密切相关的，各自有助于另一种的发生或症状。
如上所述，肥胖与低度炎症相关(有时称为“肥胖相关炎症”)。还普遍认识到，肥胖(连同其他综合征)导致血管通透性提高，这使得病原体和毒素(例如LPS)进入肠道的细胞壁，并因而引发炎症。无论原因并且无论损害发生在何处，炎性应答引起的变化基本上相同。炎性应答可以是急性的(短期的)或慢性的(较持久的)。
已经表明，例如，肥胖小鼠(ob/ob和db/db小鼠)具有被破坏的黏膜屏障功能并且表现出提高的低度炎症(Brun et al.，2007，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.，292：G518-G525，Epub 5Oct 2006)。这些观察结果还延伸至用高脂肪饮食饲喂的C57BL6/J小鼠(Cani et al.，2008，Diabetes，vol.57，1470-1481)和非肥胖糖尿病小鼠(Hadjiyanni et al.，2009，Endocrinology，150(2)：592-599)。
Cani及同事(Gut；2009，58：1091-1103，)报道，在ob/ob小鼠中，肠微生物群的调节通过GLP-2依赖性途径使肠屏障功能障碍降低并且全身性炎症降低。此外，在肥胖和糖尿病患者中观察到的提高的肠通透性可能在疾病进展中发挥比先前预期的更重要的作用。提高的肠通透性导致穿过肠屏障的提高的细菌脂多糖(LPS)运输。这种提高的LPS激活免疫细胞，例如循环巨噬细胞和存在于体内器官中的巨噬细胞，引起可参与许多疾病发病机制的低度慢性炎症。这种现象被称为代谢性内毒素血症(metabolic endotoxemia，ME)。
在肥胖个体中，炎性过程也可在引起代谢功能障碍(例如胰岛素抵抗和其他代谢紊乱)中发挥作用。
因此，本发明的双重激动剂化合物特别地可用于预防或治疗低度炎症(尤其是在肥胖或超重个体中)，通过具有其活性的GLP-1激动剂组分和/或具有其活性的GLP-2组分发挥有益作用。
用本发明的双重激动剂进行治疗的治疗效力可通过检查绒毛形态的肠活检、通过营养素吸收的生物化学评估、通过肠通透性的无创测定、通过患者增重或通过与这些病症相关的症状的改善来监测。
在另一方面，提供了治疗性药盒，其包含本发明的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物。
提供以下实施例来举例说明本发明的一些优选方面，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
提供以下实施例来举例说明本发明的一些优选方面，并且不旨在限制本发明的范围。
材料和方法
通用肽合成
下表中提供了缩写和供应商的列表
仪器和合成策略
根据固相肽合成操作，使用9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethyloxycarbonyl，Fmoc)作为N-α-氨基保护基和用于侧链官能团的合适的普通保护基，用肽合成仪(例如CEMLiberty肽合成仪或Symphony X合成仪)分批合成肽。
作为基于聚合物支持物的树脂，使用例如TentaGelTM。向合成仪装载在使用之前在DMF中溶胀的树脂。
偶联
CEM Liberty肽合成仪
将Fmoc保护的氨基酸的溶液(4当量)与偶联试剂溶液(4当量)和碱溶液(8当量)一起添加至树脂。将混合物用微波单元加热至70℃至75℃并偶联5分钟或在不加热的情况下偶联60分钟。在偶联期间，将氮气鼓泡通过混合物。
Symphony X合成仪
将偶联溶液按以下顺序转移至反应容器：氨基酸(4当量)、HATU(4当量)和DIPEA(8当量)。除非另有说明，否则偶联时间为在室温(roomtemperature，RT)下10分钟。用DMF(5×0.5分钟)洗涤树脂。在重复偶联的情况下，偶联时间在所有情况下为在RT下45分钟。
去保护
CEM Liberty肽合成仪
使用在DMF或其他合适的溶剂中的哌啶将Fmoc基团去保护。将去保护溶液添加至反应容器并将混合物加热30秒，达到约40℃。排空反应容器，并添加新的去保护溶液，并随后加热至70℃至75℃，持续3分钟。在排空反应容器之后，用DMF或其他合适的溶剂洗涤树脂。
Symphony X合成仪
使用在DMF中的40％哌啶进行Fmoc去保护，持续2.5分钟，并使用相同条件进行重复。用DMF(5×0.5分钟)洗涤树脂。
侧链酰化
在酰化位置处引入根据Fmoc方法具有正交侧链保护基的合适的三官能氨基酸。然后使用Boc2O或者作为替代地通过在最后的偶联中使用N-α-Boc保护的氨基酸对正在增长的肽链的N端进行Boc保护。在肽仍然附着于树脂的情况下，使用合适的去保护试剂选择性地切割正交侧链保护基。然后根据合适的偶联方案将亲脂性部分直接或者作为替代地通过之间的接头偶联至游离的侧链官能团。
切割
将经干燥的肽树脂用TFA和合适的清除剂处理约2小时。降低滤液的体积，并在添加乙醚之后使粗制肽沉淀。将粗制肽沉淀物用乙醚洗涤数次并最终干燥。
粗制肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC来纯化粗制肽：使用常规HPLC仪器，例如具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有柱(例如5×25cm Gemini NX 5u C18 110A柱)和级分收集器的Gilson GX-281，使用缓冲液A(0.1％甲酸，aq.)或A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％甲酸，90％MeCN，aq.)或B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的适当梯度的20至40ml/分钟流量。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并所选择的级分并进行冻干。通过HPLC和MS对最终产物进行表征。
分析型HPLC
通过配备有自动进样器、脱气装置(degasser)、20μl流动池和Chromeleon软件的分析型HPLC(Agilent1100/1200系列)确定最终纯度。使用分析柱(例如Kinetex 2.6μm XB-C18100A 100x4，6mm柱)在40℃下以1.2ml/分钟的流量操作HPLC。在215nm下对化合物进行检测和定量。缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)。
质谱
用在配备有具有锁定质量校准的电喷雾检测器和MassLynx软件的常规质谱(例如，Waters Xevo G2 Tof)确定最终的MS分析。使用直接进样和色谱图中指定的15V(1TOF)、30V(2TOF)或45V(3TOF)的锥孔电压(cone voltage)在正模式下操作。精度为5ppm，典型分辨率为15,000至20,000。
GLP-1和GLP-2受体效力测定
本发明的肽用作GLP-1激动剂和GLP-2激动剂二者，并且因此分别激活GLP-1受体和GLP-2受体。用于测量GLP-1和GLP-2受体活性的一种可用的体外测定法是cAMP的定量，所述cAMP即3’-5’-环腺苷一磷酸，是许多生物过程中必需的第二信使，并且是用于调节细胞功能的最普遍存在的机制之一。一个实例是来自Perkin Elmer的cAMP 测定，其已被用于在稳定表达GLP-1R或GLP-2R的HEK293细胞中定量响应于GLP-1和GLP-2受体激活的cAMP。引起cAMP的细胞内水平提高的受试化合物可在这些测定中测试，并且将响应相对于阳性和阴性对照(载剂)归一化以使用用于曲线拟合的4-参数逻辑(4-parameterlogistic，4PL)非线性模型从浓度响应曲线计算EC50和最大响应。
实施例1：化合物的合成
所合成的化合物
使用上述技术合成以下表1的化合物。
表1.所合成的化合物
还合成了以下参考化合物A和B：
A Hy-H[Aib]DGSFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH
B Hy-H[Aib]EGSFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH
仅出于举例说明的目的，以下详细描述了两种所选化合物的合成。
化合物17的合成
H-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH
使用标准Fmoc化学用Symphony X Synthesizer进行固相肽合成。将TentaGel SPHB Asp(tBu)Fmoc(1.15g；0.23mmol/g)于使用之前在DMF(10ml)中溶胀，并根据上述操作将Fmoc基团去保护。
偶联
使用HATU作为偶联剂，如上所述偶联根据序列的合适的受保护的Fmoc-氨基酸。所有偶联均在R.T.进行。为了有利于合成，使用假脯氨酸：在位置6和7Fmoc-Phe-Ser(psi Me，Mepro)-OH。根据上述侧链酰化操作获得位置16的酰化。根据用于Fmoc-氨基酸的上述标准操作偶联假脯氨酸。
去保护
根据上述操作进行Fmoc去保护。
从固体支持物上切割肽
将肽-树脂用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)洗涤，并在室温(r.t)下干燥至恒重。通过用TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5；40ml，2小时；r.t)处理将肽从树脂上切下。降低滤液的体积，并在添加乙醚之后将粗制肽沉淀。将粗制肽沉淀物用乙醚洗涤数次，并最终在室温下干燥至恒重，得到1100mg粗制肽产物(纯度～40％)。
粗制肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC纯化粗制肽：使用具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有5×25cm Gemini NX 5u C18110A柱和级分收集器的Gilson GX-281，用缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的梯度以35ml/分钟运行，梯度为47分钟内从25％B到60％B。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并相关级分并冻干以得到如通过上述HPLC和MS表征的105.7mg，纯度91％。计算的单一同位素MW＝4164.21，实测为4164.23。
化合物4的合成
H-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH
使用标准Fmoc化学用Symphony X合成仪进行固相肽合成。将TentaGel S PHB Asp(tBu)Fmoc(1.20g；0.23mmol/g)于使用之前在DMF(10ml)中溶胀，并根据上述操作将Fmoc基团去保护。
偶联
使用HATU作为偶联剂，如上所述偶联根据序列的合适的受保护的Fmoc-氨基酸。所有偶联均在R.T.下进行。为了促进合成，使用假脯氨酸：在位置6和7Fmoc-Phe-Ser(psi Me，Mepro)-OH。根据上述侧链酰化操作获得16位的酰化。根据用于Fmoc-氨基酸的上述标准操作偶联假脯氨酸。
去保护
根据上述操作进行Fmoc去保护。
从固体支持物上切割肽
将肽-树脂用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10m1)洗涤，并在室温(r.t.)下干燥至恒重。通过用TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5；40ml，2小时；r.t.)处理将肽从树脂上切下。降低滤液的体积，并在添加乙醚之后将粗制肽沉淀。将粗制肽沉淀物用乙醚洗涤数次，并最终在室温下干燥至恒重，得到900mg粗制肽产物(纯度～35％)。
粗制肽的HPLC纯化
通过制备型反相HPLC纯化粗制肽：使用具有用于二元梯度应用的331/332泵组合的配备有5×25cm Gemini NX 5u C18 110A柱和级分收集器的Gilson GX-281，用缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)的梯度以35ml/分钟运行，梯度为47分钟内从30％B到65％B。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，并合并相关级分并冻干以得到如通过上述HPLC和MS表征的100.7mg，纯度91％。计算的单一同位素MW＝4165.23，实测为4165.26。
实施例2：GLP-1R和GLP-2R EC50测量
产生表达人GLP-1受体的细胞系
从cDNA BC112126(MGC：138331/IMAGE：8327594)克隆编码人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)(原始登录号P43220)的cDNA。使用编码用于亚克隆的末端限制性位点的引物通过PCR来扩增编码GLP-1-R的DNA。5’-端引物另外地编码近似科扎克共有序列(Kozakconsensus sequence)以确保高效的翻译。通过DNA测序证实编码GLP-1-R的DNA的保真性。将编码GLP-1-R的PCR产物亚克隆到包含新霉素(G418)抗性标记的哺乳动物表达载体中。通过标准磷酸钙转染方法将编码GLP-1-R的哺乳动物表达载体转染到HEK293细胞中。转染之后48小时，接种细胞用于有限稀释克隆，并在培养基中用1mg/ml G418选择细胞。在G418选择3周之后，挑选克隆并在如下所述的功能性GLP-1受体效力测定中进行测试。选择一个克隆用于化合物分析(compound profiling)。
产生表达人GLP-2受体的细胞系
hGLP2-R购自MRC-geneservice，Babraham，Cambridge，作为图像克隆：5363415(11924-I17)。为了亚克隆到哺乳动物表达载体中，从DNA-Technology，Risskov，Denmark获得用于亚克隆的引物。用于PCR反应的5’和3’引物包含用于克隆的末端限制性位点，并且5’引物的背景被修饰为科扎克共有序列而不改变由ORF编码的产物的序列。使用图像克隆5363415(11924-I17)作为模板，使用上述引物和Polymerase Herculase II Fusion(总体积为50μL)运行标准PCR反应。所产生的PCR产物使用GFX PCR和凝胶带纯化试剂盒(Gelband purification kit)进行纯化，用限制酶消化并使用迅速DNA连接试剂盒(Rapid DNALigation Kit)克隆到哺乳动物表达载体中。将连接反应物转化至XL10Gold超感受态细胞，并挑选菌落用于使用Endofree Plasmid maxi kit的DNA产生。随后的序列分析由MWGEurofins，Germany进行。证实了该克隆是hGLP-2(1-33)受体剪接变体rs17681684。
使用Lipofectamine PLUS转染方法转染HEK293细胞。在转染之前一天，将HEK293细胞以2×106个细胞/T75烧瓶的密度在不含抗生素的细胞培养基中接种到两个T75烧瓶中。在转染当天，用1×DPBS洗涤细胞，并用Optimem替换培养基至5mL/T75烧瓶的体积，然后将Lipofectamine-质粒复合物轻轻且逐滴添加至T75烧瓶中的细胞，并在3小时之后用生长培养基替换，并在24小时之后再次替换为补充有500μg/mL G418的生长培养基。在G418选择4周之后，挑选克隆并在如下所述的功能性GLP-2受体效力测定中进行测试。选择一个克隆用于化合物分析。
GLP-1R和GLP-2受体效力测定
来自Perkin Elmer的cAMP 测定法用于定量分别响应于GLP1和GLP2受体活化的cAMP。毒蜥外泌肽-4用作GLP1受体活化的参考化合物，且替度鲁肽用作GLP2受体活化的参考化合物。将来自引起cAMP细胞内水平升高的受试化合物的数据相对于阳性和阴性对照(载剂)归一化以从浓度响应曲线计算EC50和最大响应。结果列于表2中。
表2：EC50测量
N/A＝无可检出的活性
实施例3：溶解度评估
用HCl将去离子水中的受试肽的储备溶液(2mg/ml；由肽的称重量确定)调节至pH2.5，并将等分试样分别在100mM乙酸盐缓冲液(pH 4.0和pH 5.0)、100mM组氨酸缓冲液(pH6.0和pH 7.0)和100mM磷酸盐缓冲液(pH 6.0、pH 7.0和pH 7.5)中1：1稀释，并加载到标准平底、非无菌96孔UV微孔板中。在预热至环境温度(通常为25℃)的基于吸光度的平板读数器中测量样品(单个样品，n＝1)在280nm和325nm处的吸光度。肽溶解度≥1mg/ml的浊度吸光度标准是325nm处的吸光度≤0.025吸光度单位(其是板中8个缓冲液样品的标准偏差的5至6倍)。本发明肽的溶解度数据示于下表3中。
表3：溶解度数据
*SS表示溶解度≥1mg/ml
**II表示溶解度＜1mg/ml
实施例4：化学稳定性
将每种受试肽的样品溶解在MilliQTM水中，并使用HCl或NaOH将溶液的pH调节至pH6、7、7.5或9。最终的肽浓度为0.2mg/ml。将样品置于玻璃小瓶中并在40℃下孵育。用使用乙腈/TFA/水洗脱系统的梯度洗脱，在C18柱上通过RP-HPLC对样品进行分析。在220nm下通过UV光谱法确定孵育时间T＝t之后主峰的面积百分比(面积％)(相对于时间T＝0)。
首先如下确定纯度：
纯度(面积％)＝(主峰面积/所有峰的总面积)×100。
然后，对于给定肽的每个pH值，通过将在时间0(T＝0)时的纯度设定为100来将时间点之间的纯度归一化，如下：
在时间t(T＝t)时的归一化面积％＝[面积％(T＝t)/面积％(T＝0)]×100。
在14天孵育之后的化学稳定性评估结果(以归一化纯度值的形式)总结在表4中。
表4：化学稳定性数据。
关键：A-＞90％归一化稳定性；B-＞80％稳定性；C-＜80％归一化稳定性。
实施例5：对正常小鼠中空腹葡萄糖和肠重量的影响
使用正常饲料饲喂(normal chow-fed)的C57BL/6J雄性小鼠。将小鼠保持在标准饲养条件的光照、温度和湿度受控的室(12:12小时光暗循环，在06.00-18.00h光照；20℃至22℃；50％至80％相对湿度)中。每个给药组由6只动物组成。通过皮下施用，向小鼠每天一次给药100nmol/kg的受试化合物或载剂，持续4天。
在第0天，将小鼠禁食并在用肽单次s.c.注射之后测量血糖水平。在第3天最后给药之后24小时处死动物，并测量小肠湿重。
与载剂组相比，所有受试化合物(100nmol/kg)降低了空腹血糖水平(表5)。
与经载剂处理的小鼠相比，所有受试化合物(100nmol/kg)提高了小肠湿重(表5)。
表5对空腹血糖水平和小肠重量的影响。

Claims (59)

1.下式所示GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：
R1-X*-U-R2
其中：
R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是NH2或OH；
X*是式I的肽：
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I)
其中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X8是S、E或D；
X10是L、M、V或Ψ；
X11是A、N或S；
X15是D或E；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X19是A、V或S；
X20是R、K或Ψ；
X21是D、L或E；
X24是A、N或S；
X27是I、Q、K、H或Y；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y、K或Q；
X33是D或E；
U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K、k、E、A、T、I、L和Ψ；
该分子包含一个且仅一个Ψ，其中Ψ是其中侧链与具有式Z1-或Z1-Z2-之取代基缀合的K、k、R、Om、Dap或Dab的残基，其中
Z1-是CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC-(CH2)10-22-(CO)-；并且
-Z2-选自-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-或ZS2ZS3ZS2-，其中
ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
ZS2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G；
并且其中X5和X7中的至少一个是T。
2.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：
X2是Aib或G；
X5是T或S；
X7是T或S；
X8是S；
X10是L或Ψ；
X11是A或S；
X15是D或E；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X19是A或S；
X20是R或Ψ；
X21是D、L或E；
X24是A；
X27是I、Q、K或Y；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y或Q；并且
X33是D或E。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是E且X17是Q。
4.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：
X11是A且X15是D；
X11是S且X15是E；或
X11是A且X15是E。
5.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27是I。
6.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X29是H，并且任选地X28是A或X28是E。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X29是Q并且任选地X27是Q。
8.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X27至X29处的残基具有选自以下的序列：
IQH；
IEH
IAH；
IHH；
IYH；
ILH；
IKH；
IRH；
ISH；
QQH；
YQH；
KQH；
IQQ；
IQY；
IQT；和
IAY。
9.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式II的肽：
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (II)
其中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X16是G或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X21是D或L；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y或Q。
10.根据权利要求1或权利要求9所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是Ψ且X17是Q、E、K或L，或者X16是G且X17是Ψ。
11.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X21是D。
12.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式III的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(III)
其中：
X5是T或S；
X7是T或S；
X10是L或Ψ；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X20是R或Ψ；
X21是D或L；
X28是E、A或Q；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一个是T。
13.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式IV的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (IV)
其中：
X5是T或S；
X7是T或S；
X16是G或Ψ；
X17是E、K、L或Ψ；
X21是D或L；
X28是E或A；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一个是T。
14.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是Ψ且X17是E、K或L。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X16是G且X17是Ψ。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：
X21是D且X28是E；
X21是D且X28是A；
X21是L且X28是E；
X21是L且X28是A。
17.根据权利要求1所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*是式V的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (V)
其中
X5是T或S；
X7是T或S；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一个是T。
18.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：
X5是S且X7是T；
X5是T且X7是S；或
X5是T且X7是T。
19.根据权利要求18所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X5是S且X7是T，或者X5是T且X7是T。
20.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Ψ是侧链与取代基Z1-或Z1-Z2-缀合的Lys残基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z1-是十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z1-是：
13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12-(CO)-；
15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14-(CO)-；
17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16-(CO)-；
19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18-(CO)-；或
21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20-(CO)-。
23.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z2不存在。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z2包含单独的ZS1或与ZS2和/或ZS3组合的ZS1。
25.根据权利要求24所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中：
-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
-ZS2-，当存在时，是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G，例如肽序列KEK。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z2具有式-ZS1-ZS3-ZS2-，其中ZS1与Z1键合并且ZS2与Ψ的氨基酸组分的侧链键合。
27.根据权利要求26所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中-Z2-是：
isoGlu(Peg3)0-3；
β-Ala(Peg3)0-3；
isoLys(Peg3)0-3；
4-氨基丁酰基(Peg3)0-3；或
isoGlu-KEK-(Peg3)0-3。
28.根据权利要求1至20中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Z1-或Z1-Z2-是：
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu；
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-；
[十六烷酰基]-βAla-；
[十六烷酰基]-isoGlu-；或
十八烷酰基-。
29.根据权利要求28所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中Ψ是：
K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)；
K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；
K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)；
K([十六烷酰基]-βAla-；
K([十六烷酰基]-isoGlu)；或
K(十八烷酰基)。
30.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是1至10个氨基酸长、1至7个氨基酸长、3至7个氨基酸长、1至6个氨基酸长、或3至6个氨基酸长。
31.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U包含至少一个带电荷的氨基酸，例如两个或更多个带电荷的氨基酸。
32.根据权利要求31所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U包含至少1个带正电荷的氨基酸和至少一个带负电荷的氨基酸。
33.根据权利要求3或权利要求32所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是交替地带正电荷和带负电荷的氨基酸的链。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U仅包含选自K、k、E和Ψ的残基。
35.根据权利要求34所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是K3、K4、K5、K6、K7、k3、k4、k5、k6或k7。
36.根据权利要求31至33中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是KEK、EKEKEK、EkEkEk、AKAAEK、AKEKEK或ATILEK。
37.根据权利要求31至33中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U是K1-14-Ψ、K1-9-Ψ、K1-6-Ψ、k1-14-Ψ、k1-9-Ψ、k1-6-Ψ、KEΨ、EKEKEΨ、EkEkEΨ、AKAAEΨ、AKEKEΨ或ATILEΨ。
38.根据权利要求1至29中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中U不存在。
39.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1是Hy和/或R2是OH。
40.根据前述权利要求中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*或X*-U具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD；
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H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQQKITD；
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41.根据权利要求40所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*或X*-U具有以下序列：
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H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD；
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H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIHHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIYHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLILHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIKHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIRHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLISHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLQQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLYQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLKQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQQKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQYKITD；
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K＊]QASREFIAWLIAYKITE；
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊]；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊]；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkk[k＊]；
H[Aib]EGSFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K＊]AARDFIAWLIEHKITD；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K＊]DFIAWLIEHKITD；
其中K*或k*分别表示其中侧链与取代基Z1-或Z1Z2-缀合的L或D赖氨酸残基。
42.根据权利要求41所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中X*或X*-U具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDG[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六烷酰基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八烷酰基)]QAARDFIAWLIQYKITD；
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六烷酰基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE；
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSE[K（[19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K（[19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD：
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD。
43.根据权利要求42所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其是：
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物1)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物2)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物3)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物4)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物5)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物6)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物7)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物8)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物9)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物10)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物11)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物12)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物13)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELAIILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物14)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物15)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH(化合物16)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物17)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物18)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物19)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物20)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物21)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物22)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物23)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物24)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物25)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH(化合物26)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD-OH(化合物27)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH(化合物28)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD-OH(化合物29)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH(化合物30)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-DH(化合物31)
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六烷酰基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH(化合物32)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH(化合物33)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH(化合物34)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH(化合物35)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八烷酰基)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH(化合物36)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六烷酰基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH(化合物37)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物38)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物39)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物40)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物41)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物42)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物43)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物44)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物45)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物46)
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K（[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物47)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物48)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物49)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物50)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物51)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物52)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物53)；
Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物54)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物55)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物56)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物57)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物58)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物59)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羰基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物60)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物61)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K（[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物62)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物63)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物64)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物65)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物66)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物67)；或
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物68)。
44.组合物，其包含与载体混合的根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物，并且所述载体是可药用载体。
46.药物组合物，其包含与可药用载体、赋形剂或载剂混合的根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物。
47.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂，其用于治疗。
48.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂，其用于增大肠质量、改善肠功能、提高肠血流或者修复肠的损伤或功能障碍的方法。
49.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂，其用于预防或治疗以下的方法：吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱导的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱导的腹泻、低度炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用。
50.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂，其用于降低或抑制增重、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进减重的方法。
51.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂，其用于预防或治疗以下的方法：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
52.在有此需要的对象中增大肠质量、改善肠功能、提高肠血流或者修复肠的损伤或功能障碍的方法，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂。
53.在有此需要的对象中预防或治疗以下的方法：吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱导的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱导的腹泻、低度炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂。
54.在有此需要的对象中降低或抑制增重、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进减重的方法，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂。
55.在有此需要的对象中预防或治疗以下的方法：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压，所述方法包括向所述对象施用根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂。
56.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂在制备用于以下的药物中的用途：增大肠质量、改善肠功能、提高肠血流或者修复肠的损伤或功能障碍。
57.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂在制备用于预防或治疗以下的药物中的用途：吸收不良、溃疡、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、肠易激综合征、隐窝炎、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、由化学治疗或放射治疗诱导的黏膜炎、由化学治疗或放射治疗诱导的腹泻、低度炎症、代谢性内毒素血症、坏死性小肠结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、脂肪性肝病、或炎性病症的胃肠副作用。
58.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂在制备用于以下的药物中的用途：降低或抑制增重、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进减重。
59.根据权利要求1至43中任一项所述的双重激动剂在制备用于预防或治疗以下的药物中的用途：肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、不充分的葡萄糖控制、葡萄糖耐受性、血脂异常、糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征或高血压。
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