CS411591A3 - Pharmaceutical composition and its application for mastocarcinoma treatment - Google Patents
Pharmaceutical composition and its application for mastocarcinoma treatment Download PDFInfo
- Publication number
- CS411591A3 CS411591A3 CS914115A CS411591A CS411591A3 CS 411591 A3 CS411591 A3 CS 411591A3 CS 914115 A CS914115 A CS 914115A CS 411591 A CS411591 A CS 411591A CS 411591 A3 CS411591 A3 CS 411591A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- atom
- phe
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Description
’ 170529/JT JUDr. J. TRAPLOVÁ A PARTNL.UADVOKÁTNÍ A PATENTOVÁ KANCBUÁJt 17000 řraha 7, U průhonu 36
X x> 03 D ! o < C· Γ" rn N Ni -< ........ «rw
Farmaceutická kompozice a její použití pro léčení rakoviny prsu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující so-matostatinový analog a jejího použití při léčení rakovinyprsu.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin je tetradekapeptidem zahrnujícím cyklickýdodekapeptid mající strukturu: H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Pho-Fhc-1 2 3 4 5 6 7 -Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH8 9 10 11 12 13 14 a inhibujícím uvolňování růstového hormonu a uvolňování inzu-línu a omezujícím gastrickou sekreci. Doba účinku somatostatinuje krátká a za účelem odstranění tohoto nedostatku byly připra-veny somatostatinové analogy s dlouhodobým účinkem. Tyto slou-čeniny však musí být ještě podávány injekcemi, což je bolesti-vé, zejména při opakovaném podání.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že parenterální kompozice so- 2 matostatinových analogů, zejména octreotidu a jeho derivátů, mají obzvláště zajímavé vlastnosti, například mohou být lépe tolerovány,v případě, kdy je ve farmaceutické kompozici pří- tomna kyselina mléčná. V souladu s tím je předmětem vynálezu farmaceutická kom- * pozice, jejíž podsta spočívá v tom, že obsahuje somatostatino- vý analog a kyselinu mléčnou.
Pod pojmem "analog" se zde rozumí libovolný polypeptids přímým řetězcem nebo cyklický polypeptid odvozený od přírod-ně se vyskytujícího tetradekapeptidového somatostatinu, ve kterémbyly vypuštěny jedna nebo několik aminokyselinových jednoteka/nebo ve kterém byly jedna něbo několik aminokyselinovýchjednotek nahraženy jednou nebo několika jinými aminovými ra-rikály a/nebo ve kterém byly jedna nebo několik funkčních sku-pin nahraženy jednou nebo několika jinými isosterickými sku-pinami . Výraz "analog" rovněž zahrnuje odpovídající deriváty ne-soucí cukerný zbytek. Obecně uvedený výraz zahrnuje všechny mo-difikované deriváty biologicky aktivního peptidu, které vyka-zují účinek, který je kvalitativně shodný s účinkem nemodifi-kovaného somatostatinového peptidu. Dále jsou všechny tytosloučeniny uváděny jako "sloučeniny podle vynálezu".
Cyklické a můstkové cyklické somatostatinové analogya somatostatinové analogy s přímým řetězcem jsou známými slou-čeninami. Tyto sloučeniny a jejich přípravy jsou popsány vpatentech US 4 310 518 a 4 235 886, v evropských patentovýchspisech EP-A-1295, 70 021, 113 209, 215 171, 203 031, 214 872, 143 307 a v belgickém patentovém spise BE-A-900 089. V případě, že sloučeniny podle vynálezu nesou cukernýzbytek, potom je tento zbytek výhodně připojen k N-koncovéaminové skupině a/nebo k alespoň jedné aminové skupině, přítom-né v peptidovém bočním řetězci, výhodněji k N-koncové aminovéskupině. Takové sloučeniny a jejich přípravy jsou popsanénapříklad v patentovém dokumentu WO 88/02756. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou: 3 A) Sloučeniny obecných vzorců I až
III
III 4 ve kterých W znamená atom síry nebo skupinu (Cí^Jg, ve které s zna- mená 0, 1 nebo 2, jeden z X a Z znamená atom síry a druhý znamená atom síry ne-bo skupinu Cí^, Y znamená atom síry nebo skupinu (CH^).^ ve které t zna- mená 0, 1 nebo 2, a R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou sku-pinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, ben-zylovou skupinu mající jeden nebo dva substituenty zvo-lené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, ami-novou skupinu, nitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1až 5 uhlíkovými atomy, nebo alkylovou skupinu s 1 až 5uhlíkovými atomy, substituovanou 5- nebo 6-členným he-terocyklickým kruhem, R. znamená 3-indolylmethylcvcu .skupinu buj nesubstituova-nou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 5uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 5 uhlí-kovými atomy nebo atomem halogenu, R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,benzylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, ve kteréalkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, amino-alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo ben-zylovou skupinu, mající substituent zvolený z množinyzahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,atom halogenu, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, nitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomya R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy ne- bo benzylovou skupinu mající substituent zvolený z mno-žiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu,nitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy. Příklady alkylových skupin s 1 až 5 uhlíkovými atomyjsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina,isopropylová skupina, butylová skupina, sek.butylová skupinaa pentylová skupina; příklady alkoxylových skupin s 1 až 5uhlíkovými atomy jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina,propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupi-na, terč.butoxylová skupina a pentoxylová skupina; příkladyatomů halogenu jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu neboatom jodu. Výraz "5- nebo 6-členný heterocyklický kruh" zna-mená tyto kruhy obsahující jeden nebo dva kyslíkové, dusíkovéa/nebo sírové heteroatomy, například imidazolový kruh, furano-vý kruh, thiazolový kruh, pyrazolový kruh a pyridinový kruh.
Ve sloučeninách obecných vzorců I, II a III je několikasymetrických center, což má za následek existenci optickýchisomerů těchto sloučenin. Pro každé z asymetrických centerrůzných aminokyselin, které tvoří tyto cyklické hexapeptidy,existují jak D-, tak i L-konfigurace. Dále jsou uvedeny reprezentativní příklady cyklickýchhexapeptidových analogů somatostatinu obecných vzorců I, II aIII: N-Me-Ala-Phe-Trp ( Ia)
Phe-Thr-Lys
Pro-Phe-Trp | (Ha)
Phe-Thr-Lys I-Cys-Phe-Trp
S (lila)
Cys-Thr-Lys 6 Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou: 1) cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) , 2) cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) , 3) cyklo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe), 4) cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Pne), 5) cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) , 6) cyklo-(N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) , 7) cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe), 8) cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) , 9) cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) , 10) cyKlr--i-í·:--rie-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) , 11) cyklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys) . Výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou: 12) cylo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe), 13) cyklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe), 14) cyklo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe), 15) cyklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe), 16) cyklo-(Pro-Phe-D-5-F-trp-Lys-Thr-Phe), 17) cyklo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe), 18) cyklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe). Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III jsou - 7 - / \ 1 9 ) cyklo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr), 20) cyklo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val), /-\ 21 ) cyklo-(Cys-Cys-Tyr-L-Trp-Lys-Val), / 22) cyklo-(Cys-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr), /-\ 23) cyklo-(Cys-Cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) , / \ 24) cyklo-(Cys-Cys-His-D-Trp-Lys-Tnr), / \ 25) cyklo-(Cys-Cys-His-D-trp-Lys-Val), / \ 26) cyklo-(Cys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr).
B) Sloučeniny obecného vzorce IV A CH„-S-Y. Y?-S-CH2
N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F (IV) ve kterém A znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, fenylalkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy ne-bo skupinu obecného vzorce RCO, ve které i) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 11 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenyl-alkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy,nebo ii) RCO- znamená a) L- nebo D-fenylalaninový zbytek případně substi-tuovaný na kruhu atomem fluoru, atomem chloru,atomem bromu, nitro-skupinou, aminovou skupinou,hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 8 uhlíkovými atomy a/nebo alkoxylovou skupinou s1 až 3 uhlíkovými atomy, b) zbytek přírodní alfa-aminokyseliny jiný než zby-tek definovaný v odstavci a) nebo odpovídajícíD-aminokyseliny, nebo c) dipeptidový zbytek, ve kterém jsou individuálníaminokyselinové zbytky stejné nebo odlišné a jsouzvolené ze zbytků definovaných v odstavci a)a/nebo b), přičemž alfa-aminová skupina aminokyse-linových zbytků a) a b) a N-koncová aminová skupinadipeptidových zbytků c) je případně mono- nebodisubstituována alkylovou skupinou s 1 až 12uhlíkovými atomy, znamená atom vodíku nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo fenylalkylovou skupinuv případě, že A rovněž znamená alkylovou skupinu s 1až 12 uhlíkovými atomy nebo fenylalkylovou skupinu se7 až 10 uhlíkovými atomy, Y.j a Y2znamenají dohromady přímou vazbu nebo Y.j a Y2 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo skupinu obec-ných vzorců 1 až 5 -CO-C-(CH_) -H. 2 m
-CO-CH
CH (2)
-CO-NHR (3)
ve kterých
R
Rh m n R, znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy-lovou skupinu, znamená celé číslo od 1 do 4,znamená celé číslo cd 1 do 5, alkylovcu skupinu s 1 až 6 uhlíkovými aromy, znamená substituent připojený k alfa-uhlíkovémuatomu přírodní alfa-aminokyselinv (včetně atcmu vo-díku ) , znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými ato-my, i a R každý nezávisle znamena atom vodíku, methylo-vou skupinu nebo ethylovou skupinu, a Rg každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halo-genu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomynebo alkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,znamená 0 nebo 1, znamená 0 nebo 1 aznamená 0, 1 nebo 2, znamená -Pne- případně na kruhu substituovaný atomemhalogenu, nitro-skupinou, aminovou skupinou, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomya/nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy,nebo naftylalanin, 10 C znamená (L)-Trp- nebo (D)-Trp, případně alfa-N-methylo- vaný a případně substituovaný na kruhu atomem haloge-nu, nitro-skupinou, aminovou skupinou, hydroxy-skupi-nou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy a/ne-bo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, D znamená -Lys-, TniaLys, gamaF-Lys, deltaF-Lys nebo
Orn, případně alfa-N-methylovaný, nebo 4-aminocyklohe-xylAla- nebo 4-aminocyklohexylGly-zbytek, Ξ znamená Thr, Ser, Val, Pne Ile nebo zbytek kyseliny aminoisomáselné, F znamená skupinu obecného vzorce -COOR-,, -C^OR-iq,
znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až3 uhlíkovými atomy, R10 znamená atom vodíku nebo zbytek fysiologicky při-jatelného fysiologicky hydrolyzovatelného esteru, R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalky-lovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy, R.J2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -CH (R.j )-X.j , R^ znamená skupinu -Cí^OH, skupinu-()2_0H· skupinu-(CH2)3-OH nebo skupinu -CHfCH^jOH nebo znamenásubstituent připojený k alfa-uhlíkovému atomu přírodníalfa-aminokyseliny (včetně atomu uhlíku) a X1 znamená skupinu vzorce -COOR^, skupinu -Cr^OR·^ nebo J . ‘1 r·'.·' 1. /': :.·’. í.\·: . /-' / ?'<', Λ : ..-.'i'.·.. · /' ... .·. · \:ι '.ν.ι'Ρ* i'/. V, : ,Λ ,-í.-Á-.'! -11-
ve kterých R-, a R mají výše uvedené významy, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, R,r znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3b 1 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenyl-alkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy a R-jg znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, za předpokladu, že když R^2 znamená skupinu -CHÍR^J-Xp potomR.j 1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž zbytky B, D a E mají L-konfiguraci a zbytky v poloze2 a 7 a libovolné zbytky Y 4) a Yn 4) mají každý nezávisle(L)-konfiguraci nebo (D)-konfiguraci.
Ve sloučeninách obecného vzorce IV jsou výhodné následu-jící významy nebo jejich kombinace. 1) A znamená fenylalkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy, zejména fenethylovou skupinu nebo skupinu vzorceRCO. Výhodně A znamená skupinu vzorce RCO. 1.1) Výhodně R znamená alkylovou skupinu s 1 až 1 1 uhlí-kovými atomy nebo fenylalkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy, zejména fenylalkylovou skupinuse 7 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenethylo-vou skupinu, nebo RCO má významy a), b) nebo c). 1.2) Když RCO má významy a), b) nebo c), alfa-aminováskupina aminokyselinových zbytků a) a b) a N-konco-vá aminová skupina dipeptidových zbytků c) je výhodněnealkylovaná nebo monoalkylovaná alkylovou skupinou 12 s 1 až 12 uhlíkovými atomy, zejména alkylovaná alky-lovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláštěmethylovaná. Nejvýhodněji je N-koncová skupina nealky-lovaná. 1.3) Když RCO má význam a), potom tato skupina výhodně a ) znamená L- nebo D-fenylalaninový nebo -tyrosinový zbytek případně mono-N-alkylovaný alkylovo_u skupinou s 1 až 12 uhlíkovými atomy. Výhodněji a) znamená L- nebo D-fenylalaninový zbytek nebo L- nebo D-N- (Ci-Cg-alkyl)-fenylalaninový zbytek. Nejvýhodněji a ) znamená D-fenylalaninový nebo D-N-(C.-Co-alkyl)-I o fenylalaninový zbytek, zejména D-fenylalaninový ne-bo D-(N-methyl)-fenylalaninový zbytek. 1.4) Když RCO má význam b) nebo o), potom definovanýzbytek je výhodně lipofilní. Výhodnými zbytky b)jsou tudiž b ) alfa-aminokyselinové zbytky majícíboční uhlovodíkový řetězec, například leucinovýnebo norleucinový zbytek, přičemž uvedené zbytkymají L- nebo D-konfiguraci a výhodnými zbytky c)jsou dipeptidové zbytky, ve kterých jsou individuál-ní aminokyselinové zbytky totožné nebo odlišné ajsou zvoleny z množiny zahrnující zbytky, které by-ly definoány výše pod a') a bý. 1.5) Nejvýhodněji RCO má význam a), zejména význam a ). 2) 3) 4) 5) 6) B znamená B', C znamená c\ D znamená D*,-Lys(g-Me)-, přičemž b'znamená Pfe nebo Tyr. přičemž C* znamená -(D)Trp-. přičemž Ό'znamená -Lys-, -MeLys-zejména -Lys-. nebo E znamená e", přičemž E znamená zbytek přírodní alfa-aminokyseliny jiné než Val, zejména zbytek -Thr-. F znamená f', přičemž f' znamená skupinu vzorce xeáiitie; - 13 -
zejména skupinu vzorce
(kde znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu).
Ve druhé z uvedených skupin má zbytek -CH(R^3)-X^ výhodněL-konfiguraci. S výhodou je f" jiný než -THrNH^ v případě,křiv R ^nempná Thr . 6.1) výhodně znamená atom vodíku. 6.2) Jako substituent připojený k alfa-uhlíkovému atomupřírodní aminokyseliny (tj. aminokyseliny vzorceí^N-CH (R^ 2 )-COOH) R^ výhodně znamená skupinu-CH2OH, -CH(CH2)-OH, isobutylovou skupinu nebobenzylovou skupinu nebo R^ znamená skupinu nebo skupinu -(CI^Jj-OH. Obecný substituent R^zejména znamená skupinu -Cř^OH nebo skupinu-CH(CH3)0H. 6.3) Obecný substituent výhodně znamená skupinu vzorce
'1 4 '15 nebo skupinu -CH^-OR^g, zejména skupinu vzorce -CH2-OR1q a R výhodně znamená atom vodíku nebomá dále uvedený význam v odstavci 7. NejvýhodnějiR^g znamená atom vodíku. 7) Jako zbytek fysiologicky přijatelného fysiologicky hydro-lyzovatelného esteru R^g výhodně znamená HCO, alkylkar-bonylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, fenyl-alkvlkarbonylovou skupinu s 8 až 12 uhlíkovými atomy ne-bo benzoylovou skupinu. 8) Zbytky v polohách 2 a 7 mají výhodně konfiguraci L. 9) Obecné substituenty Y^ a Yvýhodně dohromady tvoří pří-mou vazbu.
Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce IV je slouče-nina vzorce IVa H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol která je známa jako octreotid. C) Sloučeniny vzorců V až VIII: H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-HO (V) (viz Vale a kol., Metabolism, 27, Supp.1,139 (1978)); j-Asn-P’ne-Phe- ( D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-j (VI) (viz zveřejněná evropská patentová přihláška 1295 apřihláška 78 100 994.9) ; j-MeAla-Tyr- ( D) Trp-Lys-Val-Qhe-| (VII) (viz Veber a kol., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984)a evropská patentová přihláška 82106205.6 (zveřejněnápod číslem 70 021)), rovněž známá jako cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe); NMePhe-His- ( D)Trp-Lys-Val-Ala-ι (VIII) (viz R.F. Nutt a kol., Kliň. Wochenschr. (1986) 64(Suppl. VII) 71-73).
Sloučeniny podle vynálezu mohou například existovat vevolné formě, ve formě soli nebo ve formě komplexu. Adiční solis kyselinami mohou být získány reakcí například s organickýmikyselinami, polymerními kyselinami a anorganickými kyselinami.Takové adiční soli s kyselinami například zahrnují hydrochlo-ridy a acetáty. Uvedené komplexy se například vytvoří ze slou-čenin podle vynálezu adicí anorganických látek, jakými jsounapříklad anorganické soli nebo hydroxidy, jakými jsou zejménavápenaté nebo zinečnaté soli, a/nebo adicí polymerních organic-kých látek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny konvenč-ními způsoby. Tyto sloučeniny se vhodně používají ve forměacetát-hydrátu. Typické peptidové koncentrace črr.'.. 65 až 95 %.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu kromě přídavku kyse-liny mléčné výhodně rovněž obsahuje bázickou sloučeninu zvolenoutak, aby farmaceutická kompozice byla pufrována na pH 4 až 4,5,výhodně na pH 4,2. Výhodně je uvedená bázická sloučenina zvolena z množinyzahrnující hydroxid sodný a hydrogenuhličitan sodný. Takovásloučenina se výhodně přidá v takovém množství, aby rezultují-cí farmaceutické kompozice měla pHpufrované výše uvedenýmzpůsobem. Výhodně je farmaceutivká kompozice podle vynálezu far-maceutickou kompozicí na bázi vody. Tato farmaceutická kompo-zice může být použita stejným způsobem jako známé kompozice,například na bázi kyseliny octové nebo octanu sodného. Farma-ceutická kompozice podle vynálezu je vhodně používána proparenterální, například subkutánní, podání. Typické dávky prosubkutánní podání se pohybují od 0,05 do 1 mg sloučeniny po-dle vynálezu na mililitr, zejména 0,1 až 1 mg/ml a jsou výhodněpodány jednou nebo dvakrát denně nebo kontinuálně infuzí.. 16
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být podávána ve stejných dávkách a stejným způsobem, jako je tomu u jiných zná-mých kompozic obsahujících stejnou účinnou látku.
Poměr kyseliny mléčné ke sloučenině podle vynálezu jevýhodně roven asi 1:1 až asi 40:1, zejména 5:1 až 40:1. Kyseli-na mléčná se vhodně použije jako hydrát, mající například 88%čistotu.
Typická farmaceutická kompozice podle vynálezu může v jednommililitru obsahovat 0,05 až 1 mg sloučeniny podle vynálezu, asi2 až 4 mg kyseliny mléčné, zejména ve formě hydrátu (88% čisto-ta), dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodného nebo hydro-xidu sodného k nastavení pH na hodnotu 4,2 a sterilní vodu.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může obsahovati další složky, například konzervační činidlo, zejména fenol,a/nebo činidlo pro nastavení isotonicity, například manit nebochlorid sodný. Fenol se výhodně přidává k farmaceutické kompo-ziei v případě, kdy je tato kompozice formulována ve vícedávxo ·vých lékovkách. V případě, že se jako činidlo pro nastavení isotonicitypoužije ve farmaceutické kompozici podle vynálezu manit, po-tom množství manitu s výhodou nepřesahuje 5,5 % hmotnostního,vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutické kompozice. Vhodněje manit přítovém v takovém množství, že poměr množství manituk množství kyseliny mléčné je roven asi 10:1 až 20:1. V případě, že se pro nastavení isotonicity farmaceu-tické kompozice podle vynálezu použije chlorid sodný, činívýhodně poměr množství chloridu sodného k množství kyselinymléčné asi 1:1 až 20:1, výhodněji 2:1 až 10:1.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být připra-vena konvenčními postupy, například smíšením somatostatinovéhoanalogu s kyselinou mléčnou a případně s dalšími zmíněnýmipřísadami v požadovaných množstvích. Výhodně se somatostatinovýanalog rozpustí v kyselině mléčné. Farmaceutická kompozicepodle vynálezu se s výhodou připraví za sterilních a aseptických 17 podmínek; sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž připra-veny za sterilních podmínek. Farmaceutická kompozice podlevynálezu, o které se předpokládá, že bude použita pro parenterální, zejména injekční, podání, se vhodně plní za aseptickýchpodmínek do ampulí nebo lékovek. Farmaceutická kompozice podlevynálezu může být balena pod atmosférou oxidu uhličitého nebopod atmosférou jiného inertního plynu za účelem zabránění de-gradaci účinné látky; balení farmaceutické kompozice se výhodněprovádí pod atmosférou oxidu uhličitého.
Po injekci je farmaceutická kompozice lokálně mnohemlépe tolerována než farmaceutické kompozice obsahující kyse-linu octovou a octan sodný, jakými jsou například známé far-maceutické kompozice s obsahem sloučeniny vzorce IVa. Zejménaparenterální podání farmaceutické kompozice podle vynálezu , na-příklad subkutánní podání injekcí, je méně bolestivé.
Kromě zlepšené lokální tolerance po injekci má farma-ceutická kompozice prd1 e vyná'.ezu, která obsahuje polypeptidjako somatostatinový analog, dobrou stabilizační charakteris-tiku.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je zejména indi-kována pro použití při léčení rakoviny prsu.
Karcinom prsu je nejobvyklejším typem nádorů u žen nad40 let a představuje hlavní příčinu smrti. Vynález je účinněpoužitelný pro nádory, které jsou hormonově-dependentní, na-příklad estrogenně-dependentní, nebo hormonově-nedependentní.Karcinom prsu představuje onemocnění, na jehož léčení bylo jižvynaloženo velké úsilí.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecných vzorců Iaž III, sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém B znamenáB , C znamená C , D znamená D , E znamená E a F znamená F ,zejména sloučenina vzorce IVa, a jejich deriváty nesoucí cuker-ný zbytek, zejména deriváty připravitelné Amadoriho neboHeynsovým přesmykem z přírodních nebo synteticky dostupnýchmono-, di- nebo oligosacaridů, a sloučeniny vzorců V až VIII,které byly definovány výše, mají příznivý vliv na pacienty 18 trpícími karcinomem prsu, spočívající například v tom, že zasta- vují postup nemoci, jak je to indikováno například rozsahem a dobou trvání odezvy. Výhodné somatostatinové analogy nesoucí cukerný zbytekjsou popsané v patentovém dokumentu WO 88/02756.
Obzvláště výhodnou sloučeninou je N-alfa-/alfa-glukosyl-(1-4)-deoxyfruktosyl/-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (uvá-děný jako sloučenina vzorce IVb). Příznivý účinek výše zmíněných somatostatinových analogůna pacientky trpící karcinomem prsu je ilustrován následujícímiklinickými testy.
Prvnímu klinickému testu bylo podrobeno pět pacientektrpících metastatickým karcinomem prsu, které nepodstoupilyžádné systemické léčení metastáz (nepřihlíží se k adjuvantníléčbě)a které mají snadno přístupné žíly. Pvcientky máji PS 0nebo 1 a mohou být po přechodu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány kontinuálněparenterálně, například subkutánně pomocí čerpadla v množstvínapříklad 0,5 až 2 mg za 24 hodin v průběhu alespoň 3 dnů.
Byl stanoven profil růstového faktoru, přičemž bylozjištěno, že došlo ke snížení jeho hladiny.
Druhý klinický test může být proveden následujícím způ-sobem. Při tomto druhém klinickém testu se sloučeniny podlevynálezu podávají alespoň 14 pacientkám trpícím rakovinou prsu,přičemž se stanoví míra a doba trvání odezvy.
Do skupiny pacientek podrobujících se tomuto klinické-mu testu jsou zahrnuty pacientky, u nichž byla rakovina prsuprokázána histologickou biopsií (glandulární analýza-EOA).
Tyto pacientky máji metastatické onemocnění a/nebo loko-regio-nální lokalizaci, která je měřitelná a vyhodnotitelná. Do tétoskupiny pacientek mohou být případně zahrnuty pacientky, které ( - 19 - jsou resistentní vůči konvenční terapii, jakou je chirurgickáterapie, radioterapie, obvyklá chemoterapie a/nebo hormonálníterapie.
Pacientkám byl při rentgenové analýze zjištěn alespoňjeden nález, který je měřitelný a vyhodnotitelný a kterým jezejména primitivní metastatický nádor kožního nebo podkožníhotypu. Tento nádor muže být gangliární nebo viscerální. Výhodnějsou do testované skupiny zahrnuty pacientky, které mají léze,k jejichž rozvoji došlo v měsíci, který předchází tomuto kli-nickému testu a u kterých se předpokládá doba přežití alespoňtři měsíce. Výhodně tento klinický test vylučuje: - pacientky, u kterých jsou jedinými příznaky, na zákla-dě kterých byla stanovena diagnóza rakoviny prsu, bio-logické modifikace, - pacientky s patologií embryonálního '<arrí nomovéhoantigenu, - pacientky s ascitidou, pleurální efúzí, pulmonárníkarcinomovou lymfangitidou nebo kostní lokalizací jakojedinými metastatickými projevy, - pacientky, u kterých je léčen jediný nádorový nálezradioterapií a to méně než osm týdnů před zahrnutím do testované skupiny (tyto pacientky jsou však vhodné alepouze v případě, kdy byl v průběhu uvedené doby zazname-nán určitý pokrok), - pacientky s výlučnou cerebrální lokalizací, - pacientky mající jiný maligní nádor s výjimkou karcino-mu na děložním krčku nebo spino- nebo basocelulárnírakoviny a - pacientky, které nejsou schopné pravidelných konzulta-cí. Při výluce výše uvedených typů pacientek může být účin- 20 nost sloučenin podle vynálezu sledována zřetelněji. Nicméněsloučeniny podle vynálezu mohou být použity i pro léčení pa-cientek, na které se vztahuje výše uvedená výluka.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve stejnýchdávkách, jakých bylo použito při výše uvedeném prvním klinic-kém testu nebo mohou být podávány ještě nižší dávky těchto slou-čenin, než při tomto prvním klinickém testu, přičemž se všaksloučeniny podle vynálezu podávají výhodně ve dvou dávkách,z nichž jednou z těchto dávek je ranní dávka a druhou z těchtodávek je dávka večerní. Léčení se provádí po dobu 3 měsíců neboaž do okamžiku, kdy je dosaženo úplné remise. Odezvy mohou býtsledované konvenčními metodami a vyhodnoceny pomocí odezvovýchkritérií IUCC, která například zahrnují vyhodnocovací kritéria:progrese, stabilizace, parciální remise nebo úplná remise. Vy-hodnocení se provádí například ve dnech: 0, 15, 45, 60 a 90. Třetí klinický test může být proveden následujícím způ-sobem.
Pro tento klinický test jsou vybrány pacientky s pokro-čilou rakovinou prsu. Kromě jejich karcinomů prsu jsou auto- radiograficky analyzovány přilehlé sekce tkáně za použití125 8 radiačně značeného ligandu, kterým je například J-/Leu , 2225 1253 D-Trp , Tyr /-somatostatin-28 nebo J-Tyr -analog sloučeninyvzorce IVa, za účelem stanovení obsahu jejich somatostatino-vých receptorů. Pacientky jsou v progresivním stádiu onemocně-ní a mají měřitelné a/nebo vyhodnotitelné parametry v souladuse soustavou kritérií IUCC (tj. výskyt nových leží nebo nárůstjiž existujících metastatických lézí), které nevykazují žádnouodezvu na primární hormonální a/nebo cytotoxickou terapii. Jakjiž to bylo uvedeno u předcházejícího druhého klinického testu,jsou i při tomto testu z testů výhodně vyloučeny pacientky sdřívějšími nebo současnými maligními nálezy na jiných místechtěla s výjimkou biopsií diagnostikovaného karcinomu děložníhočípku a adekvátně léčené spino- nebo basocelulárního karcinomukůže.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve stej- - 21 - ných dávkách, jakých bylo použito v uvedeném druhém klinickémtestu, nebo v dávkách nižších. Výhodně jsou sloučeniny podlevynálezu podávány parenterálně, například subkutánně a zejménakontinuálně subkutánně pomocí injekčního přenosného čerpadla(infuzního čerpadla). Léčení se provádí po dobu alespoň dvouměsíců nebo až do úplné remise onemocnění. Odezvy na podánítestovaných sloučenin mohou být sledovány za použití obvyklýchmetod, například za použití odezvových kritérií IUCC. Vyhodno-cení se provádí například ve dnech: 0, 30 a 60. Při každémstanovení se měří všechny leze anebo v případě, kdy je přítomenvelký počet leží, vybere se pro stanovení pět reprezentativ-ních leží . Při vyhodnocení výsledků je stanoveno, že k regresilézí dochází tehdy, jestliže součet průměrů všech individuál-ních leží nebo všech lézí zvolených k pozorování se zmenší o50 % nebo více.
Sloučeniny podle vynálezu, například octreotid, jsou po-dávány například parenterálně, například subkutánně, nebo per- - orálně. Použité dávky se mOiivju nacházet v rozmezí použitém proléčení gastroenteropankreatických endokrinních (GI) nádorů,jakými jsou vipoma nebo akromegalie a mohou být až asi deseti-násobkem této dávky. Výhodným rozmezím dávky je například asi4- až asi 10-násobek dávky použité pro léčení nádoru GI neboakromegalie.
Tak například v případě octreotidu mohou být nádory GInejdříve léčeny dávkou 0,05 mg jednou nebo dvakrát denně poda-nou subkutánní injekcí. Potom může být dávkování zvýšeno na 0,2mg třikrát denně. Pro léčení akromegalie mohou být použitydenní dávky 100 až 300/Ug s.c. .Octreotid je tolerován až dodávky 1 mg.
Indikované denní dávky pro octreotid při použití podlevynálezu jsou 0,1 až 1 mg s.c., výhodně 0,2 až 1 mg, s.c..Octreotid se výhodně podává parenterálně ve formě výše uvede-né formulace na bázi kyseliny mléčné. Sloučenina IVb (octreo-tid a cukerný zbytek) se výhodně podává v perorální formě,například v dávce 2^ug až 20 mg, p.o., výhodně 300 až 5000/Ug, ί»/»3»«ΛύτΓ.Χϊ<Λίΐζίη>·'ΛΗώ'.νΛ»»»·>:ν»..ν>κ;ί·ϊ/. ν*λ,..v.v.m j.-η.-·.',-ο.ηλ/.'.íW.í.v.x^^v^orCiypz.^MS..· ν..-\·.·..'.» ·,ν<\·z*; v*--:'·>ν,..v,’ .·:'·;-?'.í'.';-·..;'< · > . :··.\, - 22 - p.o.. Perorální dávková jednotka může například obsahovat asi0,5yUg až asi 10 mg sloučeniny vzorce IVb. Při léčení rakoviny prsu se výhodně rovněž podává dopa-minové agonizující činidlo (uváděné dále jako chinolinový de-rivát ) . Výhodným dopaminovým agonizujícím činidlem je bromo-criptin, výhodně použitý ve formě mesylátu.
Další příklady zahrnují: N,N-diethyl-N -/(3-alfa- 4a-beta, 1Oa-beta)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-6-hydroxyl-l-propyl-3-benzo/chinolinyl/sul-famid, který je rovněž znám jako CV a který se výhodně použí-vá ve formě hydrochloridu. Výhodnými sloučeninami jsou nízkomolekulární námelovéderiváty, tj. sloučeniny, které nemají v poloze 8 peptidovýzbytek a které tudíž nejsou ergopeptidy. Tyto sloučeniny mohoumít v poloze S například aminovou sk-y L'·.· ” -;-''k.>ac šcyl amino- vou skupinu, ureidiový zbytek nebo sulfaminový zbytek nebo thio-methylový zbytek, která může být substituována například jednímnebo v případě, že je to žádoucí dvěma alkylovými skupinami s1 až 4 uhlíkovými atomy. Vhodně mají tyto sloučeniny mezi polo-hami 9 a 10 ergolinového jádra jednoduchou vazbu. Výhodnými sloučeninami jsou 8-alfa-sulfamoylaminoergo-liny. Tyto sloučeniny mohou být založeny na obecném vzorci I'a
- 23 - ve kterém
Ra^ mezi jinými znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy,
Ra^ mezi jinými znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinua
Ra^ mezi jinými znamená skupinu -NHSC^N/{C1-C^)alkyl/^ . Výhodné příklady uvedených sloučenin zahrnují: - a) 1,6-dimethyl-8-alfa-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-ergolin-I(je rovněž znám jako mesulergin a je dále uváděn jako sloučenina B) ; b) 6-n-propyl-8-alfa-(Ν,Ν-diethy1sulfamoylamino)-ergolin-I(N,N-diethyl-N' -(6-propylergolin-8-alfa-yl)sulfamid),výhodně používán ve formě hydrochloridu (je rovněž známjako CQP a dále je uváděn jako sloučenina C); c ) , N-diethyl-N -/(8-alfa)-1 -ethyl/-6-methy 1-erqolin-8- yl/sulfamid, výhodně používán jako hydrochlorid (dáxe jeuváděn jako sloučenina D).
Nejvýhodnějším příkladem uvedených sloučenin je slou-čenina z příkladu b), tj. sloučenina C.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou: i ) 3-(9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8-alfa-yl)-1,1-di- ethylmočovina (rovněž známa jako lisurid; je výhodněpoužívána jako hydrogenmaleát); ii) 6-n-propyl-8-alfa-methylmerkaptomethyl-ergolin-I (rovněžznám jako pergolid; výhodně používán jako mesylát); iii) transhydrolisurid, který je rovně znám jako tergurid a který má chemický název: 3-(6-methyl-ergolin-8-alfa-yl)-1,1-diethylmočovina (tato sloučenina je napříkladpublikována v patentových dokumentech DOS 3135305 a3124714; - 24 - iv) 6-n-propyldihydrolisurid, který je rovněž znám jako pro-tergurid a který má chemický název: 3-(6-n-propyl-ergo-lin-8-alfa-yl)-1,1-diethylmočovina; v) 6- a 2-substituované deriváty, například 6-n-propyla/nebo 2-methyl-nebo brom-deriváty terguridu, lisuridu a proterguridu, například deriváty, které jsou publikova-né v evropské patentové zveřejněné přihlášce 21 206 (A-1 )a 160842 (A-l); příkladem těchto sloučenin je 2-bromergu-rid, který je rovněž znám jako 2-bromlisurid a který sevýhodně používá ve formě hydrochloridu; vi) metergolin, který je rovněž znám jako ( + )-N-(karboxy)-1-methyl-9,1O-dihydrolysergaminbenzylester; vii) dosergosid, který je rovněž znám jako N-(1S,2R,3Ξ)-2-hydro-xv-1 -(hydroxymethyl)-3-heptadecanyl)-6-methylergolin-3-betakarboxamid; viii) FCE-2 1 336, který je rovněž znám jako 1-ethyl-3-(3'-di-methylaminopropyl)-3-(6-alkyl-ergolin-8 -beta-karbonyl)mo-čovina a který je výhodně používán jako difosfát;
ix) GYKI-32887, který je rovněž znám jako 6-methyl-8-(N-mesyl-N-2-azidoethyl)ergolen, který se výhodně používá ve for-mě bimaleátu a který je například popsán v patentu US 4 299 836.
Další příklady uvedených sloučenin zahrnují sloučeninyobecného vzorce I’
- 25 - ve kterém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo methy-lovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy neboalkenylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy, ve kterédvojná vazba není připojena k uhlíkovému atomu, kterýje přilehlý k dusíkovému atomu, a znamená alkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, adaman-tylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinusubstituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými zmnožiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkový-mi atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,alkylthio-skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, trifluorme-thylovou skupinu, hydrcxy-skvpinu, nitro-skupinu, amino-vou skupinu a mouo- a dialkylaminovou skupinu, ve kterékaždá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,nebo fenylovou skupinu nesoucí kondenzovaný nearomatic-ký heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 kruhových členůvčetně 1 nebo 2 heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnu-jící kyslík nebo síru, publikované v patentovém dokumentu GB-A-2 152 507, například (5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-8-alfa-pivaloylaminoergolin(dále uváděný jako sloučenina E), výhodně používaný veformě hydrochloridu, a jeho 2-chlor-derivát, tj. (5R,8S, 10R)-2-chlor-6-methyl-8-alfa-pivaloylaminoergo-lin .
Další příklady uvedených sloučenin zahrnují sloučeninyobecného vzorce I"
8HSHH ^ββϋ <Λ^Ά··ί·:·!ν,Χ^ίΆ;·ΆΛ - 26 -
ve kterém R" R". R" R" znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, znamená atom vodíku, at.v.i chloru, atom bromu nebe methy-lovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy ne-bo alkenylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy, vekteré dvojná vazba není připojena k uhlíkovému atomu,který je přilehlý k dusíkovému atomu, a znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy,cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, adaman-tylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylovou skupinusubstituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenýmiz množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až s uhlíko-vými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovýmiatomy, alkylthioskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, tri-fluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu,aminovou skupinu a mono- nebo dialkylaminovou skupinu,ve které alkylové zbytky obsahují každý 1 až 3 uhlíko-vé atomy, nebo fenylovou skupinu zkondenzovanou s 5-nebo 6-členným nearomatickým heterocyklickým kruhemzahrnujícím 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnujícíatom kyslíku a/nebo atom síry, - 27 - s výhradou spočívající v tom, že když R'^ znamená atom vodíku,potom ani R"^ ani R"^ neznamená methylovou skupinu,například sloučeniny, ve kterých R'^ znamená atom vodíku, R'^znamená atom bromu nebo zejména methylovou skupinu, R"^ zname-ná methylovou skupinu a R"^ znamená terč.butylovou skupinu,zahrnuté ve zveřejněné patentové přihlášce GB-A-2169291.
Tyto dopaminové agonizující činidla mohou být použitynapříklad ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky při-jatelné adiční soli s kyselinou, například ve formě hydrochlo-ridu, maleátu nebo mexylátu.
Tyto sloučeniny mohou být podávány při druhém klinic-kém testu společně se sloučeninami podle vynálezu. Tyto slou-čeniny se podávají v denních dávkách použitých pro sníženíhladiny prolaktinu. Tak například bromocriptin se podává v den-ní dávce 5 mg p.o. dvakrát denně. V souladu s výše uvedeným vynález poskytuje: a) použití somatostatinového analogu vzorců I až III,vzorce IV, ve kterém B znamená B , C znamená C , D zname-ná DZ,E znamená E*, F znamená F a A, A , a Y^ mají VÝ~še uvedené významy, a jejich deriváty nesoucí cukernýzbytek, výhodně jejich deriváty připravitelné Amadorihonebo Heynsovým přesmykem z přírodních nebo syntetickypřístupných mono-, di- nebo oligosacharidů, ve volnéformě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu, při léčení rakoviny prsu, napříkladhormonálně-dependentních nebo hormonálně-nedependentníchprsních nádorů a/nebo prsních nádorů s pozitivní reakcísomatostatinového receptoru a/nebo b) použití somatostatinového analogu, uvedeného ve výšeuvedeném odstavci a) při přípravě léčiva vhodného proléčení rakoviny prsu, zejména pro přípravu parenterál-ní nebo perorální kompozice, například kompozice prosubkutánní podání, a/nebo 28 c) způsob léčení rakoviny prsu, jehož podstata spočívá vtom, že se pacientovi, který toto léčení potřebuje,podá somatostatinový analog, uvedený ve výše uvedenémodstavci a), a/nebo d) způsob současného podání somatostatinového analogu, uve-deného ve výše uvedeném odstavci a), a dopaminového ago-nizujícího činidla při léčení rakoviny prsu pacientovi,který takové léčení potřebuje.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu je obzvláštědobře použitelná při léčení rakoviny prsu v případě, kdy jesomatostatinový analog podáván subkutánně, například kontinuál-ní infuzí. Takovéto podání může být provedeno kontinuálně podobu 24 hodin, přičemž toto podání je pacientem tolerovánopřijatelným způsobem. Dále je uvedeno několik příkladů farmaceutických kom-posic podle vynálezu.
Somatostatinové koncentrace na ml 1) Ampule Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4 Octreotid+ 0,05 mg 0,1 mg 0,2 mg 0,5 mg Manit Kyselina mléčná 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg (88%) Hydrogenuhličitan 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg sodný na pH 4,2 na pH 4, 2na pH 4,2 na pH 4, 2 Voda pro injekce na 1 ml na Iml na 1 ml na 1 ml Oxid uhličitý q.s. q.s. q.s. q.s. / jž <ťT(kóží,{ SODr. Jarmila Traplová
Claims (21)
- I PATENTOVÉNÁROKY1. Farmaceutická kompozice, vyznačena t i m ,že obsahuje somatostatinový analog a kyselinu mléčnou.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznače-ná t í n , že má pH 4 až 4,5.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznače-ná t í m , že dodatečně obsahuje bázickou sloučeninu zvole-nou z množiny zahrnující hydroxid sodný a hydrogenuhličitansodný.
- 4. Farmaceutická kompozicevyznačená tím, žek množství somatcstatinó·' tne a podle některého z nároků 1 až 3,ooměr množství kyseliny mléčné__ogu je roven 1:1 až 40:1.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznač e- n á t í m , že poměr množství kyseliny mléčné k množství so-matostatinového analogu je roven 5:1 až 40:1.
- 6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až5,vyznačená tím, že dodatečně obsahuje činidlopro nastavení isotonicity.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznače-ná t í m, že činidlem pro nastavení isotonicity je manit.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznače-ná t í m , že poměr množství manitu k množství kyselinymléčné je roven 10:1 až 20:1.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku o, vyznače- ná t í m , že činidlem pro nastavení isotonicity je chloridsodný. II
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznače-ná t í m , že poměr množství chloridu sodného k množstvíkyseliny mléčné činí 1:1 až 20:1.
- 11. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejí-cích nároků, vyznačená tím, že v jednom mililitruobsahuje 0,05 až 1 mg somatostatinového analogu, 2 až 4 mg ky-seliny mléčné, dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodnéhonebo hydroxidu sodného k nastavení pH 4,2, činidlo pro nasta-vení isotonicitv a sterilní vodu.
- 12. Farmaceutická kompozice podle některého zpředcházejí-cích nároků, vyznačená tím, že somatostatinovyanalog je zvolen z množiny zahrnující sloučeniny obecnýchvzorců I až IIIII IIIIII ve kterých W zraněná atom síry nebo skupinu {)sx ve které s zna- mená 0, 1 nebo 2, ’~den z X a Z znamená atom -íty ? 'b:uhý znamená atom síry ne-bo skupinu Cíi^r Y znamená atom síry nebo skupinu (Cí^).^ ve které t zna- mená 0, 1 nebo 2, R^ a R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou sku-pinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu mající jeden nebo dva substituentv zvo-lené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, ami-novou skupinu, nitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1až 5 uhlíkovými atomy, nebo alkylovou skupinu s 1 až 5uhlíkovými atomy, substituovanou 5- nebo 6-členným he-terocyklickým kruhem, R^ znamená 3-indolylmethylovou skupinu buď nesubstituova- nou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 5uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 5 uhlí-kovými atomy nebo atomem halogenu, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, IV benzylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, ve kteréalkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, amino-alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo ben-zylovou skupinu, mající substituent zvolený z množinyzahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,atom halogenu, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, nitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomya R<_ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy ne- bo benzylovou skupinu mající substituent zvolený z mno-žiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu,nitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy, sloučeniny obecného vzorce IVN-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F (IV) ve kterém A znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, fenylalkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy ne-bo skupinu obecného vzorce RCO, ve které i) R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 11 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenyl-alkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy,nebo ii) RCO- znamená a) L- nebo D-fenylalaninový zbytek případně substi-tuovaný na kruhu atomem fluoru, atomem chloru,atomem bromu, nitro-skupinou, aminovou skupinou,hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 v uhlíkovými atomy a/nebo alkoxylovou skupinou s1 až 3 uhlíkovými atomy, b) zbytek přírodní alfa-aminokyseliny jiný než zby-tek definovaný v odstavci a) nebo odpovídajícíD-aminokyseliny, nebo c) dipeptidový zbytek, ve kterém jsou individuálníaminokyselinové zbytky stejné nebo odlišné a jsouzvolené ze zbytků definovaných v odstavci a)a/nebo b), přičemž alfa-aminová skupina aminokyse-linových zbytků a) a b) a N-koncová aminová skupinadipeptidových zbytků c) je případně mono- nebodisubstituována alkylovou skupinou s 1 až 12uhlíkovými atomy, znamena atom vodixu neoo znamena sikyic’ 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo fenylalkylovou skupinuv případě, že A rovněž znamená alkylovou skupinu s 1až 12 uhlíkovými atomy nebo fenylalkylovou skupinu se7 až 10 uhlíkovými atomy. a Y2znamenají dohromady přímou vazbu neboY^ a y2 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo skupinu obec- ných vzorců 1 až 5 -CO-C-(CH-) -H , 2 m -CO-CH R CH (2)-CO-NHR (3). VI -CO-NH-CH-COOR e (4) R d(5) ve kterých R a R, o znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy-lovou skupinu, znamená celé číslo od 1 do 4, znamená celé číslo od 1 do 5, znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,znamená substituent připojený k alfa-uhiíkovémuatomu přírodní alfa-aminokyseliny (včetně atomu vo- díku ) , R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými ato-my, Rz a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku, methylo-vou skupinu nebo ethylovou skupinu, Rq a Rq každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halo-genu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomynebo alkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1 a r znamená 0, 1 nebo 2, znamená -Phe- případně na kruhu substituovaný atomemhalogenu, nitro-skupinou, aminovou skupinou, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomya/nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy,nebo naftylalanin, VII C znamená (L)-Trp- nebo (D)-Trp, případně alfa-N-methylo- vaný a případně substituovaný na kruhu atomem haloge-nu, nitro-skupinou, aminovou skupinou, hydroxy-skupi-nou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy a/ne-bo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, D znamená -Lys-, TniaLys, gamaF-Lys, deltaF-Lys nebo Orn, případně alfa-N-methylovaný, nebo 4-aminocyklohe-xylAla- nebo 4-aminocyklohexylGly-zbytek, E znamená Thr, Ser, Val, Phe Ile nebo zbytek kyseliny aminoisomáselné, F znamená skupinu obecného vzorce -COOR^, -CÍ^OR^,- CO -N--X kde R? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až3 uhlíkovými atomy, R^g znamená atom vodíku nebo zbytek fysiologicky při-jatelného fysiologicky hydrolyzovatelného esteru, R^1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalky-lovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy, R.J2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -CH(R 3)-X , R]3 znamená skupinu -CH2OH, skupinu-(CH2)2"0H, skupinu-(CH^-OH nebo skupinu -CH(CH3)OH nebo znamenásubstituent připojený k alfa-uhlíkovému atomu přírodníalfa-aminokyseliny (včetně atomu uhlíku) a X1 znamená skupinu vzorce -COOR?, skupinu -CH2OR1Q nebo VIIIve kterých R^ a θ mají výše uvedené významy, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, R.|5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenyl-alkylovou skupinu se 7 až 10 uhlíkovými atomy aznamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, za předpokladu, že když R12 znamená skupinu -CH(R^)-X1, potomR^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž zbytky B, D a E mají L-konfiguraci a zbytky v poloze2 a 7 a libovolné zbytky Yn 4) a 4) mají každý nezávisle(L)-konfiguraci nebo (D)-konfiguraci, a sloučeniny vzorců V až VIII I I H-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Pne-Cys-OH Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba- MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala (V) (VI) (VII) (VIII) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebove formě komplexu. IX
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, v y z n a -č e n á . tím, že somatostatinovým analogem je sloučeninavzorce IVa H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli ne-bo ve formě komplexu.
- 14. Použití somatostatinového analogu obecného vzorce I, IInebo IIIII X ve kterýchIII W znamená atom síry n me.ná 0, 1 nebo 2, jeden z X a Z znamená atom o skupina (C^) , ve které s zna- írv a druhv znamená atom sírv ne- Y znamená atom sírv nebo skuoinu (CH.),., ve které t zna- 2 L mená 0, 1 nebo 2, R.j a R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou sku-pinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, ben-zylovou skupinu mající jeden nebo dva substituenty zvo-lené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, ami-novou skupinu, nitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1až 5 uhlíkovými atomy, nebo alkylovou skupinu s 1 až 5uhlíkovými atomy, substituovanou 5- nebo 6-členným he-terocyklickým kruhem, R- R, znamená 3-indolylmethylovou skupinu buď nesubstituova-nou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 5uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 5 uhlí-kovými atomy nebo atomem halogenu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, XI benzylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, ve kteréalkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo ben-zylovou skupinu, mající substituent zvolený z množinyzahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,atom halogenu, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomya R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy ne- bo benzylovou skupinu mající substituent zvolený z mno-žiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, aminovou skupinunitro-skupinu a alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy, obecného vzorce IV( IV) ve kterém A, A , a mají významy uvedené v nároku 12B znamená b\ přičemž b’ znamená Phe nebo Tyr,přičemž C C znamena C D znamená D , přičemž DLys( -Me), E znamená E', přičemž E alfa-aminokyseliny jiné než Val, znamená -(D)Trp-znamená Lys, MeLys nebo znamená zbytek přírodní F znamená f\ přičemž f' znamená -CON CH(R13)-Xl XII kde RR 1 113 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamená skupinu -CB^OH nebo znamená substituent připojený k alfa-uhlíkovému atomu přírodní alfa- , aminokyseliny (včetně atomu vodíku) a znamená skupinu obecného vzorce * -COOR?,kde R? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 3 uhlíkovými atomy, R znamená atom vodíku nebo zbytek fysiologic-ky přijatelného fysiologicky hydrolyzovatel-ného esteru, R.. znamená atom vodíku nebo. ^Ikviovou skuoinu14 - s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R-j 5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinunebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíko-vými atomy, nebo jeho derivátu obsahujícího cukerný zbytek přepravitelné-ho Amadoriho nebo Heynsovým přesmykem z přírodních nebo synte-ticky dostupných mono-, di- nebo oligosacharidů, nebo vzorců V až VIII H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Čys-OH (V) |-Asn-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Pne-Gaba ,-MeAla-Tyr- (D)Trp-Lys-Val-Phe (VI) (VII) NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala (VIII) XIV
- 22. Použití somastatinového analogu některého ze vzorcůI až VIII definovaných v nároku 14 ve volné formě nebo veformě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu adopaminového agonizujícího činidla při léčení rakoviny prsu.
- 23. Způsob současného podání somatostatinového analogu ně-kterého ze vzorců I až VIII definovaných v nároku 14 a dopami-nového agonizujícího činidla při léčení rakoviny prsu pacientovipotřebujícímu toto léčení.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že dopaminovým agonizujícím činidlem je N,N-diethyl-N'-/(3alfa-4a-alfa,1Oa-beta)-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-oktahydro-6-hydroxy-1 -propyl-3-benzochinolinyl/ nebo sloučenina I'ave kterém Rc znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a znamená skupinu -NHSC^N(C1-C4-alkyl)2 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adičnísoli s kyselinou. -XV
- 25. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje somatostatinový analog některého ze vzorců I až VIII definovaných v nároku 14 a dopaminové agonizující činidlo.
- 26. Perorální jednotková dávkovači kompozice pro léčení ra- * koviny prsu, vyznačená tím, že obsahuje 0,5/Ug až 10 mg Na-'-^a-/alf a-glukosyl ( 1 -4 )deoxyf ruktosyl/-DPhe-Cys-Phe- -1 DTrp-Lys-Tnr-Cys-Thr-ol ve volné formě nebo ve formě farma- ceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu.
- 27. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 1, vyznačený tím, že se somatostatinový analog smísí s kyselinou mléčnou.
- 28. Farmaceutická kompozice a použití definované odkazy na některý z výše uvedených příkladů. Zastupuje: JUDr. 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878716326A GB8716326D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS411591A3 true CS411591A3 (en) | 1992-06-17 |
Family
ID=26292476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS914115A CS411591A3 (en) | 1987-07-10 | 1991-12-27 | Pharmaceutical composition and its application for mastocarcinoma treatment |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5753618A (cs) |
JP (1) | JP2578477B2 (cs) |
AU (1) | AU618270B2 (cs) |
BE (1) | BE1001079A4 (cs) |
CA (1) | CA1328402C (cs) |
CH (1) | CH677449A5 (cs) |
CS (1) | CS411591A3 (cs) |
CY (2) | CY1632A (cs) |
DE (2) | DE3822557C2 (cs) |
DK (2) | DK174125B1 (cs) |
ES (1) | ES2010561A6 (cs) |
FI (1) | FI93308C (cs) |
FR (1) | FR2617714B1 (cs) |
GB (1) | GB2208200B (cs) |
GR (1) | GR1000172B (cs) |
HK (1) | HK16492A (cs) |
HU (1) | HU203480B (cs) |
IE (1) | IE61908B1 (cs) |
IL (1) | IL87044A0 (cs) |
LU (1) | LU87268A1 (cs) |
MY (2) | MY109309A (cs) |
NL (1) | NL194823C (cs) |
NO (1) | NO179359C (cs) |
NZ (1) | NZ225340A (cs) |
PT (1) | PT87957B (cs) |
SE (2) | SE503191C2 (cs) |
SG (1) | SG3692G (cs) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
US5626945A (en) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | International Paper Company | Repulpable, water repellant paperboard |
US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
WO1998008528A1 (en) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
IL158922A0 (en) * | 2001-06-08 | 2004-05-12 | Sod Conseils Rech Applic | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
US20030207811A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Schrier Bruce K. | Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs |
EP1787658B1 (en) | 2005-11-10 | 2012-03-14 | CHEMI S.p.A. | Sustained release formulations of somatostatin analogue inhibitors of growth hormone |
CA2647986C (en) * | 2006-03-31 | 2014-07-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Compositions for tumor growth control |
US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US20100160275A1 (en) * | 2006-09-26 | 2010-06-24 | Lee Eva Y H P | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
WO2012074559A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease |
EP2714064B1 (en) * | 2011-06-02 | 2019-05-15 | The Regents of The University of California | Blockade of inflammatory proteases with theta-defensins |
WO2014070965A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Ipsen Pharma S.A.S | Somatostatin analogs and dimers thereof |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH621770A5 (en) * | 1976-02-23 | 1981-02-27 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel peptide compounds |
IT1105131B (it) * | 1977-06-08 | 1985-10-28 | Merck & Co Inc | Peptidi analoghi della somatostatina dotati di piu' lunga e maggiore attivita' biologica e relativo procedimento di protezione |
LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
DE3264693D1 (en) * | 1981-12-24 | 1985-08-14 | Ciba Geigy Ag | Cyclic octapeptides and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their production and use |
US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
NL8503426A (nl) * | 1984-12-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
HU198626B (en) * | 1986-05-27 | 1989-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising somatostatin analogues as active ingredient |
HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
AU2284588A (en) * | 1988-09-26 | 1990-03-29 | Sandoz Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1988
- 1988-07-04 DE DE3822557A patent/DE3822557C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE3845000A patent/DE3845000C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 CH CH2556/88A patent/CH677449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 GB GB8816024A patent/GB2208200B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 MY MYPI93000569A patent/MY109309A/en unknown
- 1988-07-07 MY MYPI88000750A patent/MY103746A/en unknown
- 1988-07-08 CA CA000571592A patent/CA1328402C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209188A patent/IE61908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 FR FR888809439A patent/FR2617714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 FI FI883261A patent/FI93308C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-08 AU AU18893/88A patent/AU618270B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 GR GR880100458A patent/GR1000172B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87044A patent/IL87044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803854A patent/DK174125B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 HU HU883604A patent/HU203480B/hu unknown
- 1988-07-08 LU LU87268A patent/LU87268A1/fr unknown
- 1988-07-08 ES ES8802161A patent/ES2010561A6/es not_active Expired
- 1988-07-08 NO NO883054A patent/NO179359C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NL NL8801734A patent/NL194823C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PT PT87957A patent/PT87957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225340A patent/NZ225340A/en unknown
- 1988-07-08 SE SE8802569A patent/SE503191C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 JP JP63171703A patent/JP2578477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 BE BE8800803A patent/BE1001079A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914115A patent/CS411591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-13 SG SG36/92A patent/SG3692G/en unknown
- 1992-02-27 HK HK164/92A patent/HK16492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1632A patent/CY1632A/xx unknown
- 1992-07-10 CY CY1631A patent/CY1631A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-20 SE SE19939301290A patent/SE9301290D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,706 patent/US5753618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 US US09/022,079 patent/US6066616A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 DK DK200100558A patent/DK174476B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS411591A3 (en) | Pharmaceutical composition and its application for mastocarcinoma treatment | |
Tomassetti et al. | Slow-release lanreotide treatment in endocrine gastrointestinal tumors | |
AU726731B2 (en) | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist | |
JP3784418B2 (ja) | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 | |
CA2585116C (en) | Sustained release formulation comprising bisphosphonate | |
AU631547B2 (en) | Treatment of arthritis | |
WO1999056769A2 (en) | Inhibition of helicobacter pylori proliferation | |
KR100195894B1 (ko) | 소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물 | |
GB2239178A (en) | Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer | |
JP2764041B6 (ja) | ソマトスタチン類に関する改良 | |
WO2002009739A1 (en) | Treatment of ocular disorders with somatostatin analogues | |
EP0979098A1 (en) | Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas | |
CA2674186A1 (en) | Use of somatostatin analogs in cluster headache | |
Haddock et al. | The effect of the somatostatin analogue SMS 201-995 on experimental pancreatic carcinogenesis in the Syrian golden hamster | |
KR20240060873A (ko) | Gip/glp1 작용제 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |