NL194823C - Injectieoplossing van een somatostatine-analogon. - Google Patents
Injectieoplossing van een somatostatine-analogon. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194823C NL194823C NL8801734A NL8801734A NL194823C NL 194823 C NL194823 C NL 194823C NL 8801734 A NL8801734 A NL 8801734A NL 8801734 A NL8801734 A NL 8801734A NL 194823 C NL194823 C NL 194823C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen atom
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Description
' 1 194823
Injectieoplossing van een somatostatine-analogon
De uitvinding heeft betrekking op een injectieoplossing van een somatostatine-analogon in water met een pH van 4-4,5 bij aanwezigheid van een organisch zuur in een grotere hoeveelheid dan vereist om het zout 5 van het analogon te bereiden en een basisch zout van een zuur voor de vorming van een buffer.
Een dergelijke injectieoplossing is uit de Europese octrooiaanvrage 0.001.295 bekend. Meer in het bijzonder heeft deze Europese octrooiaanvrage betrekking op de toepassing van zwavelvrije cyclopeptiden met somatostatine-analoge aminozuursequenties en daarvan afgeleide zouten zoals een melkzuur en complexen ervan als actieve stof in farmaceutische preparaten voor de behandeling van o.a. overmatige 10 secretie van somatotropine, insuline en/of glucagon. Gebleken is echter, dat het toedienen van een injectieoplossing met de bovenvermelde somatostatine-analogen in samenstellingen zoals die geïllustreerd zijn, pijnlijk kan zijn, zeker bij herhaalde toediening, zodat de plaatselijke tolerantie ten aanzien van de injectieoplossing als onvoldoende wordt aangemerkt.
De Europese aanvrage 0.211.592 heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat voor parenteraal 15 gebruik, dat tPA als werkzaam bestanddeel, een drager en een buffer voor een pH = 3,5-5,5 waardoor de oplosbaarheid van tPA in water toeneemt. Bij voorkeur wordt als anion een acetaat en als katim een natrium- of ammoniumion toegepast. Een van de vele voorbeelden van een basis voor de buffer wordt melkzuur genoemd. tPA is een groot glycoproteïne met een geringe oplosbaarheid in water en is daarom niet met de relatief kleine (6-14 aminozuren) somatostatine-peptiden vergelijkbaar.
20 Gevonden werd, dat het bovengenoemde nadeel voor wat betreft de onvoldoende lokale tolerantie ten aanzien van injectieoplossingen met somatostatine-analogen kan worden opgelost, wanneer als het organische zuur melkzuur en een bepaalde groep somatostatine-analogen worden toegepast.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op een in de aanhef vermelde injectieoplossing, welke gekenmerkt wordt doordat het organische zuur melkzuur is en het somatostatine-analogon gekozen wordt uit de 25 verbindingen met de formule I van het formuleblad, waarin A een groep met formule RCO- voorstelt, waarin RCO- is a) een L- of D-fenylalaninerest, waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door F, Cl, Br, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen; b) de rest van een natuurlijk a-aminozuur dat verschilt van dat gedefinieerd onder a) hiervoor of van een 30 overeenkomstige D-aminozuur; of c) een dipeptiderest, waarin de individuele aminozuurresten gelijk zijn of verschillen en worden gekozen uit die gedefinieerd onder a) en/of b) hiervoor, waarbij de α-aminogroep van de aminozuurresten a) en b) en de N-eindstandige aminogroep van de dipeptideresten c) desgewenst mono- of di-C1.12 alkyleerd zijn; A' een waterstofatoom is; 35 Y1 en Y2 tezamen een directe binding vormen, of waarin elk van de substituenten Y, en Y2 een waterstofatoom is; B een -Phe- groep voorstelt, waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, NOz, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen of naftylalanine weergeeft; C een (L)-Trp- of (D)- Trp-groep voorstelt, die desgewenst a-N-methyleerd is en waarvan de benzeenring 40 desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen; D — -Lys- of een 4-aminocyclohexylGlyrest; E een Thr, Ser, Val, Phe, lie groep of een aminoisoboterzuurrest weergeeft; F een groep met formule -COOR7, -CH2OR10, 45 R„ / -CON voorstelt of een groep met formule 2 is, waarin \
Ri2 50 R7 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, R10 een waterstofatoom of de rest van een fysiologisch aanvaardbare, fysiologisch hydrolyseerbare ester voorstelt,
Rin een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, fenylgroep of C7.10 fenylalkylgroep voorstelt, R12 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een groep met formule -CHiR^j-X, 55 weergeeft, R13 -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, of -CH(CH3)OH of de substituent gehecht aan het a-koolstofatoom van een natuurlijk α-aminozuur (waaronder waterstof) voorstelt, en 194823 2 X, een groep met formule -COOR7i -CH2OH10 of
Rn / -CO-N is, waarin 5 \ R-15 R7 en R10 de hiervoor gegeven betekenissen hebben, r14 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, en R15 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylgroep of een C7.10 fenylalkyl-10 groep is, en r16 een waterstofatoom of de hydroxylgroep voorstelt, onder de voorwaarde dat indien R12 een -CHfR^j-X! groep voorstelt, Rin een waterstofatoom of de methylgroep is, waarin de resten B, D en E de L-configuratie bezitten en de resten op de 2- en 7-plaats de (L)- of (D)-configuratie bezitten, in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm.
15 Opgemerkt wordt dat de verbindingen volgens formule 1 zoals hiervoor zijn gedefinieerd, bekend zijn uit EP-B 29579, waarin in het bijzonder de inhibitie van de somatotropine-afscheiding als farmacologische werking wordt genoemd. Farmaceutica zoals een injectieoplossing, zijn niet nader gespecificeerd.
Verder wordt opgemerkt, dat in EP-A 67513 een niet-parenteraal farmaceutisch preparaat is omschreven waarbij een TRH analogon wordt samengesteld met een hydroxycarbonzuur of een polycarbonzuur met 2-8 20 koolstofatomen en waarbij een pH = 2—6 is ingesteld. Door die samenstelling wordt een verbeterde absorptie verkregen evenals met een samenstelling met azijnzuur, maar zonder de daarbij te verwachten lokale irritaties.
In de verbindingen met formule 1 zoals hiervoor zijn omschreven verdienen de volgende betekenissen of combinaties ervan aanbeveling.
25 1. A stelt een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen, in het bijzonder fenethyl, of een groep met formule RCO voor. Het verdient aanbeveling dat A een groep met formule RCO is.
1.1. Bij voorkeur geeft R een alkylgroep met 1-11 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen, in het bijzonder een fenylalkylgroep met 7—10 koolstofatomen, meer in het bijzonder fenylethyl weer of heeft RCO de betekenis a), b) of c).
30 1.2. Indien RCO de betekenis a), b) of c) heeft, is de α-aminogroep van de aminozuurresten a) en b) en de N-eindstandige aminogroep van dipeptiderest c) bij voorkeur niet gealkyleerd of gemono-C1.12 alkyleerd, in het bijzonder ge-C^ alkyleerd, in het bijzonder -methyleerd. Het verdient het meest aanbeveling dat het eindstandige stikstofatoom niet gealkyleerd is.
1.3. Indien RCO de betekenis a) heeft, is dit bij voorkeur a') een L- of D-fenylalanine- of -tyrosinerest die 35 desgewenst gemono-N-C^^ alkyleerd is. Het verdient nog meer aanbeveling dat a^ een L- of D-fenylalaninerest of een L- of D-N^C^-alkylJ-fenylalaninerest is. Het verdient het meest aanbeveling dat a') een D-fenylalanine- of D-N-(C^ alkyl)-fenylalaninerest voorstelt, in het bijzonder een D-fenylalanine- of D-(N-methyl)-fenylalaninerest.
1.4. Indien RCO de betekenis b) of c) heeft, is de gedefinieerde rest bij voorkeur lipofiel. Aanbevolen resten 40 b) zijn dus b') α-aminozuurresten met een koolwaterstofzijketen, bijvoorbeeld leucine of norleucineresten, welke resten de L- of D-configuratie bezitten, en aanbevolen resten c) zijn dipeptideresten waarin de individuele aminozuurresten gelijk of verschillend zijn en gekozen worden uit die gedefinieerd onder a) of b') hiervoor.
1.5. Het is het meest aanbevelenswaardig dat RCO de betekenis a) heeft, in het bijzonder s').
45 2. B = B', waarin B' is Phe of Tyr.
3. C = C', waarin C' is -(D)Trp- 4. D = D', waarin D' is -Lys-, -MeLys- of -Lys(e-Me)-, in het bijzonder -Lys-.
5. E = E', waarin E' de rest van een natuurlijk α-aminozuur dat geen Val is, in het bijzonder -Thr-, voorstelt.
6. F = F', waarin F' een groep met formule 50 R„ / -CO-N , in het bijzonder een groep met formule \
Rl2 3 194823 R-11 / -CO-N voorstelt (in welk geval R„ = waterstot of methyl).
\ 5 CH(R13)-X·,
In het laatste geval heeft het -CHiR^-X, gedeelte bij voorkeur de L-configuratie. Bij voorkeur verschilt F van -ThrNHj», indien E' = Thr.
6.1. Rni is bij voorkeur een waterstofatoom.
6.2. Als substituent gehecht aan het a-koolstofatoom van een natuurlijk aminozuur (dat wil zeggen met 10 formule H2N-CH(R13)-COOH), is R13 bij voorkeur -CH2OH, -CH(CH3)-OH, isobutyi of benzyl, of R13 is -(CH2)2-OH of -(CH2)3-OH. Ze is in het bijzonder -CH2OH of -CH(CH3)OH.
6.3. X.·, is bij voorkeur een groep met formule
Ri4 / 15 -CO-N of -CH2-OR10, in het bijzonder een groep met formule \ R« -CH2-OR10 en R10 is bij voorkeur waterstof of heeft de onder 7 hierna gegeven betekenis. Het verdient het meest aanbeveling indien ze waterstof voorstelt.
20 7. Als rest van een fysiologisch aanvaardbare, fysiologisch hydrolyseerbare, ester is R10 bij voorkeur HCO, C2.i2-alkylcarbonyl, C8.12-fenylalkylcarbonyl of benzoyl.
8. Bij voorkeur bezitten de resten op de 2- en 7-plaatsen of L-configuratie.
9. Bij voorkeur vormen Y, en Y2 tezamen een directe binding. De meest aanbevolen verbinding met formule 1 is de verbinding met formule 3 25 I ~l H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, eveneens bekend als octreotide (en als SMS zie: BE-A 900089).
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld in vrije vorm, zoutvorm of in de vorm van complexen daarvan voorkomen. Zuuradditiezouten kunnen worden gevormd met bijvoorbeeld organische 30 zuren, polymeerzuren of anorganische zuren. Onder dergelijke zuuradditiezoutvormen vallen bijvoorbeeld de hydrochloriden en acetaten. Complexen worden bijvoorbeeld gevormd uit verbindingen volgens de uitvinding door toevoeging van anorganische materialen, bijvoorbeeld anorganische zouten of hydroxiden, zoals calcium- en zinkzouten, en/of door toevoeging van polymers organische materialen.
De verbindingen met de formule 1 zoals hiervoor zijn gedefinieerd, kunnen volgens gebruikelijke 35 methoden worden bereid. Ze worden geschikt toegepast in de vorm van een acetaathydraat. Typerende peptideconcentraties in de injectieoplossing liggen tussen 85 en 95 gew.%.
Volgens de uitvinding bevat het farmaceutische preparaat behalve het melkzuur en de verbinding volgens formule 1 zoals gedefinieerd eveneens een basisch zout van een zuur, die zodanig wordt gekozen, dat het farmaceutische preparaat wordt gebufferd tot een pH van bij voorkeur 4,2. Bij voorkeur is het basisch zout 40 gekozen uit het zout gevormd door natriumhydroxide en melkzuur en is in het bijzonder natriumwaterstof-carbonaat.
Het preparaat volgens de uitvinding kan op dezelfde wijze als voor bekende preparaten op basis van bijvoorbeeld azijnzuur en natriumacetaat worden toegepast. Geschikt wordt het gebruikt voor parenterale toediening, bijvoorbeeld subcutaan. Typerende doses voor subcutane toediening liggen tussen 0,05 en 1 mg 45 verbinding volgens de uitvinding per ml, in het bijzonder tussen 0,1 en 1 mg/ml, bij voorkeur 2 maal of 1 maal daags, of door continu infuseren toegediend. Het preparaat kan in dezelfde doses en op dezelfde wijze als voor andere bekende preparaten die hetzelfde actieve middel bevatten worden toegediend (EP-B 29579 en BE-A 900089).
De molaire verhouding van melkzuur tot een verbinding volgens de uitvinding ligt bij voorkeur tussen 5:1 50 en 40:1. Het melkzuur wordt geschikt toegepast als hydraat, bijvoorbeeld 88% zuiver.
Bij voorkeur bevat het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding per ml 0,05-1 mg van een verbinding volgens de uitvinding, 2 tot 4 mg melkzuur, in het bijzonder als een hydraat (88% zuiver), voldoende natriumwaterstofcarbonaat tot een pH van 4,2 en steriel water.
Verder kan het preparaat volgens de uitvinding nog bijvoorbeeld een verduurzamingsmiddel, bijvoorbeeld 55 fenol, en/of een middel voor het instellen van de isotoniciteit, bijvoorbeeld mannitol of natriumchloride, bevatten. Bij voorkeur wordt fenol aan het preparaat toegevoegd indien dit als flesjes met een veelvoudige doses wordt geformuleerd.
194823 4
Wordt mannitol toegepast voor het instellen van de isotoniciteit van het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding dan is de hoeveelheid mannitol bij voorkeur niet groter dan 5,5 gew.% van het preparaat. Geschikt is mannitol in een molaire verhouding van mannitol tot melkzuur van 10:1 tot 20:1 aanwezig.
Indien natriumchloride voor het instellen van de isotoniciteit wordt toegepast, is dit bij voorkeur aanwezig 5 in een molaire verhouding tot melkzuur van 1:1 tot 20:1, vooral tussen 2:1 en 10:1.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door mengen van het somatostatine-analogon met melkzuur en desgewenst de andere bestanddelen, zoals vermeld, in de gewenste hoeveelheden. Bij voorkeur wordt het somatostatine-analogon eerst opgelost in water. De preparaten volgens de uitvinding worden geschikt onder steriele en aseptische 10 omstandigheden bereid of vervaardigd; de verbindingen volgens de formule 1 zoals zijn gedefinieerd, kunnen eveneens onder steriele omstandigheden worden bereid. De preparaten volgens de uitvinding die bestemd zijn voor parenterale toediening, in het bijzonder voor injecteren, worden geschikt onder aseptische omstandigheden in ampullen of flesjes gebracht. Het farmaceutische preparaat kan onder kooldioxide of een ander inert gas, bij voorkeur onder kooldioxide, worden verpakt, ter verhindering van ontleding.
15 Na injectie wordt het preparaat volgens de uitvinding plaatselijk veel beter verdragen dan een preparaat dat azijnzuur en natriumacetaat bevat, bijvoorbeeld de bekende preparaten van de verbinding met formule 1. In het bijzonder is de parenterale toediening van een preparaat volgens de uitvinding zoals hiervoor is vermeld, bijvoorbeeld door subcutane injectie, minder pijnlijk.
Behalve de verbeterde plaatselijke tolerantie na het injecteren, vertonen de preparaten volgens de 20 uitvinding, die als basis een polypeptide als somatostatine-analogon bevatten, bovendien goede stabiliteits-eigenschappen.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van borstkanker, vergelijking EP-A 203031, bij voorkeur in combinatie met broomcryptine of andere soortgelijke geneeskrachtige verbindingen.
25 De verbindingen volgens de formule 1 zoals gedefinieerd, bijvoorbeeld octreotide, worden parenteraal, bijvoorbeeld subcutaan of oraal, toegediend. De geschikte dosering zal variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld het toegepaste somatostatine-analogon, de patiënt, de wijze van toediening en de ernst van de te behandelen aandoening. Doseringen kunnen in het traject liggen dat gebruikt wordt voor het behandelen van gastroenteropancreatische endocrine (Gl) tumoren, zoals vipoma’s of acromegalie, tot ongeveer 30 10 malen deze dosis. Aanbevolen trajecten liggen bijvoorbeeld tussen ongeveer 4 en 10 malen de Gl-tumor of acromegaliedosis.
Zo kunnen bijvoorbeeld voor octreotide, Gl-tumoren in het begin worden behandeld met 0,05 mg 1 maal of 2 maal daags door subcutane injectie. De dosering kan worden verhoogd tot 0,2 mg 3 maal daags. Voor acromegalie kunnen dagelijks doses van 100 tot 300 pg s.c. worden toegepast. Octreotide wordt tot ten 35 minste 1 mg getolereerd.
Geïndiceerde dagelijkse doses van octreotide bij de toepassing volgens de uitvinding liggen tussen 0,1 tot 1 mg s.c., bij voorkeur 0,2 tot 1 mg s.c.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn bijzonder bruikbaar voor het behandelen van borstkanker indien het somatostatine-analogon subcutaan, bijvoorbeeld door continu infuseren, wordt 40 toegediend. Het toedienen kan continu gedurende 24 uren met een aanvaardbare tolerantie voor de patiënt worden toegediend.
Voorbeelden van preparaten zijn:
Somatostatine concentraties per ml 1. Ampullen 45
Vb.1 Vb.2 Vb.3 Vb4 A. Octreotide* 0,05 mg 0,1 mg 0,2 mg 0,5 mg
Mannitol 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 50 Melkzuur 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg (88%)
Natrium- tot pH 4,2 tot pH 4,2 tot pH 4,2 tot pH 4,2 waterstof- carbonaat 55-----
Claims (4)
1. Injectieoplossing van een somatostatine-analogon in water met een pH van 4-4,5 bij aanwezigheid van een organisch zuur in een grotere hoeveelheid dan vereist om het zout van het analogon te bereiden en een basisch zout van een zuur voor de vorming van een buffer, met het kenmerk, dat het organisch zuur melkzuur is en het somatostatine-analogon gekozen wordt uit de verbindingen met de formule I, waarin 50 A een groep met formule RCO- voorstelt, waarin RCO- is a) een L- of D-fenylalaninerest, waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door F, Cl, Br, NOz, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstof atomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen; b) de rest van een natuurlijk α-aminozuur dat verschilt van dat gedefinieerd onder a) hiervoor of van een overeenkomstige D-aminozuur; of 55 c) een dipeptiderest, waarin de individuele aminozuurresten gelijk zijn of verschillen en worden gekozen uit de gedefinieerd onder a) en/of b) hiervoor, waarbij de α-aminogroep van de aminozuurresten a) en b) en de N-eindstandige aminogroep van de dipeptideresten c) desgewenst mono- of di-C.,_12 alkyleerd zijn; 194823 6 A' een waterstofatoom is; f γ1 en Y2 tezamen een directe binding vormen, of waarin elk van de substituenten Y, en Y2 een waterstofatoom is; _ B een -Phe- groep voorstelt, waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02,
5 NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen of naftylalanine weergeeft; C een (L)-Trp- of (D)- Trp-groep voorstelt, die desgewenst a-N-methyleerd is en waarvan de benzeenring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, N02, NH2, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen;
10 D = -Lys- of een 4-aminocyclohexylGlyrest; E een Thr, Ser, Val, Phe, lie groep of een aminoisoboterzuurrest weergeeft; F een groep met formule -COOR7, -CH2OR10, Rn /
15 -CON voorstelt of een groep met formule 2 is, waarin \ R-12 R7 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, rio een waterstofatoom of de rest van een fysiologisch aanvaardbare, fysiologisch hydrolyseerbare 20 ester voorstelt, R„ een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, fenylgroep of C7.10 fenylalkylgroep voorstelt, R12 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1—3 koolstofatomen of een groep met formule -CH(R13)-X, weergeeft,
25 R13 -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, of -CH(CH3)OH of de substituent gehecht aan het α-koolstofatoom van een natuurlijk α-aminozuur (waaronder waterstof) voorstelt, en X, een groep met formule -C00R7, -CH2OH10 of R14 /
30 -CO-N is, waarin \ Rl5 r7 en R10 de hiervoor gegeven betekenissen hebben, R14 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, en 35 r15 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylgroep of een C7.10 fenylalkylgroep is, en R16 een waterstofatoom of de hydroxylgroep voorstelt, onder de voorwaarde dat indien R12 een -CHtR^-X, groep voorstelt, Rn een waterstofatoom of de methylgroep is, waarin de resten B, D en E de L-configuratie bezitten en de resten op de 2- en 7-plaats de (L)- of (D)-configuratie bezitten, in vrije 40 vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de basische verbinding natriumwaterstofcarbonaat is.
2. Flesjes Vb.6 Octreotide* 0,2 mg Mannitol 45,0 mg Melkzuur 3,4 mg (88%) Fenol 5,0 mg Natrium- tot pH 4,2 waterstof- 30 carbonaat Water tot 1 ml (injectie- kwaliteit) Kooldioxide q.s. oo ^________^ * Opgegeven met het acetaatpeptidegehalte van 87 percent. De preparaten worden volgens standaardmethoden bereid, bijvoorbeeld in porties van 50 I, ter verschaffing van ongeveer 43000 ampullen van 1 ml op 8400 flesjes onder kooldioxidegas. De preparaten worden 40 gefiltreerd (bijvoorbeeld door openingen van 0,2 μ bij 0,5 bar) en onder aseptische omstandigheden gebracht in de ampullen of flesjes. 45
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het preparaat per ml 0,05-1 mg somatostatine-analogon, 2-4 mg melkzuur, voldoende natriumwaterstofcarbonaat om een pH van 4,2 te hebben, mannitol 45 of natriumchloride en steriel water bevat.
4. Preparaat volgens een of meer der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het somatostatine-analogon octreotide in vrije vorm is of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716324 | 1987-07-10 | ||
| GB8716326 | 1987-07-10 | ||
| GB878716326A GB8716326D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
| GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8801734A NL8801734A (nl) | 1989-02-01 |
| NL194823B NL194823B (nl) | 2002-12-02 |
| NL194823C true NL194823C (nl) | 2003-04-03 |
Family
ID=26292476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8801734A NL194823C (nl) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Injectieoplossing van een somatostatine-analogon. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5753618A (nl) |
| JP (1) | JP2578477B2 (nl) |
| AU (1) | AU618270B2 (nl) |
| BE (1) | BE1001079A4 (nl) |
| CA (1) | CA1328402C (nl) |
| CH (1) | CH677449A5 (nl) |
| CS (1) | CS411591A3 (nl) |
| CY (2) | CY1632A (nl) |
| DE (2) | DE3822557C2 (nl) |
| DK (2) | DK174125B1 (nl) |
| ES (1) | ES2010561A6 (nl) |
| FI (1) | FI93308C (nl) |
| FR (1) | FR2617714B1 (nl) |
| GB (1) | GB2208200B (nl) |
| GR (1) | GR1000172B (nl) |
| HK (1) | HK16492A (nl) |
| HU (1) | HU203480B (nl) |
| IE (1) | IE61908B1 (nl) |
| IL (1) | IL87044A0 (nl) |
| LU (1) | LU87268A1 (nl) |
| MY (2) | MY109309A (nl) |
| NL (1) | NL194823C (nl) |
| NO (1) | NO179359C (nl) |
| NZ (1) | NZ225340A (nl) |
| PT (1) | PT87957B (nl) |
| SE (2) | SE503191C2 (nl) |
| SG (1) | SG3692G (nl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| US5626945A (en) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | International Paper Company | Repulpable, water repellant paperboard |
| US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| WO1998008528A1 (en) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
| ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
| US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
| IL158922A0 (en) * | 2001-06-08 | 2004-05-12 | Sod Conseils Rech Applic | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
| US20030207811A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Schrier Bruce K. | Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs |
| EP1787658B1 (en) | 2005-11-10 | 2012-03-14 | CHEMI S.p.A. | Sustained release formulations of somatostatin analogue inhibitors of growth hormone |
| CA2647986C (en) * | 2006-03-31 | 2014-07-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Compositions for tumor growth control |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US20100160275A1 (en) * | 2006-09-26 | 2010-06-24 | Lee Eva Y H P | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| WO2012074559A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease |
| EP2714064B1 (en) * | 2011-06-02 | 2019-05-15 | The Regents of The University of California | Blockade of inflammatory proteases with theta-defensins |
| WO2014070965A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Ipsen Pharma S.A.S | Somatostatin analogs and dimers thereof |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621770A5 (en) * | 1976-02-23 | 1981-02-27 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel peptide compounds |
| IT1105131B (it) * | 1977-06-08 | 1985-10-28 | Merck & Co Inc | Peptidi analoghi della somatostatina dotati di piu' lunga e maggiore attivita' biologica e relativo procedimento di protezione |
| LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
| US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
| DE3264693D1 (en) * | 1981-12-24 | 1985-08-14 | Ciba Geigy Ag | Cyclic octapeptides and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their production and use |
| US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| NL8503426A (nl) * | 1984-12-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
| JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
| HU198626B (en) * | 1986-05-27 | 1989-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising somatostatin analogues as active ingredient |
| HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
| AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| AU2284588A (en) * | 1988-09-26 | 1990-03-29 | Sandoz Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
| MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
| US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1988
- 1988-07-04 DE DE3822557A patent/DE3822557C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE3845000A patent/DE3845000C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 CH CH2556/88A patent/CH677449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 GB GB8816024A patent/GB2208200B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 MY MYPI93000569A patent/MY109309A/en unknown
- 1988-07-07 MY MYPI88000750A patent/MY103746A/en unknown
- 1988-07-08 CA CA000571592A patent/CA1328402C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209188A patent/IE61908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 FR FR888809439A patent/FR2617714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 FI FI883261A patent/FI93308C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-08 AU AU18893/88A patent/AU618270B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 GR GR880100458A patent/GR1000172B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87044A patent/IL87044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803854A patent/DK174125B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 HU HU883604A patent/HU203480B/hu unknown
- 1988-07-08 LU LU87268A patent/LU87268A1/fr unknown
- 1988-07-08 ES ES8802161A patent/ES2010561A6/es not_active Expired
- 1988-07-08 NO NO883054A patent/NO179359C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NL NL8801734A patent/NL194823C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PT PT87957A patent/PT87957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225340A patent/NZ225340A/en unknown
- 1988-07-08 SE SE8802569A patent/SE503191C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 JP JP63171703A patent/JP2578477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 BE BE8800803A patent/BE1001079A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914115A patent/CS411591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-13 SG SG36/92A patent/SG3692G/en unknown
- 1992-02-27 HK HK164/92A patent/HK16492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1632A patent/CY1632A/xx unknown
- 1992-07-10 CY CY1631A patent/CY1631A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-20 SE SE19939301290A patent/SE9301290D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,706 patent/US5753618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 US US09/022,079 patent/US6066616A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 DK DK200100558A patent/DK174476B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194823C (nl) | Injectieoplossing van een somatostatine-analogon. | |
| AU2001283938A1 (en) | Ghrelin antagonists | |
| CA2585116C (en) | Sustained release formulation comprising bisphosphonate | |
| EP0389180B1 (en) | Peptides and their use in therapy | |
| IE49995B1 (en) | New cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture | |
| IE57690B1 (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| NL8200828A (nl) | N-acyl-polypeptiden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze polypeptiden. | |
| IE47380B1 (en) | Novel cyclopeptides | |
| GB2112396A (en) | Cyclic octapeptides and pharmaceutical preparations thereof, as well as processes for their manufacture, and their use | |
| WO2011034976A1 (en) | Fluorinated ghrh antagonists | |
| RU2235099C2 (ru) | Антагонистические аналоги рилизинг-гормона гормона роста (gh-rh), ингибирующие инсулиноподобные факторы роста (igf-i и-ii) | |
| JPH09506616A (ja) | 拮抗活性を有するｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ▲下２▼の類似体 | |
| WO2005016953A2 (en) | Antagonistic analogs of gh-rh (2003) | |
| UA67798C2 (uk) | Препарати інсуліну, які містять ментол, для доставки через легені | |
| US20160166652A1 (en) | Novel n- and c-terminal substituted antagonistic analogs of gh-rh | |
| EP0914342B1 (en) | Polymeric somatostatin derivatives useful for promoting body growth | |
| AU2008203708B2 (en) | Use of somatostatin analogs in cluster headache | |
| KR100195894B1 (ko) | 소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물 | |
| NZ226915A (en) | Cancer treatment composition comprising of a mixture of vincristine and a peptide | |
| JP2764041B6 (ja) | ソマトスタチン類に関する改良 | |
| Konturek et al. | Mechanism of the Inhibitory Action of Endogenous Cholecystokinin and Caerulein on Pentagastrin—Induced Gastric Secretion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20080708 |