UA67798C2 - Препарати інсуліну, які містять ментол, для доставки через легені - Google Patents
Препарати інсуліну, які містять ментол, для доставки через легені Download PDFInfo
- Publication number
- UA67798C2 UA67798C2 UA2001042149A UA01042149A UA67798C2 UA 67798 C2 UA67798 C2 UA 67798C2 UA 2001042149 A UA2001042149 A UA 2001042149A UA 01042149 A UA01042149 A UA 01042149A UA 67798 C2 UA67798 C2 UA 67798C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- composition
- human insulin
- human
- molecules
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 265
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 128
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 122
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title abstract description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 34
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 8
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940031956 chlorothymol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- -1 Zn2+ ions Chemical class 0.000 abstract description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 2
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1NC=C2 ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical class CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DFQICHCWIIJABH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-diol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(O)=CC=C21 DFQICHCWIIJABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до медицини, стосується водної композиції інсуліну, яка придатна для доставки через легені, містить інсулін людини або його аналог, 2-5 іонів Zn2+ на шість молекул інсуліну, 3-18 молекул фенолу на шість молекул інсуліну, а також ментол.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується стабільної, водної композиції інсуліну, придатної для доставки через легені з 2 підвищеною зручністю для пацієнта й поліпшеною біодоступністю інсуліну.
Рівень техніки
Діабет - це загальний термін хвороб у людини, що має надлишкову екскрецію сечі, як за цукрового діабету та нецукрового діабету. Цукровий діабет - це метаболічна хвороба, за якої здатність використовувати глюкозу повністю втрачена. Приблизно 295 усього людства страждає на діабет. 70 З часу введення інсуліну в 1920 проводилися безперервні дослідження з метою покращення лікування цукрового діабету. Щоби запобігти надвисокій глікемії пацієнти, що страждають на діабет, часто використовують багатоін'єкційну терапію, за допомогою якої інсулін уводять з кожним споживанням їжі.
У розчині самозбирання інсуліну є складною функцією концентрації білка, іонів металів, рН, іонної сили й складу розчину. Для розчинних препаратів, що містять 100 одиниць інсуліну, іони цинку, ізотонічний агент і 12 фенольний консервант, потрібно розглядати наступну рівновагу: бІп яз зп.
Зіпо а яп є ІпВОТв)
Те - Тата -е82 КЕ 20 До відомих зразків деградації інсуліну належать а) утворення фібрил; б) дезамідування в положеннях А18,
А21 і В3; в) димеризація трансамідування або утворення основи Шифа; г) реакції обміну між дисульфідними групами.
Згідно з Вгапде (Зіарійу ої Іпзцйп, Кіпмжуег Асадетіс Ргезз, 1994), кожна з цих реакцій деградацій відбувається набагато швидше в мономерному стані, ніж в гексамерному стані. Таким чином, найбільш се 25 ефективним засобом стабілізування препаратів інсуліну є зміщення вищезгаданої рівноваги якомога більше о праворуч. Крім цього загального закону діючих мас, реактивність певних залишків піддають подальшій модифікацій залежно від їх безпосередньої участі в конформаційних Т-к переходах. Таким чином, реактивність ВЗАвзп є набагато нижчою в К-стані (коли залишок знаходиться в оо-спіралі), ніж в Т-стані.
Взаємоперетворення між Тб, ТзКз і К; конформаціями двох цинк-інсулін гексамерів модулюється зв'язуванням со 30 лігандів з Т3Ез і К;-формами. Аніони, такі як хлорид, мають афінність до четвертого координаційного положення б в іонах металів Т3К3з і Кв, тоді як консерванти, такі як фенол, зв'язуються з гідрофобними "кишенями", розташованими біля поверхонь Т зЕз і Ке-форм (Оегеул"епда, Маїцге 338, 594, 1989, і Вггоміс, Віоспетівігу 33, в. 130557, 1994). Використовуючи Со?"-інсулін, було показано, що спільний ефект зв'язування аніону й фенолу є че особливо ефективним в стабілізації Као-стану. (Вгадег, Ттепаз Віоспет. Зсі. 30, 6636, 1991, і Віоот, У). Мо). 32 Від). 245, 324, 1995). Крім того, як для 7п 2"-, так і Со?"-інсуліну було показано, що фенол є набагато більш іш ефективним, ніж м-крезол у викликанні К-стану в гексамері інсуліну (МуоПтег, Віої. Спет. Норре-Зеуїег 368, 903, 1987, і Спої, Віоспетівігу 32,11638, 1993). До похідних фенолу, що мають високу афінність, які викликають К-стан, належать 7-гідроксііндол (ЮОодвоп, РН. Тгтапв. К. бос. | опа. А 345, 153, 1993) резорцинол « і 2,6- і 2,7-дигідроксинафталін (Вісот, .). Мої. Віоії. 245, 324,1995). Фізична денатурація інсуліну відома як З7З фібриляція. У фібрилярному стані пептидні ланцюги, що простираються, лежать паралельно або с антипаралельно стосовно один одного й зв'язані водневими зв'язками один до одного, так звана р-структура :з» або Др-складчасті шари. Фібрили представляють як правило найнижчий енергетичний стан білка, і лише несприятливі умови, такі як сильна основа, можуть сприяти регенерації з цього стану в природній стан вірно складеного білка. До факторів, що сприяють швидкості утворення фібрил, належать підвищення температури, бо збільшення площі поверхні між рідиною та повітряною фазою, і для інсуліну, що не містить цинк, підвищення концентрації. Для гексамерного цинк-інсуліну швидкість утворення фібрил зменшується з підвищенням -і концентрації. Утворення фібрил відбувається через мономеризацію інсуліну. Фібрили інсуліну мають вигляд гелів -1 або преципітатів.
Похідні інсуліну, що мають скорочення на С-кінці В-ланцюга, наприклад дезпентапептид (826-830) інсулін і (Се) дезоктапептид (823-830) інсулін, є більш схильними до утворення фібрил, ніж інсулін людини. Аналоги інсуліну, со які легко дисоціюють з гексамерної одиниці в мономерну форму, наприклад, АзрВ28 інсулін людини і
І узвВ28-РгоВ29 інсулін людини, є вірогідно більш схильними до утворення фібрил, ніж інсулін людини. Природний стан інсуліну стабілізується створенням умов, що стабілізують гексамерну одиницю, тобто присутність іонів цинку (2-4 цинк/гексамер), фенолу (0,1-0,590г/л) і хлориду натрію (5-150мММ).
Додавання агентів, що зменшують поверхневий натяг на поверхні повітря-рідина, ще більше зменшують (Ф) схильність до утворення фібрил. Таким чином, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, а також їх співполімери г) з середньою молекулярною масою приблизно 1800 використовуються як стабілізатори в концентрованих розчинах інсуліну для інфузійних насосів (зга, 1982. Іп: Меце Іпзшіпе (Едз. Рейегзеп, Зспіійег 5 Кегр), во Егеіригдег Сгарпізспе Веіере, рр. 411-419 і Тпигом/.1981: патент МоОЕ2952119А1). Заради більш докладного огляду фізичної стабільності інсуліну див. Вгапде 1994, Іпзціп еїарійу, Кішшег Асадетіс РибіїзНнег, рр. 18-23. Більшість випадків хімічної деградації інсуліну в препаратах відбуваються завдяки реакціям, що включають карбоксамідну групу залишків аспарагіну, зокрема залишків ВЗ і А21. Гідроліз амідних груп приводить до утворення дезамідних похідних, а трансамідування, що включає аміногрупу з іншої молекули, приводить до в5 утворення ковалентно-зв'язаних димерів, а після подібних послідовних реакцій до тримерів і вищих полімерів.
У кислому розчині АзпА21 є найбільш реактивним, що приводить до утворення АзрАг21-інсуліну (З!,ипарБбуУ, у.
Віої. Спет. 237, 3406, 1962). У сирому інсуліні бика й свині, одержаному з допомогою кислої екстракції етанолом, найбільш поширеними виділеними димерами були зв'язані АзрА21-С1УАЇ і АзрА21-РпеВ (Неїбід 1976,
Іпзшіпайтеге айв дег В-Котропепіе моп о Іпзцпргарагайопеп, Тйевзів аг (пе /КПеїпізсп-У/ез(Гаїзспеп
Тесппізспеп Носизспціе, Ааспеп). У нейтральному розчині, що є кращим втіленням препаратів інсуліну для терапії ін'єкцією, АзпВЗ3 є найбільш сприйнятливим залишком. До продуктів деградації належать АврВЗ інсулін,
АвзрВ3-сІпВ4 ізопептид інсуліну, димери та вищі полімери, де АзрВЗ3 надає карбонільну складову пептидного зв'язку з аміногрупою іншої молекули. Заради докладного огляду хімічної стабільності інсуліну дивіться Вгапде 1994, Іпзціп егаріїйу, Кішмег Асадетіс Рибіїзпег, рр. 23-36. Що стосується фізичної стабільності, умови, що 70 стабілізують гексамерну одиницю, тобто присутність іонів цинку (2-4 цинк/гексамер), фенолу (0,1-0,595 г/л) й хлориду натрію (5-150мМ), зменшують швидкість утворення продуктів деградації протягом зберігання за нейтрального рн.
Інший тип реакції полімеризації спостерігається за недотриманням умов, що стабілізують гексамерну одиницю. Таким чином, за відсутності цинку, фенолу й хлориду натрію, а також використання температури 507С, /5 дисульфід-зв'язані димери та високомолекулярні полімери є переважними продуктами, що утворюються.
Механізмом утворення є реакція взаємообміну дисульфідними зв'язками внаслідок р-елімінації дисульфідів (Вгетв, Ргоївіп Епдіпеегіпо 5, 519, 1992).
Розчинність інсуліну є функцією рН, концентрації іонів металів, іонної сили, фенольних речовин, композиції розчинника (поліоли, етанол та інші розчинники), чистоти, а також виду (бик, свиня, людина та інші аналоги). Заради огляду див. Вгапде: Саїепісзв ої Іпеціїп, Зргіпдег-Мегіад 1987, р. 18 і 46.
Розчинність інсуліну є низькою за значень рН біля його ізоелектричного рН, тобто в діапазоні рН 4,0--7,0.
Висококонцентровані розчини інсуліну свині (6000Од/мл «ЗОММ) були створені за кислого рН (СайПожау, Оіаре(ез
Саге 4, 366, 1981), але інсулін у композиції є дуже нестабільним завдяки дезамідуванню по АзпА21. За нейтрального рН можуть бути одержані висококонцентровані безцинкові розчини інсуліну, але вони є с нестабільними завдяки високій швидкості полімеризації та дезамідування по АзпВ3. Розчини цинк-інсуліну свині за нейтрального рН, що містять фенол, є фізично стабільними за концентрації 1000 Од/мл за підвищеної о температури, але стають наднасиченими, коли температуру знижують до 4"С. (Вгапде апа Намеїшпа іп Агіісіаї
Зузіетв ог Іпзип Оеїїмегу, Вгопейі еї а). едз, Камеп Ргезз 1983).
Для того, щоби зменшити незручність ін'єкцій інсуліну, багато уваги було приділено альтернативним шляхам с 3о уведення (заради огляду див. Вгапде і ГапоКіаег іп Ргоїєїп Оеїїмегу: РпувзісаІ! Зувіетв, Запаегз і Непагеп, едз., Ріепит Ргезз 1997). Доставка Через легені є найбільш перспективною з них (Зегмісе, Зсіепсе іа 277,1199,1997). Інсулін може бути одержаний як аерозоль у формі сухого порошку або як розпилені краплини з ї- розчину інсуліну. Ефективність може бути підвищена тренованим вдиханням (Сопада, патент США Мо5743250) і додаванням підсилювача абсорбції (Ваеквігоет, патент США Мо5747445) або інгібіторів протеаз (Окитига, Іпі. у. в
РІагт. 88, 63, 1992). Ге)
Біодоступність розпиленого концентрованого розчину інсуліну (500Од/мл) становила 20-2595 порівняно з підшкірною ін'єкцією (ЕїПої, А!йві. Раедіайг. У. 23, 293, 1987). Використовуючи 30-5Омкл розчину інсуліну на одну порцію, розчин інсуліну повинен бути в 5-20 разів більше концентрований, ніж звичайна концентрація 0,бмММ. Використовуючи контейнер з одиночною дозою, наприклад, блістерний пакунок (Сопаа, патент США «
Мо5743250), відсутня потреба в консерванті. Більшість композицій інсуліну містять консерванти, що є 8 с токсичними, подразнюють слизову оболонку та мають неприємний запах, наприклад, фенол і м-крезол. Проте, й відсутність фенолів викликатиме проблеми зі стабільністю. Окрім бактеріостатичної ефективності феноли діють «» як фізико-хімічні стабілізатори інсуліну разом з іонами цинку. Отже, краще, якщо композиції інсуліну для інгаляції одержують з мінімальним вмістом фенолу або так, що фенол заміщують на більш прийнятні замісники.
Визначення
Ге»! "Аналог інсуліну людини" (і подібні вирази), як використано в цьому винаході, означає інсулін людини, в якому одна або кілька амінокислот були видалені та/(або заміщені на інші амінокислоти, включаючи - амінокислоти, що не кодуються, або інсулін людини, що містить додаткові амінокислоти, тобто більш ніж 51 -І амінокислоту. "Похідні інсуліну людини" (і подібні вирази), як використано в цьому винаході, означає інсулін людини або іс, його аналог, в якому щонайменше один органічний замісник приєднаний до однієї або кількох амінокислот. со "Феноли" або "фенольні молекули", як використано в цьому винаході, означає фенол або його похідні, наприклад, м-крезол або хлор-крезол. "Ментол" означає (-)-ментол і його похідні, а також рацемічний ментол.
Короткий опис винаходу
Об'єктом цього винаходу є створення композиції інсуліну для доставки через легені, що має підвищену іФ) зручність для пацієнта, без погіршення його фізичної та хімічної стабільності. ко Також об'єктом винаходу є створення композиція інсуліну для доставки через легені з поліпшеною біодоступністю інсуліну. во Цієї мети досягали, створюючи композицію інсуліну, в якій кількість токсичних і подразнюючих слизову оболонку фенолів є зменшеною, і в яку доданий ментол.
Таким чином, цей винахід стосується водної композиції інсуліну, що містить: інсулін людини, його аналог або його похідну, 2-5 іонів 7п2" на шість молекул інсуліну, 3-18 молекул фенолу на шість молекул інсуліну, а також ментол. 65 Характерний запах ментолу приховує присутність неприємних фенолів у композиції й ментол не впливає на хімічну та фізична стабільність.
Крім того, присутність ментолу пом'якшує відчуття дихального дискомфорту, пов'язане з диханням, збільшує об'єм вдиху та видиху й скасовує ефект кашлю.
Крім того, підвищення біодоступності інсуліну може спостерігатися порівняно з композиціями без ментолу.
Як альтернатива ментолові, еукаліптол і споріднені речовини можуть використовуватися згідно з цим винаходом. Крім того, запах може бути підібраний сумішшю цих сполук.
Кращі втілення
Краще, якщо композиція інсуліну згідно з цим винаходом містить 0,5-4мММ ментолу.
Краще, якщо кількість фенольних молекул у композиції інсуліну складає 4-9 фенольних молекул на шість 7/0 молекул інсуліну, ще краще, якщо приблизно 6 фенольних молекул на шість молекул інсуліну.
Краще, якщо фенольні молекули вибрані з групи, що складається з фенолу, м-крезолу, хлор-крезолу, тимолу або будь-якої їх суміші.
Краще, якщо композиція інсуліну містить 0,3-20ММ, ще краще, якщо 0,6-15ММ, найкраще, якщо 3-12ММ інсуліну людини, його аналога або похідної.
Стабільність композиції інсуліну надалі покращується, якщо концентрація хлориду підтримується нижче 5ОММ, краще, якщо нижче ЗОММ, ще краще, якщо в діапазоні від 5 до 20мММ.
Значну стабільність композиції інсуліну одержують, якщо вона містить менше ніж ТММ будь-яких інших аніонів, ніж хлорид і ацетат.
У певному втіленні інсулін може містити низьку кількість фосфатного буфера, краще, якщо до 5мМ фосфату.
Композиції інсуліну згідно з винаходом, що містять 2-4 іони 7п 23. краще, якщо 2,2-3,2 іони 7п 2: на шість молекул інсуліну, є дуже стабільними.
Композиції інсуліну згідно з винаходом, що містять 3-5 іони 7п 2", краще, якщо 3,5-5 іони 7п2" на шість молекул інсуліну, є також корисними.
Несподіваною виявилась можливість додавати відносно високі концентрації цвітеріонів, таких як Ге! гліцилгліцин і гліцин, у композицію інсуліну згідно з винаходом без зменшення розчинності інсуліну. о
Гліцилгліцин діє як буфер за нейтрального рН і, крім того, підвищує швидкість дисоціації цинк-інсуліну за нейтрального до основного рН завдяки помірному цинк-хелатуючому ефекту. Також гліцилгліцин може діяти як акцептор реакцій за участю аміногруп протягом часу зберігання. Таким чином, у кращому втіленні композиція інсуліну винаходу, крім того, містить 5-150мМ цвітеріонного аміну, краще, якщо гліцилгліцину або гліцину. (ее)
У кращому втіленні композиція інсуліну винаходу, крім того, містить 5-50ММ трисгідроксиметиламінометану, який діє як буфер за нейтрального рН і як акцептор амінореактивних сполук. Ф
В іншому кращому втіленні композиція інсуліну винаходу містить іони натрію як катіони. (он натрію має - низький ефект висолювання.
В іншому кращому втіленні композиція інсуліну винаходу містить калій або суміш калію та іонів натрію як - катіони. Іони калію за концентрацій, вищих, ніж концентрація в плазмі 4-5ММ, підсилюють транспорт інсуліну (Се) через легені.
В іншому кращому втіленні іон калію за концентрації більш ніж 4-5ММ використовується разом з легким бронходилататором, таким як ментол. «
В іншому кращому втіленні композиція інсуліну згідно з винаходом містить між 0,00195 за масою і 195 за масою неіонної поверхнево-активної речовини, краще, якщо їм'ееп 20 або Роїох 188. Неіонний детергент може - с бути доданий для стабілізації інсуліну проти фібриляції протягом зберігання й розпилення. а В іншому кращому втіленні композиція інсуліну винаходу містить від їмМ до 10ОмММ аніонної "» поверхнево-активної речовини, краще таурохолату натрію, для того, щоби ще більше підвищити біодоступність інсуліну.
В кращому втіленні використовуваний інсулін -- це інсулін людини. (о) В іншому кращому втіленні використовуваний інсулін - це аналог інсуліну людини, де положення В28 - це -1 Азр, Гуз, І ем, Ма! або Аа, а положення В29 - це І уз або Рго; або де5(828-830), де5(В27) або аев(В5О)-інсулін людини. -і Кращими аналогами інсуліну людини є ті, в якому положення В28 - це Авр або І уз, а положення В29 - це І ув со 050 або Рго, краще, якщо Авр828 інсулін людини або І уз28РгоВ829 інсулін людини.
В іншому кращому втіленні інсулін вибирається з групи розчинних довгодіючих похідних інсуліну, таких як со похідні інсуліну людини, що мають один або кілька ліпофільних замісників, краще, якщо це ацильовані інсуліни.
Краще, якщо похідні інсуліну згідно з цим втіленням вибрані з групи, що складається з
В29-Ме-міристоїл-дез(830)-інсуліну людини, В29-Ме-пальмітоїл-дез(В30)-інсуліну людини, 22 829-Ме-міристоїл-інсуліну людини, В29-Ме-пальмітоїл-інсуліну людини, В28-Ме-міристоїл- І увВ28РгоВ29. інсуліну
ГФ) людини, В28-Ме-пальмітоїл-і уз 828РгоВ29.інсуліну людини, ВЗО0-Ме-міристоїл- Тиг29| ув830. інсуліну людини, г) в30-Ме-пальмітоїл- Тиг929| ув830-інсуліну людини, В29-Ме-(М-пальмітоїл-у-глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини,
В29-Ме-(М-літохоліл-у-глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини, В29-Ме-(о-карбоксигептадеканоїл)-дез(В30)-інсуліну бо людини та В29-Ме-(о-карбоксигептадеканоїл)-інсуліну людини.
Найкращими похідними інсуліну є В29-Ме-міристоїл-дез(830)-інсулін людини або
В29-Ме-(М-літохоліл-у-глутаміл)-дез(В30)-інсулін людини.
Вищезгадані розчинні похідні інсуліну тривалої дії є альбумін-зв'язуючими й були створені з метою забезпечення постійного базального постачання інсуліну (Магкиззеп, Оіарейфіодіа 39, 281, 1996). Підшкірне 65 введення один раз або двічі на день забезпечує потрібну базальну доставку інсуліну, де для введення через легені рекомендовано кілька інгаляцій на день, краще разом з їжею.
Похідні інсуліну мають уповільнений початок дії й можуть, таким чином, компенсувати дуже швидке підвищення інсуліну плазми, зазвичай пов'язане з уведенням через легені. Обираючи належним чином тип інсуліну, цей винахід дає можливість регулювати час дії для того, щоби одержати бажану фармакокінетику інсуліну.
У певному втіленні цього винаходу композиція інсуліну містить аналог інсуліну або інсулін людини, а також похідну інсуліну.
Краще, якщо композиція інсуліну цього винаходу має значення рН в діапазоні 7-8,5, ще краще, якщо 7,4-7,9 для забезпечення оптимальної стабільності. 70 Цей винахід проілюстрований наступними прикладами, які не обмежують винахід. Термін "еквівалент" використовується як стехіометрична кількість відносно інсуліну.
Приклад 1
Цинк-інсулін людини диспергували у воді (1:10 (за масою)) на льодяній бані. Після легкого перемішування додавали гліцилгліцин (7/15 еквівалент) і гідроксид натрію (3,1 еквівалент), суміш перемішували повільно за 5"С доки не розчиняли інсулін. Додавали 0,1 еквівалента хлориду цинку й детергент. рН підводили до 7,5 0,8 еквівалентами соляної кислоти й об'єм доводили перед додаванням фенолу (0, 0,67, 1 і 1,33 еквівалента на молекулу інсуліну), хлоркрезолу (1 еквівалент) або крезолу (1 еквівалент), ментолу (0,1 і 2мМ з вихідного розчину 1М в етанолі) і води. Нарешті 15мМ композицію розводили середовищем, що містить хлорид натрію, гліцилгліцин, детергент і ментол з метою одержання 12, 9, 6 і ЗмМ інсуліну людини. (Таблиця 1).
Запах розчинів оцінювали, вдихаючи безпосередньо над 1 мл кінцевого розчину 9мММ інсуліну. Запах фенолу був надслабким за 0,67 еквівалентів фенолу на молекулу інсуліну й підвищувався до помірного за 1,33 еквівалентів. Додавання 1мММ ментолу приховує запах фенолу на З рівнях, а за 2ММ ментолу запах ментолу був значним. 1МмМ ментолу також приховував запах 1 еквіваленту хлоркрезолу на молекулу інсуліну. Запах крезолу розрізнявся за 1мММ ментолу й майже нейтралізувався за 2мМ ментолу. сч
Хімічну стабільність інсуліну вимірювали як швидкість ковалентної полімеризації. Ментол не впливав на полімеризацію інсуліну. Результати представлені в наступній Таблиці 1. і) й 0,5 7п2 інсулін, масі 15мМ гліцилгліцин |Максимальна концентрація без преципітації протягом 1 тижня. |377С
ТММ, їмееп 20 0,0195, рН 7,5 та: Тестові розчини містили 3, 6, 9, 12 і 15мМ інсуліну. о полімер / тиждень З і Ге»! 15мММ інсуліну м т з5 Ф « 2 не; с су ' " (о) заміщений на Роіох188 щ - о 50
ІЧ е)
Claims (23)
1. Водна композиція інсуліну, що містить інсулін людини, його аналог або похідну, 2-5 іонів 7п2" на шість молекул інсуліну, 3-18 молекул фенолу на шість молекул інсуліну, а також ментол.
о
2. Композиція інсуліну за п. 1, яка відрізняється тим, що містить 0,5-4 мМ ментолу. іме)
3. Композиція інсуліну за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що містить 4-9 молекул фенолу на шість молекул інсуліну, краще, якщо приблизно 6 молекул фенолу на шість молекул інсуліну. 60
4. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що фенольні молекули вибрані з групи, що складається з фенолу, м-крезолу, хлор-крезолу, тимолу або будь-якої їх суміші.
5. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить 0,3-20 мМ, краще, якщо 0,6-15 ММ, ще краще, якщо 3-12 мМ інсуліну людини, його аналога або похідної.
6. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить менш ніж 50 мМ, 65 краще, якщо менш ніж ЗО мМ хлориду, ще краще, якщо 5-20 мМ хлориду.
7. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить менш ніж 10 мМ будь-яких інших аніонів, ніж хлорид і ацетат.
8. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить до 5 ММ фосфату.
9. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить 2-4 іонів 712", краще, якщо 2,2-3,2 іонів 7п2" на шість молекул інсуліну.
10. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що, крім того, містить 5-150 ММ цвітеріонного аміну, краще, якщо гліцилгліцину або гліцину.
11. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що, крім того, містить 5-50 ММ трисгідроксиметиламінометану. 70
12. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить іони натрію, іони калію або їх суміш як катіони.
13. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що, крім того, містить між 0,00195 за масою і 195 за масою поверхнево-активної речовини, краще, якщо їм'ееп 20 або Роїох 188.
14. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить інсулін людини.
15. Композиція інсуліну за будь-яким із пп.1-13, яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну людини, де положення В28 - це Авр, Гуз, Ге, МаЇ або Аїа, а положення В29 - це Гуз або Рго; або де5(В28-830), де5(827) чи дев(830)-інсулін людини.
16. Композиція інсуліну за п. 15, що містить аналог інсуліну людини, де положення В28 - це Авр або | уз, а положення В29 - це І уз або Рго, краще, якщо Азр828 інсулін людини або І уз828Рго829 інсулін людини.
17. Композиція інсуліну за будь-яким із пп. 1-13, яка відрізняється тим, що містить похідну інсуліну людини, яка містить один або кілька ліпофільних заміщень, краще, якщо це ацильований інсулін.
18. Композиція інсуліну за п. 17, яка відрізняється тим, що похідні інсуліну вибираються з групи, що складається з В29-М Е-міристоїл-дез(В30)-інсуліну людини, В29-МЕ-пальмітоїл-дез(В30)-інсуліну людини, в29-МЕ-міристоїл-інсуліну людини, В29-МЕ-пальмітоїл-інсуліну людини, в28-МЕ-міристоїл- с | уввгвргов?9. інсуліну людини, В28-МЕ-пальмітоїл-І ув 828РгоВ29. інсуліну людини, (С) вз30-МЕ-міристоїл- Тиг 829 ув830. інсуліну людини, в30-Ме-пальмітоїл- ТИгУ29І ув 830. інсуліну людини, в29-МЕ-(М-пальмітоїл-ми-глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини, В29-МЕ-(М-літохоліл-Г-глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини, в29-МЕ-(Ф-карбоксигептадеканоїл)-дез(В30)-інсуліну людини та о В29-МЕ-(о-карбоксигептадеканоїл)-інсуліну людини. Фу
19. Композиція інсуліну за п. 18, яка відрізняється тим, що похідні інсуліну - це В29-МЕ-міристоїл-дез(В30)-інсулін людини або В29-МЕ-(М-літохоліл-Г-глутаміл)-дез(В30)-інсулін людини. -
20. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну р або інсулін людини, а також похідну інсуліну. 3о
21. Композиція інсуліну за будь-яким із попередніх пп., яка відрізняється тим, що має значення рН в ісе) діапазоні від 7 до 8,5, краще, якщо 7,4-7,9.
22. Спосіб лікування діабету типу І або типу ІІ, що складається з уведення пацієнтові за потреби в такому лікуванні композиції інсуліну за будь-яким із попередніх пп. «
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що інсулін вводять разом з їжею. - с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних "з мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і " науки України. (22) -І -І о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199801326 | 1998-10-16 | ||
| PCT/DK1999/000557 WO2000023099A1 (en) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67798C2 true UA67798C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=8103609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042149A UA67798C2 (uk) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | Препарати інсуліну, які містять ментол, для доставки через легені |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1121145B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002527488A (uk) |
| KR (1) | KR20010080132A (uk) |
| CN (1) | CN1323220A (uk) |
| AT (1) | ATE216258T1 (uk) |
| AU (1) | AU758108B2 (uk) |
| BR (1) | BR9914568A (uk) |
| CA (1) | CA2346884A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20011133A3 (uk) |
| DE (1) | DE69901314T2 (uk) |
| DK (1) | DK1121145T3 (uk) |
| ES (1) | ES2177324T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0103606A3 (uk) |
| IL (1) | IL142002A0 (uk) |
| NO (1) | NO20011841L (uk) |
| PL (1) | PL347171A1 (uk) |
| PT (1) | PT1121145E (uk) |
| UA (1) | UA67798C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000023099A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200102068B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7089053B1 (en) | 1999-10-14 | 2006-08-08 | Pola Chemical Industries Inc | Compositions for drug administration by electroporation |
| EP1222931B1 (en) * | 1999-10-15 | 2006-06-07 | Pola Chemical Industries Inc. | Percutaneous absorption promoters for electroporation |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| MX349717B (es) | 2008-10-17 | 2017-08-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinación de una insulina y un agonista de glp-1. |
| HUE037735T2 (hu) | 2009-11-13 | 2018-09-28 | Sanofi Aventis Deutschland | DesPro36exendin-4(1-39)-Lys6-NH2-t és metionint tartalmazó gyógyszerkészítmény |
| TR201809460T4 (tr) | 2009-11-13 | 2018-07-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim. |
| SI2611458T1 (sl) | 2010-08-30 | 2017-01-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Uporaba AVE0010 za izdelavo zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| SI3229828T1 (sl) | 2014-12-12 | 2023-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija s fiksnim razmerjem inzulin glargin/liksisenatid |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| US5635161A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
| ATE369146T1 (de) * | 1996-06-20 | 2007-08-15 | Novo Nordisk As | Insulinpreparation mit mannitol |
| JP2001518916A (ja) * | 1997-03-20 | 2001-10-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 結晶インスリンを含有する肺投与のための治療用粉末調合物 |
-
1999
- 1999-10-15 PL PL99347171A patent/PL347171A1/xx unknown
- 1999-10-15 JP JP2000576872A patent/JP2002527488A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-15 AT AT99948726T patent/ATE216258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 KR KR1020017004638A patent/KR20010080132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 UA UA2001042149A patent/UA67798C2/uk unknown
- 1999-10-15 ES ES99948726T patent/ES2177324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 BR BR9914568-5A patent/BR9914568A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 CZ CZ20011133A patent/CZ20011133A3/cs unknown
- 1999-10-15 WO PCT/DK1999/000557 patent/WO2000023099A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 CA CA002346884A patent/CA2346884A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 DE DE69901314T patent/DE69901314T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 HU HU0103606A patent/HUP0103606A3/hu unknown
- 1999-10-15 PT PT99948726T patent/PT1121145E/pt unknown
- 1999-10-15 DK DK99948726T patent/DK1121145T3/da active
- 1999-10-15 CN CN99812209A patent/CN1323220A/zh active Pending
- 1999-10-15 IL IL14200299A patent/IL142002A0/xx unknown
- 1999-10-15 EP EP99948726A patent/EP1121145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AU AU61890/99A patent/AU758108B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-13 ZA ZA200102068A patent/ZA200102068B/en unknown
- 2001-04-10 NO NO20011841A patent/NO20011841L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2346884A1 (en) | 2000-04-27 |
| DE69901314T2 (de) | 2002-11-21 |
| WO2000023099A1 (en) | 2000-04-27 |
| NO20011841L (no) | 2001-06-15 |
| CZ20011133A3 (cs) | 2001-08-15 |
| ZA200102068B (en) | 2001-10-12 |
| DK1121145T3 (da) | 2002-08-12 |
| AU6189099A (en) | 2000-05-08 |
| KR20010080132A (ko) | 2001-08-22 |
| EP1121145A1 (en) | 2001-08-08 |
| EP1121145B1 (en) | 2002-04-17 |
| NO20011841D0 (no) | 2001-04-10 |
| AU758108B2 (en) | 2003-03-13 |
| HUP0103606A2 (hu) | 2002-02-28 |
| IL142002A0 (en) | 2002-03-10 |
| PL347171A1 (en) | 2002-03-25 |
| HUP0103606A3 (en) | 2002-05-28 |
| PT1121145E (pt) | 2002-09-30 |
| JP2002527488A (ja) | 2002-08-27 |
| DE69901314D1 (de) | 2002-05-23 |
| BR9914568A (pt) | 2001-07-03 |
| ES2177324T3 (es) | 2002-12-01 |
| ATE216258T1 (de) | 2002-05-15 |
| CN1323220A (zh) | 2001-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2228728T3 (es) | Preparaciones concentradas estables de insulina para administracion pulmonar. | |
| US6211144B1 (en) | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery | |
| US6489292B1 (en) | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol | |
| EP1131089B1 (en) | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol | |
| ES2526924T3 (es) | Insulinas con una fracción acilo que comprende unidades repetitivas de aminoácidos que contienen alquilenglicol | |
| EP1969004B1 (en) | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions | |
| US20210060132A1 (en) | Process for the Preparation of Insulin-Zinc Complexes | |
| UA67798C2 (uk) | Препарати інсуліну, які містять ментол, для доставки через легені | |
| JP2002532557A (ja) | グルカゴン様ペプチド−１の貯蔵安定性製剤 | |
| US6635617B1 (en) | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol | |
| EP3261648A1 (en) | Liquid insulin formulations and methods relating thereto | |
| MXPA01003777A (en) | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol | |
| MXPA01003694A (es) | Preparaciones de insulina concentrada estable para suministro pulmonar | |
| MXPA01005648A (en) | Shelf-stable formulation of glucagon-like peptide-1 | |
| GB2417202A (en) | Pharmaceutical preparation comprising calcitonin |