CZ20011133A3 - Insulinové přípravky pro plicní podávání obsahující menthol - Google Patents
Insulinové přípravky pro plicní podávání obsahující menthol Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011133A3 CZ20011133A3 CZ20011133A CZ20011133A CZ20011133A3 CZ 20011133 A3 CZ20011133 A3 CZ 20011133A3 CZ 20011133 A CZ20011133 A CZ 20011133A CZ 20011133 A CZ20011133 A CZ 20011133A CZ 20011133 A3 CZ20011133 A3 CZ 20011133A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- insulin
- preparation according
- human insulin
- human
- des
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 284
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 136
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 136
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 134
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 51
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title abstract description 9
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 51
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 9
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 8
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- -1 N-palmitoyl-γ-glutamyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 abstract description 7
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 35
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YBBOHZMBHYZMOV-DIEVJBPKSA-N (4S)-4-[[2-[[(1R,6R,12S,15S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,50S,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,74R,77S,80S,83S,88R)-88-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-47-[[(1S)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]carbamoyl]-53-(2-amino-2-oxoethyl)-62-(3-amino-3-oxopropyl)-77-[(2S)-butan-2-yl]-24,56-bis(2-carboxyethyl)-83-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12,71,80-tris(hydroxymethyl)-33,50,65-tris[(4-hydroxyphenyl)methyl]-15-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-27-methyl-18,30,36,59,68-pentakis(2-methylpropyl)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,87-hexacosaoxo-21,39-di(propan-2-yl)-3,4,44,45,90,91-hexathia-8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,86-hexacosazabicyclo[72.11.7]dononacontane-42-carbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[2-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3cnc[nH]3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3cnc[nH]3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC YBBOHZMBHYZMOV-DIEVJBPKSA-N 0.000 description 1
- ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1NC=C2 ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100229963 Drosophila melanogaster grau gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 108700042880 despentapeptide(B26-B30)- insulin Proteins 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- DFQICHCWIIJABH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-diol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(O)=CC=C21 DFQICHCWIIJABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilních vodných insulinových přípravků vhodných pro plicní podávání, které jsou pro pacienta pohodlnější a vykazují zlepšenou biodostupnost insulinu.
Dosavadní stav techniky
Diabetes je obecný termín pro poruchy u lidí s nadměrným vylučováním moči jako u diabetes mellitus a diabetes insipidus. Diabetes mellitus je metabolická porucha, při které se více či méně zcela ztrácí schopnost využívat glukosu. Diabetem trpí 2 % lidské populace.
Od zavedení insulinu ve 20. letech 20. století probíhá nepřetržitý pokrok ve zlepšení léčby diabetů mellitus. Pro zabránění dosažení extrémních glykemických hladin praktikují často diabetičtí pacienti mnohonásobnou injekční terapii, při které se insulin podává s každým jídlem.
V roztoku je způsob samosdružování insulinu komplexní funkcí koncentrace proteinu, iontů kovů, pH, iontové síly a složení roztoku. Pro v současnosti používané přípravky obsahující U100 insulin, zinečnaté ionty, isotonické činidlo a fenolickou konzervační látku, se uvažují následující rovnovážné stavy:
6 In | <—> | 3 In2 | |
3 In2 | 2 Zn2+ θ | In6(T6) | |
T6 | <—> | T3R3 <-> | Ré |
Známé způsoby degradace insulinu zahrnují a) vznik fíbrily; b) deamidaci na A18, A21 a B3; c) dimerizaci transamidací nebo vytvořením Schiffovy báze; d) disulfidové výměnné reakce.
Podle Brange (Stability of Insulin, Kluwer Academie Press, 1994) probíhá každá z těchto degradačních reakcí mnohem rychleji v monomemím stavu než ve stavu hexamemím. Proto je nejúčinnějším způsobem stabilizace insulinových přípravků posunutí výše uvedené rovnováhy co možná nejvíce doprava. Kromě tohoto obecného účinku působení hmoty je reaktivita vybraných • · · · ·· · · · · ·· ···· ··· « · · • ·· · · ···· · · • ······ · ··· · ·· · · ♦ · ··· · · · zbytků dále modifikována v závislosti na jejich přímém zapojení do konformační změny T —» R. Reaktivita B3Asn je mnohem nižší ve stavu R (kde zbytek zaujímá α-helix) než ve stavu T. Interkonverze mezi konformacemi Tg, T3R3 a Rg dvou insulinových hexamerů obsahujících zinek je modulována ligandem vážícím se na T3R3 a R6 formy. Anionty jako je chloridový anion, mají afinitu ke čtvrté koordinační poloze iontů kovů u T3R3 a Ró, zatímco konzervační činidla jako je fenol se váží na hydrofobní kapsy uložené blízko povrchu T3R3 a Ró forem (Derewenda, Nátuře 338, 594, 1989; a Brzovic, Biochemistry 33, 130557, 1994). S použitím Co2+ insulinu bylo ukázáno, že kombinovaný efekt navázaného aniontu a fenolu je obzvláště účinný pro stabilizaci Ré stavu. (Brader, Trends Biochem. Sci. 30, 6636, 1991; a Bloom, J. Mol. Biol. 245, 324, 1995). Dále se ukázalo, že jak pro Zn2+, tak pro Co2+ insulin je v indukování stavu R u insulinového hexamerů fenol mnohem účinnější než m-kresol (Wollmer, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 368, 903, 1987; a Choi, Biochemistry 32, 11638, 1993). Vysokoafinitními fenolickými deriváty indukujícími stav R jsou 7-hydroxyindol (Dodson, Phil. Trans. R. Soc. Lond. A 345, 153, 1993), resorcinol a 2,6- a 2,7-dihydroxynaftalen (Bloom, J. Mol. Biol. 245, 324, 1995). Fyzikální denaturace insulinu je známa jako fibrilace. Ve fibrilámím stavu leží natažené peptidové řetězce paralelně nebo antiparalelně navzájem spojené vodíkovými můstky, v takzvané β-struktuře nebo β-struktuře skládaného listu. Fibrily obvykle představují stav proteinu s nejnižší energií, a pouze drsné podmínky, jako je silná báze, mohou umožnit regeneraci z tohoto stavu do stavu přirozeného se správně složeným proteinem. Faktory, které podporují rychlost tvorby fibril, jsou vzrůstající teplota, vzrůstající plocha povrchu mezi kapalnou a vzdušnou fází a pro insulin bez zinku, vzrůstající koncentrace. Pro hexamemí insulin obsahující zinek rychlost tvorby fibril se vzrůstající koncentrací klesá. Má se za to, že tvorba fibril probíhá přes monomerizaci insulinu. Fibrily insulinu mají vzhled gelů nebo precipitátů.
Deriváty insulinu seříznuté na C-terminu řetězce B, např. des-pentapeptid(B26-B30)insulin a des-oktapeptid(B23-B30)insulin, jsou mnohem náchylnější k tvorbě fibril než lidský insulin. Analogy insulinu, které se snadno disociují z hexamemí jednotky na formu monomemí, např. AspB28 lidský insulin a LysB28ProB29 lidský insulin, jsou také mnohem náchylnější k tvorbě fibril než lidský insulin. Přirozený stav insulinu se stabilizuje vyvoláním podmínek ·· ···· ·· • · · · · · • · ···· · ·
stabilizujících hexamemí jednotku, tzn. v přítomnosti zinečnatých iontů (2-4 Zn2+/hexamer), fenolu (0,1-0,5 % w/v) a chloridu sodného (5-150 mM).
Přídavek činidel redukujících povrchovou tenzi a rozhraní vzduch-kapalina redukuje sklon k tvorbě fibril. Polyethylenglykol, polypropylenglykol a jejich kopolymery s průměrnou molekulovou hmotností 1800 našly tak použití jako stabilizátory v koncentrovaných roztocích insulinu pro infuzní pumpy (Grau, 1982, Neue Insuline, Eds. Petersen, Schliiter & Kerp, Freiburger Graphische Betriebe, str. 411-419; a Thurow, 1981, patent DE2952119A1). Úplný přehled fyzikální stability insulinu podává Brange 1994, Stability of Insulin, Kluwer Academie Publisher, str. 18-23. Většina chemických degradačních reakcí insulinu v přípravcích je způsobena reakcemi na karboxamidové funkci asparaginových zbytků, obzvláště zbytků B3 a A21. Hydrolýza amidových skupin vede k desamidoderivátům a transamidace za účasti aminoskupiny z jiné molekuly vede ke kovalentně vázaným dimerům a, po podobných následných reakcích, k trimerům a vyšším polymerům.
V kyselém roztoku je nej reaktivnější AsnA21, což vede k AspA21 insulinu (Sundby, J. Biol. Chem. 237, 3406, 1962). V surovém insulinu hovězího nebo prasečího původu, získaném kyselou extrakcí ethanolem, byly nejpočetnější isolované dimery AspA21-GlyAl a AspA21-PheBl (Helbig 1976, Insulindimere aus der B-Komponente von Insulinpraparationen, Thesis at the Rheinisch-Westfálischen Technischen Hochschule, Aachen).
V neutrálním roztoku, což je výhodné provedení insulinových přípravků pro injekční terapii, je nej vnímavějším zbytkem AsnB3. Produkty degradace zahrnují AspB3 insulin, AspB3GlnB4 isopeptid insulin a dimery a vyšší polymery, kde AspB3 poskytuje karbonylovou skupinu a spolu s aminoskupinou jiné molekuly tvoří peptidovou vazbu. Úplný přehled chemické stability insulinu podává Brange 1994, Stability of Insulin, Kluwer Academie Publisher, str. 23-36. Co se týká fyzikální stability, podmínky stabilizující hexamemí jednotku, tzn. přítomnost zinečnatých iontů (2-4 Zn2+/hexamer), fenolu (0,1-0,5 % w/v) a chloridu sodného (5-150 mM), snižují rychlost tvorby produktů degradace během skladování při neutrálním pH.
Další typ polymerační reakce se pozoruje v případě, kdy jsou podmínky stabilizující hexamemí jednotku opomenuty. Při absenci zinku, fenolu a chloridu sodného a při teplotě 50 °C jsou převažujícími vzniklými produkty disulfidicky vázané dimery a polymery s vysokou • · • · · φ
molekulovou hmotností. Mechanismem jejich vzniku je disulfídová výměnná reakce jako výsledek β-eliminace disulfidů (Brems, Protein Engineering 5,519,1992).
Rozpustnost insulinu je funkcí pH, koncentrace iontů kovů, iontové síly, fenolických látek, složení roztoku (polyoly, ethanol a další rozpouštědla), čistoty a druhu (hovězí, prasečí, lidský, jiné analogy). Přehled podává Brange, Galenics of Insulin, Springer-Verlag 1987, str. 18 a 46.
Rozpustnost insulinu při hodnotách pH blízkých isoelektrickému pH, tzn. v rozmezí pH 4,0 až 7,0, je nízká. Při kyselém pH byly připraveny vysoce koncentrované (5 000 U/ml, 30mM) roztoky prasečího insulinu (Galloway, Diabetes Care 4, 366, 1981), ale insulin v přípravku je vysoce nestabilní kvůli deamidaci na AsnA21. Při neutrálním pH jsou připravitelné vysoce koncentrované roztoky insulinu bez zinku, ale tyto roztoky jsou nestabilní kvůli velké rychlosti polymerace a deamidace na AsnB3. Pro roztoky prasečího insulinu se zinkem obsahující fenol při neutrálním pH se uvádí, že jsou fyzikálně stabilní při koncentraci 1 000 U/ml při pokojové teplotě, ale stávají se přesycenými při teplotě snížené na 4 °C (Brange a Havelund, Artifícial Systems for Insulin Delivery, Brunetti et al., Eds., Raven Press 1983).
Pro zmírnění obtíží při injekcích insulinu se velká pozornost věnuje alternativním způsobům podávání (souhrnný přehled podává Brange a Langkjasr, Protein Delivery, Physical Systems, Sanders a Hendren, Eds., Plenům Press 1997). Plicní podávání se zdá být ze všech způsobů nejslibnějším (Service, Science 277, 1199, 1997). Insulin je možné podávat aerosolizovaný ve formě suchého prášku nebo jako rozprášené kapičky z insulinového roztoku. Účinnost je možné zvýšit cvičeným dýcháním (Gonda, US Patent 5 743 250) a přídavkem činidla podporujícího absorpci (Baekstroem, US Patent 5 747 445) nebo inhibitorů proteasy (Okumura, Int. J. Pharm. 88, 63, 1992).
Biodostupnost rozprášeného koncentrovaného insulinového roztoku (500 U/ml) se ukázala být ve srovnání s podkožní injekcí 20 až 25% (Elliot, Aust. Paediatr. J. 23, 293, 1987). Při použití 30 až 50 μΐ insulinového roztoku na nadýchnutí je nutné, aby byl insulinový roztok 5 až 20 krát koncentrovanější než je obvyklá koncentrace 0,6 mM. Při použití obalu na jednu dávku, např. bublinkového balení (Gonda, US Patent 5 743 250), je odstraněn požadavek na konzervační látku. Většina insulinových přípravků se konzervuje toxickým, sliznice dráždícím a nepříjemně páchnoucím fenolem a m-kresolem. Vynechání fenolů však působí problémy se • · • 9 • · · · • · • · φ Φ ··· ·· • Φ · Φ · · · · · ·· • φ · · φ · · Φ · · ·φ ·· ·«· · · · • · ·· · · · · · · · stabilitou. Kromě bakteriostatického působení fenoly působí ve spojení s ionty zinku také jako fyzikálně chemické stabilizátory insulinu. Proto je výhodné, aby insulinové přípravky pro inhalaci byly připraveny s minimální koncentrací fenolu, nebo aby byl fenol nahrazen přijatelnější náhradou.
Podstata vynálezu
Definice
Zde používaný termín analog lidského insulinu (a podobné výrazy) znamená lidský insulin, ve kterém jedna nebo více aminokyselin byla vynechána a/nebo nahrazena jinými aminokyselinami, včetně nekódujících aminokyselin, nebo lidský insulin, který obsahuje další aminokyseliny, tzn. více než 51 aminokyselin.
Zde používaný termín derivát lidského insulinu (a podobné výrazy) znamená lidský insulin nebo jeho analog, ve kterém je na jednu nebo více aminokyselin navázán nejméně jeden organický substituent.
Zde používaný termín fenolická molekula znamená fenol nebo jeho deriváty, jako je m-kresol nebo chlorkresol.
„Menthol“ zde znamená (-)-menthol a jeho deriváty, stejně jako menthol racemický.
Stručný popis vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí insulinového přípravku pro plicní podávání, který je pro pacienta pohodlnější a jehož fyzikální a chemická stabilita není snížena.
Předmětem předkládaného vynálezu je také poskytnutí insulinového přípravku pro plicní podávání se zlepšenou biodostupností insulinu.
Těchto předmětů se překvapivě dosahuje poskytnutím insulinového přípravku, ve kterém je minimalizováno množství toxických a sliznici dráždících fenolů a do něhož byl přidán menthol.
Předkládaný vynález se tedy týká vodného insulinového přípravku obsahujícího lidský insulin nebo jeho analog nebo derivát, 2 až 5 iontů Zn2+ připadajících na šest molekul insulinu, 3 až 6 fenolických molekul připadajících na šest molekul insulinu a menthol.
• · · · φφφ· · · · «φφ • ·· φ · ···· · · • ······ φ φ · · · • Φ ··· ··· ·· · · · · · · · · · ·
Charakteristická vůně mentholu maskuje přítomnost nepříjemných fenolů v přípravku, aniž by byla mentholem nepříznivě ovlivněna chemická a fyzikální stabilita přípravku.
Přítomnost mentholu navíc zmírňuje vjem respiračního nepohodlí spojeného s aktem inhalace, zlepšuje vdechový a výdechový objem a působí jako antitussivum.
Ve srovnání s přípravky bez mentholu je navíc pozorovatelný nárůst biodostupnosti insulinu.
Jako alternativa mentholu je v předkládaném vynálezu použitelný eukalypthol a příbuzné látky. Vůně může být navíc upravena směsí těchto látek.
Výhodná provedení
Insulinový přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje výhodně 0,5 až 4mM menthol.
Množství fenolických molekul v insulinovém přípravku je výhodně 4 až 9 fenolických molekul připadajících na 6 molekul insulinu, výhodně 6 fenolických molekul připadajících na 6 molekul insulinu.
Fenolické molekuly jsou výhodně vybírány ze skupiny obsahujícím' fenol, m-kresol, chlorkresol, thymol nebo jejich libovolnou směs.
Insulinový přípravek obsahuje výhodně 0,3 až 20mM, výhodněji 0,6 až 15mM, ještě výhodněji 3 až 12mM lidský insulin nebo jeho analog nebo derivát.
Stabilita insulinového přípravku je dále zlepšena, pokud je koncentrace chloridu udržována nižší než 50mM, výhodněji nižší než 30mM, ještě výhodněji v rozmezí 5 až 20mM.
Významná stabilita insulinového přípravku je dosažena, pokud tento obsahuje méně než lOmM anionty jiné než jsou anionty chloridové a acetátové.
V určitém provedení může insulin obsahovat malé množství fosfátového pufru, výhodně až do 5mM fosfátu.
Insulinové přípravky podle vynálezu, které obsahují 2 až 4 Zn2+ ionty, výhodně 2,2 až 3,2
Zn2+ ionty připadající na šest molekul insulinu, jsou velmi stabilní.
Výhodné jsou také insulinové přípravky podle vynálezu, které obsahují 3 až 5 Zn2+ iontů, výhodně 3,5 až 5 Zn2+ iontů připadajících na šest molekul insulinu.
K insulinovému přípravku podle vynálezu je překvapivě možné přidávat relativně vysoké koncentrace zwitteriontů jako je glycylglycin a glycin, aniž by se snížila rozpustnost insulinu.
Glycylglycin působí jako pufr při neutrálním pH a svým mírným chelatačním působením na zinek dále zvyšuje rychlost rozpouštění insulinu se zinkem při neutrálním až bazickém pH. Glycylglycin také působí jako zachycovač reakcí na aminu během skladování. Ve výhodném provedení tedy insulinový přípravek podle vynálezu dále obsahuje 5 až 150mM zwitteriontový amin, výhodně glycylglycin nebo glycin.
Ve výhodném provedení insulinový přípravek podle vynálezu dále obsahuje 5 až 50mM trishydroxymethylaminomethan, který působí jako pufr při neutrálním pH a jako zachycovač sloučenin reagujících s aminem.
V jiném výhodném provedení insulinový přípravek podle vynálezu obsahuje jako kationty sodné ionty. Sodný ion má nízký efekt vysolování.
V jiném výhodném provedení insulinový přípravek podle vynálezu obsahuje jako kationty ionty draselné nebo směs draselných a sodných iontů. Ionty draselné v koncentraci vyšší než je jejich 4 až 5mM koncentrace v plasmě zvyšují transport insulinu plícemi.
V jiném výhodném provedení se ionty draselné v koncentraci vyšší než 4 až 5mM používají ve spojení s mírným bronchodilatantem jako je menthol.
V jiném výhodném provedení insulinový přípravek podle vynálezu obsahuje 0,001 až 1 hmot.% neiontového surfaktantu, výhodně tween 20 nebo Polox 188. Neiontový detergent se přidává pro stabilizaci insulinu proti fibrilaci během skladování a rozprašování.
V jiném výhodném provedení insulinový přípravek podle vynálezu obsahuje pro další zvýšení biodostupnosti insulinu 1 až lOmM aniontový surfaktant, výhodně taurocholát sodný.
Ve výhodném provedení je používaným insulinem lidský insulin.
V jiném výhodném provedení je používaným insulinem analog lidského insulinu, kde v poloze B28 je Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a v poloze B29 je Lys nebo Pro; nebo des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30) lidský insulin.
Výhodné analogy lidského insulinu jsou ty, kde v poloze B28 je Asp nebo Lys a v poloze B29 je Lys nebo Pro, výhodně AspB28 lidský insulin nebo LysB28ProB29 lidský insulin.
V jiném výhodném provedení je insulin vybírán ze skupiny rozpustných insulinových derivátů s dlouhotrvajícím účinkem jako jsou deriváty lidského insulinu s jedním nebo více lipofilními substituenty, výhodně acylované insuliny.
• · ·
Insulinový derivát v tomto provedení je výhodně vybírán ze skupiny obsahující B29-N£-myristoyl-des(B30) lidský insulin, B29-Ne-paImitoyl-des(B30) lidský insulin, B29-N8-myristoyl lidský insulin, B29-N£-palmitoyl lidský insulin, B28-Ne-myristoyl LysB28ProB29 lidský insulin, B28-Ne-palmitoyl LysB28ProB29 lidský insulin, B30-Ne-myristoyl ThrB29LysB30 lidský insulin, B30-NE-palmitoyl ThrB29LysB3° lidský insulin, B29-N':-(N-palmitoyl-y-glutamyl)-des(B30) lidský insulin, B29-N':-(N-lithocholyl-y-glutamyl)-des(B30) lidský insulin, B29-N6-(ío-karboxyheptadekanoyl)-des(B30) lidský insulin a B29-Ne-((o-karboxyheptadekanoyl) lidský insulin.
Nejvýhodnějším insulinovým derivátem je B29-N£-myristoyl-des(B30) lidský insulin nebo B29-N£-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30) lidský insulin.
Výše uvedené rozpustné insulinové deriváty s dlouhotrvajícím působením vážou albumin a byly navrženy pro konstantní basální dodávání insulinu (Markussen, Diabetologia 39, 281, 1996). Podkožní podávání jednou nebo dvakrát denně zajišťuje požadované basální dodávání insulinu, zatímco pro plicní podávání jsou doporučeny inhalace několikrát denně, výhodně ve spojení s jídlem.
Insulinové deriváty mají prodloužený náběh působení a mohou tak kompenzovat velmi rychlý nárůst insulinu v plasmě běžně spojovaný s plicním podáváním. Při pečlivém výběru typu insulinu předkládaný vynález umožňuje upravení časového rozvržení k získání žádaného insulinového profilu.
V určitém provedení předkládaného vynálezu obsahuje insulinový přípravek analog insulinu nebo lidský insulin stejně jako derivát insulinu.
Pro zajištění optimální stability mají insulinové přípravky podle předkládaného vynálezu výhodně hodnotu pH v rozmezí 7 až 8,5, výhodněji 7,4 až 7,9.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, nejsou však příklady limitujícími. Termín „ekvivalent“ se zde používá k označení stechiometrického množství vzhledem k insulinu.
99·· • *
• 9 | • · | • 9 | |
• | 9 | 9·· | • |
9 | 9 | • 9 · | 9 |
• | • | 9 9*99 | • |
• | 9 | • · | 9 |
• · | 9 9 | 9 9 |
•·
999 9· • * 9· ♦ ·· • 9 99 ♦
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Lidský insulin obsahující zinek se dispergoval ve vodě (1:10 w/w) v ledové lázni. Po mírném míchání se přidal glycylglycin (7/15 ekvivalentu) a hydroxid sodný (3,1 ekvivalent) a směs se pomalu míchala při 5 °C až do rozpuštění insulinu. Přidal se 0,1 ekvivalent chloridu zinečnatého a detergent. pH se upravilo 0,8 ekvivalenty chlorovodíkové kyseliny na hodnotu 7,5 a objem se upravil před přídavkem fenolu (0, 0,67, 1 a 1,33 ekvivalentu k insulinu) nebo chlorkresolu (1 ekvivalent) nebo kresolu (1 ekvivalent), mentholu (0, 1 a 2mM z 1M zásobního roztoku v ethanolu) a vody. Nakonec se 15mM preparát ředil médiem obsahujícím chlorid sodný, glycylglycin, detergent a menthol za vzniku 12mM, 9mM, 6mM a 3mM lidského insulinu (viz Tabulka 1).
Zápach roztoků se hodnotil přímým čicháním k 1 ml konečného roztoku 9mM insulinu. Zápach fenolu byl velmi slabý při 0,67 ekvivalentu fenolu k insulinu a narůstal na mírný při 1,33 ekvivalentech. Přídavek lmM mentholu maskoval zápach fenolu na 3 hladinách, a při 2mM mentholu byla zřetelná mentholová vůně. lmM Menthol také maskoval zápach 1 ekvivalentu chlorkresolu na insulin. Zápach kresolu byl zřetelný při lmM mentholu a téměř neutralizovaný při 2mM mentholu.
Chemická stabilita insulinu se měřila jako rychlost kovalentní polymerace. Polymerace insulinu nebyla mentholem nepříznivě ovlivněna.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 1.
Tabulka 1
Excipient 0,5 Zn2+/insulin, NaCl 15mM, glycylglycin 7mM, tween 20 0,01% pH 7,5 a: | Fyzikální stabilita roztoku při 5 °C Maximální koncentrace bez precipitace po dobu 1 týdně. Testovaly se 3, 6, 9, 12, 15mM roztoky insulinu. | Chemická stabilita při 37 °C % polymeru / týden 3 a 15mM insulin | |
referentní bez fenolů | 15 | 0,71 | 1,02 |
0,67 ekv. fenolu | 15 | 0,37 | 0,48 |
0,67 ekv fenolu, lmM menthol | 15 | 0,42 | 0,47 |
0,67 ekv fenolu, 2mM menthol | 15 | 0,42 | 0,48 |
1 ekv. fenolu | 15 | 0,32 | 0,29 |
1 ekv. fenolu, lmM menthol | 15 | 0,32 | 0,30 |
1 ekv. fenolu, 2mM menthol | 15 | 0,26 | 0,23 |
1,33 ekv. fenolu | 15 | 0,33 | 0,27 |
1,33 ekv. fenolu, lmM menthol | 15 | 0,27 | 0,21 |
1,33 ekv. fenolu, 2mM menthol | 15 | 0,30 | 0,21 |
1 ekv. kresolu, lmM menthol | 15 | 0,45 | 0,38 |
1 ekv. chlorkresolu, lmM menthol | 15 | 0,25 | 0,25 |
1 ekv. fenolu, lmM menthol | 15 | 0,33 | 0,33 |
bez tweenu 20 | |||
1 ekv. fenolu, lmM menthol | 15 | 0,36 | 0,35 |
tween 20 nahrazen Poloxem 188 | |||
fenol a kresol 16mM | 15 | 0,22 | 0,19 |
fenol a kresol 16mM, | 15 | 0,24 | 0,18 |
lmM menthol | |||
fenol a kresol 16mM, | 15 | 0,24 | 0,19 |
2mM menthol |
···
Průmyslová využitelnost
Předkládané vodné insulinové přípravky jsou vhodné pro plicní podávání, pro pacienta pohodlnější a vykazují zlepšenou biodostupnost insulinu. Charakteristická vůně mentholu maskuje přítomnost nepříjemných fenolů v přípravku, menthol přitom nemá vliv na chemickou a fyzikální stabilitu přípravku.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný insulinový přípravek vyznačující se t í m, že obsahuje lidský insulin nebo jeho analog nebo derivát, 2 až 5 Zn2+ iontů připadajících na šest molekul insulinu, 3 až 18 fenolických molekul připadajících na šest molekul insulinu a menthol.
- 2. Insulinový přípravek podle nároku 1 vy zn a č u j í c í se t í m, že obsahuje 0,5 až 4mM menthol.
- 3. Insulinový přípravek podle nároku 1 nebo 2 v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje 4 až 9 fenolických molekul připadajících na šest molekul insulinu, výhodně 6 fenolických molekul připadajících na šest molekul insulinu.
- 4. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3 v y z n a č u j í c í se t í m, že fenolické molekuly jsou vybírány ze skupiny obsahující fenol, m-kresol, chlorkresol, thymol nebo jejich libovolnou směs.
- 5. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4 v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje 0,3 až20mM, výhodně0,6 až 15mM, výhodněji 3 ažl2mM lidský insulin nebo jeho analog nebo derivát.
- 6. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků laž5vyznačující se t í m, že obsahuje méně než 50mM, výhodně méně než 30mM chlorid, výhodněji 5 až 20mM chlorid.
- 7. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6 v y z n a č u j ící se t í m, že obsahuje méně než lOmM libovolné anionty jiné než jsou anionty chloridové a acetátové.φφ φφ ♦· ··♦· φ · φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ · • φ ΦΦΦ · φ φ ΦΦΦ · φ* ΦΦΦ φφφ φ* φφ φφ φφφ φφ φ
- 8. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 7 v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje až 5mM fosfát.
- 9. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8 v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje 2 až 4 Zn2+ ionty, výhodně 2,2 až 3,2 Zn2+ ionty připadající na šest molekul insulinu.
- 10. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9 v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje 5 až 150mMzwitteriontový amin, výhodně glycylglycin nebo glycin.
- 11. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10 v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje 5 až 50mM trishydroxymethylaminomethan.
- 12. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 11 v y z n a č u j í c í se t í m, že jako kationty obsahuje sodné ionty, draselné ionty nebo jejich směs.
- 13. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 12 v y z n a č u j ící se t í m, že dále obsahuje 0,001 až 1 hmot.% surfaktantu, výhodně tween 20 nebo Polox 188.
- 14. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 13 v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje lidský insulin.
- 15. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 13 v y z n a č u j í c í se t i m, že obsahuje analog lidského insulinu, kde v poloze B28 je Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a v poloze B29 je Lys nebo Pro; nebo des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30) lidský insulin.• · · · «••9 · · · ··<0 · · · · · · · · 9 99 9 999 9 9 · ♦ ♦ · ·9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 999 99 <
- 16. Insulinový přípravek podle nároku 15 vy zn a č u j í c í se t i m, že obsahuje analog lidského insulinu, kde v poloze B28 je Asp nebo Lys a v poloze B29 je Lys nebo Pro, poo ROR ROO výhodně Asp lidský insulin nebo Lys Pro lidský insulin.
- 17. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 13 v y z n a č u j ící se t í m, že obsahuje derivát lidského insulinu mající jeden nebo více lipofílních substituentů, výhodně acylovaný insulin.
- 18. Insulinový přípravek podle nároku 17 v y z n a č u j í c í se t í m, že insulinový derivát je vybírán ze skupiny obsahující B29-NE-myrist6ýl-des(B30) lidský insulin, B29-N6-palmitoyl-des(B30) lidský insulin, B29-NE-myristoyl lidský insulin, B29-NE-palmitoyl lidský insulin, B28-NE-myristoyl LysB28ProB29 lidský insulin, B28-NE-palmitoyl LysB28ProB29 lidský insulin, B30-NE-myristoyl ThrB29LysB30 lidský insulin, B30-NE-palmitoyl ThrB29LysB3° lidský insulin, B29-NE-(N-palmitoyl-y-glutamyl)-des(B30) lidský insulin, B29-NE-(N-lithocholyl-y-glutamyl)-des(B30) lidský insulin, B29-NE-(co-karboxyheptadekanoyl)-des(B30) lidský insulin a B29-NE-(oj-karboxyheptadekanoyl) lidský insulin.
- 19. Insulinový přípravek podle nároku 18 v y z n a č u j í c í se t í m, že insulinový derivát je B29-NE-myristoyl-des(B30) lidský insulin nebo B29-NE-(N-lithocholyl-y-glutamyl)-des(B30) lidský insulin.
- 20. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 19vyznačuj ící se t í m, že obsahuje analog insulinu nebo lidský insulin stejně jako derivát insulinu.
- 21. Insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 20 v y z n a č u j í c í se t í m, že hodnota pH je v rozmezí 7 až 8,5, výhodně 7,4 až 7,9.4 · 4 ·
- 22. Způsob léčby diabetů typu I nebo typu II v y z n a č u j í c í se t í m, že se pacientovi s potřebou takové léčby podává insulinový přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 21.
- 23. Způsob léčby diabetů typu I nebo typu II podle nároku 22 v y z n a č u j í c í se tím, že se insulin podává ve spojení s jídly.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA199801326 | 1998-10-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011133A3 true CZ20011133A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=8103609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011133A CZ20011133A3 (cs) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | Insulinové přípravky pro plicní podávání obsahující menthol |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1121145B1 (cs) |
JP (1) | JP2002527488A (cs) |
KR (1) | KR20010080132A (cs) |
CN (1) | CN1323220A (cs) |
AT (1) | ATE216258T1 (cs) |
AU (1) | AU758108B2 (cs) |
BR (1) | BR9914568A (cs) |
CA (1) | CA2346884A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20011133A3 (cs) |
DE (1) | DE69901314T2 (cs) |
DK (1) | DK1121145T3 (cs) |
ES (1) | ES2177324T3 (cs) |
HU (1) | HUP0103606A3 (cs) |
IL (1) | IL142002A0 (cs) |
NO (1) | NO20011841L (cs) |
PL (1) | PL347171A1 (cs) |
PT (1) | PT1121145E (cs) |
UA (1) | UA67798C2 (cs) |
WO (1) | WO2000023099A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200102068B (cs) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1222932B1 (en) | 1999-10-14 | 2007-02-21 | Pola Chemical Industries Inc. | Compositions for electroporation |
US6721595B1 (en) * | 1999-10-15 | 2004-04-13 | Pola Chemical Industries Inc. | Percutaneous absorption promoters for electroporation |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
RS56632B1 (sr) | 2008-10-17 | 2018-03-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
CN102711804B (zh) | 2009-11-13 | 2015-09-16 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
JP6367115B2 (ja) | 2011-08-29 | 2018-08-01 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
MX2017007699A (es) | 2014-12-12 | 2017-09-18 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacion de proporcion fija de insulina glargina/lixisenatida. |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
US5635161A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
DE69737995T2 (de) * | 1996-06-20 | 2008-04-24 | Novo Nordisk A/S | INSULINPREPARATION MIT MAnnitol |
DE69806362T2 (de) * | 1997-03-20 | 2003-01-30 | Novo Nordisk As | Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält |
-
1999
- 1999-10-15 EP EP99948726A patent/EP1121145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 CA CA002346884A patent/CA2346884A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 ES ES99948726T patent/ES2177324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AU AU61890/99A patent/AU758108B2/en not_active Ceased
- 1999-10-15 BR BR9914568-5A patent/BR9914568A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 HU HU0103606A patent/HUP0103606A3/hu unknown
- 1999-10-15 DK DK99948726T patent/DK1121145T3/da active
- 1999-10-15 CN CN99812209A patent/CN1323220A/zh active Pending
- 1999-10-15 PT PT99948726T patent/PT1121145E/pt unknown
- 1999-10-15 AT AT99948726T patent/ATE216258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 JP JP2000576872A patent/JP2002527488A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-15 PL PL99347171A patent/PL347171A1/xx unknown
- 1999-10-15 WO PCT/DK1999/000557 patent/WO2000023099A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 UA UA2001042149A patent/UA67798C2/uk unknown
- 1999-10-15 KR KR1020017004638A patent/KR20010080132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 CZ CZ20011133A patent/CZ20011133A3/cs unknown
- 1999-10-15 DE DE69901314T patent/DE69901314T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 IL IL14200299A patent/IL142002A0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-13 ZA ZA200102068A patent/ZA200102068B/en unknown
- 2001-04-10 NO NO20011841A patent/NO20011841L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1121145T3 (da) | 2002-08-12 |
AU758108B2 (en) | 2003-03-13 |
DE69901314D1 (de) | 2002-05-23 |
HUP0103606A3 (en) | 2002-05-28 |
CN1323220A (zh) | 2001-11-21 |
ATE216258T1 (de) | 2002-05-15 |
IL142002A0 (en) | 2002-03-10 |
BR9914568A (pt) | 2001-07-03 |
NO20011841L (no) | 2001-06-15 |
EP1121145A1 (en) | 2001-08-08 |
PL347171A1 (en) | 2002-03-25 |
AU6189099A (en) | 2000-05-08 |
KR20010080132A (ko) | 2001-08-22 |
ZA200102068B (en) | 2001-10-12 |
ES2177324T3 (es) | 2002-12-01 |
PT1121145E (pt) | 2002-09-30 |
DE69901314T2 (de) | 2002-11-21 |
UA67798C2 (uk) | 2004-07-15 |
EP1121145B1 (en) | 2002-04-17 |
JP2002527488A (ja) | 2002-08-27 |
NO20011841D0 (no) | 2001-04-10 |
WO2000023099A1 (en) | 2000-04-27 |
CA2346884A1 (en) | 2000-04-27 |
HUP0103606A2 (hu) | 2002-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4212240B2 (ja) | 肺送達のための安定に濃縮されたインスリン製剤 | |
US6211144B1 (en) | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery | |
US6489292B1 (en) | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol | |
AU2003238862B9 (en) | Formulations for amylin agonist peptides | |
EP1131089B1 (en) | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol | |
CZ20011133A3 (cs) | Insulinové přípravky pro plicní podávání obsahující menthol | |
US6635617B1 (en) | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol | |
MXPA01003777A (en) | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol | |
MXPA01003694A (es) | Preparaciones de insulina concentrada estable para suministro pulmonar |