SE503191C2 - Farmaceutisk komposition innehållande en somatostatinanalog samt användning därav - Google Patents
Farmaceutisk komposition innehållande en somatostatinanalog samt användning däravInfo
- Publication number
- SE503191C2 SE503191C2 SE8802569A SE8802569A SE503191C2 SE 503191 C2 SE503191 C2 SE 503191C2 SE 8802569 A SE8802569 A SE 8802569A SE 8802569 A SE8802569 A SE 8802569A SE 503191 C2 SE503191 C2 SE 503191C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- lys
- alkoxy
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Description
15 20 25 30 n? üfi JJ Iz: 2 av en biologiskt aktiv peptid, som uppvisar en kvalitativt likartad effekt som den för den omodifierade somatostatinpeptiden. I det följ ande kallas dessa föreningar för föreningar enligt uppfinningen. i Cykliska, bryggcykliska och rakkedjiga somatostatinanaloger är kända föreningar. Sådana föreningar och deras framställning finns beskrivna i US- patentskrifterna 4.310.518 och 4.235.886, i europeiska patentskrifterna EP-A- 1295, 70.021, 113.209, 215.171, 203.031, 214.872, 143.307 och i belgiska patentskriften BE-A-900.089.
När föreningarna enligt uppfinningen uppbär en sockerrest, är denna företrädesvis kopplad till en N-terminal arninogrupp och/eller till rninst en aminogrupp närvarande i en peptidsidokedja, mer föredraget till en N-terminal aminogrupp. Sådana föreningar och deras framställning beskrivs t.ex. i WO 88/02756.
Föredragna föreningar enligt uppfinningen är: A. Föreningar med formlerna I till III 2 CH å/fl 10 15 20 25 30 där W år den ena av X och Z Y är var och en av Rl och H2 B13 är R5 ål' S eller (CH2)S där s år O, 1 eller 2; är S och den andra är S eller CH2; S eller (CH2)t där t är 0, 1 eller 2; oberoende av den andra är C1_5-alkyl, bensyl, bensyl med en eller två C1_5-alkyl-, halogen-, hydroxi-, amíno-, nitro- och/eller C Líalkoxisubstituenter, eller C1_5-alkyl substituerad med en 5- eller 6-ledig hetero- cyklisk ring; 3-indolylmetyl, antingen osubstituerad eller med C1_5-alkyl-, C1_5-alkoxi- eller halogen- substitution; är CLâ-alkyl, Cl_5-hydroxialkyl, bensyl, karboxi-(Cl_5-alkyl), amino-(C1_5-alkyl) eller bensyl med en C1_5-a1kyl-, halogen-, hydroxi-, amino-, nitro- och/eller C1_5-alkoxisubsti- tuent; _ C1_5-alkyl, bensyl eller bensyl med en C1_5- alkyl-, halogen-, hydroxi-, arnino-, nitro- och/eller Cl_5-alkoxísubstituent.
Exempel på C1_5-alkylgrupper är metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- 10 15 20 25 30 R . Ûš 4 butyl och pentyl; exempel på C1_5-alkoxigrupper är metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert.-butoxi och pentoxi; halogener år fluor, klor, brom eller jod; och uttrycket "5- eller 6-ledig heterocyklisk ring" betecknar sådana ringar med en eller två syre-, nitro- och/eller svavelheteroatomer, t.ex. irnidazol, furan, tiazol, pyrazol och pyridin. _ I föreningarna med formlerna I, II och III finns det flera asymmetriska centra, som leder till existensen av optiska isomerer för sådana föreningar. För vart och ett av de asymmetriska centrana hos de olika aminosyror som bildar dessa cykliska hexapeptider ingår både 'D- och L-konfigurationerna.
Följande är representativa cykliska hexapeptidanaloger till somatostatin med formlerna I, II och III: N-Me-ilÄla-Phe-Trp ïro-Phe-ïrp ' Pherhr- ys Phe-Thr-Lys Ia :Ia rCys-Phe-Ttp L ys-'rhz-Lys IIIA Föredragna föreningar med formeln I är: 1) Cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-LfTrp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-â-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N~Me-Ala-Phe-L-ö-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) ïQÖÉÜDÄCOIÛ \4\/\J\./\J\J\_/ 10 15 20 25 30 9) 10) 1 1) gav IQ4 5 e-»'Q n 1 1 Cyklo-(N-Me-Ala- r-D-Trp-Lys-Val-Trp) Cyklo-(N-Me-Ala- r-L-Trp-Lys-Val-Phe) Cyklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys) Föredragna föreningar med formeln II år: 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) Cykl o-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cykl o-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cykl o-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) Cyklo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(Pro-Phe-Ii-â-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cykl o-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Föredragna föreningar med formeln III är: 19) 20) 2 1) 22) 23) 24) 25) 26) Cyklo-(Cïçšäïys-'Iyr-D-Trp-Lys-Thr) cykio-(cïå-öys- f-D-Tfp-Lys-val) GymO-(ÖÉÃÉyS-Tyr-LFTI-p-Lys-val) Cyklo-(Öçgys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) Cyklo-(Cys- ys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) cykiMÖÉÃÉJyS-His-D-'rfp-Lys-Thf) cymo-(fišßys-His-D-Trp-Lys-val) cykiQ-GJÉSÉyS-Ala-PheD-Trp-Lys-Thr) B. Föreningar med formeln IV där i) A'\ íars-r, N- A Y;-S-CH; H-CO-B-C-D-E-NH-èfl-F IV är CLm-alkyl, C7_10-fenylalkyl eller en grupp med formeln RCO-, varvid _ R är väte, C1_1 l-alkyl, fenyl eller C7_1O-fenyla1kyl, eller RCO- är a) en L- eller D-fenylalaninrest som eventuellt är ringsubstituerad med F, Cl, Br, N02, NH2, OH, Clß-allqfl och/eller C1_3-alkoxi, 10 15 20 25 30 b) resten av en naturlig a-aminosyra annan än som definierats under a) ovan eller av en motsvarande D-aminosyra, eller c) en dipeptidrest i vilken de enskilda aminosyraresterna är lika eller olika och är valda bland dem som definierats under a) och/eller b) ovan, varvid a-arninogruppen i arninosyrarester a) och b) och den N-terminala arninogruppen i dipeptidrester c) eventuellt är mono- eller di-Cblz-alkylerad, A' är väte eller, när A är CLlz-alkyl eller C7_10-feny1alkyl, även Cl_l2- alkyl eller C7_10-fenylalkyl, Yl och YZ tillsammans betecknar en direkt bindning eller var och en av Yl och Y2 oberoende är väte eller en grupp med formlerna (1) till (5) -CO-T-(C83),-H Rs (1) -CO-NH-IH-COOR, d (4) där Ra är metyl eller etyl, Rb år väte, metyl eller etyl, m är ett heltal från 1 till 4, n är ett heltal från 1 till 5, cfi -co-cí///I 2 -co-Nan, ( H2)n (2) (3) få “ß -CU-UJHIP- f (Cflzlt lg (5) R; AO 10 15 20 25 30 Där Eär Fär där Rc är (C1_6)alkyl, Rd betecknar den substituent som är bunden till a-kolatomen i en naturlig a-aminosyra (inklusive väte), Re är (C1_5)a1kyl, Ra» och Rb» oberoende är väte, metyl eller etyl, H8 och RQ oberoende är väte, halogen, (C1_3)alkyl eller (C13)- alkoxi, p är 0 eller 1, q är 0 eller 1, och r är 0, 1 eller 2.
-Phe- eventuellt ringsubstituerad nxed halogen, N02, NHZ, OH, C1_3alkyl och/eller Clßalkoxi, eller naftylalanin, (L)-Trp- eller (D)-Trp- eventuellt a-N-metylerad och even- tuellt bensenringsubstituerad med halogen, N02, N H2, OH, Cl_3alkyl och/eller Clßalkoxi, -Lys-, ThiaLys, ”FF-Lys, ó-F-Lys eller Orn, eventuellt a-N-metylerad, eller en 4-arninocyklohexylAla- eller 4-amíno- cyklohexylGly-rest, Thr, Ser, Val, Phe, Ile eller en aminoisosmörsyrarest, Ru en grupp med formeln -COOR7, -CH20R10, -CON/ I eller \Ru R16 -CO-N X R7 år väte eller C1_3alkyl, Rlo är väte eller resten av en fysiologiskt godtagbar, fysiolo- gískt hydrolyserbar ester, är väte, C1_3alkyl, fenyl eller C7_10fenylalkyl, är väte, C1_3alkyl eller en grupp med formeln -CH(R13)-Xl, är -CHzOl-l, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH eller -CH(CH3)OH eller 10 15 20 25 30 s betecknar den substituent som är bunden till a-kolatomen i en naturlig a-aminosyra (inklusive väte) och X1 är en grupp med formeln -COORÄP -CHZORIO eller -co-N< Ru där R7 och Rlo har de ovan angivna betydelserna, E14 är väte eller C1_3alkyl, E15 är väte, C1_3alkyl, fenyl eller C7_10fenylalkyl, och B16 är väte eller hydroxi, med förbehållet att när E12 är -CH(R13)-X1 så är Ru väte eller metyl, varvid resterna B, D och E har L-konfiguration, och resterna i 2- och 7-ställning och alla rester Yl 4) och Y2 4) var och en oberoende har (L)-eller (D)-kon- ñguration.
I föreningarna med formeln IV är följande betydelser eller kombinationer därav föredragna. 1. A är C7_10fenylalkyl, speciellt fenetyl, eller en grupp med formeln RCO. “Företrädesvis är A en grupp med formeln RCO. 1.1.
C7_10fenylalkyl, mer speciellt fenetyl, eller RCO har betydelsema a), b) eller c). 1.2. aminosyrarester a) och b) och den N-terminala aminogruppen i dipeptidrester c) Företrädesvis är R C1_1 lalkyl eller C7_1Ûfenylalkyl, speciellt När RCO har betydelserna a), b) eller c), är a-arninogruppen i företrädesvis oalkylerad eller mono-CLlzalkylerad, speciellt -C1_8alkylerad, mer speciellt -metylerad. Mest föredraget är N-terminalen oalkylerad. 1.3. fenylalanin- eller -tyrosin-rest, som eventuellt är mono-N-CLlzalkylerad. Mer När RCO har betydelsen a) är denna företrädesvis a') en L- eller D- föredraget är a') en L- eller D-fenylalaninrest eller en L- eller D-N-(CLS-alkyl) fenylalaninrest. Mest föredraget är a') en D-fenylalanin- eller D-N-(CLSaIkyD- fenylalaninrest, speciellt en D-fenylalanin- eller D-(N-metyD-fenylalaninrest. 1.4. företrädesvis lipoñl. Föredragna rester b) är således b') a-aminosyrarester med en När RCO har betydelsen b) eller c) är den definierade resten 10 15 20 25 30 m1' 4 f; 4 59-3 3,' z 9 kolvätesidokedja, t.ex. leucin- och norleucinrester, varvid dessa rester har L- eller D-konfiguration, och föredragna rester c) är dipeptidrester, i vilka de enskilda aminosyraresterna är lika eller olika och valda bland dem som definierats under a') och b') ovan. 1.5. Mest föredraget har RCO betydelsen a), speciellt betydelsen a'). 2. B är B', där B' är Phe eller Tyr. 3. C är C', där C' är -(D)Trp-. 4. D är D', där D' är -Lys-, -MeLys- eller -Lys(e-Me)-, speciellt -Lys-. 5. E är E', där E' är resten' av en naturlig a-aminosyra annan än Val, speciellt -Thr-. _ /Rx 1 6. F är F', där F' är en grupp med formeln -C0-N\ /Ru speciellt en grupp med formeln -CO-N 12 N31: FX: (i vilket fall Ru = H eller CH3). I det senare fallet har gruppen -CH(R13)-Xl företrädesvis L-konfiguration. Företrâdesvis är F' annat än -ThrNHz när E' är Thr. 6.1. 6.2. aminosyra (dvs. med formeln H2 N-CH(R13)-COOI~I), är E13 företrädesvis -CH2OH, -CH(CH3)-OH, isobutyl eller bensyl, eller är E13 -(CH2)2-OH eller -(CH2)3-OH.
Den är speciellt -CH2OH eller -CH(CH3)OH.
Ru är företrädesvis väte.
Som den substituent som är bunden till a-kolatomen i en naturlig Ru / 6.3. X1 är företrädesvis en grupp med formeln -C0-N\ Ris eller -CH2-OR10, speciellt med formeln -CHz-ORIO, och B10 är företrädesvis väte eller har den under 7 nedan angivna betydelsen. Mest föredraget är den väte. 7. Som resten av en fysiologiskt godtagbar, fysiologiskt hydrolyserbar ester är Rlo företrädesvis HCO, C2_l2-alkylkarbony1, C8_12-fenylalkylkarbonyl eller » bensoyl . 8. Företrädesvís har resterna i 2- och 7-ställningarna L-konfiguration. 5 10 15 20 25 30 C Ü ut; CN ”ä C? ”i 10 9. Företrädesvis betecknar Yl och Y2 tillsammans en direkt bindning.
Mest föredragen förening med formeln IV är föreningen IVa H-( Dflhe-Cyçflxe- (D)'1'rp-Lys-'l'hr-Cšys-Thr-o1 även känd som oktreotid.
C. Föreningar med formlerna V till VIII a-cJs-rne-rne-(omp-Lys-'rhr-rhe-cš-s-oa v [se Vale et al., Metabolism, 27 Supp. 1, 139, (1978)l 'Asn-Phe-Phe-(DïIrp-Lys-Thr-Phe-Gabaï VI [se europeiska patentpublikationen nr 1295 och ansökan 7 8100994.9] VII IHeAIa-Tyr-(Dïrrp-Lys-Val-Pheï [se Veber et al., Life Sciences, gg, 1371-1378 (1984) och europe- iska patentansökan nr 82106205.6 (publicerad som nr 7 0021)] även känd som cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).
NllllePhe-His- (Dflrp-Lys-Val-Alïl VIII [se R.F. Nutt et al., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VID 71- 73.] i Innehållet i samtliga ovan angivna publikationer inklusive de specifika föreningarna införlivas specifikt hâri genom hänvisning.
Föreningarna enligt uppfinningen kan föreligga t.ex. i fri form, saltform eller i form av komplex därav. Syraadditionssalter kan bildas med t.ex. organiska syror, polymersyror och oorganiska syror. Sådana syraadditionssaltformer innefattar t.ex. hydrokloriderna och acetaten. Komplex bildas t.ex. av föreningar enligt uppfinningen vid tillsats av oorganiska substanser, t.ex. oorganiska salter eller hydroxider, såsom Ca- och Zn-salter, och/eller tillsats av polymera organiska substanser.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt konventionella 10 15 20 25 30 11 metoder. De används lämpligen i form av ett acetathydrat. Typiska peptidkon- centrationer är från 85 till 95%.
Enligt uppfinningen innehåller den farmaceutiska kompositionen, förutom mjölksyran och föreningen enligt uppfinningen, företrädesvis även en basisk förening vald på sådant sätt att den farmaceutiska kompositionen buffras till ett pH av 4 till 4,5, företrädesvis 4,2.
Företrädesvis väljs den basiska föreningen bland natriumhydroxid och natriumvätekarbonat. En sådan förening tillsätts företrädesvis i en sådan mängd att den erhållna farmaceutiska kompositionen har ett pH buffrat såsom angivits Ovan.
Företrädesvis är den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen- vattenbaserad. Den kan användas på samma sätt som för kända kompositioner baserade på t.ex. ättiksyra och natriumacetat. Lämpligtvis används den for parenteral administrering, t.ex. subkutant. Typiska doser för subkutan administrering är från 0,05 till 1 mg förening enligt uppfinningen per ml, särskilt 0,1 till 1 mg/ml, företrädesvis given två gånger eller en gång per dag eller genom kontinuerlig infusion. Kompositionen kan administreras i samma doser och på samma sätt som för andra kända kompositioner som innehåller samma aktiva ämne.
Förhållandet mellan mjölksyra och förening enligt uppfinningen är före- trädesvis från cirka 1:1 till cirka 40:1, särskilt 5:1 till 40:1. Mjölksyran används lämpligtvis som ett hydrat, t.ex. 88% rent.
Typiskt kan den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen innehålla per ml från 0,05 till 1 mg av en förening enligt uppfinningen, från cirka 2 till 4 mg mjölksyra, särskilt som ett hydrat (88% rent), tillräckligt med natrium- vätekarbonat eller natriumhydroxid för ett pH 4,2 och sterilt vatten.
Kompositionen enligt uppfinningen kan innehålla ytterligare ingredienser, t.ex. ett konserveringsmedel, t.ex. fenol, och/eller ett medel för inställning av isotonicitet, t.ex. mannitol eller natriumklorid. Företrädesvis sätts fenol till kompositionen när den bereds som flerdosflaskor.
När mannitol används för inställning av isotoniciteten hos den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen, överstiger mängden mannitol företrädesvis 10 15 20 25 30 12 inte 5,5 vikt-% av kompositionen. Lämpligtvis är mannitol närvarande i ett förhållande mannitol till mjölksyra av cirka 10:1 till 20:1.
När natriumklorid används för inställning av isotoniciteten, är den företrädesvis närvarande i ett förhållande till mjölksyra av cirka 1:1 till 20:1, mer föredraget 2:1 till 1011.
Kompositionen enligt uppfinningen kan framställas enligt konventionella metoder, t.ex. genom blandning av en somatostatinanalog med mjölksyra och eventuellt de övriga angivna ingredienserna i den önskade mängden. Före- trädesvis löses först somatostatinanalogen i vatten. Kompositionen enligt uppfinningen framställs med fördel under sterila och aseptiska betingelser; föreningarna enligt uppfinningen kan också framställas under sterila betingelser.
Då kompositionen enligt uppfinningen är avsedd för parenteral administrering, särskilt för injektion, fylls den lämpligtvis upp i ampuller eller flaskor under aseptiska betingelser. Den farmaceutiska kompositionen kan förpackas under kol- dioxid eller annan inert gas för att hindra nedbrytning, företrädesvis under koldioxid.
Efter injektion tolereras kompositionen enligt uppfinningen lokalt mycket bättre än en som innehåller âttiksyra och natriumacetat, t.ex. kända kompositio- ner av föreningen IVa. I synnerhet är parenteral administrering av en komposi- tion enligt uppfinningen, t.ex. subkutan injektion, mindre smärtsam.
Förutom den förbättrade lokala toleransen efter injektion uppvisar kompositio- nen enligt uppfinningen, som grundmässigt innehåller en polypeptid som somatostatinanalog, goda stabilitetsegenskaper.
Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen är särskilt indicerad för användning vid behandling av bröstcancer.
Bröstcarcinom är den vanligaste typen av tumörer hos kvinnor över 40 års ålder och den främsta orsaken till död. Uppfinningen kan vara av värde för tumörer som är hormonberoende, t.ex. östrogenberoende, eller hormonoberoende.
Bröstcancer är en sjukdom för vilken man fortfarande måste lägga ned betydande ansträngningar för att finna något slags lindring.
Det har visat sig att föreningarna med formlerna I till III, föreningarna med formlerna IV, där B är B', C är C', D är D', E är E' och F är F', speciellt 10 15 20 25 30 13 föreningen IVa, och deras derivat, som uppbär en sockerrest, särskilt de derivat som kan frarnställas med en Amadori- eller Heyns-omlagring från en naturlig eller syntetiskt tillgänglig mono-, di- eller oligosackarid, och föreningarna med formlerna V till VIII enligt definitionen ovan har en gynnsam effekt på patienter med bröstcancer, t.ex. för att stoppa fortsatt utveckling av sjukdomen, vilket visas av t.ex. omfattning och varaktighet för svaret.
Föredragna somatostatinanaloger som uppbär en sockerrest är de som beskrivs i WO 88/027 56, vars innehåll införlivas häri genom hänvisning.
En särskilt föredragen förening är Na-[a-glukosyl(l-4)-deoxifruktosyll-DPhe- cšs-Phe-nfrrp-Lys-rhr-cšfs-rhr-o1 alänvisad nu som förening Ivb).
Den gynnsamma effekten på patienter med bröstcancer med somatostatinana- loger såsom nämnts ovan kan visas vid följande kliniska prövningar: Vid den första kliniska prövningen studeras 5 patienter som lider av metastatiskt bröstcarcinom, som inte fått någon föregående systemisk metastasbe- handling (adjuvansbehandling bortses från) och som hade lätt tillträde till sina blodådror. Patienterna hade PS 0 eller 1 och kunde vara post-menopausala.
Föreningarna enligt uppfinningen kan kontinuerligt administreras paren- teralt, t.ex. subkutant med hjälp av en pump med en hastighet av t.ex. 0,5 till 2 mg per 24 timmar, under minst 3 dagar.
Profilen för tillväxtfaktorn IGF bestäms, och nivåerna visar sig vara reducerade.
En andra klinisk prövning kan utföras på följande sätt: Vid en andra prövning administreras föreningarna enligt uppñnningen till minst 14 patienter med bröstcancer, och omfattningen och varaktigheten av svaret bestäms.
Patienter medtas som har bröstcancer visat genom histologisk biopsi (körtelanalys - EOA). De uppvisar en metastatisk sjukdom och/eller loko-regional lokalisation som kan mätas och utvärderas. Om så önskas inkluderas patienter som är resistenta mot annan behandling, mot konventionell terapi såsom kirurgi, radioterapi, annan kemoterapi och/eller hormonterapi.
Patienterna uppvisar minst ett mål, vid röntgenanalys, som kan mätas eller utvärderas såsom en primitiv metastatisk tumör som är kutan eller subkutan. 10 15 20 25 30 LJ lift :x ...WX Ü 5 14 Den kan vara gangliär eller visceral. Företrädesvis har patienterna lesioner som utvecklats inom den månad som föregick prövningen och har en uppskattad överlevnadstid av minst 3 månader.
Företrädesvis utesluter prövningen: - patienter för vilka det enda kriteriet för diagnosticering av bröstcancer är biologiska modifikationer, - patienter administrerade med en embryonisk carcinomantigen- patologi, - patienter med ascites, ett pleuraexsudat, en pulmonal carcinom- lymfangit, eller en benlokalisation som enda metastatiska mani- festation, - patienter behandlade på ett unikt tumörmål genom radioterapi mindre än 8 veckor före medtagandet i studien (de är emellertid godtagbara vid tecken på progression under denna tid), - patienter med en unik cerebral lokalisation, - patienter som uppvisar en annan malign tumör med undantag av ett carcinom in situ i livmodershalsen eller en spino- eller basocel- lulär hudcancer, och - patienter som inte kan närvara vid regelbundna konsultationer.
Med dessa uteslutanden kan effektiviteten för föreningarna följas tydligare.
Föreningarna kan dock användas vid behandlingsmetoden enligt uppfinningen för behandling av patienter som faller inom den ovan angivna uteslutningen.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i samma dos som eller i en lägre dos än vid den första prövningen, men företrädesvis i två doser, en på morgonen och en på kvällen. Behandlingen varar i minst 3 månader eller till fullständig remission. Svaret kan följas med konventionell metodik, t.ex. enligt IUCC-svarskriterier, t.ex. progression, Stabilisering, partiell eller fullständig remission. Utvärdering sker t.ex. dag O, 15, 45, 60 och 90.
En tredje klinisk prövning kan utföras på följande sätt: Patienter med avancerad bröstcancer medtas. Dessutom analyseras deras bröstcancrar med autoradiografi på angränsande vävnadssektioner, varvid man som radioligand använder t.ex. antingen lzäl-lLeus, D-Trpzz, Tyrzäl-somatosta- 10 15 20 25 30 V37 ÛÛÛ ÛUQ 111 15 tin-28 eller en 125I-Tyr3-analog till föreningen IVa, med avseende på deras halt av somatostatinreceptorer. Patienterna har progressiv sjukdom och mätbara och/eller utvärderbara parametrar enligt kriterierna för IUCC (dvs. uppträdande av nya lesioner eller tillväxt av existerande metastatiska lesioner) som inte svarar på primär hormonell och/eller cytotoxisk terapi. Liksom vid den ovan angivna andra kliniska prövningen utesluter den tredje prövningen företrädesvis också patienter med tidigare eller samtidiga maligna tumörer på andra ställen, med undantag av carcinom i livmoderhalsen som tappbiopserats in situ och adekvat behandlat basalt eller skvamöst cellcarcinom i huden.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i samma dos som eller i en lägre dos än vid den andra prövningen. Föeträdesvis administreras föreningarna enligt uppfinningen parenteralt, t.ex. subkutant, särskilt på kontinuerlig subkutan väg med hjälp av en bärbar sprutpump (infusionspump).
Behandlingen pågår i minst 2 månader eller till fullständig remission. Svaret kan följas med konventionell metodik, t.ex. enligt IUCC-svarskriterier.
Utvärdering sker t.ex. dag 0, 30 och 60. Alla lesioner mäts vid varje utvärdering, eller när multipla lesioner är närvarande kan ett representativt antal av 5 lesioner väljas för mätning. Regression av lesionerna är att summan av produkterna av diametrarna för varje enskild lesion eller de som valts för studien, som minskat med 50% eller mer.
Föreningarna enligt uppfinningen, t.ex. oktreotid, administreras t.ex. parenteralt, t.ex. subkutant eller oralt. Lämplig dosering varierar beroende på t.ex. den använda somatostatinanalogen, värden, administreringssättet och allvarlighetsgraden hos det tillstånd som behandlas. Doserna kan ligga i det område som används för behandling av gastroenteropankreatiska endokrina tumörer (GI-tumörer) såsom vipomer, eller akromegali, till cirka 10 gånger denna dos. Föredragna intervall är t.ex. från cirka 4 till 10 gånger GI-tumör- eller akromegalidosen.
Således kan för oktreotid, GI-tumörer behandlas initialt med 0,05 mg en gång eller två gånger per dag genom subkutan injektion. Dosen kan ökas till 0,2 mg tre gånger per dag. För akromegali kan dagsdoser från 100 till 300 pg s.c. användas. Oktreotid tolereras åtminstone till 1 mg. 10 15 20 25 30 (fl f”. j' f: afï I z ; Indicerade dagsdoser för oktreotid vid användning enligt uppfinningen är från 0,1 till 1 mg s.c., företrädesvis 0,2 till 1 mg s.c.. Oktreotid administreras företrädesvis parenteralt i form av en beredning baserad på mjölksyra såsom beskrivits ovan. Förening IVb (oktreotid med en sockerrest) administreras företrädesvis i en oral form, t.ex. i en dos av 2 pg till 20 mg p.o., företrädesvis 300 till 5000 pg p.o.. Orala enhetsdoser kan exempelvis innehålla från cirka 0,5 pg till cirka 10 mg av föreningen IVb.
F öreträdesvis administreras även en dopaminagonist vid behandling av ' bröstcancer. Den föredragna dopaminagonisten är bromkriptin, företrädesvis använd som mesylatet.
Ytterligare exempel innefattar: N ,N-dietyl-N'-[(3a,4aa, 10aß)-1,2,3,4,4a,5, 10, 10abktahydro-G-hydroxyl-1-propyl- S-bensokinolinyllsulfamid, även känd som CV, företrädesvis använd som hydrokloriden.
Föredragna föreningar är ergotderivat med låg molekylvikt, dvs. föreningar som inte har någon peptidgrupp i 8-ställning, dvs. inte ergopeptider. De kan exempelvis ha en arninogrupp, t.ex. en acylamino; ureido- eller sulfaniinogrupp eller tiometylgrupp i S-ställning, som kan vara substituerad med t.ex. en eller om så önskas två (Cl_4)alkylgrupper. Lämpligtvis har dessa en enkelbindningi 9,10- ställning i ergolinkärnan.
F öredragna föreningar är 8a-sulfamoylaminoergoliner. Dessa kan vara baserade på formeln; där Rla b1.a.är Rza bl.a. är H eller (Cl_4)alkyl, 10 15 20 25 30 th 17 Föredragna exempel innefattar: a) 1,6-dimetyl-Sa-(NN-dimetylsulfamoylaminw-ergolin-I (även känd som mesulergin, i det följande förening B); b) 6-n-propyl-8a-(N,N-dietylsulfamoylarnino)-ergo1in-I (N,N- dietyl-N '-(6-propy1ergolin-8a-yl)sul f arnid) företrädesvis använd som hydrokloriden, även känd som CQP (i det följande förening C). c) N,N-dietyl-Nïflßcd-1-etyl-6-metyl-ergolin-8-ylIsulfamid företrädesvis används som hydrokloriden (i det följ ande förening D).
Det mest föredragna exemplet är (b), dvs. förening C.
Andra föredragna föreningar innefattar: i) 3-(9,10-didehydro-6-metyl-ergolin-Sa-yD-l , 1-dietyl-karbamid (även känd som lisurid, företrädesvis använd som vätemalea- tet); ii) 6-n-propyl-8a-metylmerkaptometyl-ergolin-I (även känd som pergolid, företrädesvis använd som mesylatet); iii) transhydrolisurid, även känd som tergurid med det kemiska namnet 3-(6-mety1-ergolin-Sa-yD-l,1-dietyl-karbamid, publicerad t.ex. i DOS 3135305 och 3124714; iv) 6-n-propyldihydro-1isurid, även känd som protergurid med det kemiska namnet 3-(6-n-propyl-ergolin-8a-yl)-1,1-dietyl- karbamid; _ v) 6- och Z-substituerade, t.ex. 6-n-propyl- och/eller 2-metyl- eller -bromderivat av tergurid, lisurid och protergurid, t.ex. som publicerats i europeiska patentpublikationen nr 21206 (A.1) och 160842 (A.1), vilkas innehåll, speciellt exemplen och farmakologiska data, införlivas häri genom hänvisning. Exempel innefattar Z-bromergurid, även känd som 2-bromlisurid, företrädesvis använd i form av hydrokloriden; vi) metergolin, även känd som (+)-N-(karboxi)-1-metyl-9,10- dihydrolysergamin-b ensylester; 10 15 20 25 30 (_71 (I f) U Al . vii) viii) ix) __. 2,-, __.. .X 18 dosergosid, även känd som N-(lS,2R,3E)-2-hydroxi-1-(hydroxi metyl)-3-heptadekanyD-ö-metylergolin-S-beta-karboxamid; FCE-Z 1336 även känd som 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3- (6-alkyl-ergolin-Sïbeta-karbonyl)-karbamid, företrädesvis använd som difosfatet; GYKI-32887 även känd som 6-metyl-8-(N-mesy1-N-2-azidoetyl)- ergolen, företrädesvis använd som bimaleatet, t.ex. såsom beskrivs i US-PS 4.299.836.
Grupper av föreningar innefattar föreningar med formeln (F) (V) är väte eller C1_4alkyl, är väte, klor, brom eller metyl, är C1_5alkyl eller C3_5alkenyl i vilken dubbelbindningen inte sitter vid kolatomen angränsande till kväveatomen, och är C3_7alky1; C 3_7cykloalkyl; adamantyl; fenyl; fenyl substituerad med en eller flera grupper valda bland C1_3alkyl, C1_3alkoxi, C1_3alkyltio, trifluormetyl, hydroxi, nitro, amino och mono- och di- (Cl_3alkyl)-amino; eller fenyl som uppbär en kondenserad icke-aromatisk, heterocyklisk ring med 5 eller 6 ringkomponenter innefattande 1 eller 2 heteroatomer valda bland syre och svavel, publicerade i GB 2.152.507A, vars innehåll, speciellt exemplen och farmakologiska data, införlivas häri genom hänvisning, tex. (5R,SS,1OR)-2,ö-dimetyl-Sa-pivaloylamino-ergolin (i det följande förening E) företrädesvis använd som hydrokloriden, och 2- klor-derivatet, (5R,8S,1OR)-2-klor-G-metyl-Sa-pivaloylamino-ergolin.
Andra exempel innefattar en förening med formeln I” 10 15 20 25 30 f' 'f 'L C' < 3 Q' u? 1 »l l 19 yen-ena:- || .
H RIU VN Rz är väte eller C1_4alkyl, är väte, klor, brom eller metyl, är C1_5alkyl eller C3_5alkenyl i vilken dubbelbindningen inte sitter vid kolatomen angränsande till kväveatomen, och är Clflalkyl; C3_7cykloalkyl; adamantyl; fenyl; fenyl substituerad med en eller flera grupper valda bland Clßalkyl, C1_3alkoxi, Clßalkyltio, trifluormetyl, hydroxi, nitro, amino och mono- och di- (C1_3alkyl)-arnino; eller fenyl fuserad med en icke-aromatisk, heterocyklisk ring med 5 eller 6 ringkomponenter innefattande 1 eller 2 heteroatomer valda bland syre och/eller svavel, med förbehållet att när RZ” är väte, så är varken Rs” eller R4"l metyl, t.ex. de föreningar där Rl" = H, H2” = Br eller speciellt CH3, RS" = CH3 och R4” = tert. butyl, offentliggjorda tyska ansökan P3447383.1, inlämnad 24 december 1984 som engelsk ansökan nr 8531420, nu publicerad som GB-ansökan 2l69291A och även i andra länder, vars innehåll inklusive alla exempel däri införlivas häri genom hänvisning.
Dessa dopaminagonister kan användas exempelvis i fri basform eller i mesylatet. farmaceutiskt godtagbar syraadditionssaltform, t.ex. hydrokloriden, maleatet eller Föreningarna kan administreras vid den andra kliniska prövningen i förening med föreningarna enligt uppfinningen. Föreningarna administreras i dagsdoser använda för att sänka prolaktinnivåer. Exempelvis administreras bromkriptin i 10 15 20 25 (TI (jff el) 20 en daglig dos om 5 mg p.o. två gånger per dag. a) b) c) d) Föreliggande uppfinning avser följaktligen i en aspekt: Användning av en somatostatinanalog med formlerna I till III, med formeln IV där B är B', C är C', D är D', E är E', F är F' och A, A', Yl och Y2 är såsom deñnierats ovan och deras derivat som uppbär en sockerrest, före- trädesvis deras derivat som kan framställas med en Amadori- eller Heyns- omlagring från en naturlig eller syntetiskt tillgänglig mono-, di- eller oligosackarid, eller med formlerna V till VIII, i fri form eller farmaceutiskt godtagbar saltform eller komplexform, vid behandling av bröstcancer, t.ex. hormonberoende eller hormonoberoende brösttumörer och/eller soma- tostatinreceptorpositiva brösttumörer, och/eller Användning av en somatostatinanalog såsom angivits i a) ovan vid framställning av ett läkemedel lämpligt för behandling av bröstcancer, särskilt en parenteral eller oral komposition, t.ex. en komposition för subkutan administrering, och/eller Ett sätt att behandla bröstcancer hos en patient, vilket innefattar att man administrerar en somatostatinanalog såsom angivits i a) ovan till en patient i behov av sådan behandling, och/eller Ett sätt att samadministrera en somatostatinanalog såsom angivits i a) ovan och en dopaminagonist vid behandling av bröstcancer till en patient i behov av sådan behandling.
Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen är särskilt användbar vid behandling av bröstcancer, när somatostatinanalogen administreras subkutant, t.ex. genom kontinuerlig infusion. Administreringen kan ske kontinuerligt över 24 timmar med godtagbar tolerans för patienten.
Exempel på kompositioner är som följer: 10 15 20 25 30 Somatostatinkoncentrationer per ml 1. Ampuller Ex. 1 A. Oktreotid* 0,05 mg Mannitol 45,0 mg Mjölksyra 3,4 mg (88%) Natriumväte- till karbonat pH 4,2 Vatten (inj ek- till tionskvalitet) 1 ml Koldioxid i q.s.
B. Oktreotid* NaCl Mjölksyra (88%) Natriumvätekarbonat Vatten (injektionskvalitet) Koldioxid 2. Flaskor Oktreotid* Mannitol Mjölksyra (88%) Fenol N atriumvätekarbonat Vatten (injektionskvalitet) Koldioxid 21 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 0,1 mg 0,2 mg 0,5 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg till till till pH 4,2 pH 4,2 pH 4,2 till till till 1 ml 1 ml 1 ml q.s. q.s. q.s.
Ex. 5 0,2 mg 7,5 mg 3,4 mg till pH 4,2 till 1 ml q.s.
Ex. 6 0,2 mg 45,0 mg 3,4 mg 5,0 mg till pH 4,2 till 1 ml q.s. * given som acetatpeptidhalten 87%.
CN f Uw' (TI (ÄÜ CN .-\ fi? -x 22 Kompositionema framställs med standardtekniker, t.ex. i satser om 50 liter for att ge cirka 43 000 ampuller om 1 ml eller 8400 flaskor under koldioxid- gasning. Kompositionerna filtreras (tex. genom 0,2 mikrometer stora hål vid 0,5 bar) och införs i ampuller eller flaskor under aseptiska betingelser.
Claims (9)
1. Farmaceutisk komposition for parenteral administrering och innefattande en somatostatinanalog, mjölksyra och en basisk förening, varvid kompositionen har ett pH från 4 till 4,5.
2. Komposition enligt patentkravet 1, kännetecknad av att förhållandet mellan mjölksyra och somatostatinanalogen är från 1:1 till 40:1.
3. Komposition enligt patentkravet 1, kännetecknad av att den dessutom innefattar ett medel for inställning av isotonicitet.
4. Komposition enligt patentkravet 3, kännetecknad av att medlet för inställning av isotoniciteten är mannitol eller natriumklorid.
5. Komposition enligt patentkravet 4, kännetecknad av att förhållandet mellan mannitol och mjölksyra är från 1011 till 20:1 och att förhållandet mellan natriumklorid och mjölksyra är från 1:1 till 2011. V
6. Komposition enligt patentkravet 1, kännetecknad av att den per ml innefattar från 0,05 till 1 mg somatostatinana- log, 2 till 4 mg mj ölksyra, tillräckligt med natriumvätekarbonat eller natriumhyd- roxid fdr att ha ett pH av 4,2, ett medel for inställning av isotonicitet och sterilt vatten.
7. Komposition enligt patentkravet 1, kännetecknad av att somatostatinanalogen är vald bland foreningarna med formlerna I till III (TI G 5 É-'f 'å zu 2 5 33 CH a: lf 'H '*%\ m "z Ra I 1:1 där W är S eller (CH2)s där s är 0, 1 eller 2; den ena av X och Zl är S och den andra är S eller CHZ; Y är S eller (CH2)t där t är O, 1 eller 2; var och en av RI och R2 oberoende av den andra är C1_5-alky1-, bensyl, bensyl med en eller två C1_5-alkyl-, halogen-, hydroxi-, amíno-, 10 15 20 25 30 fy 2 I 25 5 u I» 9 'l nitro.- och/eller C1_5-alkoxisubstituenter eller CLs-alkyl substituerad med en 5- eller en 6-ledad heterocyklisk ring; R3 är 3-indolylmetyl, antingen osubstituerad eller med C1_5-alkyl-, C1_5-alkoxi- eller halogensubstitution; R4 är C1_5-alkyl, C1_5-hydroxialkyl, bensyl, karboxi-(CLs- alkyl), amino-(CL5-a1kyl) eller bensyl med en C1_5- alkyl-, halogen-, hydroxi-, amino-, nitro- och/eller C1_5- alkoxisubstituent; H5 är C1_5-alkyl, bensyl eller bensyl med en C1_5-a1kyl-, halogen-, hydroxi-, amino-, nitro- och/eller C1_5-alkoxi- substituent; föreningar med formeln IV A'\ cars-r, fps-ca, u-Éa-co-a-c-o-z-uu-rla-r m A där A är CLlz-alkyl, C-Llo-fenylalkyl eller en grupp med formeln RCO-, varvid i) R är väte, CLn-alkyl, fenyl eller C7_1O-fenylalkyl, eller ii) RCO- är a) en L- eller D-fenylalaninrest, eventuellt ringsubstituerad med F, Cl, Br, N02, NH2, OH, C1_3-alkyl och/eller C1_3-alkoxi, b) resten av en annan naturlig oz-aminosyra än som definierats under a) ovan eller av en motsvarande D-aminosyra, eller c) en dipeptidrest i vilken de enskilda aminosyraresterna är lika eller olika och är valda bland dem som definierats under a) och/eller b) ovan, varvid oz-aminogruppen i aminosyrarester a) och b) och den N-terminala aminogruppen i dipeptidrester c) eventuellt är mono- eller di-CLIZ-alkylerade, A' är väte eller, när A är CLm-alkyl eller C-HO-fenylalkyl, även C142- alkyl eller C7_m-fenylalkyl, Yl och YZ tillsammans betecknar en direkt bindning eller var och en av Yl och Y2 oberoende är väte eller en grupp med formlerna (1) till (5) 10 15 20 där Bär Cär Där Eär Fär 1D *F- 3* -co-c-(cu,).-a -co- -C0-NHR: Ry )! (1) (2) (3) -c0-Nn-§a-coon. I få ,' 4 .en-non - c (ca I @ (a) p O 2 I I, (5) I; ' ä Ra är metyl eller etyl, Rb är väte, metyl eller etyl, m är ett heltal från 1 till 4, n är ett helral från 1 till 5, är (C1_6)-alkyl, betecknar den substituent som är bunden till oL-kolatomen i en naturlig oL-aminosyra (inklusive väte), R är (C1_5)-alkyl, Ra» och Rb» oberoende är väte, metyl eller etyl, halogen, (C1_3)-alkyl eller (C1_3)-alkoxi, Rs och RQ oberoende är väte, halogen, (C1_3)-alkyl eller (C1_3)-alkoxi, p är 0 eller 1, q är O eller 1, och r är 0, 1 eller 2, -Phe-, eventuellt ringsubstituterad med halogen, N02, NHZ, OH, C1_3-a1kyl och/eller C1_3-alkoxi, eller naftylalanin, _ (L)-T'rp- eller (D )-Trp-, eventuellt oa-N-metylerad och eventuellt bensenring- substituerad med halogen, N02, NH2, OH, C1_3-alkyl och/eller C1_3-alkoxi, -Lys-, ThiaLys, yF-Lys, öF-Lys eller Orn, eventuellt a-N-metylerad, eller en 4-aminocyklohexylAla- eller 4-aminocyklohexylGly-rest, Thr, Ser, Val, Phe, Ile eller en aminoisosmörsyrarest, Rx i en grupp med formeln -COOR7, -CH2OR10, -coN eller 31: där 10 15 N -fl Ch C? L, 4 KH -co-N-:-- x, R7 är väte eller C1_3-a1kyl, Rlo är väte eller resten av en fysiologiskt godtagbar; fysiologiskt hydroly- serbar ester, Ru är väte, C1_3-alkyl, fenyl eller C7_10-fenylalkyl, H12 är väte, C1_3-alkyl eller en grupp med formeln -CH(R13)-X1, E13 är -CH2OH, -(CH2)2-OH, (CH2)3-OH eller -CH(CH3)OH eller beteck- nar den substituent som är bunden till oz-kolatomen i en naturlig oc- ' aminosyra (inklusive väte) och X1 är en grupp med formeln -COOR7, -CHZORIO eller /Ri 4 -CO-N där \Ri s R7 och Rm har de ovan angivna betydelserna, RM är väte eller Cba-alkyl, B15 är väte, C1_3-alkyl, fenyl eller C-Lm-fenylalkyl, och B16 är väte eller hydroxi, med förbehållet att när B12 är -CH(R13)-X1, så är Ru väte eller metyl, varvid resterna B, D och E har L-konfiguration och resterna i 2- och 7 -ställning och alla rester Yl 4) och Y2 4) var och en oberoende har (L)- eller (D)-konfigura- tion, och föreningar med formlerna V till VIII a-dya-rlu-rné-(orrzp-Lys-rnz-rrm-dys-oa v f^$fl'PhG-?|1I-( DYÜP- l-Ys-Thr-Pho-Gabaï V1 .HeAh-Tyr-(Dflrp-Lys-Val-Pheï v11 Nlfe Pne -His-(Dïïrp-Lys-Val-Ala VIII 20 i fri form eller farmaceutiskt godtagbar saltform eller komplexform. 5 'šÉVâ 29 5 S 5
8. Komposition enligt patentkravet 5, kännetecknad av att somatostatinanalogen är föreningen IVa a-(u)Pne-cls-enfio)r=p-:.y=-rn:-É}=-rn;-°i i fri form eller farmaceutiskt godtagbar saltform eller komplexform.
9. Användning av en komposition enligt patentkravet 8 vid framställning av ett läkemedel för behandling av bröstcancer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878716326A GB8716326D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8802569D0 SE8802569D0 (sv) | 1988-07-08 |
SE8802569L SE8802569L (sv) | 1989-01-11 |
SE503191C2 true SE503191C2 (sv) | 1996-04-15 |
Family
ID=26292476
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8802569A SE503191C2 (sv) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Farmaceutisk komposition innehållande en somatostatinanalog samt användning därav |
SE19939301290A SE9301290D0 (sv) | 1987-07-10 | 1993-04-20 | Anvaendning av en somatostatinanalog |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE19939301290A SE9301290D0 (sv) | 1987-07-10 | 1993-04-20 | Anvaendning av en somatostatinanalog |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5753618A (sv) |
JP (1) | JP2578477B2 (sv) |
AU (1) | AU618270B2 (sv) |
BE (1) | BE1001079A4 (sv) |
CA (1) | CA1328402C (sv) |
CH (1) | CH677449A5 (sv) |
CS (1) | CS411591A3 (sv) |
CY (2) | CY1632A (sv) |
DE (2) | DE3822557C2 (sv) |
DK (2) | DK174125B1 (sv) |
ES (1) | ES2010561A6 (sv) |
FI (1) | FI93308C (sv) |
FR (1) | FR2617714B1 (sv) |
GB (1) | GB2208200B (sv) |
GR (1) | GR1000172B (sv) |
HK (1) | HK16492A (sv) |
HU (1) | HU203480B (sv) |
IE (1) | IE61908B1 (sv) |
IL (1) | IL87044A0 (sv) |
LU (1) | LU87268A1 (sv) |
MY (2) | MY109309A (sv) |
NL (1) | NL194823C (sv) |
NO (1) | NO179359C (sv) |
NZ (1) | NZ225340A (sv) |
PT (1) | PT87957B (sv) |
SE (2) | SE503191C2 (sv) |
SG (1) | SG3692G (sv) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
US5626945A (en) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | International Paper Company | Repulpable, water repellant paperboard |
US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
WO1998008528A1 (en) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
IL158922A0 (en) * | 2001-06-08 | 2004-05-12 | Sod Conseils Rech Applic | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
US20030207811A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Schrier Bruce K. | Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs |
EP1787658B1 (en) | 2005-11-10 | 2012-03-14 | CHEMI S.p.A. | Sustained release formulations of somatostatin analogue inhibitors of growth hormone |
CA2647986C (en) * | 2006-03-31 | 2014-07-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Compositions for tumor growth control |
US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US20100160275A1 (en) * | 2006-09-26 | 2010-06-24 | Lee Eva Y H P | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
WO2012074559A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease |
EP2714064B1 (en) * | 2011-06-02 | 2019-05-15 | The Regents of The University of California | Blockade of inflammatory proteases with theta-defensins |
WO2014070965A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Ipsen Pharma S.A.S | Somatostatin analogs and dimers thereof |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH621770A5 (en) * | 1976-02-23 | 1981-02-27 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel peptide compounds |
IT1105131B (it) * | 1977-06-08 | 1985-10-28 | Merck & Co Inc | Peptidi analoghi della somatostatina dotati di piu' lunga e maggiore attivita' biologica e relativo procedimento di protezione |
LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
DE3264693D1 (en) * | 1981-12-24 | 1985-08-14 | Ciba Geigy Ag | Cyclic octapeptides and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their production and use |
US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
NL8503426A (nl) * | 1984-12-24 | 1986-07-16 | Sandoz Ag | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
HU198626B (en) * | 1986-05-27 | 1989-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising somatostatin analogues as active ingredient |
HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
AU2284588A (en) * | 1988-09-26 | 1990-03-29 | Sandoz Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1988
- 1988-07-04 DE DE3822557A patent/DE3822557C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE3845000A patent/DE3845000C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 CH CH2556/88A patent/CH677449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 GB GB8816024A patent/GB2208200B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 MY MYPI93000569A patent/MY109309A/en unknown
- 1988-07-07 MY MYPI88000750A patent/MY103746A/en unknown
- 1988-07-08 CA CA000571592A patent/CA1328402C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209188A patent/IE61908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 FR FR888809439A patent/FR2617714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 FI FI883261A patent/FI93308C/sv active IP Right Grant
- 1988-07-08 AU AU18893/88A patent/AU618270B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 GR GR880100458A patent/GR1000172B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87044A patent/IL87044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803854A patent/DK174125B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 HU HU883604A patent/HU203480B/hu unknown
- 1988-07-08 LU LU87268A patent/LU87268A1/fr unknown
- 1988-07-08 ES ES8802161A patent/ES2010561A6/es not_active Expired
- 1988-07-08 NO NO883054A patent/NO179359C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NL NL8801734A patent/NL194823C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PT PT87957A patent/PT87957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225340A patent/NZ225340A/en unknown
- 1988-07-08 SE SE8802569A patent/SE503191C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 JP JP63171703A patent/JP2578477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 BE BE8800803A patent/BE1001079A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914115A patent/CS411591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-13 SG SG36/92A patent/SG3692G/en unknown
- 1992-02-27 HK HK164/92A patent/HK16492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1632A patent/CY1632A/xx unknown
- 1992-07-10 CY CY1631A patent/CY1631A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-20 SE SE19939301290A patent/SE9301290D0/sv not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,706 patent/US5753618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 US US09/022,079 patent/US6066616A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 DK DK200100558A patent/DK174476B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE503191C2 (sv) | Farmaceutisk komposition innehållande en somatostatinanalog samt användning därav | |
US4725577A (en) | Biologically active lysine containing octapeptides | |
Hofland et al. | Somatostatin receptors in pituitary function, diagnosis and therapy | |
LAMBERTS et al. | Studies on the mechanism of action of the inhibitory effect of the somatostatin analog SMS 201–995 on the growth of the prolactin/adrenocorticotropin-secreting pituitary tumor 7315a | |
US9149510B2 (en) | Combinations of somatostatin-analogs with different selectivity for human somatostatin receptor subtypes | |
US5145837A (en) | Treatment of arthritis | |
Ferland et al. | Inhibition by six somatostatin analogs of plasma growth hormone levels stimulated by thiamylal and morphine in the rat | |
Ellison et al. | Characterization of the in vivo and in vitro inhibition of gastrin secretion from gastrinoma by a somatostatin analogue (SMS 201-995) | |
KR100195894B1 (ko) | 소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물 | |
GB2239178A (en) | Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer | |
BE1003762A3 (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives. | |
JP2764041B6 (ja) | ソマトスタチン類に関する改良 | |
EP1040837A2 (en) | Medicaments for the treatment of a choroidal neovascularization (CNV) related disorder | |
WO2002009739A1 (en) | Treatment of ocular disorders with somatostatin analogues | |
Petersenn | Efficacy and limits of somatostatin analogs | |
CA2263042A1 (en) | Treatment of edema | |
Haddock et al. | The effect of the somatostatin analogue SMS 201-995 on experimental pancreatic carcinogenesis in the Syrian golden hamster |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |