FR2617714A1 - Composition pharmaceutique a base d'analogues de la somatostatine - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant un analogue de la somatostatine et de l'acide lactique et son utilisation dans le traitement du cancer du sein.
Description
1, La présente invention a pour objet une nouvelle composition
pharmaceutique comprenant un analogue de la somatostatine, et son utilisation dans
le traitement du cancer du sein.
La somatostatine est un tétradécapeptide
comprenant un reste dodécapeptidique cyclique et ré-
pondant à la formule
H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-
1 2 3 4 5 6 7
-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 8 9 10 iU 12 13 14 Elle inhibe la libération de l'hormone de croissance, de l'insuline et du glucagon et réduit les sécrétions gastriques. Son effet est de courte durée et, pour y
remédier, on a préparé des analogues de la somatos-
tatine qui ont une longue durée d'action. Ces composés
doivent toujours être administrés sous forme d'injec-
tions qui peuvent être douloureuses spécialement lors
d'administrations répétées.
La Demanderesse a maintenant trouvé que des
compositions administrables par voie parentérale d'ana-
logues de la somatostatine, spécialement l'octréotide
et ses dérivés, présentent des propriétés particuliè-
rement intéressantes, par exemple peuvent être mieux tolérées lorsque de l'acide lactique est présent dans
la composition pharmaceutique.
Selon un premier aspect, l'invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant
un analogue de la somatostatine et de l'acide lactique.
Par l'expression "analogue', on entend l'un quelconque des polypeptides cycliques ou à chaîne linéaire, dérivé de la somatostatine naturelle dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères. L'expression
"analogue" comprend également les dérivés corres-
pondants comportant un reste glucidique. En général, le terme englobe tous les dérivés modifiés d'un peptide
biologiquement actif qui exerce un effet qualitative-
ment similaire à celui de la somatostatine non modi-
fiée. Ces composés sont désignés ci-après les composés
de l'invention.
Les analogues cycliques, les analogues cycliques et pontés et les analogues linéaires de la
somatostatine sont des composés connus. De tels compo-
sés et leur préparation sont décrits dans les brevets américains n 4 310 518 et 4 235 886, dans les demandes de brevet européens EP-A-1295, 70 021, 113209, 215 171, 203 031, 214 872, 143 307 et dans la demande
de brevet belge BE-A-900 089.
Lorsque les composés de l'invention
comportent un reste glucidique, il est couplé de préfé-
rence au groupe amino N-terminal et/ou à au moins un
groupe amino présent dans une chaîne latérale du pep-
tide, plus préférablement à un groupe amino N-terminal.
De tels composés et leur préparation sont décrits par
exemple dans la demande internationale WO 88/02756.
Les composés préférés de l'invention sont les suivants: A. Les composés de formule I à III
2 6 1 7 7 1 4
CH 3
Z t 0NH2 I4 z'' dans lesquelles W signifie S ou (CH2)s o s signifie 0, 1ou 2, l'un des symboles X et Z signifie S et l'autre signifie S ou CH2, Y signifie S ou (CH2)t o t signifie O, 1 ou 2, chaque R1 et R2 signifie, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Cl-Cs, benzyle, benzyle portant un ou deux substituants choisis parmi les haJlogènes et
les groupes alkyle en Cl-C5s, hydro-
xy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5,
ou un groupe aikyle en C1-Cs substi-
tué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, R3 signifie un groupe 3-indol. ylméthyle éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes alkyle en C1-Cs ou alcoxy en C1-Cs, R4 signifie un groupe alkyle en C1-C5, hydroxyalkyle en C1-Cs.5, benzyle,
carboxy(alkyle en C1-Cs), amino-
alkyle en C1-Cs ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5, Rs signifie un groupe alkyle en Cl-Cs, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-Cs, hydroxy, amino, nitro et
alcoxy en Cl-C5.
Comme exemples de groupes alkyle en CI-Cs, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, sec.-butyle et pentyle; comme exemples de groupes alcoxy en Cl-C5, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy et pentoxy; comme halogèneson peut citer
le fluor, le chlore, le brome ou l'iode; par l'ex-
pression "hétérocycle à 5 ou 6 chaînons", on entend des
hétérocycles comportant un ou deux hétéroatomes d'oxy-
gène, d'azote et/ou de soufre, par exemple l'imidazole,
le furanne, le thiazole, le pyrazole et la pyridine.
Les composés de formules I, Il et III,.
peuvent comporter plusieurs centres asymétriques et
exister par conséquent sous forme d'isomères optiques.
Chaque centre asymétrique des divers amino-acides qui constituent ces hexapeptides cycliques, peut se présenter sous la forme L ou D.
Les analogues nexaoeptidiques cycliques suivants sont re-
presentatifs des analogues de la somatostatine de formule I, II et III: NMe- l:-Phe-Zrpt ro-Phe-rp hPeT -he-Th-ys Pheh-ys Cys-Phe-Trp l L....-ysThr -Lys IIsa 'Y Ilila Les composés préférés de formule I sont les suivants: 1) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2) Cyclo- (N-Me-AlaPhe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3) Cyclo- (N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 4) Cyclo- (N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-P-Cl-Phe) ) Cyclo- (N-Me-Al&-Phe-D-S-FTrp-Lys-Thr-Phe) 6) Cyclo- (N-Me-Ala-Phe-L- 5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7) Cyclo(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8) Cyclo- (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-ValPhe) 9) Cyclo- (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) ) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-LTrp-Lys-val-Phe) 11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-úis-D-Trp-Lys) Les composés préférés de formule II sont les suivants: 12) Cycl-Po-(Pro-Tyr-D-Trp-LysThr-Phe) 13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 14) Cyclo-(Pro-Phe-L-TrpLys-Thr-Phe) ) Cyclo- (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thmr-p-Cl-phe) 16) Cyclo- (ProPhe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17) Cyclo- (Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Les composés préférés de formule III sont les suivants: 19> Cyclo- (y-'ys-TyrtD-Trp-Lys Th r) ) Cyclo-( yCs-ys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21) cyclo-(ysys-Tyr-L-Trp-Lys-Val) 22) Cyclo- ({Eys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 23) Cyc1o- (YS-y- Ph*e-L ys-Trp-Lys- h r) 24) Cyclo(<ys--ys-His-D-Trp-Lys-Thr) _25) Cyclo- ( y s-yS-His-D-Trp-Lys-Val) 26) Cyclo- (<ys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thtr) B. Les composés de formule IV
A - &-CO-B-C-D-E-NH-_ F I
dans laquelle A signifie un groupe alkyle en Cl-Cl2, phénylalkyle en C7C10 ou un groupe de formule RCO- ou i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cll, phényle ou phénylalkyle en C7-C10 ou bien ii) RCO signifie a) un reste L- ou D-phénylalanine éventuellement substitués dans le cycle par F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, b) le reste d'un a-amino-acide naturel autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le D-amino-acide correspondant ou
c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'ami-
no-acides sont identiques ou différents et sont
choisis parmi ceux définis sous a) et/ou b) ci-
dessus, le groupe o-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou di-substitués par des groupes alkyle en Cl-Cl2, A' signifie l'hydrogène ou, lorsque A signifie un groupe alkyle en Cl-Cl2 ou phénylalkyle en C7-C10,
également un groupe alkyle en Cl-Cl2 OU phényl-
alkyle en C7-C10, Y1 et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien Y1 et Y2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes t C2 -CO-NHRc -CO- -(CH2).-- _ o_2
(CH2).
(1) (()(2) (3)
-CO-NH- B-COOR.
(4) q dans lesquelles Ra signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 5, Rc signifie un groupe alkyle en Cl-C6, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone " d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène), R, signifie un groupe alkyle en Cl-Cs, R,' et Rb' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Re et R9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3, p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène, NO2, NH2, OH, alkyle en Cl-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou naphtyl-Ala,
C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement e-N-
méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène, NO2, NH2, OH, alkyle en Cl-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D signifie -Lys-, ThiaLys, yF-Lys, SF-Lys ou Orn,
éventuellement oe-N-méthylés, ou un reste 4-amino-
cyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique, F signifie un groupe de formule Ril -COOR7, -CH20Rlo, -CON<- ou YR12 -Co-N _ L dans lesquelles R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3,
R10O signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physio-
logiquement hydrolysable et physiologiquement
acceptable,
Rll signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, R12 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou un groupe de formule -CH(R13)-X1, R13 signifie -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3-OH ou -CH(CH3)OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) et X1 signifie un groupe de formule -COOR7; -CH20R10 ou R14 Rs15 dans lesquelles R7 et RO10 ont les significations indiquées plus haut, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R15 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7- C10, et R16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rll devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie -CH(R13.)- X1, et dans la formule IV les restes B, D et E ont la configuration L et les restes en position 2 et 7 et les restes Y1 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la
configuration (L) ou (D).
Dans les composésde formule IV, les signifi-
cations suivantes ou leurs combinaisons sont préférées.-
1. A signifie un groupe phénylalkgle en C7-C10, spécialement un groupe phénéthyle ou un groupe de formule RCO. A signifie de préférence un groupe de
formule RCO.
1.1 R signifie de préférence un groupe
alkyle en C--Cll ou phénylalkyle en C7-Clo0, spécia-
lement un groupe phénylalkyle en C7-Cl0, plus spécia-
lement un groupe phénéthyle ou bien
RCO a la signification a), b) ou c).
1.2 Lorsque RCO a la signification a), b) ou c), le groupe "-amino des restes d'amino-acides a)
et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipepti-
diques c) sont de préférence non substitués ou mono-
substitués par un groupe alkyle en Cl-Cl2, spécialement en Cl-Cs, plus spécialement par un groupe méthyle. Le
N-terminal est de préférence non alkylé.
1.3 Lorsque RCO a la signification a), il signifie de préférence a'), c'est-à-dire un reste L- ou
D-phénylalanine ou -tyrosine éventuellement monosub-
stituéssur l'azote par un groupe alkyle en Cl-C,2. Plus
préférablement a') signifie un reste L- ou D-phényl-
alanine ou un reste L- ou D-N-(alkyl en Cl-C8)-phényl-
alanine. a') signifie particulièrement un reste D-phé-
nylalanine ou D-N-(alkyl en Cl-C8s)-phénylalanine,
spécialement un reste D-phénylalanine ou D-(N-méthyl)-
phénylalanine. 1.4 Lorsque RCO a la signification b) ou c) le reste défini est de préférence lipophile. Les restes b) préférés sont les restes b'), c'est-à-dire les restes d'a-amino-acides ayant une chaîne latérale
hydrocarbonée, par exemple les restes leucine e*t nor-
leucine, lesdits restes ayant la configuration L ou D, et les restes c) préférés sont les restes dipeptidiques dans lesquels les restes d'aminoacides sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis plus
haut sous a') et b').
1.5 Plus préférablement RCO a la signifi-
cation a), spécialement la signification a').
2. B signifie B', B' signifiant Phe ou Tyr.
3. C signifie C', C' signifiant -(D)Trp-.
4. D signifie D', D' signifiant -Lys-,
-Melys- ou -Lys(c-Me)-, spécialement -Lys-.
5. E signifie E', E' signifiant le reste d'un "-amino-acide naturel autre que Val, spécialement -Thr-. 6. F signifie F', F' signifiant un groupe de formule /R11 -C0-N R12 spécialement un groupe de formule /Rl
-CO-N\
CH(R,3)-Xl (R11 signifiant H ou CH3). Dans le dernier cas, le reste CH(Rl3)-Xl a de préférence la configuration L. F' a de préférence une signification autre que -ThrNH2
lorsque E' signifie Thr.
6.1 Rll signifie de préférence l'hydrogène.
6.2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un amino-acide naturel (c'est-à-dire de formule H2N-CH(Rl3)-COOH), R13 signifie de préférence un groupe -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, -CH(CH3)-OH, isobutyle ou benzyle. R13 signifie spécialement -CH2OH
ou -CH(CH3)OH.
6.3 X1 -signifie de préférence un groupe de formule R14
-CO-NR
ou -CH2-OR10o, spécialement de formule -CH20R0,o et RIo
signifie de préférence l'hydrogène ou a la signifi-
cation donnée sous 7 ci-dessous. Rio signifie plus
préférablement l'hydrogène.
7. Comme reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable,R10 signifie de préférence HCO, un groupe alkylcarbonyle en
C2-C12, phénylalkylcarbonyle en C8-C12 ou benzoyle.
8. Les restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L. 9. Y1 et Y2 représentent ensemble une
liaison directe.
Le composé particulièrement préféré de formule IV est le composé de formule IVa H-( D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
également connu comme octréotide.
C. Les composés de formule V à VIII H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys0B V [voir Vale et coll., Metabolism, 27, Supp. 1, 139,
(1978)]
[Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba VI [voir la demande de brevet européen n 1295] 1JeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe, VII [voir Veber et coll., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) et la demande de brevet européen n 70 021)] également connu comme cyclo (N-He-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-ValPhe) NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala1 VIII [voir R.F. Nutt et coll., Klin. Wochenschr. (1986) 64
(Suppl. VII) 71-73.
Le contenu de toutes les publications ci-dessus,y compris les composés spécifiques, est
incorporé dans la présente demande à titre de réfé-
rence. Les composés de l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme libre, sous forme de sels ou sous forme de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés par exemple avec des acides organiques, des acides polymères et des acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont formés par exemple à partir des composés de l'invention par addition de substances minérales, par exemple de sels minéraux ou d'hydroxydes tels que les sels de Ca et de Zn, et/ou addition de substances
organiques polymères.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles. Ils sont
avantageusement utilisés sous forme d'acétate hydraté.
Les concentrations typiques en peptide sont comprises
entre 85 et 95%.
Selon l'invention, en plus de l'acide lac-
tique et du composé de l'invention, la composition pharmaceutique contient de préférence également un composé basique choisi de sorte que la composition soit tamponée à un pH compris entre 4 et 4,5, de préférence
à un pH de 4,2.
Le composé basique est choisi de préférence parmi l'hydroxyde de sodium et l'hydrogéno-carbonate de sodium. Un tel composé est ajouté de préférence en une
quantité telle que la composition pharmaceutique ré-
sultante ait un pH tamponé comme indiqué plus haut.
La composition pharmaceutique de l'invention est de préférence à base d'eau. Elle peut être utilisée de manière identique aux compositions connues à base
par exemple d'acide acétique et d'acétate de sodium.
Elle est utilisée avantageusement pour l'administration
par voie parentérale, par exemple par voie sous-cuta-
née. Les doses appropriées pour une administration par voie sous-cutanée sont comprises entre 0,05 et 1 mg de composé de l'invention par ml, en particulier entre 0,1 et 1 mg/ml, administrées de préférence 1 à 2 fois par jour ou une fois par jour par perfusion continue. La composition peut être administrée aux mêmes doses et de manière identique aux autres compositions connues
contenant la même substance active.
Le rapport de l'acide lactique au composé de l'invention est compris de préférence entre environ 1:1
et environ 40:1, en particulier entre 5:1 et 40:1.
L'acide lactique est utilisé avantageusement sous forme
d'hydrate, par exemple à une pureté de 88%.
Une composition pharmaceutique appropriée de l'invention contient par exemple par ml de 0,05 à 1 mg de composé de l'invention, d'environ 2 à 4 mg d'acide lactique, en particulier sous forme d'hydrate (pur à 88%), suffisamment d'hydrogénocarbonate de sodium ou d'hydroxyde de sodium pour un pH de 4,2 et de l'eau stérilisée. La composition de l'invention peut contenir
d'autres ingrédients, par exemple un agent de conser-
vation, comme le phénol, et/ou un agent pour ajuster
l'isotonie, comme le mannitol ou le chlorure de sodium.
On ajoute de préférence du phénol à la composition
lorsqu'elle est formulée sous forme de flacons multi-
doses. Lorsqu'on utilise le mannitol pour ajuster
l'isotonie de la composition pharmaceutique de l'inven-
tion, la quantité de mannitol ne dépasse pas de préfé-
rence 5,5% en poids de la composition. Le mannitol est avantageusement présent dans un rapport mannitol:
acide lactique compris entre environ 10:1 et 20:1.
Lorsqu'on utilise le chlorure de sodium pour ajuster l'isotonie, il est de préférence présent dans un rapport chlorure de sodium: acide lactique compris entre environ 1:1 et 20:1, plus préférablement entre
2:1 et 10:1.
La composition de l'invention peut être préparée selon les méthodes habituelles, par exemple en mélangeant un analogue de la somatostatine avec l'acide lactique et éventuellement avec les autres
ingrédients indiqués et en quantités désirées. L'ana-
logue de la somatostatine est de préférence dissous d'abord dans de l'eau (pour injection). La composition de l'invention est avantageusement préparée sous des conditions stériles et aseptiques; les composés de l'invention peuvent également être préparés sous des conditions stériles. La composition de l'invention étant destinée à l'administration 'par voie parentérale,
en particulier pour 1' njection, elle est avantageu-
sement versée sous des conditions aseptiques dans des
ampoules ou dans des flacons. La composition pharma-
ceutique peut être mise sous anhydride carbonique ou sous d'autres gaz inertes pour empêcher la dégradation,
de préférence sous anhydride carbonique.
Après l'injection, la composition de l'in-
vention est-bien mieux tolérée localement que les compositions contenant de l'acide acétique et de l'acétate de sodium, par exemple les compositions connues du composé IVa. En particulier,l'administration par voie parentérale d'une composition de l'invention, par exemple par injection par voie sous-cutanée, est
moins douloureuse.
En plus de la tolérance locale améliorée après l'injection, la composition de l'invention à base d'un polypeptide présente de bonnes caractéristiques
de stabilité.
La composition pharmaceutique de l'invention est particulièrement indiquée pour l'utilisation dans
le traitement du cancer du sein.
Le cancer du sein est le type de tumeur le plus commun chez les femmes de plus de 40 ans et est une cause majeure de décès. L'invention peut être précieuse pour les tumeurs hormones dépendantes, par
exemple estrogènes dépendantes, ou hormones indépen-
dantes. Le cancer du sein est une maladie pour laquelle des efforts importants doivent être déployés pour
trouver toutes sortes de soulagements.
La Demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formules I à III, les composés de formule IV dans laquelle B signifie B', C signifie C', D
signifie D', E signifie E' et F signifie F', spécia-
lement le composé IVa, et leurs dérivés comportant un reste glucidique, en particulier les dérivés pouvant être préparés par transposition d'Amadori ou de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou de synthèse, et les composés de formules V à VIII, tels que définis plus haut, exercent un effet bénéfique chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, par -exemple en arrêtant l'évolution de la maladie, comme il ressort, par exemple, par l'intensité et la durée de l'effet. Les analogues de la somatostatine comportant un reste glucidique sont de préférence ceux décrits dans la demande internationale WO 88/02756, dont le contenu est incorporé dans la présente demande à' titre
de référence.
Un composé particulièrement préféré est le
N"-["-glucosyl(1-4)-désoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-
Lys-Thr-Cys-Thr-ol (désigné comme composé IVb).
L'effet bénéfique sur les patientes atteintes d'un cancer du sein des analogues dé la somatostatine tels qu'indiqués plus haut, ressort des essais cliniques suivants: Dans un premier essai clinique, on a étudié patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, qui n'ont pas eu de traitement systémique antérieur des métastases (traitement adjuvant omis) et avec un accès veineux facile. Les patientes ont un PS 0 ou 1 et
peuvent être en post-ménopause.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parentérale en continu, par exemple par voie sous-cutanée à l'aide d'une pompe à un débit par exemple de 0,5 à 2 mg par 24 heures pendant
au moins 3 jours.
Après détermination du facteur de croissance
IGF, on a trouvé que les taux étaient réduits.
Un deuxième essai clinique peut être effectué comme suit:
Dans ce second essai, les composés de l'in-
vention sont administrés à au moins 14 patientes atteintes d'un cancer du sein et on détermine l'étendue
et la durée de la réponse.
Les patientes inclues dans l'essai sont celles ayant un cancer du sein prouvé histologiquement (analyse glandulaire - EOA). Elles présentent une maladie métastatique
et/ou une localisation loco-régionale mesurable ou évaluable.
Si nécessaire, on peut inclure des patientes résistantes à un autre traitement comme la chirurgie, la radiothérapie, la
chimiothérapie et/ou l'hormonothérapie.
Les patientes présentent au moins une cible, visible par analyse aux rayons x, qui est mesurable ou peut être déterminée,telle qu'une tumeur métastatique primitive cutanée ou sous-cutanée. Elle peut être ganglionnaire ou viscérale. Les patientes présentent de préférence des lésions qui ont évolué au cours du mois précédent l'essai et ont un temps de survie
probable d'au moins 3 mois.
Ne seront pas éligibles pour l'essai: - Les patientes presentant pour seuls critères de diagnostic de cancer du sein, des modifications biologiques, - les patientes ayant reçu une dose d'antigène carcinoembryonnaire pathologique, - les patientes presentant une ascite, un épanchement pleural, une lymphangite carcinomateuse pulmonaire
ou une localisation osseuse comme seule manifes-
tation métastatique, - les patientes ayant reçu sur la cible tumorale unique une radiothérapie moins de 8.semaines avant l'inclusion dans l'étude (elles sont toutefois éligibles s'il existe une progression dans l'intervalle de temps), - les patientes ayant une localisation cérébrale unique, - les patientes présentant une autre tumeur maligne à l'exception d'un-carcinome in situ du col utérin ou d'un cancer cutané (spino- ou baso-cellulaire), et
- les patientes ne pouvant pas être suivies réguliè-
rement en consultation.
En excluant ces patientes de l'étude on peut mieux suivre l'efficacité des composés. Les patientes exclues de l'essai peuvent cependant être traitées avec
les composés de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses identiques ou inférieures à
celles utilisées dans le premier essai, mais de pré-
férence en 2 doses, une le matin et une le soir. Le traitement dure au moins 3 mois ou jusqu'à rémission complète. La réponse peut être suivie selon la méthodologie habituelle, par exemple selon des critères de réponse IUCC, par exemple la progression,
la stabilisation, la rémission partielle ou complète.
L'évaluation est effectuée par exemple au jour 0, 15,
, 60 et 90.
On peut effectuer un troisième essai cli-
nique comme suit: On inclut les malades atteintes d'un cancer avancé du sein. En outre, on analyse leur cancer du sein par autoradiographie sur des sections de tissus
adjacents en utilisant comme radioligand la 125 I-
[Leu8, D-Trp22, Tyr25]-somatostatine-28 ou un analogue
I-Tyr3 du composé Iva, pour leur teneur en récep-
teurs à la somatostatine. Les patientes ont une maladie en phase avancée et des paramètres mesurables et/ou évaluables selon les critères de IUCC (c'est-à-dire l'apparition de nouvelles lésions ou la croissance de lésions metastatiques existantes) ne répondant pas à une thérapie hormonale et/ou cytotoxique primaire.Comme pour le deuxième essai clinique, le troisième essai
exclut également les malades ayant présenté ou pré-
sentant d'autres tumeurs malignes à d'autres endroits, à l'exception d'un carcinome du col utérin et
d'un cancer cutané (spino- ou baso-celulaire) traité.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux mêmes doses ou à des doses inférieures à celles du deuxième essai. Les composés de l'invention sont administrés de préférence par voie parentérale, par exemple par voie sous-cutanée, en particulier par voie sous-cutanée en continu au moyen d'une pompe seringue portable (pompe à perfusion). Le traitement dure au moins 2 mois ou jusqu'à rémission complète. La
réponse peut être suivie selon la méthodologie habi-
tuelle, par exemple selon ies critères de réponse IUCC.
L'évaluation est effectuée au jour 0, 30 et 60. On mesure toutes les lésions à chaque fois ou, dans le cas de lésions multiples, on choisit un nombre de 5 lésions représentatives pour la mesure. On considère qu'il y a régression lorsque la somme des produits des diamètres de chaque lésion individuelle ou de celles choisies pour
* l'étude, a diminué de 50% ou plus.
Les composés de l'invention, par exemple l'octréotide, sont administrés par voie parentérale,
par exemple par voie sous-cutanée ou par voie orale. Les doses peuvent être identiques à celle utilisées pour le traitement de
tumeurs gastroentéropancréatiques endocrines (GI) comme le vipome ou l'acromégalie, jusqu'à environ 10 fois cette dose. Les doses préférées
sont par exemple d'environ 4 à 10 fois celles adminis-
trées pour les tumeurs GI ou l'acromégalie.
Pour l'octréotide, les tumeurs GI peuvent être traitées initialement avec 0,05 mg 1 à 2 fois par jour par injection par voie sous-cutanée. On peut augmenter la dose à 0,2 mg 3 fois par jour. Pour l'acromégalie, on peut utiliser des doses quotidiennes
comprises entre 100 et 300 pg par voie sous-cutanée.
L'octréotide est toléré jusqu'à au moins 1 mg.
Les doses quotidiennes indiquées pour
l'octréotide dans l'utilisation selon l'invention sont com-
comprises entre 0,1 et 1 mg pour une administration par'voie sous-cutanée, de préférence entre 0,2 et 1 mg. On administre l'octréotide de préférence par voie parentérale sous forme d'une formulation à base d'acide lactique comme décrit plus haut. On administre le composé IVb (octréotide comportant un reste glucidique) de préférence par voie orale, par exemple à une dose comprise entre 2 pg et 20 mg, de préférence entre 300 et 5000 pg. Les doses unitaires pour une administration par voie orale peuvent contenir par exemple d'environ 0,5 pg à environ 10 mg de composé IVb. De préférence, on administre également un agoniste de la dopamine dans le traitement du cancer du sein. L'agoniste de la dopamine préféré est la bromocriptine, utilisée de préférence sous forme de mésylate. Comme autres exemples on peut citer Le
N,N-diéthyl-N'-[3-4aa,10ao)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-
hydro-6-hydroxy-l-propyl-3-benzo[quinolinyl]-sulfamide, aussi connu comme CV, utilisé de préférence sous forme
de chlorhydrate.
Les composés préférés sont les dérivés de l'ergot à bas poids moléculaire, c'est-à-dire les composés qui ne comportent pas de reste peptidique en position 8. Ils peuvent comporter par exemple un groupe amino, par exemple un groupe acylamino, uréido ou sulfamino ou thiométhyle en position 8 qui peut être substitué par exemple par un ou deux groupes alkyle en C1-C4. Ils comportent avantageusement une liaison
simple en position 9,10 du noyau ergoline.
Les composés préférés sont les 8a-sulfamoyl-
amino ergolines, par exemple ceux répondant à la formule H R -3 R1 I <a dans laquelle R1I signifie, entre autres, un groupe alkyle en C1-C4, R2z signifie, entre autres, H ou un groupe alkyle en Cl-C4 Ri signifie, entre autres, un groupe -NHSO2N[(alkyle
en Cl-C4]2.
Les exemples préférés comprennent:
a) La 1,6-diméthyl-8c-(N,N-diméthylsulfamoylamino)-
ergoline-I (également connue comme Mesulergine, désignée ci-après composé B),
b) La 6-n-propyl-8a-(N,N-diéthylsulfamoylamino)-
ergoline-I ou N,N-diéthyl-N'-(6-propylergoline-8a-
yl)sulfamide, utilisée de préférence sous forme de chlorhydrate, également connue comme CQP (désignée ci-après composé C),
c) Le N,N-diéthyl-N'-[(8a)-l-êthyl-6-méthyl-ergoline-
8-yl]-sulfamide, utilisé de préférence sous forme
de chlorhydrate, (désigné ci-après composé D).
Le composé particulièrement préféré est le composé C. Comme autres composés préférés on peut citer les suivants:
i) la 3-(9,10-didéhydro-6-méthyl-ergoline-8a-yl)-l,1-
diéthyl-urée (également connue comme Lisuride,
utilisé de préférence sous forme d'hydrogéno-
maléate), ii) la 6-n-propyl-8o-méthylmercaptométhyl-ergoline-I (également connue comme Pergolide, utilisé de préférence sous forme de mésylate),
iii) Le transhydrolisuride également connu comme ter-
guride ou 3-(6-méthyl-ergoline-8=-yl)-l,1-diéthyl-
urée, décrit dans la demande de brevet allemand 3135305 et 3124714, iv) le 6-n-propyldihydro-lisuride, également connu
comme proterguride, ou 3-(6-n-propyl-ergoline-8a-
yl)-1,1-diéthyl-urée, v) les dérivés substitués en position 6 et 2, par exemple les dérivés 6-n-propyl et/ou 2-méthyl ou
bromo du terguride, du lisuride et du proter-
guride, par exemple comme décrit dans les demandes de brevets européens n 21206 et 160842 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. Les exemples comprennent le
2-bromerguride, également connu comme 2-bromoli-
suride, utilisé de préférence sous forme de chlor-
hydrate,
vi) la metergoline, ou ester benzylique de la (+)-N-
(carboxy)-l-méthyl-9,10- dihydrolysergamine,
vii) le dosergoside, ou N-(lS,2R,3E)-2-hydroxy-1-
(hydroxyméthyl)-3-heptadécanyl)-6-méthylergoline-
8-béta-carboxamide.
viii)FCE-21336 ou 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)-
3-(6-alkyl-ergoline-8'-béta-carbonyl)-urée, utili-
sée de préférence sous forme de diphosphate.
ix) GYKI-32887 ou 6-méthyl-8-(N-mésyl-N-2-azidoéthyl)-
ergolène, utilisé de préférence sous forme de bimaléate, par exemple comme décrit dans la
demande de brevet américain 4 299 836.
Un groupe de composés comprend les composés de formule (I')
R-N R2
dans laquelle Ri' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en
C1-C4,
R2' signifie l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, R3' signifie un groupe alkyle en Cl-Cs ou alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4' signifie un groupe alkyle en C3-C7, cycloalkyle en C3-C", adamantyle, phényle, phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les
groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alkyl-
thio en Cl-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino et mono- et di(alkyl en Cl-C3)-amino ou phényle portant un hétérocycle condensé non aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène et de soufre, comme décrit dans la demande de brevet britannique 2 152 507A, dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence, par exemple
la (5R,8S,10R)-2,6-diméthyl-8c-pivaloylamino-
ergoline (désignée ci-après composé E), utilisée de préférence sous forme de chlorhydrate, et le
dérivé 2-chloro, la (5R,8S,10R)-2-chloro-6-
méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline. Comme autres exemples on peut citer les composés de formule I'' iI
I '3 ( 'I")
R dans laquelle R1t'' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R2'' signifie l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, R3'' signifie un groupe alkyle en Cl-Cs ou alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4'' signifie un groupe alkyle en C1-C7, cycloalkyle en C3-C7, adamantyle, phényle, phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les
groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en Cl-C3, alkyl-
thio en C1-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino et mono- et di(alkyl en C1-C3)-amino, ou
phényle condensé avec un hétérocycle non aroma-
tique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéro-
atomes choisis parmi l'oxygène et/ou le soufre, avec la condition que lorsque R2'' signifie
l'hydrogène, R3'' et R4'' aient une autre signi-
fication qu'un groupe méthyle, par exemple les composés dans lesquels R1'' signifie l'hydrogène, R2'! signifie le brome ou spécialement CH3'', R3'' signifie CH3 et R4'' signifie un groupe tert-butyle, décrits dans la demande de brevet britannique n 2169291 dont le contenu est
incorporé dans la présente demande à titre de référence.
Ces agonistes de la dopamine peuvent être utilisés par exemple sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable,
par exemple de chlorhydrate, de maléate ou de mésylate.
Les composés peuvent être administrés dans le deuxième essai clinique en association avec les composés de l'invention. Les composés sont administrés aux doses quotidiennes utilisées pour abaisser les taux
de prolactine. On administre par exemple la bromo-
criptine par voie orale à une dose quotidienne de 5 mg
2 fois par jour.
Selon un premier aspect, l'invention concerne un analogue de la somatostatine de formule I à III, de formule IV dans laquelle B signifie B', C signifie C', D signifie D', E signifie E', F signifie F' et A, A', Y1 et Y2 sont tels que définis plus haut, et leurs dérivés comportant un reste glucidique, de préférence leurs dérivés pouvant être préparés par transposition d'Amadori ou de Heyns à. partir de mono-, di- ou oligosaccharides naturels ou de synthèse, Du de formule V à VIII, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament pour le traitement du cancer du sein, par exemple de tumeurs du sein hormones dépendantes ou hormones indépendantes et/ou de
tumeurs du sein positives aux récepteurs de la somatos-
tatine. L'invention concerne également l'utilisation
d'un analogue de la somatostatine,comme indiqué ci-
dessus,pour la préparation d'un médicament approprié pour le traitement du cancer du sein, en particulier une composition destinée à une administration par voie parentérale ou orale, par exemple une composition
destinée à une administration par voie sous-cutanée.
L'invention concerne également un analogue
de la somatostatine, comme indiqué ci-dessus, conjoin-
tement avec un agoniste de la dopamine, pour l'utilisation comme médicament, en particulier pour le traitement du cancer du sein, ainsi qu'une composition pharmaceutique comprenant un analogue de la somatostatine, comme indiqué ci-dessus, et un
agoniste de la dopamine.
La composition pharmaceutique de l'invention est particulièrement utile pour le traitement du cancer du sein lorsque l'analogue de la somatostatine est administré par voie sous-cutanée, par exemple par perfusion continue. L'administration peut être effectuée en continu pendant 24 heures et est bien
tolérée par les patientes.
Les exemples suivants de compositions pharmaceutiques illustrent l'invention sans aucunement
en limiter la portée.
1. Ampoules Ex.l Ex.2 Ex.3 Ex.4 A. Octréotide* 0,05 mg 0,1 mg 0,2 mg 0,5 mg Mannitol 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg
Acide lac-
tique (88%) 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg
Hydrogéno-
carbonate de sodium q.s.p. pH4,2 pH 4,2 pH4;2 pH4,2 Eau (pour injection)q. s.p.lml lml lml lml Anhydride
carbonique q.s. q.s. q.s. q.s.
Ex. S B. Octréotide* 0,2 mg NaCl 7,5 mg Acide lactique (88%) 3,4 mg Hydrogéno-carbonate de sodium q.s.p. pH 4,2 Eau (pour injection) q.s.p. 1 ml
Anhydride carbonique q.s.
2. Flacons Ex. 6 Octréotide* 0,2 mg Mannitol 45,0 mg Acide lactique (88%) 3,4 mg Phénol 5,0 mg Hydrogéno-carbonate de sodium q.s.p. pH 4,2 Eau (pour injection) q.s.p. 1 ml
Anhydride carbonique q.s.
* (teneur du peptide sous forme d'acétate 87%).
Les compositions sont préparées selon les méthodes habituelles, par exemple par lots de'50 litres pour donner environ 43 000 ampoules de 1 ml ou 8400 flacons mis sous anhydride carbonique. Les compositions sont filtrées (par exemple à travers un tamis de 0,2 micron sous 0,5 bar) et introduites dans les ampoules
ou les flacons sous des conditions aseptiques.
Claims (20)
1. Une-composition pharmaceutique comprenant
un analogue de la somatostatine et de l'acide lactique.
2. Une composition selon la revendication 1,-
caractérisée en ce qu'elle contient en plus un composé
basique choisi parmi l'hydroxyde de sodium et l'hydro-
géno-carbonate de sodium et possède un pH compris entre
4 et 4,5.
3. Une composition selon l'une quelconque
des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le
rapport pondérai de l'acide lactique à l'analogue de la
somatostatine est compris entre 1:1 et 40:1.
4. Une composition selon l'une quelconque
des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'elle
contient également un agent pour ajuster l'isotonie.
5. Une composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent pour ajuster l'isotonie
est le mannitol.
6. Une composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral du mannitol
à l'acide lactique est compris entre 10:1 et 20:1.
7. Une composition selon la revendication4, caractérisée en ce que l'agent pour ajuster l'isotonie
est le chlorure de sodium.
8. Une composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le rapport pondérai du chlorure de sodium à l'acide lactique est compris entre 1:1 et :1.
9. Une composition selon l'une quelconque
des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle
contient par ml de 0,05 à 1 mg d'un analogue de la somatostatine, de 2 à 4 mg d'acide lactique, une quantité suffisante d'hydrogéno-carbonate de sodium ou d'hydroxyde de sodium pour obtenir un pH de 4,2, un
agent pour ajuster l'isotonie et de l'eau stérilisée.
10. Une composition selon l'une quelconque
des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que
l'analogue de la somatostatine est choisi parmi les composés de formule I à III
R3
CHy 3, R4 3, II
N O AH 4
II
X Q EJ\R38R
A X EZ - H
dans lesquelles W signifie S ou (CH2)> o s signifie 0, 1 ou 2, l'un des symboles X et Z signifie S et l'autre
signifie S ou CH2, -
Y signifie S ou (CH2)t o t signifie 0, 1 ou 2, chaque R1 et R2 signifie, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C5, benzyle, benzyle portant un ou deux
substituants choisis parmi les halo-
gènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5, ou un groupe alkyle
en Cl-Cs substitué par un hétéro-
cycle à 5 ou 6 chaînons, R3 signifie un groupe 3-indolylméthyle éventuellement substitué par de l.'halogène ou par des groupes alkyle en C1-C5 ou alcoxy en C1-C5, R4 signifie un groupe alkyle en C1-C5, hydroxyalkyle en C1-C5, benzyle,
carboxy(alkyle en C1-C5s), amino-
alkyle en C1-C5 ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-Cs, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5, R5 signifie un groupe alkyle en Cl-C5, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5, les composés de formule IV
A' CH2-S-Y1 Y2-S-CH2
N-tH-CO-B-C-D-E-NH- H-F IV A dans laquelle A signifie un-groupe alkyle en C1-C,2, phénylalkyle en C7-C10 ou un groupe de formule RCO- o i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cll, phényle ou phénylalkyle en C7-C10 ou bien ii) RCO signifie a) un reste L- ou Dphénylalanine éventuellement substitués dans le cycle par F, C1, Br, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, b) le reste d'un =-aminoacide naturel autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le D-aminoacide correspondant ou
c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'ami-
no-acides sont identiques ou différents et sont
choisis parmi ceux définis sous a) et/ou b) ci-
dessus, le groupe =-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou di-substitués par des groupes alkyle en Cl-cl2, A' signifie l'hydrogène ou, lorsque A signifie un groupe alkyle en Cl-Cl2 ou phénylalkyle en C7-C10,
également un groupe alkyle en Cl-Cl2 ou phényl-
alkyle en C7-Cl0, Y1 et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou
bien -
Y1 et Y2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes
-CO-C-(CH2).-H -CO- -CO-NHR
Rb (C2)
(1) -(2) (3)
-CO-NH-CH-COOR,
(4> dans lesquelles q R. signifie un groupe méthyle ou éthyle, Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 5, Rc signifie un groupe alkyle en C1-C6, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène), Re signifie un groupe alkyle en C1-Cs, Ra' et Rb' signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3, p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie O, 1 ou 2, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou naphtyl-Ala,
C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement e-N-
méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D signifie -Lys-, ThiaLys, yF-Lys, 6F-Lys ou Orn,
éventuellement a-N-méthylés, ou un reste 4-amino-
cyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E.signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique, F signifie un groupe de formule Rll -COOR7, -CH20Rîo, -C ou R16 Il i Xl dans lesquelle's R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cq-C3,
Ri0 signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physio-
logiquement hydrolysable et physiologiquement
acceptable,
R1A signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10, R12 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou un groupe de formule -CH(R13)-X1, R13 signifie -CH20H, -(CH2)2OH, -(CH2)3-OH ou -CH(CH3)OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) et X1 signifie un groupe de formule -COOR7,.-CH20R10 ou R14
-CO-N R
\R15 dans lesquelles R7 et RO10 ont les significations indiquées plus haut, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3
et -
R15 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-Cl0, et R16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R11 devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie -CH(R13)-Xl, et dans la formule IV les restes B, D et E ont la configuration L et les restes en position 2 et 7 et les restes Y, 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), et les composés de formule V à VIII H-dys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH V Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba- VI 4eAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe VII NHePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala VIII sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un
complexe pharmaceutiquement acceptables.
11. Une composition selon la revendication.
, caractérisée en ce que l'analogue de la somatostatine est le composé de formule IVa H-(D)Phe-C>s-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cs-Thr-ol sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un
complexe pharmaceutiquement acceptables.
12. Un analogue de la somatostatine répondant à l'une quelconque des formules I à III sivantes:
2 6 1 7 7 1 4
2%H2 I
R 3R3
CH3 19-H H2 i i R4 axé NH2 III À1 i III dans lesquelles W signifie S ou (CH2)> o-s signifie 0, 1 ou 2,
l'un des symboles X et Z signifie S et l'autre signi-
fie S ou CH2, Y signifie S ou (CH2)t o t signifie 0, 1 ou 2, chaque R1 et R2 signifie, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C5, benzyle, benzyle portant un ou deux
substituants choisis parmi les halo-
gènes et les groupes alkyle en Cl-Cs, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5, ou un groupe alkyle
en C1-Cs substitué par un hétéro-
cycle à 5 ou 6 chaînons, R3 signifie un groupe 3-indolylméthyle éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes alkyle en C1-C5 ou.alcoxy en C1-Cs, R4 signifie un groupe alkyle en C1-C5, hydroxyalkyle en Cl-C5, benzyle,
carboxy(alkyle en Cl-C5), amino-
alkyle en Cl-C5 ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-Cs, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5, R5 signifie un groupe alkyle en C1-C5, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-Cs, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5 un analogue de la somatostatine répondant à la formule IV
A' CH2-S-Y, Y2-S-CH2
^-H-CO-B-C-D-E-NH-CH-F
A dans laquelle A, A', Y1 et Y2 sont tels que spécifiés à la revendication 10 B signifie B', B' signifiant Phe ou Tyr, C signifie C', C' signifiant -(D)Trp-, D signifie D', D' signifiant Lys, MeLys ou Lys(c- Me),
E signifie E', E' signifiant le reste d'un "-amino-
acide autre que Val F signifie F', F' signifiant un groupe de formule /R1l -CON
NCR(RI3)-X
dans laquelle CH(R3)-X R1l signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R13 signifie -CH2OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) et Xl signifie un groupe de formule jR14 -COOR7, -CH20R1o OU -CO R15 dans laquelle R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3,
R10 signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physio-
logiquement hydrolysable et physiologiquement
acceptable,
R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et
Rls5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3,.
phényle ou phénylalkyle en Cl-Cv,
ou un dérivé de ces composés portant un reste gluci-
dique pouvant être préparé par transposition d'Amadori ou de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou de synthèse, ou un analogue de la somatostatine répondant à l'une des formules V à VIII suivantes: H-Crs-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH V Asn-Phe-Phe-(D)TrpLys-Thr-Phe-GabA VI MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe VII Ne me -His-(D)TrpLys-Val-Ala VIII sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation
comme médicament destiné au traitement du cancer du sein.
13. L'utilisation selon la revendication 12, dans laquelle l'analogue de la somatostatine est le composé de formule IVa B-(D)Phe-Cys-Phe-(D)TrpLys-Thr-Cys-Thr-ol sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un
complexe pharmaceutiquement acceptables.
14. L'utilisation selon la revendication 12, dans laquelle l'analogue de la somatostatine est le composé de formule IVb
N'-[=-glucosyl(1-4)-deoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-
Cys-Thr-ol. sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un
complexe pharmaceutiquement acceptables.
15. L'utilisation d'un analogue de la soma-
tostatine répondant à l'une quelconque des formules I à VIII telles que définies à la revendication 12 ou répondant à la formule IV OU IVb définies respectivement
aux revendications 13 et 14, sous forme libre ou sous
forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement
acceptables, pour la préparation d'un médicament des-
tiné au traitement du cancer du sein.
16. L'utilisation selon la revendication 15,
dans laquelle le médicament est sous forme d'une composi-
tion pharmaceutique telle que spécifiée à l'une
quelconque des revendications 1 à 11.
17. Un analogue de la somatostatine ré-
pondant à l'une quelconque des formules I à VIII telles que spécifiées à la revendication 12, sous forme libre
ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutique-
ment acceptables, conjointement avec un agoniste de la
dopamine, pour l'utilisation comme médicament.
18. L'utilisation selon la revendication 17, dans laquelle l'agoniste de la dopamine est le
N,N-diéthyl-N'-[(3a-4aa, 10ca)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-
octahydro-6-hydroxy-l-propyl-3-benzoquinolinyl]sul-
famide, un composé de formule I'a K at R R2 dans laquelle Rla signifie un groupe alkyle en Cl-C4, R21 signifie H ou un groupe alkyle en Cl-c4, et R3e signifie un groupe -NHSO2N(alkyle en C1-C4)2, ou la bromocriptine, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable,
19. Une composition pharmaceutique comprenant un analogue de la somatostatine répondant à l'une quelconque des formules I à VIII telles que spécifiées à la revendication 12, et un agoniste de la dopamine.
20. Une composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire apropriée pour l'administration par voie orale et destinee au traitement du cancer du sein, caractérisée en ce qu'elle contient de 0, 5 pg à
mg de N=-[-glucosyl(1-4)désoxyfructosyl]-DPhe--Cys-
Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement
acceptables.
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