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Nouvelle utilisation thérapeutique d'analogues ou de dérivés de la somatostatine
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique d'analogues ou de dérivés de la somatostatine.
L'invention concerne en particulier une nouvelle utilisation thérapeutique d'un groupe de composés comprenant des analogues ou des dérivés de la somatostatine, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, ledit groupe de composés étant désignés ci-après les composés de l'invention.
La somatostatine est un tétradécapeptide comprenant un reste dodécapeptidique cyclique et répondant à la formule
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1 1 H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Elle inhibe la libération de l'hormone de croissance, de l'insuline et du glucagon et réduit les sécrétions gastriques.
Par l'expression"analogue ou dérivé de la somatostatine", on entend l'un quelconque des polypeptides cycliques ou à chaîne linéaire dérivé de la somatostatine naturelle dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères. L'expression"analogue ou dérivé"comprend également les peptides correspondants comportant un reste glucidique.
En général, le terme englobe tous les dérivés modifiés d'un peptide biologiquement actif qui exercent un effet qualitativement similaire à celui de la somatostatine non modifiée, par
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exemple qui se fixent sur les récepteurs de la somatostatine et inhibent la sécrétion de la GH.
Les analogues ou dérivés cycliques, pontés et linéaires de la somatostatine sont connus et ont été décrits ainsi que leurs procédés de préparation par exemple dans les demandes de brevet américain 4 310 518 et 4 235 886, dans les demandes de brevet européen EP-A-1295,29 310,29 579,63 308,70 021, 215 171,203 031,214 872,143 307,298 732,277 419 et dans la demande de brevet belge BE-A-900 089.
Lorsque les composés de l'invention comportent un reste glucidique, il est relié de préférence au groupe amino par une liaison autre qu'une liaison directe N-glucosidique, de préférence à un groupe amino N-terminal et/ou à au moins un groupe amino présent dans une chaîne latérale du peptide, plus préférablement à un groupe amino N-terminal. De tels composés et leur préparation sont décrits par exemple dans la demande internationale WO 88/02756.
Les composés préférés de l'invention sont les suivants : A. Les composés de formule I à III
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dans lesquelles W signifie S ou (CH2)3 où s signifie
0, 1 ou 2, l'un des symboles X et Z signifie S et l'autre signifie S ou CH2, y signifie S ou (CH2) t où t signifie
0,1 ou 2, chaque Rl et R2 signifie, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Cl-Cs, benzyle, benzyle portant un ou deux substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en. C1-C5, hydro- xy, amino, nitro et alcoxy en CI-C5, ou un groupe alkyle en Cl-C5 substi- tué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons,
R3 signifie un groupe 3-indol ylméthyle éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes alkyle en C1-C5 ou alcoxy en C1-C5, R4 signifie un groupe alkyle en CI-C5, hydroxyalkyle en Cl-Cs, benzyle, carboxy (alkyle en C1-C5), amino- alkyle en C1-C5 ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en CI-C5, Rs signifie un groupe alkyle en CI-C5, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en Cl-Cs, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5.
Comme exemples de groupes alkyle en CI-C5,
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on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, sec.-butyle et pentyle ; comme exemples de groupes alcoxy en Cl-C5, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy et pentoxy ; comme halogènes, on peut citer
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le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; par l'expression"hétérocycle à 5 ou 6 chaînons", on entend des hétérocycles comportant un ou deux hétéroatomes d'oxy- gène, d'azote et/ou de soufre, par exemple l'imidazole, le furanne, le thiazole, le pyrazole et la pyridine.
Les composés de formules I, II et III, peuvent comporter plusieurs centres asymétriques et exister par conséquent sous forme d'isomères optiques.
Chaque centre asymétrique des divers amino-acides qui constituent ces hexapeptides cycliques, peut se présenter sous la forme L ou D.
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Les analogues hexapeptidiques cycliques suivants sont représentatifs des analogues de la somatostatine de formule I, Il et III :
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Les composés préférés de formule 1 sont les suivants : 1) Cyclo-a-Tyr-D-'rrp-Lys-Thr-Phe) 2) Cyclo- (N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3) Cyclo- (N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) '4) Cycle- (M-Me-Ala.-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-d-Phe) 5) Cycle- (M-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6) Cyclo- (N-Me-Ala -Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7) Cyclo- (N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8) cyclo- (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) 9) Cyclo- (N-me-Ala-Tyr-0-Trp-Lys-Val-Trp) 10) Cyclo- (N-Me-Ala-Tyc-L-Trp-Lys-Val-Phe) 11) Cycle- (Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
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Les comoosés préférés de formule II sont les suivants :
12) Cyc10- (Pro-Tyr-O-Trp-Lys-Thr-Phe) 13) Cyclo- (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 14) CyclÏ-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 15) Cyclo- (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16) Cycio- (Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17) Cyclo-i Plro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18) Cyc10- ("Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Les Composés préférés de formule III sont les suivants :
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19) Cycle- (Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) 20) Cyclo- (Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21) Cycle- (Cys-Cys-Tyr-L-Trp-Lys-Val) 22) Cyclo- (Cys-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 23) Cyclo- (éys-tys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) 24) Cyclo- (Cys-Cys-H-D-Trp-Lys-Thr) 25) Cycle- (Cys-Cys-His-D-Trp-Lys-Val) 26) Cycle- (Cys-Cyt-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr)
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B.
Les composés dé formule IV
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EMI7.5
dans laquelle A signifie un groupe alkyle en Cl-Ci 2, phénylalkyle en C ?-Cio ou un groupe de formule RCO-où i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-Cil, phényle ou phénylalkyle en C-Cl0 ou bien ii) RCO signifie a) un reste L-ou D-phénylalanine éventuellement substitués dans le cycle par un halogène, N02, NH2, OH, alkyle en CI-C3 et/ou alcoxy en CI-C3,
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b) le reste d'un a-amino-acide naturel ou synthétique autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le reste du D-amino-acide correspondant ou c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'ami- no-acides sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a) et/ou b) ci- dessus, le groupe a-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c)
étant éventuellement mono-ou di-substitués par des groupes alkyle en Cl-C12, A'signifie l'hydrogène ou, lorsque A signifie un groupe alkyle en Cl-Cl2 ou phénylalkyle en Cy-Clo' également un groupe alkyle en Cl-Cl2 ou phényl- alkyle en C7-C10, Yl et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien Yl et Y2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes
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dans lesquelles Ra signifie un groupe méthyle ou éthyle,
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Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 5, RC signifie un groupe alkyle en Cl-C6,
Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel ou synthé- tique (y compris l'hydrogène), Re signifie un groupe alkyle en C1-C5, Ra'et Rb'signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Rg et Rg signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en CI-C3, p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0,1 ou 2,
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B signifie-Phe-éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène, N02, NH2, OH, alkyle en C-j-Cg et/ou alcoxy en Cl-C, ou3- (2-naphtyl)-alanine, C signifie (L)-Trp-ou (D)-Trp- éventuellement α
-N- méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène, NO2, NH2, OH, alkyle
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en Cl-C3 et/ou alcoxy en CI-C3, D signifie-Lys-, Lys'dans lequel la chaîne latérale contient 0 ou S en position ss,#F-Lys, #F-Lys ou Orn, éventuellement a-N-méthylés, ou un reste 4-aminocyclohexyl-
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Ala ou 4-aminocyclohexylGly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique ou aminobutyrique,
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F signifie un groupe de formule
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dans lesquelles R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3, R10 signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physio- logiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, Rll signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3,
phényle ou phénylalkyle en C7-C1O'
EMI10.2
R12 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en-C3 ou un groupe de formule-CH (R. )-Xi, R13 signifie-CH:OH,-(CH)-OH,- (CH--OH ou - CH (CH3) OH ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone α d'un α
-amino-acide naturel ou synthétique (y compris l'hydrogène) et Xl signifie un groupe de formule -COOR7, -CH2OR10 ou
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dans lesquelles R7 et RIO ont les significations indiquées plus haut, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et
EMI10.4
R--signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' phényle ou phénylalkyle en C-C. , et R16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy,
Rll devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie -CH(R13)-X1, et-les restes B, D et E ont la configuration L, et
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les restes en position 2 et 7 et les restes Yi 4) et Y24) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable.
Dans les composés de formule IV, les significations suivantes ou leurs combinaisons ou souscombinaisons sont préférées :
1. A signifie un groupe phénylalkyle en C7-C10, spécialement un groupe phénéthyle ou un groupe de formule RCO. A signifie de préférence un groupe de formule RCO.
1.1 R signifie de préférence un groupe alkyle en Cl-Cll ou phénylalkyle en C7-ClO, spécialement un groupe phénylalkyle en C-Cio plus spécialement un groupe phénéthyle ou bien
RCO a la signification a), b) ou c).
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1. 2 Lorsque RCO a la signification'a), b) ou c), le groupe a-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c) sont de préférence non substitués ou monosubstitués par un groupe alkyle en Cl-Cl2, spécialement en Cl-Ca, plus spécialement par un groupe méthyle. Le N-terminal est de préférence non alkylé.
1.3 Lorsque RCO a la signification a), il signifie de préférence a'), c'est-à-dire un reste L-ou D-phénylalanine ou-tyrosine éventuellement monosubstituéssur l'azote par un groupe alkyle en C1-C12. Plus préférablement a') signifie un reste L-ou D-phényt- alanine ou un reste L-ou D-N- (alkyl en C1-Ci)-phénylalanine. a') signifie particulièrement un reste D-phé- nylalanine ou D-N- (alkyl en CI-Cs)-phénylalanine, spécialement un reste D-phénylalanine ou D- (N-méthyl)- phénylalanine.
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1.4 Lorsque RCO a la signification b) ou c), le reste défini est de préférence lipophile. Les restes b) préférés sont les restes b'), c'est-à-dire les restes d' < x-amino-acides ayant une chaîne latérale hydrocarbonée, par exemple un groupe alkyle ayant 3, de préférence 4 atomes de carbone ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone, naphtyl-méthyle ou hétéroaryle, par exemple le reste 3- (2- ou I-naphtyl) -alanine ou le reste du tryptophane, lesdits restes ayant la configuration L ou D, et les restes c) préférés sont les restes dipeptidiques dans lesquels les restes d'amino-acides sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis plus haut sous a') et b').
Comme exemple de reste c), on peut citer le reste 3- (2-naphtyl)-alanine.
1.5 Plus préférablement RCO a la signification a), spécialement la signification a').
2. B signifie B', B'signifiant Phe ou Tyr.
3. C signifie C', C'signifiant- (D) Trp-.
4. D signifie D', D'signifiant-Lys-, -Melys-ou-Lys (e-Me)-, spécialement-Lys-.
5. E signifie E', E'signifiant le reste d'un a-amino-acide naturel, par exemple Val ou Thr, spécialement Thr.
6. F signifie F', F'signifiant un groupe de formule
EMI12.1
EMI12.2
/Rl1 spécialement un groupe de formule-CO-N" CH (R)-Xi
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(Rll signifiant H ou CH3). Dans le dernier cas, le reste -CH (R13) -Xl a de préférence la configuration L.
6.1 Rll signifie de préférence l'hydrogène.
6.2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un amino-acide naturel (c'est-à-dire de
EMI13.1
formule H2N-CH (R13) -COOH), R13 signifie de préférence un groupe -CH20H, -CH (CH3) -OH, isobutyle, butyle - (CH2) 2-0H ou - (CH2) 3-0H. R13 signifie spécialement - CHzOH ou-CH (CH3) OH.
6.3 Xi signifie de préférence un groupe de formule
EMI13.2
ou -CH2OR10, spécialement de formule-CH-ORio et R10 signifie de préférence l'hydrogène ou a la signification donnée sous 7 ci-dessous. Rio signifie plus préférablement l'hydrogène.
7. Comme reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, Rl0 signifie de préférence HCO, un groupe alkylcarbonyle en Cz-Cn, phênylalkylcarbonyle en Ça-Ci 2 ou benzoyle.
8. Les restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L.
9. De préférence, Yl et Y2 représentent ensemble une liaison directe.
Les composés préférés de formule IV sont par
EMI13.3
exemple les composés de formule
EMI13.4
H- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
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également connu comme octréotide
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1 1 (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 l (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 (D) Trp-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 i (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 i P-Naphtyl.- (D) Ala-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 i (D) Phe-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ss-Nal-NH2 l ss-Nal-Cys-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Cys-ss-Nal-NH2 1 1 (D) Phe-Cys-P-Nal- (D) Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2
EMI14.2
Le composé particulièrement préféré de formule IV est le composé de formule IVa
EMI14.3
1 1 H- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
EMI14.4
Comme dérivés appropriés comportant au moins un reste glucidique,
on peut citer par exemple les composés. de formule IV y compris l'octréotide, comportant un reste glucidique pouvant être obtenu par transposition d'Amadori ou de Heyns à partir d'un mono-, di-ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse, par exemple comme décrit dans la demande internationale WO 88/02756, dont le contenu est incorporé à la présente demande à titre de référence.
Comme dérivés glucidiques préférés de la somatostatine on peut citer les composés de formule IV qui comportant un reste glucidique sur le groupe amino N-terminal, par exemple un reste de formule
EMI14.5
qui est le reste désoxy d'une cétose, par exemple un reste pouvant être obtenu par transposition d'Amadori à
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partir d'un mono-, di-ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse, ou un reste de formule
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qui est le reste désoxy d'un aldose, par exemple un reste pouvant être obtenu par transposition de Heyns à partir d'un mono-, di-ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse, ou un reste de formule
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qui signifie un reste glucidique lié au groupe amino N-terminal par l'intermédiaire d'un groupe de couplage Q ou Q',
par exemple le reste d'un acide dicarboxylique ou le reste CbHz'b-CO dans lequel b signifie 1 à 6.
EMI15.3
Un composé spécialement préféré est le N-[-glucosyl (1-4) -désoxyfructosyl]-DPhe-
EMI15.4
Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (désigné composé de
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formule IVc).
C. Les composés de formule V à IX
EMI15.6
J J H-Cys-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH v
EMI15.7
[voir Vale et coll., Metabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978)]
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Asn-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba VI , 1
EMI15.9
[Voir la demande de brevet européen nu
EMI15.10
NMePhe-His- (D) Trp-Lys-Val-Ala VII 1 1
EMI15.11
[voir R. F. Nutt et coll., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73]
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i H-Cys-His-His-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH VIII
EMI16.2
[Voir la demande de brevet européen nO. 200. 188] Cyclo- (DTrp-Lys-Val-Phe-NMeAla-Tyr) IX [Voir la demande de brevet européen n 70. 021]
Le contenu de toutes les publications cidessus, y compris les composés spécifiques, est incorporé dans la présente demande à titre de référence.
Les composés de l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme libre, sous forme de sels ou sous forme de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés par exemple avec des acides organiques, des acides polymères et des acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont formés par exemple à partir des composés de l'invention par addition de substances minérales, par exemple de sels minéraux ou d'hydroxydes tels que les sels de Ca et de Zn, et/ou addition de substances organiques polymères.
Les analogues et les dérivés de la somatostatine sont généralement décrits comme ayant un effet inhibiteur sur la sécrétion de l'hormone de croissance, du glucagon et de l'insuline.
La Demanderesse a maintenant trouvé que les composés de l'invention ont un effet bénéfique sur l'arthrite.
Selon un premier aspect, l'invention concerne donc : 1. Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés au traitement des processus dégénératifs'et inflammatoires des os ou des cartilages.
1.1 Les composés de l'invention pour l'utilisation
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comme médicaments destinés au traitement des états ou des maladies arthritiques.
1.2 Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés au traitement de support ou d'appoint des processus dégénératifs et inflammatoires des os et des cartilages, par exemple le traitement des états ou des maladies arthritiques.
1.3 Un composé de l'invention en association avec un agoniste de la dopamine, par exemple la bromo- criptine, pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement des processus dégénératifs et inflammatoires des os et des cartilages, par exemple pour le traitement des états ou des maladies arthritiques.
Selon un aspect particulier, l'invention concerne les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments destinés au traitement des maladies rhumatismales des tissus et des articulations, par exemple l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la polychondrite, les spondyl-arthropathies (par exemple la spondyl-arthrite ankylosante), le syndrome de Reiter, l'arthrite psoriasique, l'arthrite entéropathique, l'arthrite du lupus érythémateux et des syndromes vasculaires inflammatoires, ou pour le traitement de l'hypercalcémie maligne (taux circulant et tissulaire).
L'invention concerne également : 2. L'utilisation des composés de l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à l'une des indications mentionnées ci-dessus.
3. Une composition pharmaceutique pour l'utilisation dans l'une des indications mentionnées ci-dessus, comprenant un composé de l'invention en associa- tion avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
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4. Une composition pharmaceutique pour l'utilisation dans l'une des indications mentionnées ci-dessus, comprenant un composé de l'invention et un ago- niste de la dopamine.
L'utilité des composés de l'invention pour le traitement des maladies et des conditions indiquées plus haut, peut être mise en évidence dans des essais pharmacologiques classiques ainsi que dans des essais cliniques, par exemple comme décrit ci-après.
1. EFFET INHIBITEUR SUR LA PRODUCTION DE PROSTA-
GLANDINE E2 STIMULE PAR LA PTH
On prépare tout d'abord des cultures d'organes de calotte cranienne de souris en pro- cédant comme décrit par U. L. Ivey et coll., dans
J. Clin. Invest. 58 : 1327 (1976) :
On dissèque des os frontaux et pariétaux de souris néonatales (5 à 6 jours-souche CD-1), on les coupe le long de la suture sagittale et on les cultive dans 2 ml d'un milieu BGJ contenant
1 mg/ml de sero-albumine de boeuf, de pénicilline et de streptomycine, le milieu étant disposé dans des boîtes en plastique stériles pour cultures de tissus comportant des puits de 35 mm.
Après une pré-culture de 24 heures, on remplace le milieu par un milieu BGJ dans lequel on a ajouté de l'hormone parathyroïde à une concentration de 10-9 M et le composé de l'inven- tion à une concentration de 10-6 à 10-8 M. On cultive les cellules pendant encore 48 heures.
Pendant la période de culture, on agite les boîtes en plastique sur une plate-forme oscillan- te (15 oscillations par minute) dans une atmos- phère humidifiée à 5% de CO2 dans l'air à 37 C.
On recueille le milieu conditionné contenant les calottes craniennes et on le place à 4 C.
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On détermine ensuite le taux de prostglandine E2 dans une partie aliquote du milieu en utilisant la méthode de dosage radio-immunologique. Dans cet essai, on observe une baisse des taux de prostaglandine E2 avec les composés de l'invention.
Les résultats obtenus avec le composé IVa sont les suivants :
EMI19.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> Synthèse <SEP> de <SEP> la <SEP> PGE2
<tb> M <SEP> pg/ml
<tb> Témoins <SEP> 20
<tb> PTH <SEP> 10-10 <SEP> 50
<tb> PTH <SEP> 10-10 <SEP> 60
<tb> +
<tb> Composé <SEP> IVa <SEP> 10-''
<tb> PTH <SEP> 10-7 <SEP> 340
<tb> PTH <SEP> 10-9 <SEP> 40
<tb> +
<tb> Composé <SEP> IVa <SEP> 10-7
<tb> Composé <SEP> : <SEP> " <SEP> IVa <SEP> 10¯7 <SEP> 85
<tb>
Comme on peut le voir d'après les résultats, on obtient une inhibition totale de la synthèse de PGE2 avec le composé IVa à la concentration de
10-7 M.
2. ARTHRITE A L'ADJUVANT DE FREUND
L'essai est décrit par Pearson et coll.,
EMI19.2
dans Arthritis and Rheumatism 2, 400 (1959).
A des rats mâles et femelles (de souche OFA et wistar) d'un poids de 150 g, on injecte à la base de la queue ou dans la patte antérieure gauche par voie sous-cutanée 0,1 ml d'huile minérale contenant 0,6 mg de Mycobacterium
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smegmatis tué à la chaleur et lyophylisé (LHMS).
On administre diverses doses de la substance à essayer par voie sous-cutanée, immédiatemment après l'injection de LHMS et du jour 1 au jour 18 dans le modèle d'arthrite évolutive et du jour 14 au jour 20 dans le modèle d'arthrite établie. On mesure le gonflement des articulations à la fin de l'essai. La DEgo est la dose nécessaire pour réduire le gonflement de 50% par rapport aux animaux témoins non traités.
Dans cet essai, les composés de l'invention, en particulier le composé IVa, réduisent les lésions arthritiques par rapport aux animaux témoins, après administration par voie sous-cuta- née à des doses comprises entre 0,1 et 500 pg/kg.
3. INHIBITION DE LA FORMATION DE LESIONS DEGENERA-
TIVES APRES MENISCECTOMIE PARTIELLE CHEZ LE LAPIN
On effectue cet essai selon le protocole décrit par R. W. Moskowitz dans Arthritis and
Rheumatism (1973) 16,397. Les lésions dégénéra- tives provoquées par méniscectomie partielle ressemblent à la dégénérescence des articulations observée dans l'ostéo-arthrite.
On soumet des lapins anesthésiés à une méniscectomie partielle du genou droit comme décrit dans l'article susmentionné et on les laisse évoluer librement. On administre le compo- sé de l'invention pendant 12 semaines à une dose quotidienne comprise entre 0, 1 gag et 500 pg/kg.
On sacrifie ensuite les animaux et on examine les genoux opérés pour rechercher les formations osseuses semblables à des ostéophytes, les ulcè- res et la formation de lésions ulcératives et autres lésions dégénératives.
Dans cet essai, les composés de l'invention,
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en particulier le composé IVa ou IVc, inhibent les lésions dégénératives induites par méniscec- tomie partielle chez le lapin.
4. ARTHRITE RHUMATOIDE 4.1 ESSAI CLINIQUE 1
Une étude en double aveugle a été réalisée sur 20 patients (hommes ou femmes) âgés d'au moins 18 ans et souffrant d'une arthrite évolu- tive telle que définie par l'ARA (American
Rheumatism Association).
Les patients retenus sont ceux qui ont une arthrite rhumatoïde depuis au moins 6 mois avant le début de l'étude. Ils doivent répondre à au moins trois des paramètres suivants : a. Avoir plus de 3 articulations gonflées b. Durée de la raideur matinale > 45 minutes c. Vitesse de sédimentation de Westergren > 30 mm
Hg d. Avoir plus de 6 articulations douloureuses ou sensibles e. Difficultés de préhension, chez les hommes < 175, chez les femmes < 125 mm Hg f. Evaluation globale du médecin d'au moins"3" sur une échelle de 1 à 5 avant le début de l'étude.
Pendant au moins 3 mois avant l'étude, les patients doivent prendre une dose stable d'or, de d-pénicillamine ou de méthotréxate et doivent être en phase évolutive comprenant une impotence fonctionnelle et des douleurs.
Sont de préférence exclus de l'essai : a. Les patients ayant eu ou ayant une tumeur maligne, des infections actives ou répétées graves, une maladie cardiaque grave, une maladie respiratoire grave ou un diabète
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insulino-dépendant. b. Les patients appartenant au groupe IV de l'ARA fonctionnel c. Les patients qui ont reçu un médicament d'essai 1 mois avant l'étude. d. Les patients nécessitant un traitement à l'Imuran ou une irradiation totale e. Les patients présentant des anomalies clini- quement significatives observées en labora- toire qui peuvent gêner l'évaluation de l'ino- cuité et/ou de l'efficacité du médicament à l'étude f.
Les patients ayant une maladie grave ou venant d'être opérés du foie, des reins, du coeur ou du tractus gastro-intestinal, ce qui provo- querait des problèmes d'absorption, de métabo- lisme ou d'excrétion du composé g. Les patients étant ou ayant été alcooliques ou drogués h. Les patients qui ont reçus des médicaments ayant un potentiel connu de toxicité à un organe majeur au cours des 3 derniers mois.
Chaque patient reçoit selon un ordre aléatoire le composé de l'invention ou un placebo pendant 8 semaines, suivies de 4 semaines d'élimination.
La première semaine on administre à tous les patients reçevant selon un ordre aléatoire le composé de l'invention, une dose de 50 gag du composé les jours 1 à 4 et 100 pg du composé les jours 5 à 7. Les patients supportant la dose de 100 pg de composé de l'invention à la fin de la première semaine, restent sur cette dose jusqu'à la fin de l'essai (semaine 8). Si la dose ne convient pas la semaine qui suit, elle peut être
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augmentée.
Les patients peuvent continuer à prendre des doses stables de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou de la prednisone pendant la durée de l'étude ; tous les efforts sont faits pour que la médication, la dose et le programme de dose soient identiques tout au long de l'étude.
L'efficacité clinique et les paramètres de sûreté sont évalués pendant 12 semaines, par exemple de la manière suivante : a. Classe ARA fonctionnel (I-III) b. Durée de la raideur matinale le jour précé- dent l'évaluation c. Force de préhension (mm Hg) d. Temps nécessaire pour faire 15 m (en secon- des) e. Essai du bouton (en secondes) à l'aide d'un tableau contenant 5 boutons. Les boutons étant fermés, on demande au patient de dé- boutonner et de reboutonner les 5 boutons avec une seule main. On évalue les deux mains séparément f. Evaluation globale de l'activité de la mala- die par le praticien à l'aide de l'échelle à
5 points g. Résultats de la thérapie par rapport à la semaine 0 servant de base et examinés par le praticien à l'aide de l'échelle à 5 points h.
La douleur/sensibilité et le gonflement sont évalués pour chaque articulation.
Pendant la durée de l'étude, les patients reçoivent un composé de l'invention, par exemple le composé IVa ou IVc, à des doses quotidiennes comprises entre environ 50 et environ 500 pg admministrées par
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voie sous-cutanée ou d'environ 0,1 à environ 10 mg administrées par voie orale, en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour.
On constate une amélioration de l'arthrite rhumatoïde chez les patients recevant un composé de l'invention.
4. 2 ESSAI CLINIQUE 2
20 patients souffrant d'arthrite rhumatoide et répondant aux critères d'inclusion/exclusion, sont traités pendant 6 mois. avec un composé de l'invention et sont ensuite suivis pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement.
Critères d'inclusion : a. Arthrite rhumatoïde définitive ou progressi- ve classique telle que définie par les critères de l'ARA b. Patients de classe fonctionnelle I, II ou
III c. Evolution de la maladie, stade I, II ou III d. 18 ans ou plus e. Apparition de l'arthrite rhumatoïde après l'âge de 16 ans f. Patient souffrant d'une maladie active des articulations susceptible de réagir (l'arti- culation présente des signes évidents d'une inflammation active sans perte de plus de
50% des capacités de mouvements) à un traitement médicamenteux contre l'arthrite comme suit : i.
Le patient a au moins 6 articulations enflammées réagissant à la thérapie et répond à deux des critères suivants : - 9 ou plus des articulations sont sensi- bles à la pression - 45 minutes ou plus de raideur matinale
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- Vitesse de sédimentation Westergren de 28 mm/hr ou plus ii. Patients traités sans succès avec des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et des médicaments de seconde intention.
Critères d'exclusion : a. Evolution de la maladie au stade IV b. Capacité fonctionnelle de classe IV c. Thrombocytopénie et/ou leucopénie d. Antécédent ou présence de tumeur maligne e. Maladie chronique du foie et/ou maladie grave des reins f. Patients diabétiques g. Patients qui ont reçu une injection intra-articulaire de stéroïdes au cours des 4 semaines précédant l'évaluation initiale h. Patients recevant des médicaments de première intention au cours des derniers 6 mois i. Patients reçevant ou ayant reçu au cours des
4 semaines avant l'étude des stéroïdes par voie orale à des doses supérieures à 10 mg par jour j. Administration concomitante d'or, de
D-pénicillamine, de médicaments anti-palu- déens'ou de cytotoxine.
Les patients consentants et éligibles sont soumis à des évaluations de base. On effectue un examen physique et de leurs antécédents médicaux au début et à la fin de l'étude. Les examens rhumatologiques suivants sont effectués au début, mensuellement et à la fin de l'essai par le même praticien et au même moment de la journée afin d'éviter des variations diurnes :
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Evaluation de la sensibilité des articulations selon l'indice articulaire de Ritchie modifié (Klinkhoff et coll., J. Rheumatol. 15 (3),
492-494,1986) effectuée de préférence l'après-midi
Evaluation globale du patient - Evaluation de la douleur - Evaluation globale par le praticien de l'acti- vité de la maladie - Mesure de l'état fonctionnel par administration de"Mactar" [P. Tugwell et coll., J.
Rheumatol. 14 (3), 446-451, 1987] et le questionnaire modifié d'évaluation de la santé [J. F. Fries, Arthritis Rheum 23,
137-144, 1980] - Evaluation de la raideur matinale - Rapport hebdomadaire pour chaque patient.
Les différences observées entre les évaluations initiales et ultérieures sont analysées en utilisant les statistiques appropriées pour les données apariées en moyenne et en proportions.
Pendant la durée de l'étude, les patients reçoivent un composé de l'invention, par exemple le composé IVa ou IVc, administré par voie souscutanée à une dose quotidienne comprise entre environ 50 et environ 500 pg ou par voie orale à une dose comprise entre environ 0,1 et 10 mg, en une seule fois ou en doses fractionnées.
Les patients reçevant le composé de l'invention aux doses indiquées plus haut, par exemple à une dose quotidienne comprise entre 100 et 450 pg de composé IVa administré par voie souscutanée, présentent une amélioration de leur état au bout de 6 mois de traitement.
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On peut obtenir des résultats équivalents lors d'essais effectués pour des maladies et états autres que ceux spécifiés plus haut (par exemple l'ostéo-arthrite) en utilisant les composés de l'invention, en particulier le composé IVa ou IVc, à des doses identiques ou équivalentes que celles spécifiées plus haut.
Le composé de l'invention, par exemple le composé IVa, est administré par exemple par voie parentérale, par exemple par voie sous-cutanée ou par voie orale. La dose appropriée dépend par exemple de l'analogue de la somatostatine utilisé, du patient, du mode d'administration et de la gravité de l'état à traiter.
Les doses peuvent être de l'ordre de celles utilisées pour le traitement des tumeurs gastroentéro-pancréa- tiques endocrines (GI) telles que les vipomes ou l'acromégalie, jusqu'à environ 10 fois cette dose.
Ainsi, les tumeurs (GI) peuvent être traitées avec le composé IVa initialement avec une dose de 0,05 mg administrée 1 à 2 fois par jour par injection sous-cutanée. La dose peut être augmentée à 0,2 mg et administrée 3 fois par jour. Pour le traitement de l'acromégalie, on peut utiliser des doses quotidiennes de 100 à 300 pg administrées par voie sous-cutanée. Le composé IVa est toléré au moins jusqu'à 1 mg.
Les doses quotidiennes appropriées de composé IVa pour l'utilisation selon l'invention sont comprises entre 0,025 et 1 mg, de préférence entre 0,1 et 1 mg administrées avantageusement en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour ou sous une forme à libération prolongée. Les composés de l'invention peuvent être administrés selon l'une quelconque des voies habituelles, par exemple par voie entérale, par exemple sous forme de comprimés ou'de gélules, ou de préférence par voie parentérale, par exemple sous forme de solu-
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tions injectables ou de suspensions, par exemple par voie sous-cutanée, par voie intra-musculaire ou par voie intra-articulaire. Le composé IVa est administré de préférence par voie parentérale sous forme d'une solution injectable, par exemple à base d'acide lactique.
Le composé IVa est le composé préféré. Il est indiqué de l'administrer à des doses quotidiennes
EMI28.1
comprises entre 50 pg et 1 mg par voie sous-cutanée. Le composé IVc (l'octréotide avec le reste glucidique) est administré de préférence par voie orale, par exemple à une dose comprise entre 2 pg et 20 mg, de préférence entre 300 et 5000 pu. Les doses unitaires destinées à une administration par voie orale peuvent contenir par exemple d'environ 0, 5 pg à environ 10 mg de composé IVc.
Lorsque les composés de l'invention sont administrés en association avec un agoniste de la dopamine, par exemple pour le traitement de maladies ou des états spécifiques telles que spécifiés plus haut, les agonistes de la dopamine peuvent être utilisés par exemple sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de chlorhydrate, de maléate ou de mésylate. L'agoniste de la dopamine est de préférence la bromocriptine, utilisée de préférence sous forme de mésylate.
L'effet d'une administration combinée d'un composé de l'invention et d'un agoniste de la dopamine peut être mis en évidence dans des essais pharmacologiques classiques, par exemple chez le rat arthritique (arthrite par adjuvant) par comparaison avec les animaux reçevant le placebo, au bout de 14 jours de traitement. Dans un tel essai, on peut administrer l'agoniste de la dopamine, par exemple la bromocriptine, sous forme micro-encapsulée, par exemple sous forme
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d'une dose unique de 25 mg/kg administrée par voie intra-musculaire, produisant une libération prolongée pendant 14 jours ; le composé de l'invention peut être administré par implantation sous-cutanée de pompes osmotiques libérant en continu 5 g/kg/h pendant 14 jours.
Les doses d'agoniste de la dopamine coadministré dépendent bien sûr du type d'agoniste utilisé, de l'état à traiter, de la thérapie désirée etc...
L'agoniste de la dopamine peut être administré aux doses quotidiennes utilisées pour abaisser les taux de prolactine. Par exemple la bromocriptine est administrée par voie orale à une dose quotidienne de 5 mg deux fois par jour.
Les compositions destinées à l'utilisation selon l'invention peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter sous une forme ou une présentation destinée à faciliter l'administration.
Les exemples suivants illustrent la préparation de compositions pharmaceutiques selon l'invention sans aucunement en limiter la portée :
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Concentration par ml
1. Ampoules
EMI30.1
<tb>
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> Ex. <SEP> 2 <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> Ex. <SEP> 4
<tb> A. <SEP> Octréotide* <SEP> 0,05 <SEP> mg <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> 0,2 <SEP> mg <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 45,0 <SEP> mg <SEP> 45,0 <SEP> mg <SEP> 45,0 <SEP> mg <SEP> 45,0 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> lactique <SEP> (88%) <SEP> 3,4 <SEP> mg <SEP> 3,4 <SEP> mg <SEP> 3,4 <SEP> mg <SEP> 3,4 <SEP> mg
<tb> Hydrogénocarbonate <SEP> de
<tb> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH4,2 <SEP> pH <SEP> 4,2 <SEP> pH4,2 <SEP> pH4,2
<tb> Eau <SEP> (pour
<tb> injection) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p.
<SEP> lml <SEP> lml <SEP> 1ml <SEP> 1ml
<tb> Anhydride
<tb> carbonique <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
Ex. <SEP> 5
<tb> B. <SEP> Octréotide* <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> 7,5 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> lactique <SEP> (88%.) <SEP> 3,4 <SEP> mg
<tb> Hydrogéno-carbonate
<tb> de <SEP> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH <SEP> 4,2
<tb> Eau <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Anhydride <SEP> carbonique <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
2. Flacons
EMI30.2
<tb>
<tb> Ex. <SEP> 6
<tb> Octréotide* <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 45,0 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> lactique <SEP> (88%) <SEP> 3,4 <SEP> mg
<tb> Phénol <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb> Hydrogéno-carbonate
<tb> de <SEP> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH <SEP> 4,2
<tb> Eau <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Anhydride <SEP> carbonique <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
* (teneur du peptide sous forme d'acétate 87%).
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Les compositions sont préprarées selon les méthodes habituelles, par exemple par lots de 50 litres, pour donner environ 43000 ampoules de 1 ml ou 8400 flacons mis sous anhydride carbonique. Les compositions sont filtrées (par exemple à travers un tamis de 0,2 micron sous 0,5 bar) et introduites dans les ampoules ou les flacons sous des conditions aseptiques.
Les composés de l'invention sont bien tolérés aux doses requises pour une utilisation selon l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables donnent des taux de tolérance/activité identiques ou similaires aux formes libres.