BE895743A - Agents pour le traitement de la leucemie et leur utilisation - Google Patents

Description

  "Agents pour le traitement de la leucémie et leur utilisation" "Agents pour le traitement de la leucémie et leur utilisation"

  
La présente invention est relative à une nouvelle application de composés connus. On administre du flurbiprofène (acide 3-fluoro-4-phénylhydratropique) ou de l'ibuprofène (acide p-isobutylhydratropique), ou

  
bien un de leurs sels ou esters pharmacologiquement acceptables, à des adultes et enfants souffrant de leucémie myélogène chronique ou aiguë, ces adultes et enfants étant traités pour la maladie par des méthodes chimiothérapeutiques utilisant des agents cytotoxiques simples ou multiples. Le flurbiprofène ou l'ibuprofène et les agents chimiothérapeutiques sont administrés à des jours différents.

  
La leucémie myélogène, une leucémie non lymphocytaire, apparaît chez les enfants et les adultes

  
sous deux formes, à savoir les formes aiguë et chronique. On a utilisé divers modes de traitement utilisant des agents cytotoxiques comme traitement chimiothérapeutique. Ces agents cytotoxiques sont, par exemple, le busulfan, le chlorambucil, la 6-mercaptopurine,

  
la vincristine, la doxorubicine, la cytarabine, le méthotrexate et la 5-azacytidine. On a utilisé des combinaisons des agents cytotoxiques précédents utilisés

  
dans des séquences diverses, comme, par exemple, celles décrites dans Treatment of Acute Myelogenous Leukemia in Children and Adults, Weinstein et coll., The New England Journal of Medicine, vol. 303, n[deg.] 9, 28 août
1980, pp. 473-478. On a utilisé un mode de dosage employant un seul agent cytotoxique comme décrit dans Cancer, vol. 47, N[deg.] 7, 1er avril 1981, pages 1739-
1742 et dans Annals of Internal Medicine, vol. 85
(1976), pages 237-245.

  
Le flurbiprofène, un médicament anti-inflammatoire non stéroidique (NSAID), a été utilisé dans les arthroses et les maladies rhumatismales des articulations ainsi que pour réduire l'adhésivité des plaquettes.

  
L'ibuprofène, un médicament anti-inflammatoire

  
 <EMI ID=1.1> 

  
et les maladies rhumatismales des articulations ainsi que pour réduire l'2dhésivité des plaquettes.

  
Les composés actifs de la présente invention sont le flurbiprofène (acide 3-fluoro-4-phénylhydratropique) ou l'ibuprofène (acide p-isobutylhydratropique), englobant les esters alkyliques comportant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, y compris leurs formes isomères, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés.

  
Les esters peuvent être les esters méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique,isobutylique, tert-butylique, pentylique ou octylique.

  
Des sels pharmacologiquement acceptables peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins,

  
de métaux alcalino-terreux et d'ammonium.

  
Les compositions de la présente invention

  
sont de préférence présentées pour une administration par la voie générale à des êtres humains et des animaux sous des formes posologiques unitaires, telles que des comprimés,- des capsules, des pilules, des poudres, des granules, des suppositoires, des solutions ou suspensions parentérales stériles, des solutions ou suspensions non parentérales stériles, et des solutions ou suspensions orales, etc, contenant des quantités appropriées d'un ingrédient actif.

  
Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou liquides.

  
On prépare des poudres en broyant tout simplement l'ingrédient actif à une dimension fine appropriée et en le mélangeant avec un diluant broyé de façon similaire. Le diluant peut être une matière formée d'un hydrate de carbone, comestible, telle que

  
du lactose ou de l'amidon. Avantageusement, on incorpore un agent édulcorant ou du sucre ainsi qu'une huile aromatisante.

  
On obtient des capsules en préparant un mélange pulvérulent tel que décrit ci-dessus, et en introduisant celui-ci dans des enveloppes de gélatine façonnées. Avantageusement, comme adjuvant à l'opération de remplissage, on ajoute un lubrifiant, tel

  
que du talc, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, etc, au mélange pulvérulent avant l'opération de remplissage.

  
On prépare des capsules de gélatine molle au moyen d'une encapsulation à la machine d'une pâte d'ingrédients actifs avec une huile végétale acceptable,

  
du pétrolatum liquide léger ou n'importe quelle autre huile inerte, ou bien avec un triglycéride. 

  
On réalise des comprimés en préparant un mélange pulvérulent, en granulant ou en formant des agglomérats, en ajoutant le lubrifiant et en comprimant

  
sous la forme de comprimés. Le mélange pulvérulent

  
est préparé en mélangeant l'ingrédient actif, broyé

  
de façnn appropriée, avec un diluant ou une base,

  
tel que de l'amidon, du lactose, du kaolin, du phosphate bicalcique, etc. Le mélange pulvérulent

  
peut être granulé en mouillant avec un liant, tel que du sirop de mais, une solution gélifiante, une solution

  
 <EMI ID=2.1> 

  
le faisant passer à travers un tamis. Comme variante

  
à la granulation, le mélange pulvérulent peut être amené sous forme d'agglomérats, c'est-à-dire qu'il

  
est amené dans la machine à faire des comprimés et que les comprimés formés de façon imparfaite, résultants sont brisés en morceaux (agglomérats). Les agglomérats peuvent être lubrifiés pour empêcher tout collage aux matrices formant les comprimés par l'addition d'acide stéarique, d'un sel stéarique, de talc ou d'huile minérale. Le mélange lubrifié est ensuite pressé sous la forme de comprimés.

  
Avantageusement, le comprimé peut être pourvu d'un enduit protecteur formé d'une couche de scellement ou d'une couche entérique de gomme-laque, d'une couche de sucre et de méthylcellulose ou d'une couche de polissage de cire de carnauba.

  
On peut préparer des formes posologiques unitaires liquides pour l'administration orale, telles

  
que des sirops, des élixirs de suspension, dans lesquelles chaque cuillerée à thé de composition contient une quantité prédéterminée d'ingrédient actif pour ad-ministration. Les formes solubles dans l'eau peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux additionné de sucre, d'agents aromatisants et d'agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydroalcoolique avec des édulcorants appropriés et un agent aromatisant. On peut préparer des suspensions des formes insolubles avec un véhicule approprié à l'aide d'un agent de mise en suspension, tel que de la caroube, de la gomme adragante, de la méthylcellulose, etc.

  
Pour l'administration parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant un ingrédient actif et un véhicule stérile, l'eau s'avérant préférable. L'ingrédient actif, suivant la forme et la concentration utilisées, peut être soit

  
mis en suspension soit dissous dans le véhicule.

  
Pour la préparation de solutions, l'ingrédient actif soluble dans l'eau peut être dissous dans de l'eau pour injection et stérilisé au moyen d'un filtre avant le remplissage dans une fiole ou ampoule appropriée et le scellement. Avantageusement, des adjuvants, tels

  
qu'un anesthésique local, des agents de conservation

  
et tampon peuvent être dissous dans le véhicule. On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière à l'exception qu'un ingrédient actif est mis en suspension dans le véhicule à la place d'être dissous et que la stérélisation ne peut pas être réalisée par filtration. L'ingrédient actif peut être stéri-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
mise en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, on incorpore un agent tensio-actif ou mouillant dans la composition pour faciliter la distribution uni-forme de l'ingrédient actif.

  
L'expression "forme posologique unitaire" telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention se réfère à des unités physiquement distinctes utilisables comme dosages unitaires pour les êtres humains et les animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule pharmaceutique requis.

  
Les spécifications pour les nouvelles formes posologiques unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent directement a) des caractéristiques propres de la matière active et de l'effet thérapeutique particulier à réaliser, et b) des limitations inhérentes à la technique de formulation de la substance active en vue de son administration à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire, et conformément à la présente invention.

   Des exemples de formes posologiques unitaires appropriés suivant la présente invention sont des comprimés, des capsules, des pastilles, des suppositoires, des sachets de poudre, des tablettes, des cachets, des cuillerées à thé, des cuillerées à soupe, des contenus de flacon compte-gouttes, des ampoules, des fioles, des multiples distincts de l'un quelconque des types précédents, et d'autres formes telles que décrites dans le cadre de la présente invention.

  
L'administration générale de flurbiprofène ou d'ibuprofène, de leurs sels ou esters, conjointement au traitement de la leucémie myélogène aiguë ou chronique chez les adultes et les enfants constitue un procédé permettant d'accélérer la rémission complète, de pro-longer le temps de rémission ou de réduire la toxicité vis-à-vis des cellules non cancéreuses de la moelle osseuse, des cellules faisant office de précurseurs ou des cellules cutanées.

  
La dose de flurbiprofène, ou de ses sels ou esters, pour le traitement de la leucémie myélogène aiguë ou chronique suivant la présente invention est

  
la même dose que celle que l'on utilise pour traiter les états pour lesquels on l'utilisait jusqu'à présent. D'une manière générale, environ 2,5 mg à environ 5 mg par kg de poids de corps sont administrés par jour en une seule dose ou suivant des doses divisées.

  
Pour induire la rémission d'une leucémie myélogène aiguë en utilisant un seul agent cytotoxique
(par exemple la 5-azacytidine), on administre du flurbiprofène pendant 1 à 2 jours, cette administration étant suivie d'un intervalle de 6 heures sans médicament, après quoi l'agent cytotoxique isolé est administré pendant 12 heures. Après cela, l'intervalle sans médicament de 18 heures est suivi d'un autre cycle d'administration de flurbiprofène et d'agent cytotoxyque. Le nombre de cycles administrés est déterminé en examinant l'état de la moelle osseuse au cours de l'intervalle de 18 heures sans médicament. Lorsque la rémission totale se produit, le flurbiprofène est administré journellement, à raison de 200 mg par jour jusque 2 jours avant le commencement de l'administration de l'agent cytotoxique.

  
Le flurbiprofène, lorsqu'on l'utilise pour induire la rémission conjointement à une administration d'agents cytotoxiques multiples, n'est pas administré les jours où l'on administre les agents cytotoxiques, et l'on suit plutôt un programme d'administration intermittente. Le flurbiprof ène est administré pendant 3 jours à raison de 300 mg/jour (adulte moyen), ensuite aucun médicament n'est administré pendant 1 jour et l'on commence alors la chimiothérapie avec les agents cytotoxiques. Lorsque l'on arrête les agents cytotoxiques

  
et que la rémission a été réalisée, le flurbiprof ène

  
est administré journellement à raison de 200 mg/jour
(adulte moyen) jusque 2 jours avant le recommencement d'une administration d'agents cytotoxiques utilisée

  
comme chimiothérapie d'entretien.

  
La dose d'ibuprofène, ou de ses sels ou esters, pour le traitement de la leucémie myélogène aiguë ou chronique suivant la présente invention est la même dose que celle que l'on utilise pour traiter les états

  
pour lesquels en l'utilisait jusqu'à présent. D'une manière générale, environ 25 mg à environ 50 mg par kg de poids de corps sont administrés journellement en une seule quantité ou en des quantités divisées. Pour les enfants, on utilise des doses d'environ 30 mg/kg.

  
Pour induire la rémission d'une leucémie myélogène aiguë dans laquelle on utilise un seul agent cytotoxique (par exemple la 5-azacytidine), on administre l'ibuprofène pendant 1 à 2 jours, cette administration étant suivie d'un intervalle sans médicament de 6 heures, après quoi on administre un seul agent cytotoxique pendant 12 heures. Après cela, un intervalle de 18 heures sans médicament est suivi d'un autre cycle d'administration d'ibuprofène et d'agent cytotoxique. Le nombre de cycles administrés est déterminé en examinant l'état de la moelle osseuse au cours de l'intervalle de 18 heures sans médicament. Lorsque la rémission totale est obtenue, on administre de l'ibuprofène journellement, à raison de
2000 mg par jour, jusque 2 jours avant le recommencement d'une administration d'agent cytotoxique.

  
L'ibuprofène, lorsqu'on l'utilise pour induire la rémission conjointement à une administration

  
 <EMI ID=4.1> 

  
les jours où l'on administre les agents cytotoxiques, mais on suit plutôt un programme d'administration intermittente. L'ibuprofène est administré pendant 3 jours à raison de 2400 mg par jour (adulte moyen), ensuite aucun médicament n'est administré pendant 1 jour et on commence alors la chimiothérapie avec des agents cytotoxiques. Lorsque l'on arrête les agents cytotoxiques et que la rémission a été obtenue, l'ibuprofène est administré journellement à raison de 1600 mg par jour (adulte moyen) jusque 2 jours avant le recommencement d'une administration d'agents cytotoxiques utilisée à titre de chimiothérapie d'entretien.

  
La progression de la maladie est suivie et déterminée par une biopsie de la moelle osseuse, c'està-dire le diagnostique de la maladie, l'induction de

  
la rémission, l'état de la rémission et la récidive.

  
Les Exemples suivants illustrent la présente invention, mais ne constituent en aucun cas une limitation à celle-ci.

  
Exemple 1 Capsules de gélatine dure

  
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces, chaque capsule contenant 100 mg de flurbiprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
Le flurbiprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est ajouté aux autres ingrédients finement pulvérulents, mélangé à fond et ensuite encapsulé de la manière habituelle.

  
Les capsules précédentes sont utilisées pour induire la rémission de leucémie myélogène aiguë chez des adultes par l'administration de 1 capsule trois fois par jour pendant 2 jours, suivie d'un intervalle de

  
6 heures sans médicament, suivi d'une administration pendant 12 heures d'un seul agent cytotoxique et ensuite d'un intervalle de 18 heures sans médicament.

  
Les cycles précédents sont répétés jusqu'à ce que l'on obtienne une rémission complète.

  
En utilisant le processus ci-dessus, on prépare d'une façon similaire des capsules contenant du f lurbiprofène en des quantités de 10, 25 et 50 mg en substituant 10, 25 et 50 g de flurbiprofène aux 100 g utilisés ci-dessus.

  
Exemple 2 Capsules de gélatine molle

  
On prépare des capsules de gélatine molle formées d'une seule pièce pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 100 mg de flurbiprof ène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) en mettant d'abord en suspension le composé dans 0,5 ml d'huile de maïs pour rendre la matière encapsulable et en l'encapsulant ensuite de la manière indiquée ci-dessus.

  
Les capsules précédentes sont utilisées pour le  <EMI ID=6.1> 

  
en utilisant le programme d'administration de l'Exemple
1.

Exemple 3 Comprimés

  
On prépare 1000 comprimés, chacun de ces comprimés contenant 100 mg de flurbiprofène, à partir

  
des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=7.1> 


  
On ajoute le flurbiprofène (finement divisé

  
au moyen d'un microniseur à air) aux autres ingrédients et ensuite on le mélange à fond et on l'amène sous forme d'agglomérats. Les agglomérats sont brisés en les faisant passer à travers un tamis n[deg.] 16. Les granules résultants sont ensuite amenés sous la forme de comprimé , chaque comprimé contenant 100 mg de flurbiprofène.

  
Les comprimés précédents sont utilisés pour induire la rémission de leucémie myélogène aiguë par l'administration d'un comprimé par la voie orale toutes les 6 heures pendant 18 heures, suivie d'un intervalle de 6 heures sans médicament, après quoi de la 5-azacytidine est administrée par la voie parentérale pendant

  
12 heures. Après cela, un intervalle de 18 heures

  
sans médicament est suivi d'un autre cycle d'administration de flurbiprofène et de 5-azacytidine. Le nombre de cycles administrés est déterminé par l'état de la moelle osseuse au cours de l'intervalle de 18 heures sans médicament. Lorsque l'on obtient une rémission totale, on administre journellement du flurbiprofène, à raison de 200 mg par jour jusqu'à 2 jours avant le recommencement de l'administration d'agent cytotoxique utilisée à titre de chimiothérapie d'entretien.

  
Exemple 4 Suspension orale

  
On prépare 1000 ml d'une suspension aqueuse pour une utilisation orale, contenant dans chaque dose de cuillerée à thé (5 ml), 100 mg de sel d'aluminium de flurbiprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  
Sel d'aluminium de flurbiprofène

  

 <EMI ID=8.1> 


  
L'acide citrique, l'acide benzoïque, le sucrose, la gomme adragante et l'huile de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour faire 850 ml de suspension. Le sel d'aluminium de flurbiprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est agité dans le sirop jusqu'à ce qu'il soit uniformément distribué. On ajoute une quantité suffisante d'eau pour faire 1000 ml.

  
La composition orale ainsi obtenue s'avère intéressante pour l'entretien de la rémission par l'administration de 1 cuillerée à thé deux fois par jour.

Exemple 5

  
On prépare une solution aqueuse stérile pour injection parentérale (intraveineuse), contenant dans
300 ml, 150 mg de sel de sodium de flurbiprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

Sel de sodium de flurbiprofène 150 mg

Eau pour injection, quantité suf-fisante pour faire 300 ml

  
On ajoute à la solution stérile le sel de sodium de flurbiprofène stérilisé et on verse le tout

  
dans des récipients stériles scellés.

  
La composition ainsi préparée s'avère intéressante pour le traitement de la leucémie myélogène aiguë chez les enfants par une administration de 300 ml toutes les 12 heures pendant 2 jours, suivie d'un intervalle sans médicament de 6 heures, suivi d'un traitement d' induction avec de la 5-azacytidine jusqu'à

  
ce que l'on obtienne une rémission. Lorsque la rémission est induite, le flurbiprofène est administré oralement sur une base journalière au cours de la rémission.

  
Exemple 6 Capsules de gélatine dure

  
On prépare 1000 capsules de gélatine dure constituées par deux pièces pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 100 mg de flurbiprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Le flurbiprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est ajouté aux autres ingré-dients finement pulvérulents, mélangé intimement et ensuite encapsulé de la manière habituelle.

  
Les comprimés précédents sont utilisés pour

  
 <EMI ID=10.1> 

  
nique chez les adultes par l'administration de 200 mg / jour en commençant lorsque le traitement avec les agents cytotoxiques est terminé et lorsque la récupération de la numération plaquettaire est de 100.000/cmm.,

  
et en terminant 2 jours avant le traitement de recommencement avec les agents cytotoxiques.

  
En utilisant le processus ci-dessus, on prépare d'une façon similaire des capsules contenant du flurbiprofène en des quantités de 10, 25 et 50 mg en substituant 10, 25 et 50 g de flurbiprofène aux 100 g utilisés ci-dessus.

  
Exemple 7 Capsules de gélatine molle

  
On prépare des capsules de gélatine molle formées d'une seule pièce pour une utilisation orale, chacune de ces capsules contenant 100 mg de flurbiprofène
(finement divisé au moyen d'un microniseur à air), en mettant d'abord en suspension le composé dans 0,5 ml d'huile de maïs pour rendre la matière encapsulable et en encapsulant ensuite de la manière susmentionnée.

  
Les capsules précédentes sont utilisées pour maintenir la rémission de leucémie myélogène chronique par une administration de 200 mg/jour en commençant lorsque le traitement aux agents cytotoxiques est terminé et lorsque la récupération de la numération plaquettaire atteint 100.000/cmm., et en terminant 2 jours avant le traitement de recommencement avec les agents cytotoxiques. 

Exemple 8 Comprimés

  
On prépare 1000 comprimés, contenant chacun
100 mg de flurbiprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=11.1> 


  
Le flurbiprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est ajouté aux autres ingrédients et est ensuite intimement mélangé et amené sous la forme d'agglomérats. Les agglomérats sont brisés en les faisant passer au travers d'un tamis n[deg.] 16. Les granules résultants sont ensuite amenés sous la forme de comprimés, chaque comprimé contenant 100 mg de flurbiprofène.

  
Les comprimés précédents sont utilisés pour le maintien de la rémission de leucémie myélogène chronique par-une administration de 200 mg/jour en commençant lorsque le traitement aux agents cytotoxiques est terminé et lorsque la récupération de la numération plaquettaire atteint 100.000/cmm., et en terminant 2 jours avant le traitement de recommencement avec les agents cytotoxiques.

  
Exemple 9 Suspension orale

  
On prépare 1000 ml d'une suspension aqueuse pour une utilisation orale, contenant dans chaque dose de cuillerée à thé (5 ml), 100 g de sel d'aluminium de flurbiprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: 

  
Sel d'aluminium de flurbiprofène

  

 <EMI ID=12.1> 


  
L'acide citrique, l'acide benzoïque, le sucrose, la gomme adragante et l'huile de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour faire 850 ml de suspension. Le sel d'aluminium de flurbiprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur

  
à air) est agité dans le sirop jusqu'à ce qu'il soit uniformément distribué. On ajoute une quantité suffisante d'eau pour faire 1000 ml.

  
La composition orale ainsi obtenue s'avère intéressante pour maintenir la rémission par l'administration de 1 cuillerée à thé deux fois par jour.

Exemple 10

  
On prépare une solution aqueuse stérile pour une injection parentérale (intraveineuse), contenant dans 500 ml, 100 mg de sel de sodium de flurbiprof ène,

  
à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

Sel de sodium de flurbiprofène 100 mg

Eau pour injection, quantité suf-fisante pour faire 500 ml

  
On ajoute à la solution stérile le sel de sodium de flurbiprofène stérilisé et on verse le tout dans des récipients stériles scellés. 

  
La composition ainsi obtenue s'avère intéressante pour le traitement de la leucémie myélogène aiguë chez les enfants par une administration de 500

  
ml toutes les 12 heures pendant 3 jours, suivie d'un intervalle de 1 jour sans médicament, suivi d'un traitement d'induction avec un agent cytotoxique jusqu'à

  
ce que la rémission soit induite. Lorsque la rémission est induite, du flurbiprofène est administré oralement sur une base journalière au cours de la rémission

  
à raison de 100 à 200 mg/jour jusqu'à 2 jours avant

  
le recommencement de l'administration d'agents cytotoxiques utilisée comme chimiothérapie d'entretien.

  
Exemple 11 Capsules de gélatine dure

  
On prépare 1000 capsules de gélatirie dure en deux pièces pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 600 mg d'ibuprof ène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
L'ibuprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est ajouté aux autres ingrédients finement pulvérisés, mélangé intimement et ensuite encapsulé de la manière habituelle.

  
Les capsules précédentes s'avèrent intéressantes pour induire la rémission de leucémie myélogène aiguë chez les adultes par l'administration de 1 capsule trois fois par jour pendant 2 jours, suivie d'un intervalle sans médicament de 6 heures, suivi d'une administration pendant 12 heures d'un seul agent cytotoxique et d'un in-tervalle sans médicament de 18 heures. Les cycles précédents sont répétés jusqu'à ce que l'on obtienne une rémission totale.

  
En utilisant le processus ci-dessus, on prépare d'une façon similaire des capsules contenant de l'ibuprofène en des quantités de 100, 200 et 400 mg en substituant 100, 200 et 400 g d'ibuprofène aux 600 g utilisés ci-dessus.

  
Exemple 12 Capsules de gélatine molle

  
On prépare des capsules de gélatine molle formées d'une seule pièce pour une utilisation orale, chacune de ces capsules contenant 600 mg d'ibuprofène
(finement divisé au moyen d'un microniseur à air), en réalisant d'abord une pâte du composé dans 1 ml d'huile de mais pour rendre la matière encapsulable et en encapsulant ensuite de la manière susmentionnée.

  
Les capsules précédentes sont utilisées pour

  
le traitement de la leucémie myélogène aiguë chez

  
les adultes par le programme d'administration de l'Exemple 1.

Exemple 13 Comprimés

  
On prépare 1000 comprimés, contenant chacune
400 mg d'ibuprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=14.1> 


  
L'ibuprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est ajouté aux autres ingrédients et est ensuite mélangé intimement et amené sous la forme d'agglomérats. Les agglomérats sont brisés en les faisant passer au travers d'un tamis n[deg.] 16. Les granules résultants sont ensuite amenés sous la forme de comprimés, chaque comprimé contenant 400 mg d'ibuprof ène.

  
Les comprimés précédents sont utilisés pour induire la rémission delà leucémie myélogène aiguë par l'administration de deux comprimés par la voie orale toutes les 6 heures pendant 18 heures, suivie d'un intervalle de 6 heures sans médicament, après quoi de la 5-azacytidine est administrée par la voie parentérale pendant 12 heures. Après cela, un intervalle sans médicament de 18 heures est suivi d'un autre cycle d'administration d'ibuprofène et de 5-azacytidine. Le nombre de cycles administrés est déterminé par l'état

  
de la moelle osseuse au cours de l'intervalle de 18 heures sans médicament. Lorsque l'on obtient une rémission totale, on administre l'ibuprofène journellement, à raison de 2000 mg par jour jusque 2 jours

  
avant le recommencement de l'administration d'agent cytotoxique utilisé à titre de chimiothérapie d'entretien.

  
Exemple 14 Suspension orale

  
On prépare 1000 ml d'une suspension aqueuse pour une utilisation orale, contenant dans chaque dose de cuillerée à thé (5 ml), 200 mg de sel d'aluminium d'ibuprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=15.1> 
 

  
L'acide citrique, l'acide benzoïque, le sucrose, la gomme adragante et l'huile de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour faire 850 ml de suspension. Le sel d'aluminium d'ibuprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est agité dans le sirop jusqu'à ce qu'il soit uniformément distribué. On ajoute une quantité suffisante d'eau pour faire 1000 ml. La composition orale ainsi obtenue s'avère intéressante pour le maintien d'une rémission par l'administration de quatre cuilletées à thé deux fois par jour.

Exemple 15

  
On prépare une solution aqueuse stérile pour injection parentérale (intraveineuse), contenant dans
300 ml, 1 g de sel de sodium d'ibuprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

Sel de sodium d'ibuprofène 1 gr

Eau pour injection, quantité suffi-sante pour faire 300 ml

  
On ajoute à la solution stérile le sel de sodium d'ibuprofène stérilisé et on verse le tout dans des récipients stériles scellés.

  
La composition ainsi obtenue s'avère intéressante pour le traitement de la leucémie myélogène aiguë chez les enfants par une administration de 300 ml toutes les 12 heures pendant 2 jours, suivie d'un intervalle de 6 heures sans médicament, suivi d'un traitement d'induction avec de la 5-azacytidine jusqu'à ce que la rémission soit induite. Lorsque la rémission est induite, de l'ibuprofène est administré par la voie orale sur une base journalière au cours de la rémission. 

Exemple 16 Capsules de gélatine dure

  
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 400 mg d'ibuprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=16.1> 


  
L'ibuprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est ajouté aux autres ingrédients finement pulvérisés, mélangé intimement et ensuite encapsulé de la manière habituelle.

  
Les comprimés précédents sont utilisés pour

  
 <EMI ID=17.1> 

  
chez es adultes par une administration de 1600 mg/ jour en commençant lorsque l'on a terminé le traitement avec les agents cytotoxiques et lorsque la récupération de la numération plaquettaire est de
100.000/cmm., et en terminant 2 jours avant le traitement de recommencement avec les agents cytotoxiques..

  
En utilisant le processus ci-dessus, on prépare d'une façon similaire des capsules contenant de l'ibuprofène en des quantités de 50, 100 et 200 mg en substituant 50, 100 et 200 g d'ibuprofène aux 400 g utilisés ci-dessus.

Exemple 17 Capsules de gélatine molle

  
On prépare des capsules de gélatine molle formées d'une seule pièce pour une utilisation orale, chacune d'entre elles contenant 100 mg d'ibuprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) en mettant en suspension d'abord le composé dans 0,5 ml d'huile de maïs pour rendre la matière encapsulable et en encapsulant ensuite de la manière susmensionnée.

  
Les capsules précédentes sont utilisées pour

  
 <EMI ID=18.1> 

  
que par une administration de 1600 mg/jour en commençant lorsque l'on a terminé le traitement avec les agents cytotoxiques et lorsque la récupération de la numération plaquettaire est de 100.000/cmm., et en terminant 2 jours avant le traitement de recommencement avec les agents cytotoxiques.

Exemple 18 Comprimés

  
On prépare 1000 comprimés, contenant chacun 400 mg d'ibuprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=19.1> 


  
L'ibuprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est ajouté aux autres ingrédients et est ensuite intimement mélangé et amené sous la forme d'agglomérats. Les agglomérats sont brisés en les faisant passer au travers d'un tamis n[deg.] 16. Les granules résultants sont ensuite amenés sous la forme de comprimés, chaque comprimé contenant 400 mg d'ibuprofène.

  
Les comprimés précédents sont utilisés pour main-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
une administration de 1600 mg/jour en commençant lorsque l'on a terminé le traitement avec les agents cytotoxiques et lorsque la récupération de la numération plaquettaire atteint 100.000/cmm., et en terminant 2 jours avant le traitement de recommencement avec les agents cytotoxiques.

  
Exemple 19 Suspension orale

  
On prépare 1000 ml d'une suspension aqueuse pour une utilisation orale, contenant dans chaque dose de cuillerée à thé (5 ml), 200 mg de sel de sodium d'ibuprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  
Sel d'aluminium d'ibuprofène

  

 <EMI ID=21.1> 


  
L'acide citrique, l'acide benzoïque, le sucrose, la gomme adragante et l'huile de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour faire 850 ml de suspension. Le sel d'aluminium d'ibuprofène (finement divisé au moyen d'un microniseur à air) est agité dans le sirop jusqu'à ce qu'il soit uniformément distribué. On ajoute une quantité suffisante d'eau pour faire 1000 mlo La composition orale ainsi obtenue s'avère intéressante pour maintenir la rémission par l'administration de quatre cuillerées à thé deux fois par jour.

Exemple 20

  
On prépare une solution aqueuse stérile pour injection parentérale (intraveineuse), contenant dans 300 ml, 1 g de sel de sodium d'ibuprofène, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

Sel de sodium d'ibuprofène 1 gr

Eau pour injection, quantité suffi-sante pour faire 300 ml

  
On ajoute à la solution stérile le sel de sodium d'ibuprofène stérilisé, et on verse le tout dans des récipients stériles scellés. 

  
La composition ainsi obtenue s'avère intéressante pour le traitement de la leucémie myélogène aiguë chez les enfants par une administration de 300 ml toutes les 12 heures pendant 3 jours, suivie d'un intervalle sans médicament de 1 jour, suivi d'un traite-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
que la rémission soit induite. Lorsque la rémission est induite, de l'ibuprof ène est administré oralement sur une base journalière .au cours de la rémission à raison de 600 mg/jour jusque 2 jours avant le commencement d'une administration d'agents cytotoxiques utilisée à titre de chimiothérapie d'entretien.

Exemple 21

  
En suivant le procédé des Exemples 1 à 20 précédents, on prépare d'une façon similaire des compositions en substituant des quantités équimolaires d'ester, par exemple méthylique, éthylique, isopropylique ou octylique ou de sel, par exemple de sodium, de potassium ou d'ammonium, au composé des Exemples précités.

  
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet. 

REVENDICATIONS

  
1. Agent de départ pour le traitement de la leucémie myélogène aiguë ou chronique chez les êtres humains programmé pour un traitement ultérieur avec

  
un ou plusieurs agents cytotoxiques, dans lequel l'ingrédient actif dans cet agent de départ est l'acide 3-fluoro-4-phénylhydratropique ou l'acide p-isobutylhydratropique, ou un ester alkylique comportant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou encore un sel pharmacologiquement acceptable de l'un de ces acides.

Claims (10)

1, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est l'acide p-isobutylhydratropique.

2. Agent de départ suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est l'acide 3-fluoro-4-phénylhydratropique.

3. Agent de départ suivant la revendication

4. Procédé pour induire une rémission complète ou pour augmenter le temps de rémission et maintenir la rémission, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par la voie générale à un sujet ayant une leucémie myélogène aiguë ou chronique d'une quantité efficace d'acide 3-fluoro-4-phénylhydratropique ou d'acide p-isobutylhydratropique ou d'un ester alkylique de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou encore d'un sel pharmacologiquement acceptable de l'un de ces acides, cette administration commençant 4 jours

et se terminant 1 jour avant le commencement d'une chimiothérapie avec des agents cytotoxiques, l'administration d'agents cytotoxiques jusqu'au moment où la rémission est obtenue et ensuite l'administration d'acide 3-fluoro-4-phénylhydratropique ou d'acide p-isobutylhydratropique ou d'un de leurs esters ou sels journel-lement jusque 1 à 2 jours avant le recommence ment d'une chimiothérapie avec des agents cytotoxiques utilisée pour entretenir la rémission.

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le composé est l'acide 3-fluoro-4-phénylhydratropique.

6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le composé est l'acide p-isobutylhydratropique.

7. Procédé pour induire une rémission complète ou pour augmenter le temps de rémission, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par la voie générale à un sujet ayant une leucémie myélogène aiguë

ou chronique d'une quantité efficace d'acide 3-fluoro4-phénylhydratropique ou d'acide p-isobutylhydratropique ou d'un ester alkylique comportant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou encore d'un sel pharmacologiquement acceptable de l'un de ces acides, cette administration étant réalisée pendant 1 à 2 jours suivie d'un intervalle de 6 heures sans médicament, après quoi un seul agent cytotoxique est administré pendant

12 heures, cette dernière administration étant suivie d'un intervalle de 18 heures sans médicament et d'une répétition du cycle.

8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le composé est l'acide 3-fluoro-4phénylhydratropique.

9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le composé est l'acide p-isobutylhydratropique.

10. Agents pour le traitement de la leucémie aiguë ou chronique chez les êtres humains et leur utili-sation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés.