"Composition anticancéreuse et son utilisation".
La présente invention est relative à une composition anticancéreuse comprenant de l'acide mandélique, des
sels acceptables du point de vue pharmaceutique, des glucosides
ou des dérivés de ceux-ci à titre d'ingrédients efficaces,et est
plus particulièrement relative à un nouvel agent anticancéreux
que l'on administre par la voie orale ou par injection.
La composition anticancéreuse de la présente invention se révèle très efficace dans la lutte contre une
série de cancers et de tumeurs, est d'une très grande sûreté
et est douée d'un effet thérapeutique puissant.
On a utilisé jusqu'à présent à titre d'agent anticancéreux des agents anticancéreux antibiotiques tels que
la mitomycine et la biomycine, des substances végétales telles que la vincristine et le PSK et des agents anticancéreux de synthèse tels que la moutarde à l'azote, le 5-fluorouracil(5-FU) et le Futraful. La plupart de ces agents anticancéreux connus ont été mis au point à titre d'agents présentant une cytotoxicité sélective, c'est-à-dire comme agents pour la lutte contre le cancer par une attaque directe des cellules malignes. Par conséquent, ils agissent naturellement sur les cellules normales, sont fortement toxiques et produisent des effets secondaires défavorables et importants. D'un autre côté, le PSK est un polysaccharide extrait de champignons, et il est connu comme ayant l'effet d'accroître l'immunité chez l'hôte. Bien que le PSK se révèle très actif contre la leucémie, il n'agit pratiquement pas sur les autres cancers.
C'est ainsi. que les agents anticancéreux traditionnels ne peuvent pas être utilisés comme agents chimiothêrapeutiques décisifs pour les cancers, mais qu'on les utilise simplement en combinaison avec d'autres
agents ou comme agents auxiliaires pour des opérations chirurgicales ou en radiothérapie. Récemment, le rôle anticancéreux du méthylglyoxal a attiré l'attention. On sait que
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des mammifères et participe à la croissance ainsi qu'à la différentiation des cellules. En se basant sur le fait que la concentration du méthylglyoxal est réduite dans les cellules malignes, des essais ont été réalisés dans le but de normaliser les cellules malignes en contrôlant l'activité des glyoxalases <EMI ID=2.1>
ont été effectués pour découvrir des inhibiteurs de glyoxalase.
Ainsi qu'on l'a déjà mentionné, aucun des agents traditionnellement utilisés pour la thérapie du cancer ne se sont révélés totalement efficaces en tant que médicaments pour la chimiothérapie du cancer, et ils ont été utilisés jusqu'à présent en combinaison avec d'autres agents ou comme agents auxiliaires dans des opérations chirurgicales ou en radiothérapie.
A la suite de travaux et de recherches concernant l'effet du benzaldéhyde sur les membranes cellulaires, on a constaté, suivant la présente invention, que le benzaldéhyde avait un effet anticancéreux élevé. En se basant sur cette découverte, on a mis au point une composition anticancéreuse comprenant le benzaldéhyde comme ingrédient actif.
Par la suite, des recherches ont été réalisées parmi les substances connues de manière à localiser les substances qui agissent d'une manière spécifique sur les tumeurs.
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que l'acide mandélique et ses glucosides convenaient et
pouvaient être administrés sous la forme d'une solution ou par
la voie orale, montraient un effet anticancéreux élevé, de
sorte que l'on a pu mettre au point, suivant la présente invention, une composition anticancéreuse.
Par conséquent, un but de la présente invention
est de prévoir un agent anticancéreux qui contient comme ingrédient efficace, de l'acide mandélique, un sel acceptable du point de vue-. pharmaceutique, un glucoside ou un dérivé de celui-ci.
Un autre but de la présente invention est de
prévoir un agent anticancéreux sous une forme administrable appropriée pour le traitement du cancer.
La composition .anticancéreuse de la présente
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ou un dérivé de celui-ci, comme ingrédient actif.
D'une manière générale, la tumeur ascitique
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est relativement peu sensible à la plupart de ces agents anticancéreux connus. Par contre, l'ingrédient actif de la composition anticancêreuse de la présente invention agit beaucoup plus fortement sur la tumeur solide que sur la tumeur ascitique. En effet, l'ingrédient actif de la présente invention se caractérise par le fait qu'il présente un effet anticancéreux important sur la tumeur solide d'Ehrlich.
La toxicité de l'acide mandélique comme ingrédient actif,
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injection sous-cutanée à des rats. De plus, puisque l'acide mandélique et les glucosides qui en dérivent ont des structures de faible poids moléculaire, ils sont rapidement excrétés des corps vivants et ne provoquent aucun effet secondaire. De plus, lorsque l'on administre de l'acide mandélique ou un de.ses glucosides d'une façon continue pendant sept jours à des souris, on ne remarque aucun effet néfaste, tel que la toxicité sur l'hôte avec des doses journalières allant jusqu'à 2000 mg/kg. D'autre part, l'acide mandélique et ses glucosides ont un
large spectre de concentrations efficaces et il a à présent
été confirmé par des expériences cliniques que les cellules malignes des cancers adënomateux, des cancers cellulaires squameux, des sarcomes, etc., en particulier les tumeurs non différentiées, étaient très sensibles à l'acide mandélique ainsi qu'à ses glucosides. C'est ainsi que la composition antican-
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est efficace contre une large gamme de maladies cancéreuses.
v
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composition anticancéreuse de la présente invention est d'une grande sureté et manifeste un excellent effet thérapeutique
sur une large gamme de maladies cancéreuses. Par conséquent, on croit que la composition de la présente invention est un excellent agent chimiothérapeutique anticancéreux.
Pour ce qui est des préparations pharmaceutiques
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de mandélique et ses glucosides, à titre d'ingrédient actif, peuvent être amenés sous la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions aqueuses ou huileuses que l'on utilise pour une transfusion ou une injection par voie sous-cutanée ou intraveineuse. De plus, l'acide mandélique et ses glucosides peuvent être amenés sous la forme de préparations appropriées pour l'administration par voie orale, par exemple sous la forme de capsules, de comprimés, de granules, de poudres ou de suspensions huileuses entériques.
La composition anticancéreuse de la présente invention peut être amenée sous la forme de diverses préparations pharmaceutiques telles que des préparations pour injections, transfusions, ou pour une administration par voie orale, ainsi qu'on le verra ci-après, et des formes de préparations appropriées peuvent être obtenues suivant la voie d'administration envisagée.
C'est ainsi que des préparations huileuses et liquides solubles dans l'eau pour injection et transfusion peuvent être obtenues en utilisant l'acide mandélique, un sel ou un glucoside de celui-ci comme ingrédient actif suivant les méthodes traditionnelles adoptées par l'industrie pharmaceutique, et que l'on peut également obtenir des préparations pour une administration par. voie orale, telles que des capsules, des comprimés, des granules, de la poudre ou des suspensions huileuses entériques, par application des méthodes ordinairement adop-tées dans l'industrie pharmaceutique.
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en détails.
L'acide mandélique comme ingrédient de 'la composition anticancéreuse de la présente invention est représentée par la formule suivante :
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L'acide mandélique peut être utilisé sous la forme d'un racémate (cristaux plats : pt de fusion théorique de 118, 119[deg.]C), sous la forme :dextrogyre (cristaux plats :
pt de fusion théorique de 133[deg.]C); rotation spécifique :
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toutes ces substances ont une stabilité relativement élevée et sont facilement solubles dans l'eau et les alcools; par conséquent, elles présentent l'avantage de pouvoir être facilement préparées sous la forme de liquides ou de formes administrables par la voie orale.
D'un autre côté, l'acide mandélique peut être utilisé sous la forme de sels acceptables du point de vue pharmacologique; par conséquent, il est possible d'accroître sa stabilité, ou d'augmenter son efficacité en l'amenant sous la forme d'un sel alcalin d'acide mandélique, par exemple, un sel de calcium, de sodium, de potassium, etc.
De même, on peut utiliser des dérivés de l'acide mandélique comme composition anticancéreuse de la présente invention.
Ces dérivés sont des dérivés amido tels que l'ami-
<EMI ID=15.1> v
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Les glucosides de:l'acide mandélique utilisés comme ingrédients actifs dans la composition anticancéreuse de la présente invention-sont représentés par la formule générale :
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dans laquelle R représente un monosaccharide ou un disaccharide, et les différents sucres couplés avec l'ester mandélique sont des monosaccharides tels que le glucose, l'arabinose,-le galactose, le mannose, le fructose, le lyxose, le ribose, le xylose, etc., et des disaccharides tels que le gentiobiose, le sucrose, le maltose, etc.
Ces glucosides d'acide mandélique peuvent être obtenus en. se référant à des méthodes connues (Beilstein 31, p.235-
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halogêno-sucres avec de l'acide mandélique, en hydrolysant ensuite le groupe acétyle et le groupe ester avec un alcali et en obtenant ainsi le produit sous la forme d'une substance cristalline.
Exemple de � -D-glucoside d'acide dl-mandélique
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ensuite 10 g d'oxyde d'argent, et on pétrit le mélange à fond de manière à obtenir une matière pâteuse. On laisse réagir ce mélange pendant 20 heures avec agitation à la température ambiante. Après la réaction, on ajoute 200 ml de chloroforme anhydre au récipient de réaction, et on sépare les matières
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filtrat de la solution ainsi obtenue et on agite jusqu'à ce que l'on obtienne une décoloration, le charbon -active étant séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite
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La matière brunâtre visqueuse qui reste est soumise à une hydrolyse avec 400 ml d'une solution saturée d'hydroxyde de baryum à une température de 5[deg.]C pendant 1,5 heure avec agitation. Du dioxyde de carbone est insufflé dans la solution décomposée de carbonate de baryum précipité et ensuite on filtre. On ajoute une quantité appropriée d'une résine échangeuse de estions (IRC 120, type H) au filtrat, on agite pour séparer les ions de baryum restants, on filtre la résine échangeuse d'ions, on concentre le filtrat et on le sèche sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un solide. On obtient
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mandêlique.
On dissout les produits dans 50 ml d'eau, on ajoute graduellement 300 ml d'alcool éthylique tout en chauffant, on
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d'acide dl-mandélique sous la forme de fines aiguilles cristallines blanches.
Propriétés physiques et chimiques
Formule structurale :
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solvants organiques.
Forme des cristaux : cristaux en forme d'aiguilles incolores et inodores, sans goût, stables.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet : (absorption maximale)
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Spectre d'absorption dans l'infra-rouge : (mesuré en utilisant une pastille de nujol)
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Lorsque l'on prépare l'acide mandélique ou l'un de ses sels ou dérivés sous une forme administrable par la voie orale, on les utilise généralement sous la forme de capsules, comprimés, granules et poudres, mais il est souhaitable que la substance puisse être administrée sous une forme permettant d'être absorbée par le canal intestinal, et il est par conséquent avantageux de la préparer sous une forme soluble dans l'intestin.
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son activité anticancéreuse lorsqu'il est absorbé par la paroi de l'intestin, il est nécessaire de le préparer sous une forme qui ne se broit pas dans l'estomac, mais qui se broit lorsqu'il atteint l'intestin. C'est la raison pour laquelle on le prépare sous la forme de capsules,comprimé s , granules, poudres, etc. administrables par la voie orale, qui sont des préparations entériques. Il est possible de l'administrer par la voie craie en le préparant sous la forme d'une suspension huileuse entérinée administrable par la voie orale.
L'acide mandélique ou ses sels acceptables du point <EMI ID=29.1>
que l'injection intraveineuse, l'injection sous-cutanée, sous la forme de capsules administrables par la voie orale, etc. La dose d'ingrédient actif lorsqu'on l'utilise pour des adultes varie suivant la voie d'administration et la fréquence d'administration par jour, mais dans la cas d'une solution aqueuse, on l'utilise à raison de 0,001 à 100 mg/kg de poids de corps et, dans le cas d'une administration par la voie orale, on l'utilise à raison d'environ 0,05 à 300 mg/kg de poids de corps.
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d'acide mandélique sous une forme administrable par la voie orale diffère en fonction de la fréquence d'administration journalière, la dose appropriée se situe aux alentours de 0,005 à
300 mg/kg de poids de corps.
Lorsque l'on prépare de l'acide mandélique ou un
de ses sels pour une injection ou une transfusion, on le prépare dans des ampoules de dosage unitaire ou dans des récipients contenant chacun une unité avec des additifs. Cette préparation peut être sous une forme telle qu'une suspension, une solution, une émulsion dans un véhicule huileux ou aqueux et
on peut également y incorporer des agents tels qu'un stabilisant ou un agent de dispersion.
On peut utiliser comme stabilisants des substances telles qu'un gel de stéarate d'aluminium, la lécithine, l'acide linoléique,le mono-oléate de sorbitan, comme véhicules non aqueux, des substances telles que l'huile d'amendes, l'huile
de noix de coco, l'huile de sésame purifiée, les esters huileux, etc., et comme antiseptiques,l'acide p-hydroxy benzolque méthylé et l'acide sorbique.
D'une manière générale, la préparation liquide
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solution saline physiologique.
Dans le cas où 3.'on utilise des capsules administrables par voie orale, on peut aisément y incorporer un liant, par exemple de la gélatine, du sorbitol, etc., un véhicule tel que du lactose, du sucre, de l'amidon, de la glycine, etc., un stabilisant, par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide ascorbique, etc., et un agent de décomposition, tel que de l'amidon de pommes de terre, etc. Dans le cas où l'on, utilise des capsules entériques, il est possible de remplir les capsules solubles dans l'intestin avec l'acide mandélique ou avec un de ses sels ou glucosides, additionnés d'un véhicule approprié, par exemple du lactose, du sucrose, du dextrose, de l'amidon,
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capsules dures.
Dans le cas où l'on doit traiter des cas graves, il est possible de remplir les capsules entériques avec comme
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de l'un de ses sels ou glucosides, sans ajouter d'autre additif, de manière à former des capsules dures. D'un autre côté, la suspension huileuse entérique peut être préparée dune manière
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(1974)) sous la forme d'une suspension huileuse entérique administrable par la voie orale soluble dans l'intestin.
D'autre part, les comprimés, granules et poudres entériques peuvent être préparés en ajoutant d'une façon appropriée à l'acide mandélique, ou bien à son sel ou glucoside, un véhicule tel que du lactose, du sucrose, du dextrose, de l'amidon, etc., un liant, tel qu'une solution pâteuse d'amidon, une solution de gomme arabique, une solution de gélatine, une solution de dextrose, une solution de sucrose, une solution de carboxyméthylcellulose, etc., et un agent de décomposition tel que de l'amidon, en pétrissant d'une façon uniforme et en amenant le mélange sous la forme de granules, en y ajoutant ensuite un lubrifiant tel que du -stéarate de magnés Au"/, de lucide stéarique, etc., et en moulant le mélange ainsi obtenu avec application de pression, ou bien en moulant directement avec application de pression le mélange comprenant l'acide mandëlique,
ses sels ou glucosides avec les additifs appropriés de manière à former des comprimés. Ces comprimés sont préparés sous la forme de comprimés entériques en choisissant un enrobage pour comprimés approprié . Ordinairement, ces comprimés moulés sont recouverts d'un enrobage pelliculaire entérique en utilisant une matière d'enrobage tell que du méthacrylate ou de l'acétophtalate de cellulose
(CAP) et en réalisant l'enrobage d'une manière connue en soi de manière à obtenir les comprimés entériques.
D'une manière générale, la préparation entérique contient environ 15 à 1000 ml d'ingrédient.
Les granules et la poudre peuvent également être obtenus en utilisant un composé destiné à introduire l'acide mandélique, son sel ou son glucoside, tel que la cyclodextrine,
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lent, ou bien en ajoutant au composé d'introduction des additifs
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mentionné précédemment.
On donne ci-après quelques exemples de préparations suivant la présente invention.
Préparations:
Exemple 1
(Injection et transfusion).
On place de l'acide mandélique purifié disponible dans le commerce, ou bien son sel de calcium, en ajoutant 5 g
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stérilisé, un gaz inerte tel que de l'azote, de l'hélium, etc., y est introduit de façon hermétique, et les fioles sont conser-vées dans. un endroit sombre et froid. Avant de les. utiliser, on y ajoute 500 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium à 0,85% de manière à former une injection, et onl'administre par-injection ou transfusion à raison de 10 à 500 ml par jour suivant les symptômes.
Exemple 2
(Injection ou transfusion)
On prépare une injection pour des cas bénins sui-
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administrée à raison de 10 à 500 ml par jour suivant les symptômes.
Exemple 3
(Injection, capsules)
On dissout 30 g d'acide mandélique purifié, disponible dans le commerce, ou bien son sel de calcium, dans 1 g d'huile de sésame purifiée et 100 mg d'un gel de stéarate d'aluminium, on verse la solution obtenue dans une ampoule et après
y avoir introduit d'une façon hermétique un gaz inerte tel que de l'azote, de l'hélium, etc., on scelle l'ampoule, et l'on conserve le produit prêt à être utilisé pour des injections sous-cutanées dans un endroit sombre et frais. Suivant les symptôme, on l'administre sous la forme de doses successives par injection sous-cutanée à raison de 1 à 10 ml par jour.
Ou bien, la préparation est divisée et insérée dans des capsules de 0,5 ml de manière à former des capsules pour une administration par la voie orale et on l'administre par la voie orale à raison de 1 à 10 capsules par jour suivant les symptômes.
Exemple 4
(Capsules dures entériques) .
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le commerce, sont mélangés à fond avec 90 mg de glucose et l'on <EMI ID=40.1>
capsules formées de cette manière sont administrées par la voie
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les symptômes.
Ou bien, on place 100 mg de cet acide mandélique
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de manière à former des capsules pour des cas graves et on administre 1 à 10 capsules à raison de 1 à 10 fois par jour suivant les symptômes.
Exemple 5
(Comprimés entériques)
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disponible dans le commerce sont mélangées uniformément avec une partie de lactose, 13 parties d'amidon, et une partie de stéarate de magnésium, le tout étant soumis à un moulage par compression pour former des comprimés.
Ou bien, 85 parties de cet acide mandélique purifié disponible dans le commerce sont uniformément mélangées avec 1,5 partie de lactose, 11 parties d'amidon et 1,5 partie d'une solution d'amidon pâteuse à 5%. On prépare-des granules à partir de ce mélange en utilisant un procédé du type à voie humide,
on y ajoute ensuite 1 partie de stéarate de magnésium et on soumet le mélange à un moulage par compression de manière à obtenir des comprimés.
Les comprimés ainsi obtenus sont ensuite soumis à un enrobage pelliculaire entérique de la manière traditionnelle en utilisant respectivement les matières d'enrobage suivantes :
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On obtient ainsi des. comprimés entériques. Ceux-ci sont administrés par la voie orale une à dix fois par jour à raison de 1 à 10 comprimés suivant les symptômes.
Exemple 6
(Suspension huileuse entérique)
Suivant le procédé de M.Shichiri et al. (se référer
<EMI ID=46.1>
d'une solution aqueuse à 60 mg/ml d'acide mandélique à un becher contenant 12 ml de triglycéride d'octyldécyle contenant 0,03 M d'acide palmitique, sous l'application d'ondes supersoniques de 3000 V et de 22 KHz. Une fois que l'addition est réalisée, on poursuit le traitement aux ondes supersoniques pendant 20 secondes. L'émulsion ainsi obtenue est ajoutée à 60 ml d'eau
J
contenant/l'état dissout 1% de lauryl sulfate de sodium, on soumet le tout à nouveau à un traitement par ondes supersoniques pendant 20 secondes et l'on obtient ainsi une suspension huileuse entérique.
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fréquence d'administration étant choisie suivant les symptômes.
Exemple 7
(Capsules dures entériques)
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langés à fond avec 90 mg de glucose, et l'on place ensuite le mélange/ une capsule entérique à raison de 100 mg de manière à former une capsule dure administrable par la voie orale. Les capsules obtenues de cette manière sont administrées par la voie orale à raison de 1 à 10 capsules entre 1 et 10 fois par jour suivant les symptômes.
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' Exemple 8
(Comprimés entériques)
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D-glucoside d'acide dl-mandêlique avec 1 partie de lactose, 10 parties d'amidon et 1 partie de stéarate de magnésium, le mélange étant moulé par application de pression de manière à former des comprimés.
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parties d'amidon et 1,5 partie d'une solution pâteuse contenant 5% d'amidon, le mélange étant ensuite amené sous la forme de granules par application d'un procédé par voie humide. Ensuite, on ajoute une partie de stéarate de magnésium aux granules et
ce mélange est mouleur application de pression de manière à former des comprimés. Les comprimés ainsi obtenus sont soumis
à un enrobage pelliculaire de la manière traditionnelle en utilisant la solution d'enrobage comprenant les substances suivantes:
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On obtient ainsi des comprimés entériques.
Exemple 9
(Suspension huileuse entérique)
Suivant la méthode de M. Shichiri (se référer à
<EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1>
l'addition, on poursuit le traitement aux ondes supersoniques pendant 20 secondes. L'émulsion ainsi obtenue est ajoutée à 60 ml d'eau dans laquelle 1% de lauryl sulfate de sodium a été dissous; on soumet à nouveau le. mélange, au traitement par ondes supersoniques pendant 20 secondes et l'on obtient ainsi une suspension huileuse. Le pH de la suspension est ajusté à 6,5 et on la conserve à une température de 4[deg.]C. La suspension est administrée par la voie orale sous la forme de doses distinctes de 30 ml par administration, la fréquence d'administration étant choisie suivant les symptômes.
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Essai 1
On réalise cet essai sur des cancers solides d'Ehrlich en implantant par voie sous-cutanée des cellules cancéreuses d'Ehrlich dans l'hypoderme de la partie dorsale de 4 souris âgées de 4 à 5 semaines au moyen d'une aiguille d'implantation. 24 heures après l'implantation, on injecte de façon continue par voie intrapéritonéale à chaque souris pendant 9 jours une dose journalière de 0,1 ml (ce qui correspond à 25 mg/kg
de poids de corps) d'une solution aqueuse distillée (5 mg/ml) d'acide dl-mandélique (produit fabriqué par la Tokyo Kasei
Kogyo K .K). Après deux jours, on prélève le cancer des différences souris , on mesure leur poids et on compare ces poids à un groupe de souris témoins.Les résultats sont indiqués dans le Tableau 1 donne ci-après.
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On note donc une remarquable diminution du poids des cancers d'Ehrlich.
Essai 2
On implante des cancers d'Ehrlich dans la cavité abdominale de 4 souris âgées de 4 à 5 semaines. Après une semaine, les cellules ascitiques de ces souris sont implantées par voie sous-cutanée à raison de 106 cellules/0,2 ml dans l'hypoderme de leur partie dorsale , en utilisant
une aiguille d'implantation. 24 heures après l'implantation, on leur administre par la voie orale en utilisant une sonde, une solution aqueuse de �-D-glucoside d'acide dl-mandélique (55mg/ ml), cette administration se faisant de façon continue pendant
9 jours à raison de 0,1 ml par jour (220 mg/kg poids de corps). 2 jours après l'administration finale, on prélève les tumeurs et on mesure leur poids respectif et on les compare à un groupe de souris témoin.Les résultats sont indiqués dans le Tableau II ci-après.
TABLEAU II
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Essai 3
On implante à 4 souris agëes de 6 à 7 semaines,
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cutanée dans l'hypoderme de la partie dorsale en utili- .
sant une aiguille d'implantation. 24 heures après l'implantation on leur administre par. -voie orale .une solution aqueuse distillée
<EMI ID=63.1>
tion étant réalisée de façon continue pendant 9 jours. Deux jours après l'administration finale, on mesure le poids des tumeurs des groupes traités. Les résultats sont indiqués dans le Ta&leau III.
TABLEAU III
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Essai 4
(Thérapie clinique sur corps humain )
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dl-mandélique (se référer à la préparation de l'exemple 7),
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importante au stade final d'un important cancer cellulaire squameux de la langue avec apparition d'ulcères et d'une métastase importante du col droite souffrant énormément et étant de plus sans appétit .
Les capsules sont ensuite administrées de façon continue à raison de 5 capsules (chaque capsule contenant
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Après 85 jours, la métastase a diminué d'une façon sensible,
et les douleurs sont éliminées. La tumeur et l'ulcère à la langue ont pratiquement disparus , la langue touchée a repris sa dimension normale et s'est adoucie et l'appétit s'est amélioré.
(2) Toxicité aiguë
En ce qui concerne la toxicité aiguë de l'acide mandélique, la dose létale minimale dans le cas d'une adminis- <EMI ID=68.1>
cause de sa faible structure moléculaire, .l'acide mandélique
est rapidement excrété du corps. D'un autre .cote, même lorsque l'on administre d'une façon continue des doses de,2000 mg/kg,
on ne remarque aucune toxicité.
<EMI ID=69.1>
également une faible structure moléculaire, il est également rapidement excrété du corps vivant, et même lors d'une administration continue de 2000 mg/ kg à des souris pendant sept jours, on ne remarque aucune toxicité.
REVENDICATIONS
1. Composition anticancéreuse, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, de l'acide mandélique, ou bien un de ses sels ou dérivés acceptables du
point de vue pharmacologique.