"Composition anticancéreuse et son utilisation".
La présente invention est relative à une composition anticancéreuse comprenant de l'acide mandélique, des
sels acceptables du point de vue pharmaceutique, des glucosides
ou des dérivés de ceux-ci à titre d'ingrédients efficaces,et est
plus particulièrement relative à un nouvel agent anticancéreux
que l'on administre par la voie orale ou par injection.
La composition anticancéreuse de la présente invention se révèle très efficace dans la lutte contre une
série de cancers et de tumeurs, est d'une très grande sûreté
et est douée d'un effet thérapeutique puissant.
On a utilisé jusqu'à présent à titre d'agent anticancéreux des agents anticancéreux antibiotiques tels que
la mitomycine et la biomycine, des substances végétales telles que la vincristine et le PSK et des agents anticancéreux de synthèse tels que la moutarde à l'azote, le 5-fluorouracil(5-FU) et le Futraful. La plupart de ces agents anticancéreux connus ont été mis au point à titre d'agents présentant une cytotoxicité sélective, c'est-à-dire comme agents pour la lutte contre le cancer par une attaque directe des cellules malignes. Par conséquent, ils agissent naturellement sur les cellules normales, sont fortement toxiques et produisent des effets secondaires défavorables et importants. D'un autre côté, le PSK est un polysaccharide extrait de champignons, et il est connu comme ayant l'effet d'accroître l'immunité chez l'hôte. Bien que le PSK se révèle très actif contre la leucémie, il n'agit pratiquement pas sur les autres cancers.
C'est ainsi. que les agents anticancéreux traditionnels ne peuvent pas être utilisés comme agents chimiothêrapeutiques décisifs pour les cancers, mais qu'on les utilise simplement en combinaison avec d'autres
agents ou comme agents auxiliaires pour des opérations chirurgicales ou en radiothérapie. Récemment, le rôle anticancéreux du méthylglyoxal a attiré l'attention. On sait que
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des mammifères et participe à la croissance ainsi qu'à la différentiation des cellules. En se basant sur le fait que la concentration du méthylglyoxal est réduite dans les cellules malignes, des essais ont été réalisés dans le but de normaliser les cellules malignes en contrôlant l'activité des glyoxalases <EMI ID=2.1>
ont été effectués pour découvrir des inhibiteurs de glyoxalase.
Ainsi qu'on l'a déjà mentionné, aucun des agents traditionnellement utilisés pour la thérapie du cancer ne se sont révélés totalement efficaces en tant que médicaments pour la chimiothérapie du cancer, et ils ont été utilisés jusqu'à présent en combinaison avec d'autres agents ou comme agents auxiliaires dans des opérations chirurgicales ou en radiothérapie.
A la suite de travaux et de recherches concernant l'effet du benzaldéhyde sur les membranes cellulaires, on a constaté, suivant la présente invention, que le benzaldéhyde avait un effet anticancéreux élevé. En se basant sur cette découverte, on a mis au point une composition anticancéreuse comprenant le benzaldéhyde comme ingrédient actif.
Par la suite, des recherches ont été réalisées parmi les substances connues de manière à localiser les substances qui agissent d'une manière spécifique sur les tumeurs.
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que l'acide mandélique et ses glucosides convenaient et
pouvaient être administrés sous la forme d'une solution ou par
la voie orale, montraient un effet anticancéreux élevé, de
sorte que l'on a pu mettre au point, suivant la présente invention, une composition anticancéreuse.
Par conséquent, un but de la présente invention
est de prévoir un agent anticancéreux qui contient comme ingrédient efficace, de l'acide mandélique, un sel acceptable du point de vue-. pharmaceutique, un glucoside ou un dérivé de celui-ci.
Un autre but de la présente invention est de
prévoir un agent anticancéreux sous une forme administrable appropriée pour le traitement du cancer.
La composition .anticancéreuse de la présente
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ou un dérivé de celui-ci, comme ingrédient actif.
D'une manière générale, la tumeur ascitique
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est relativement peu sensible à la plupart de ces agents anticancéreux connus. Par contre, l'ingrédient actif de la composition anticancêreuse de la présente invention agit beaucoup plus fortement sur la tumeur solide que sur la tumeur ascitique. En effet, l'ingrédient actif de la présente invention se caractérise par le fait qu'il présente un effet anticancéreux important sur la tumeur solide d'Ehrlich.
La toxicité de l'acide mandélique comme ingrédient actif,
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injection sous-cutanée à des rats. De plus, puisque l'acide mandélique et les glucosides qui en dérivent ont des structures de faible poids moléculaire, ils sont rapidement excrétés des corps vivants et ne provoquent aucun effet secondaire. De plus, lorsque l'on administre de l'acide mandélique ou un de.ses glucosides d'une façon continue pendant sept jours à des souris, on ne remarque aucun effet néfaste, tel que la toxicité sur l'hôte avec des doses journalières allant jusqu'à 2000 mg/kg. D'autre part, l'acide mandélique et ses glucosides ont un
large spectre de concentrations efficaces et il a à présent
été confirmé par des expériences cliniques que les cellules malignes des cancers adënomateux, des cancers cellulaires squameux, des sarcomes, etc., en particulier les tumeurs non différentiées, étaient très sensibles à l'acide mandélique ainsi qu'à ses glucosides. C'est ainsi que la composition antican-
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est efficace contre une large gamme de maladies cancéreuses.
v
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composition anticancéreuse de la présente invention est d'une grande sureté et manifeste un excellent effet thérapeutique
sur une large gamme de maladies cancéreuses. Par conséquent, on croit que la composition de la présente invention est un excellent agent chimiothérapeutique anticancéreux.
Pour ce qui est des préparations pharmaceutiques
<EMI ID=10.1>
de mandélique et ses glucosides, à titre d'ingrédient actif, peuvent être amenés sous la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions aqueuses ou huileuses que l'on utilise pour une transfusion ou une injection par voie sous-cutanée ou intraveineuse. De plus, l'acide mandélique et ses glucosides peuvent être amenés sous la forme de préparations appropriées pour l'administration par voie orale, par exemple sous la forme de capsules, de comprimés, de granules, de poudres ou de suspensions huileuses entériques.
La composition anticancéreuse de la présente invention peut être amenée sous la forme de diverses préparations pharmaceutiques telles que des préparations pour injections, transfusions, ou pour une administration par voie orale, ainsi qu'on le verra ci-après, et des formes de préparations appropriées peuvent être obtenues suivant la voie d'administration envisagée.
C'est ainsi que des préparations huileuses et liquides solubles dans l'eau pour injection et transfusion peuvent être obtenues en utilisant l'acide mandélique, un sel ou un glucoside de celui-ci comme ingrédient actif suivant les méthodes traditionnelles adoptées par l'industrie pharmaceutique, et que l'on peut également obtenir des préparations pour une administration par. voie orale, telles que des capsules, des comprimés, des granules, de la poudre ou des suspensions huileuses entériques, par application des méthodes ordinairement adop-tées dans l'industrie pharmaceutique.
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en détails.
L'acide mandélique comme ingrédient de 'la composition anticancéreuse de la présente invention est représentée par la formule suivante :
<EMI ID=12.1>
L'acide mandélique peut être utilisé sous la forme d'un racémate (cristaux plats : pt de fusion théorique de 118, 119[deg.]C), sous la forme :dextrogyre (cristaux plats :
pt de fusion théorique de 133[deg.]C); rotation spécifique :
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<EMI ID=14.1>
toutes ces substances ont une stabilité relativement élevée et sont facilement solubles dans l'eau et les alcools; par conséquent, elles présentent l'avantage de pouvoir être facilement préparées sous la forme de liquides ou de formes administrables par la voie orale.
D'un autre côté, l'acide mandélique peut être utilisé sous la forme de sels acceptables du point de vue pharmacologique; par conséquent, il est possible d'accroître sa stabilité, ou d'augmenter son efficacité en l'amenant sous la forme d'un sel alcalin d'acide mandélique, par exemple, un sel de calcium, de sodium, de potassium, etc.
De même, on peut utiliser des dérivés de l'acide mandélique comme composition anticancéreuse de la présente invention.
Ces dérivés sont des dérivés amido tels que l'ami-
<EMI ID=15.1> v
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Les glucosides de:l'acide mandélique utilisés comme ingrédients actifs dans la composition anticancéreuse de la présente invention-sont représentés par la formule générale :
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dans laquelle R représente un monosaccharide ou un disaccharide, et les différents sucres couplés avec l'ester mandélique sont des monosaccharides tels que le glucose, l'arabinose,-le galactose, le mannose, le fructose, le lyxose, le ribose, le xylose, etc., et des disaccharides tels que le gentiobiose, le sucrose, le maltose, etc.
Ces glucosides d'acide mandélique peuvent être obtenus en. se référant à des méthodes connues (Beilstein 31, p.235-
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halogêno-sucres avec de l'acide mandélique, en hydrolysant ensuite le groupe acétyle et le groupe ester avec un alcali et en obtenant ainsi le produit sous la forme d'une substance cristalline.
Exemple de � -D-glucoside d'acide dl-mandélique
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ensuite 10 g d'oxyde d'argent, et on pétrit le mélange à fond de manière à obtenir une matière pâteuse. On laisse réagir ce mélange pendant 20 heures avec agitation à la température ambiante. Après la réaction, on ajoute 200 ml de chloroforme anhydre au récipient de réaction, et on sépare les matières
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filtrat de la solution ainsi obtenue et on agite jusqu'à ce que l'on obtienne une décoloration, le charbon -active étant séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite
<EMI ID=21.1>
La matière brunâtre visqueuse qui reste est soumise à une hydrolyse avec 400 ml d'une solution saturée d'hydroxyde de baryum à une température de 5[deg.]C pendant 1,5 heure avec agitation. Du dioxyde de carbone est insufflé dans la solution décomposée de carbonate de baryum précipité et ensuite on filtre. On ajoute une quantité appropriée d'une résine échangeuse de estions (IRC 120, type H) au filtrat, on agite pour séparer les ions de baryum restants, on filtre la résine échangeuse d'ions, on concentre le filtrat et on le sèche sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un solide. On obtient
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mandêlique.
On dissout les produits dans 50 ml d'eau, on ajoute graduellement 300 ml d'alcool éthylique tout en chauffant, on
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d'acide dl-mandélique sous la forme de fines aiguilles cristallines blanches.
Propriétés physiques et chimiques
Formule structurale :
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solvants organiques.
Forme des cristaux : cristaux en forme d'aiguilles incolores et inodores, sans goût, stables.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet : (absorption maximale)
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Spectre d'absorption dans l'infra-rouge : (mesuré en utilisant une pastille de nujol)
<EMI ID=27.1>
Lorsque l'on prépare l'acide mandélique ou l'un de ses sels ou dérivés sous une forme administrable par la voie orale, on les utilise généralement sous la forme de capsules, comprimés, granules et poudres, mais il est souhaitable que la substance puisse être administrée sous une forme permettant d'être absorbée par le canal intestinal, et il est par conséquent avantageux de la préparer sous une forme soluble dans l'intestin.
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son activité anticancéreuse lorsqu'il est absorbé par la paroi de l'intestin, il est nécessaire de le préparer sous une forme qui ne se broit pas dans l'estomac, mais qui se broit lorsqu'il atteint l'intestin. C'est la raison pour laquelle on le prépare sous la forme de capsules,comprimé s , granules, poudres, etc. administrables par la voie orale, qui sont des préparations entériques. Il est possible de l'administrer par la voie craie en le préparant sous la forme d'une suspension huileuse entérinée administrable par la voie orale.
L'acide mandélique ou ses sels acceptables du point <EMI ID=29.1>
que l'injection intraveineuse, l'injection sous-cutanée, sous la forme de capsules administrables par la voie orale, etc. La dose d'ingrédient actif lorsqu'on l'utilise pour des adultes varie suivant la voie d'administration et la fréquence d'administration par jour, mais dans la cas d'une solution aqueuse, on l'utilise à raison de 0,001 à 100 mg/kg de poids de corps et, dans le cas d'une administration par la voie orale, on l'utilise à raison d'environ 0,05 à 300 mg/kg de poids de corps.
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d'acide mandélique sous une forme administrable par la voie orale diffère en fonction de la fréquence d'administration journalière, la dose appropriée se situe aux alentours de 0,005 à
300 mg/kg de poids de corps.
Lorsque l'on prépare de l'acide mandélique ou un
de ses sels pour une injection ou une transfusion, on le prépare dans des ampoules de dosage unitaire ou dans des récipients contenant chacun une unité avec des additifs. Cette préparation peut être sous une forme telle qu'une suspension, une solution, une émulsion dans un véhicule huileux ou aqueux et
on peut également y incorporer des agents tels qu'un stabilisant ou un agent de dispersion.
On peut utiliser comme stabilisants des substances telles qu'un gel de stéarate d'aluminium, la lécithine, l'acide linoléique,le mono-oléate de sorbitan, comme véhicules non aqueux, des substances telles que l'huile d'amendes, l'huile
de noix de coco, l'huile de sésame purifiée, les esters huileux, etc., et comme antiseptiques,l'acide p-hydroxy benzolque méthylé et l'acide sorbique.
D'une manière générale, la préparation liquide
<EMI ID=31.1>
solution saline physiologique.
Dans le cas où 3.'on utilise des capsules administrables par voie orale, on peut aisément y incorporer un liant, par exemple de la gélatine, du sorbitol, etc., un véhicule tel que du lactose, du sucre, de l'amidon, de la glycine, etc., un stabilisant, par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide ascorbique, etc., et un agent de décomposition, tel que de l'amidon de pommes de terre, etc. Dans le cas où l'on, utilise des capsules entériques, il est possible de remplir les capsules solubles dans l'intestin avec l'acide mandélique ou avec un de ses sels ou glucosides, additionnés d'un véhicule approprié, par exemple du lactose, du sucrose, du dextrose, de l'amidon,
<EMI ID=32.1>
capsules dures.
Dans le cas où l'on doit traiter des cas graves, il est possible de remplir les capsules entériques avec comme
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de l'un de ses sels ou glucosides, sans ajouter d'autre additif, de manière à former des capsules dures. D'un autre côté, la suspension huileuse entérique peut être préparée dune manière
<EMI ID=34.1>
(1974)) sous la forme d'une suspension huileuse entérique administrable par la voie orale soluble dans l'intestin.
D'autre part, les comprimés, granules et poudres entériques peuvent être préparés en ajoutant d'une façon appropriée à l'acide mandélique, ou bien à son sel ou glucoside, un véhicule tel que du lactose, du sucrose, du dextrose, de l'amidon, etc., un liant, tel qu'une solution pâteuse d'amidon, une solution de gomme arabique, une solution de gélatine, une solution de dextrose, une solution de sucrose, une solution de carboxyméthylcellulose, etc., et un agent de décomposition tel que de l'amidon, en pétrissant d'une façon uniforme et en amenant le mélange sous la forme de granules, en y ajoutant ensuite un lubrifiant tel que du -stéarate de magnés Au"/, de lucide stéarique, etc., et en moulant le mélange ainsi obtenu avec application de pression, ou bien en moulant directement avec application de pression le mélange comprenant l'acide mandëlique,
ses sels ou glucosides avec les additifs appropriés de manière à former des comprimés. Ces comprimés sont préparés sous la forme de comprimés entériques en choisissant un enrobage pour comprimés approprié . Ordinairement, ces comprimés moulés sont recouverts d'un enrobage pelliculaire entérique en utilisant une matière d'enrobage tell que du méthacrylate ou de l'acétophtalate de cellulose
(CAP) et en réalisant l'enrobage d'une manière connue en soi de manière à obtenir les comprimés entériques.
D'une manière générale, la préparation entérique contient environ 15 à 1000 ml d'ingrédient.
Les granules et la poudre peuvent également être obtenus en utilisant un composé destiné à introduire l'acide mandélique, son sel ou son glucoside, tel que la cyclodextrine,
<EMI ID=35.1>
lent, ou bien en ajoutant au composé d'introduction des additifs
<EMI ID=36.1>
mentionné précédemment.
On donne ci-après quelques exemples de préparations suivant la présente invention.
Préparations:
Exemple 1
(Injection et transfusion).
On place de l'acide mandélique purifié disponible dans le commerce, ou bien son sel de calcium, en ajoutant 5 g
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stérilisé, un gaz inerte tel que de l'azote, de l'hélium, etc., y est introduit de façon hermétique, et les fioles sont conser-vées dans. un endroit sombre et froid. Avant de les. utiliser, on y ajoute 500 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium à 0,85% de manière à former une injection, et onl'administre par-injection ou transfusion à raison de 10 à 500 ml par jour suivant les symptômes.
Exemple 2
(Injection ou transfusion)
On prépare une injection pour des cas bénins sui-
<EMI ID=38.1>
administrée à raison de 10 à 500 ml par jour suivant les symptômes.
Exemple 3
(Injection, capsules)
On dissout 30 g d'acide mandélique purifié, disponible dans le commerce, ou bien son sel de calcium, dans 1 g d'huile de sésame purifiée et 100 mg d'un gel de stéarate d'aluminium, on verse la solution obtenue dans une ampoule et après
y avoir introduit d'une façon hermétique un gaz inerte tel que de l'azote, de l'hélium, etc., on scelle l'ampoule, et l'on conserve le produit prêt à être utilisé pour des injections sous-cutanées dans un endroit sombre et frais. Suivant les symptôme, on l'administre sous la forme de doses successives par injection sous-cutanée à raison de 1 à 10 ml par jour.
Ou bien, la préparation est divisée et insérée dans des capsules de 0,5 ml de manière à former des capsules pour une administration par la voie orale et on l'administre par la voie orale à raison de 1 à 10 capsules par jour suivant les symptômes.
Exemple 4
(Capsules dures entériques) .
<EMI ID=39.1>
le commerce, sont mélangés à fond avec 90 mg de glucose et l'on <EMI ID=40.1>
capsules formées de cette manière sont administrées par la voie
<EMI ID=41.1>
les symptômes.
Ou bien, on place 100 mg de cet acide mandélique
<EMI ID=42.1>
de manière à former des capsules pour des cas graves et on administre 1 à 10 capsules à raison de 1 à 10 fois par jour suivant les symptômes.
Exemple 5
(Comprimés entériques)
<EMI ID=43.1>
disponible dans le commerce sont mélangées uniformément avec une partie de lactose, 13 parties d'amidon, et une partie de stéarate de magnésium, le tout étant soumis à un moulage par compression pour former des comprimés.
Ou bien, 85 parties de cet acide mandélique purifié disponible dans le commerce sont uniformément mélangées avec 1,5 partie de lactose, 11 parties d'amidon et 1,5 partie d'une solution d'amidon pâteuse à 5%. On prépare-des granules à partir de ce mélange en utilisant un procédé du type à voie humide,
on y ajoute ensuite 1 partie de stéarate de magnésium et on soumet le mélange à un moulage par compression de manière à obtenir des comprimés.
Les comprimés ainsi obtenus sont ensuite soumis à un enrobage pelliculaire entérique de la manière traditionnelle en utilisant respectivement les matières d'enrobage suivantes :
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
On obtient ainsi des. comprimés entériques. Ceux-ci sont administrés par la voie orale une à dix fois par jour à raison de 1 à 10 comprimés suivant les symptômes.
Exemple 6
(Suspension huileuse entérique)
Suivant le procédé de M.Shichiri et al. (se référer
<EMI ID=46.1>
d'une solution aqueuse à 60 mg/ml d'acide mandélique à un becher contenant 12 ml de triglycéride d'octyldécyle contenant 0,03 M d'acide palmitique, sous l'application d'ondes supersoniques de 3000 V et de 22 KHz. Une fois que l'addition est réalisée, on poursuit le traitement aux ondes supersoniques pendant 20 secondes. L'émulsion ainsi obtenue est ajoutée à 60 ml d'eau
J
contenant/l'état dissout 1% de lauryl sulfate de sodium, on soumet le tout à nouveau à un traitement par ondes supersoniques pendant 20 secondes et l'on obtient ainsi une suspension huileuse entérique.
<EMI ID=47.1>
fréquence d'administration étant choisie suivant les symptômes.
Exemple 7
(Capsules dures entériques)
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
langés à fond avec 90 mg de glucose, et l'on place ensuite le mélange/ une capsule entérique à raison de 100 mg de manière à former une capsule dure administrable par la voie orale. Les capsules obtenues de cette manière sont administrées par la voie orale à raison de 1 à 10 capsules entre 1 et 10 fois par jour suivant les symptômes.
<EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
' Exemple 8
(Comprimés entériques)
<EMI ID=52.1>
D-glucoside d'acide dl-mandêlique avec 1 partie de lactose, 10 parties d'amidon et 1 partie de stéarate de magnésium, le mélange étant moulé par application de pression de manière à former des comprimés.
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
parties d'amidon et 1,5 partie d'une solution pâteuse contenant 5% d'amidon, le mélange étant ensuite amené sous la forme de granules par application d'un procédé par voie humide. Ensuite, on ajoute une partie de stéarate de magnésium aux granules et
ce mélange est mouleur application de pression de manière à former des comprimés. Les comprimés ainsi obtenus sont soumis
à un enrobage pelliculaire de la manière traditionnelle en utilisant la solution d'enrobage comprenant les substances suivantes:
<EMI ID=55.1>
On obtient ainsi des comprimés entériques.
Exemple 9
(Suspension huileuse entérique)
Suivant la méthode de M. Shichiri (se référer à
<EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1>
l'addition, on poursuit le traitement aux ondes supersoniques pendant 20 secondes. L'émulsion ainsi obtenue est ajoutée à 60 ml d'eau dans laquelle 1% de lauryl sulfate de sodium a été dissous; on soumet à nouveau le. mélange, au traitement par ondes supersoniques pendant 20 secondes et l'on obtient ainsi une suspension huileuse. Le pH de la suspension est ajusté à 6,5 et on la conserve à une température de 4[deg.]C. La suspension est administrée par la voie orale sous la forme de doses distinctes de 30 ml par administration, la fréquence d'administration étant choisie suivant les symptômes.
<EMI ID=58.1>
Essai 1
On réalise cet essai sur des cancers solides d'Ehrlich en implantant par voie sous-cutanée des cellules cancéreuses d'Ehrlich dans l'hypoderme de la partie dorsale de 4 souris âgées de 4 à 5 semaines au moyen d'une aiguille d'implantation. 24 heures après l'implantation, on injecte de façon continue par voie intrapéritonéale à chaque souris pendant 9 jours une dose journalière de 0,1 ml (ce qui correspond à 25 mg/kg
de poids de corps) d'une solution aqueuse distillée (5 mg/ml) d'acide dl-mandélique (produit fabriqué par la Tokyo Kasei
Kogyo K .K). Après deux jours, on prélève le cancer des différences souris , on mesure leur poids et on compare ces poids à un groupe de souris témoins.Les résultats sont indiqués dans le Tableau 1 donne ci-après.
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
On note donc une remarquable diminution du poids des cancers d'Ehrlich.
Essai 2
On implante des cancers d'Ehrlich dans la cavité abdominale de 4 souris âgées de 4 à 5 semaines. Après une semaine, les cellules ascitiques de ces souris sont implantées par voie sous-cutanée à raison de 106 cellules/0,2 ml dans l'hypoderme de leur partie dorsale , en utilisant
une aiguille d'implantation. 24 heures après l'implantation, on leur administre par la voie orale en utilisant une sonde, une solution aqueuse de �-D-glucoside d'acide dl-mandélique (55mg/ ml), cette administration se faisant de façon continue pendant
9 jours à raison de 0,1 ml par jour (220 mg/kg poids de corps). 2 jours après l'administration finale, on prélève les tumeurs et on mesure leur poids respectif et on les compare à un groupe de souris témoin.Les résultats sont indiqués dans le Tableau II ci-après.
TABLEAU II
<EMI ID=61.1>
Essai 3
On implante à 4 souris agëes de 6 à 7 semaines,
<EMI ID=62.1>
cutanée dans l'hypoderme de la partie dorsale en utili- .
sant une aiguille d'implantation. 24 heures après l'implantation on leur administre par. -voie orale .une solution aqueuse distillée
<EMI ID=63.1>
tion étant réalisée de façon continue pendant 9 jours. Deux jours après l'administration finale, on mesure le poids des tumeurs des groupes traités. Les résultats sont indiqués dans le Ta&leau III.
TABLEAU III
<EMI ID=64.1>
Essai 4
(Thérapie clinique sur corps humain )
<EMI ID=65.1>
dl-mandélique (se référer à la préparation de l'exemple 7),
<EMI ID=66.1>
importante au stade final d'un important cancer cellulaire squameux de la langue avec apparition d'ulcères et d'une métastase importante du col droite souffrant énormément et étant de plus sans appétit .
Les capsules sont ensuite administrées de façon continue à raison de 5 capsules (chaque capsule contenant
<EMI ID=67.1>
Après 85 jours, la métastase a diminué d'une façon sensible,
et les douleurs sont éliminées. La tumeur et l'ulcère à la langue ont pratiquement disparus , la langue touchée a repris sa dimension normale et s'est adoucie et l'appétit s'est amélioré.
(2) Toxicité aiguë
En ce qui concerne la toxicité aiguë de l'acide mandélique, la dose létale minimale dans le cas d'une adminis- <EMI ID=68.1>
cause de sa faible structure moléculaire, .l'acide mandélique
est rapidement excrété du corps. D'un autre .cote, même lorsque l'on administre d'une façon continue des doses de,2000 mg/kg,
on ne remarque aucune toxicité.
<EMI ID=69.1>
également une faible structure moléculaire, il est également rapidement excrété du corps vivant, et même lors d'une administration continue de 2000 mg/ kg à des souris pendant sept jours, on ne remarque aucune toxicité.
REVENDICATIONS
1. Composition anticancéreuse, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, de l'acide mandélique, ou bien un de ses sels ou dérivés acceptables du
point de vue pharmacologique.
"Anti-cancer composition and its use".
The present invention relates to an anticancer composition comprising mandelic acid,
pharmaceutically acceptable salts of glucosides
or derivatives thereof as effective ingredients, and is
more particularly relating to a new anticancer agent
that is administered orally or by injection.
The anticancer composition of the present invention is found to be very effective in the fight against a
series of cancers and tumors, is very safe
and is endowed with a powerful therapeutic effect.
Anticancer agents, antibiotics, such as
mitomycin and biomycin, plant substances such as vincristine and PSK, and synthetic anticancer agents such as nitrogen mustard, 5-fluorouracil (5-FU) and Futraful. Most of these known anticancer agents have been developed as agents exhibiting selective cytotoxicity, that is to say as agents for combating cancer by direct attack on malignant cells. Therefore, they naturally act on normal cells, are highly toxic and produce adverse and significant side effects. On the other hand, PSK is a polysaccharide extracted from fungi, and it is known to have the effect of increasing immunity in the host. Although PSK is found to be very active against leukemia, it hardly acts on other cancers.
This is how. that traditional anticancer agents cannot be used as breakthrough chemotherapeutic agents for cancer, but that they are simply used in combination with others
agents or as auxiliary agents for surgical or radiotherapy operations. Recently, the anticancer role of methylglyoxal has gained attention. We know that
<EMI ID = 1.1>
mammals and participates in the growth and differentiation of cells. Based on the fact that the concentration of methylglyoxal is reduced in malignant cells, tests have been carried out with the aim of normalizing malignant cells by monitoring the activity of glyoxalases <EMI ID = 2.1>
were performed to discover glyoxalase inhibitors.
As already mentioned, none of the agents traditionally used for cancer therapy have been shown to be fully effective as drugs for cancer chemotherapy, and they have heretofore been used in combination with drugs. other agents or as auxiliary agents in surgical operations or radiotherapy.
As a result of work and research concerning the effect of benzaldehyde on cell membranes, it has been found, according to the present invention, that benzaldehyde has a high anticancer effect. Based on this finding, an anti-cancer composition has been developed comprising benzaldehyde as an active ingredient.
Subsequently, research was carried out among known substances in order to locate substances which act in a specific way on tumors.
<EMI ID = 3.1>
that mandelic acid and its glucosides are suitable and
could be administered as a solution or by
the oral route, showed a high anticancer effect,
so that it has been possible to develop, according to the present invention, an anticancer composition.
Therefore, an object of the present invention
is to provide an anticancer agent which contains as an effective ingredient mandelic acid, a viewpoint acceptable salt. pharmaceutical, a glucoside or a derivative thereof.
Another object of the present invention is to
providing an anti-cancer agent in an administrable form suitable for the treatment of cancer.
The anticancer composition of this
<EMI ID = 4.1>
or a derivative thereof, as an active ingredient.
Generally speaking, ascites tumor
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<EMI ID = 6.1>
is relatively insensitive to most of these known anticancer agents. In contrast, the active ingredient in the anticancer composition of the present invention acts much more strongly on the solid tumor than on the ascites tumor. Indeed, the active ingredient of the present invention is characterized by the fact that it exhibits a significant anticancer effect on the solid tumor of Ehrlich.
The toxicity of mandelic acid as an active ingredient,
<EMI ID = 7.1>
subcutaneous injection into rats. In addition, since mandelic acid and the glucosides derived from it have low molecular weight structures, they are rapidly excreted from living bodies and do not cause any side effects. In addition, when mandelic acid or one of its glycosides were administered continuously for seven days to mice, no adverse effects, such as toxicity to the host were observed with daily doses. up to 2000 mg / kg. On the other hand, mandelic acid and its glucosides have a
broad spectrum of effective concentrations and it now has
It has been confirmed by clinical experiments that the malignant cells of adenomatous cancers, squamous cell cancers, sarcomas, etc., particularly undifferentiated tumors, are very sensitive to mandelic acid as well as to its glucosides. This is how the anti-American composition
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is effective against a wide range of cancerous diseases.
v
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anticancer composition of the present invention is very safe and exhibits excellent therapeutic effect
on a wide range of cancerous diseases. Therefore, the composition of the present invention is believed to be an excellent anti-cancer chemotherapeutic agent.
Regarding pharmaceutical preparations
<EMI ID = 10.1>
of mandelic and its glucosides, as an active ingredient, can be supplied in the form of aqueous or oily suspensions, solutions or emulsions which are used for transfusion or for subcutaneous or intravenous injection. In addition, mandelic acid and its glucosides can be supplied in the form of preparations suitable for oral administration, for example in the form of capsules, tablets, granules, powders or enteric oily suspensions.
The anticancer composition of the present invention can be supplied in the form of various pharmaceutical preparations such as preparations for injections, transfusions, or for oral administration, as will be seen below, and suitable forms of preparations. can be obtained according to the route of administration envisaged.
Thus, oily and liquid water-soluble preparations for injection and transfusion can be obtained by using mandelic acid, a salt or a glucoside thereof as an active ingredient according to the traditional methods adopted by the industry. pharmaceutical, and that one can also obtain preparations for administration by. orally, such as capsules, tablets, granules, powder or enteric oily suspensions, by application of methods ordinarily adopted in the pharmaceutical industry.
<EMI ID = 11.1>
in detail.
Mandelic acid as an ingredient of the anticancer composition of the present invention is represented by the following formula:
<EMI ID = 12.1>
Mandelic acid can be used in the form of a racemate (flat crystals: theoretical melting point of 118, 119 [deg.] C), in the form: dextrorotatory (flat crystals:
theoretical melting point of 133 [deg.] C); specific rotation:
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<EMI ID = 14.1>
all these substances have a relatively high stability and are easily soluble in water and alcohols; therefore, they have the advantage that they can be easily prepared in the form of liquids or orally administrable forms.
On the other hand, mandelic acid can be used in the form of pharmacologically acceptable salts; therefore, it is possible to increase its stability, or to increase its efficiency by supplying it in the form of an alkali salt of mandelic acid, for example, a salt of calcium, sodium, potassium, etc. .
Likewise, derivatives of mandelic acid can be used as the anticancer composition of the present invention.
These derivatives are amido derivatives such as ami-
<EMI ID = 15.1> v
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The glucosides of: mandelic acid used as active ingredients in the anticancer composition of the present invention are represented by the general formula:
<EMI ID = 17.1>
in which R represents a monosaccharide or a disaccharide, and the various sugars coupled with the mandelic ester are monosaccharides such as glucose, arabinose, galactose, mannose, fructose, lyxose, ribose, xylose , etc., and disaccharides such as gentiobiosis, sucrose, maltose, etc.
These mandelic acid glucosides can be obtained by. referring to known methods (Beilstein 31, p.235-
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halo-sugars with mandelic acid, then hydrolyzing the acetyl group and the ester group with an alkali and thus obtaining the product as a crystalline substance.
Example of � -D-dl-mandelic acid D-glucoside
<EMI ID = 19.1>
then 10 g of silver oxide, and the mixture is kneaded thoroughly so as to obtain a pasty material. This mixture is left to react for 20 hours with stirring at room temperature. After the reaction, 200 ml of anhydrous chloroform is added to the reaction vessel, and the materials are separated.
<EMI ID = 20.1>
filtrate of the solution thus obtained and stirred until discoloration is obtained, the active carbon being separated by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure
<EMI ID = 21.1>
The viscous brownish material which remains is subjected to hydrolysis with 400 ml of a saturated solution of barium hydroxide at a temperature of 5 [deg.] C for 1.5 hours with stirring. Carbon dioxide is blown into the decomposed solution of precipitated barium carbonate and then filtered. An appropriate amount of an estion exchange resin (IRC 120, type H) is added to the filtrate, stirred to separate the remaining barium ions, the ion exchange resin is filtered off, the filtrate is concentrated and dried under reduced pressure until a solid is obtained. We obtain
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mandela.
The products are dissolved in 50 ml of water, 300 ml of ethyl alcohol are gradually added while heating,
<EMI ID = 23.1>
dl-mandelic acid in the form of fine white crystalline needles.
Physical and chemical properties
Structural formula:
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<EMI ID = 25.1>
organic solvents.
Crystal shape: colorless and odorless needle-shaped crystals, tasteless, stable.
Ultraviolet absorption spectrum: (maximum absorption)
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Infrared absorption spectrum: (measured using a nujol pellet)
<EMI ID = 27.1>
When preparing mandelic acid or a salt or derivative thereof in an orally administrable form, they are generally used in the form of capsules, tablets, granules and powders, but it is desirable that the substance can be administered in a form capable of being absorbed through the intestinal tract, and it is therefore advantageous to prepare it in a form soluble in the intestine.
<EMI ID = 28.1>
its anti-cancer activity when absorbed through the wall of the intestine, it is necessary to prepare it in a form which does not break down in the stomach, but breaks down when it reaches the intestine. This is the reason why it is prepared in the form of capsules, tablets, granules, powders, etc. orally administered, which are enteric preparations. It can be administered by the chalk route by preparing it as a ratified oily suspension which can be administered orally.
Mandelic acid or its acceptable salts of the point <EMI ID = 29.1>
as intravenous injection, subcutaneous injection, in the form of capsules which can be administered orally, etc. The dose of active ingredient when used for adults will vary depending on the route of administration and the frequency of administration per day, but in the case of an aqueous solution, it is used at 0.001 to 100 mg / kg of body weight and, in the case of oral administration, it is used in an amount of about 0.05 to 300 mg / kg of body weight.
<EMI ID = 30.1>
mandelic acid in an orally administrable form differs depending on the frequency of daily administration, the appropriate dose is around 0.005 to
300 mg / kg of body weight.
When preparing mandelic acid or a
of its salts for injection or transfusion, it is prepared in unit dosage ampoules or in containers each containing one unit with additives. This preparation can be in a form such as a suspension, a solution, an emulsion in an oily or aqueous vehicle and
agents such as a stabilizer or a dispersing agent can also be incorporated therein.
Substances such as aluminum stearate gel, lecithin, linoleic acid, sorbitan mono-oleate, as non-aqueous vehicles, substances such as fine oil, lecithin, sorbitan mono-oleate, can be used as stabilizers. 'oil
of coconut, purified sesame oil, oily esters, etc., and as antiseptics, methylated p-hydroxybenzol acid and sorbic acid.
In general, the liquid preparation
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physiological saline solution.
In the case where orally administrable capsules are used, a binder, for example gelatin, sorbitol, etc., a carrier such as lactose, sugar, starch, can easily be incorporated therein. , glycine, etc., a stabilizer, for example, magnesium stearate, ascorbic acid, etc., and a decomposing agent, such as potato starch, etc. In the case where enteric capsules are used, it is possible to fill the capsules soluble in the intestine with mandelic acid or with one of its salts or glucosides, added with a suitable vehicle, for example lactose , sucrose, dextrose, starch,
<EMI ID = 32.1>
hard capsules.
In the event that severe cases have to be treated, it is possible to fill the enteric capsules with as
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of one of its salts or glucosides, without adding any other additive, so as to form hard capsules. On the other hand, the enteric oily suspension can be prepared in a manner
<EMI ID = 34.1>
(1974)) in the form of an oily enteric suspension which can be administered orally soluble in the intestine.
On the other hand, enteric tablets, granules and powders can be prepared by adding in an appropriate manner to mandelic acid, or to its salt or glucoside, a vehicle such as lactose, sucrose, dextrose, starch, etc., a binder, such as a pasty solution of starch, a solution of gum arabic, a solution of gelatin, a solution of dextrose, a solution of sucrose, a solution of carboxymethyl cellulose, etc., and a decomposing agent such as starch, kneading uniformly and bringing the mixture into the form of granules, then adding thereto a lubricant such as magnesium stearate Au "/, stearic lucid, etc., and by molding the mixture thus obtained with application of pressure, or by molding directly with application of pressure the mixture comprising mandelic acid,
its salts or glucosides with the appropriate additives so as to form tablets. These tablets are prepared as enteric tablets by choosing an appropriate tablet coating. Ordinarily, these molded tablets are coated with an enteric film coating using a coating material such as cellulose methacrylate or acetophthalate.
(CAP) and by carrying out the coating in a manner known per se so as to obtain the enteric tablets.
Generally speaking, the enteric preparation contains about 15 to 1000 ml of ingredient.
The granules and the powder can also be obtained by using a compound intended to introduce mandelic acid, its salt or its glucoside, such as cyclodextrin,
<EMI ID = 35.1>
slow, or by adding additives to the feed compound
<EMI ID = 36.1>
previously mentioned.
Some examples of preparations according to the present invention are given below.
Preparations:
Example 1
(Injection and transfusion).
Purified commercially available mandelic acid, or its calcium salt, is placed by adding 5 g
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sterilized, an inert gas such as nitrogen, helium, etc., is introduced in a sealed manner, and the vials are stored in. a dark and cold place. Before them. To use, 500 ml of a physiological 0.85% sodium chloride solution is added thereto so as to form an injection, and it is administered by injection or transfusion at a rate of 10 to 500 ml per day depending on the symptoms.
Example 2
(Injection or transfusion)
An injection is prepared for mild cases following
<EMI ID = 38.1>
administered at a rate of 10 to 500 ml per day depending on the symptoms.
Example 3
(Injection, capsules)
30 g of purified mandelic acid, commercially available, or its calcium salt, are dissolved in 1 g of purified sesame oil and 100 mg of an aluminum stearate gel, the solution obtained is poured into a light bulb and after
have hermetically introduced an inert gas such as nitrogen, helium, etc., the ampoule is sealed, and the product is kept ready to be used for subcutaneous injections in a dark and cool place. Depending on the symptoms, it is administered in the form of successive doses by subcutaneous injection at a rate of 1 to 10 ml per day.
Alternatively, the preparation is divided and inserted into 0.5 ml capsules to form capsules for oral administration and administered orally at a rate of 1 to 10 capsules per day depending on the schedule. symptoms.
Example 4
(Enteric hard capsules).
<EMI ID = 39.1>
commercially, are mixed thoroughly with 90 mg of glucose and the <EMI ID = 40.1>
capsules formed in this way are administered via the
<EMI ID = 41.1>
symptoms.
Or, we put 100 mg of this mandelic acid
<EMI ID = 42.1>
so as to form capsules for severe cases and 1 to 10 capsules are administered at a rate of 1 to 10 times a day depending on the symptoms.
Example 5
(Enteric tablets)
<EMI ID = 43.1>
commercially available are uniformly mixed with one part lactose, 13 parts starch, and one part magnesium stearate, all of which are subjected to compression molding to form tablets.
Or, 85 parts of this purified commercially available mandelic acid are uniformly mixed with 1.5 parts of lactose, 11 parts of starch and 1.5 parts of a 5% pasty starch solution. Granules are prepared from this mixture using a wet-type process,
1 part of magnesium stearate is then added thereto and the mixture is subjected to compression molding so as to obtain tablets.
The tablets thus obtained are then subjected to an enteric film coating in the conventional manner using respectively the following coating materials:
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
We thus obtain. enteric tablets. These are administered orally one to ten times a day at a rate of 1 to 10 tablets depending on the symptoms.
Example 6
(Enteric oily suspension)
According to the method of M. Shichiri et al. (refer
<EMI ID = 46.1>
from a 60 mg / ml aqueous solution of mandelic acid to a beaker containing 12 ml of octyldecyl triglyceride containing 0.03 M palmitic acid, under the application of supersonic waves of 3000 V and 22 KHz . Once the addition is complete, the supersonic wave treatment is continued for 20 seconds. The emulsion thus obtained is added to 60 ml of water
J
containing / dissolved state 1% of sodium lauryl sulfate, the whole is again subjected to a treatment with supersonic waves for 20 seconds and thus an enteric oily suspension is obtained.
<EMI ID = 47.1>
frequency of administration being chosen according to the symptoms.
Example 7
(Enteric hard capsules)
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
thoroughly coated with 90 mg of glucose, and then the mixture / a 100 mg enteric capsule is placed to form a hard orally administrable capsule. The capsules obtained in this way are administered orally at a rate of 1 to 10 capsules between 1 and 10 times a day depending on the symptoms.
<EMI ID = 50.1> <EMI ID = 51.1>
'Example 8
(Enteric tablets)
<EMI ID = 52.1>
D-mandelic acid d-glucoside with 1 part lactose, 10 parts starch and 1 part magnesium stearate, the mixture being molded by application of pressure to form tablets.
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
parts of starch and 1.5 parts of a pasty solution containing 5% starch, the mixture then being brought into the form of granules by application of a wet process. Then add a part of magnesium stearate to the granules and
this mixture is molded by applying pressure so as to form tablets. The tablets thus obtained are subjected
film coating in the traditional way using the coating solution comprising the following substances:
<EMI ID = 55.1>
Enteric tablets are thus obtained.
Example 9
(Enteric oily suspension)
Following the method of M. Shichiri (refer to
<EMI ID = 56.1> <EMI ID = 57.1>
after addition, the supersonic wave treatment is continued for 20 seconds. The emulsion thus obtained is added to 60 ml of water in which 1% of sodium lauryl sulfate has been dissolved; we resubmit the. mixture, treatment by supersonic waves for 20 seconds and an oily suspension is thus obtained. The pH of the suspension is adjusted to 6.5 and stored at a temperature of 4 [deg.] C. The suspension is administered orally in the form of separate doses of 30 ml per administration, the frequency of administration being chosen according to the symptoms.
<EMI ID = 58.1>
Trial 1
This assay is performed on solid Ehrlich cancers by subcutaneously implanting Ehrlich cancer cells into the dorsal hypodermis of 4 mice 4 to 5 weeks old using an implantation needle. . 24 hours after implantation, each mouse is injected continuously intraperitoneally for 9 days a daily dose of 0.1 ml (which corresponds to 25 mg / kg
of body weight) of a distilled aqueous solution (5 mg / ml) of dl-mandelic acid (product manufactured by Tokyo Kasei
Kogyo K .K). After two days, the cancer of the difference mice was removed, their weight was measured and these weights were compared to a group of control mice. The results are shown in Table 1 below.
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
There is therefore a remarkable reduction in the weight of Ehrlich cancers.
Trial 2
Ehrlich cancers were implanted in the abdominal cavity of 4 mice aged 4 to 5 weeks. After one week, the ascites cells of these mice are implanted subcutaneously at a rate of 106 cells / 0.2 ml in the hypodermis of their dorsal part, using
an implantation needle. 24 hours after implantation, they are administered orally using a probe, an aqueous solution of dl-mandelic acid � -D-glucoside (55mg / ml), this administration being carried out continuously while
9 days at a rate of 0.1 ml per day (220 mg / kg body weight). 2 days after the final administration, the tumors were removed and their respective weight measured and compared to a control group of mice. The results are shown in Table II below.
TABLE II
<EMI ID = 61.1>
Trial 3
4 mice aged 6 to 7 weeks are implanted,
<EMI ID = 62.1>
cutaneous in the hypodermis of the dorsal part in use.
sant an implantation needle. 24 hours after implantation they are administered by. - oral route, a distilled aqueous solution
<EMI ID = 63.1>
tion being carried out continuously for 9 days. Two days after the final administration, the weight of the tumors of the treated groups is measured. The results are shown in Table III.
TABLE III
<EMI ID = 64.1>
Trial 4
(Clinical therapy on human body)
<EMI ID = 65.1>
dl-mandelic (refer to the preparation of example 7),
<EMI ID = 66.1>
important in the final stage of a large squamous cell cancer of the tongue with the appearance of ulcers and a significant metastasis of the right neck suffering greatly and being moreover without appetite.
The capsules are then administered continuously at a rate of 5 capsules (each capsule containing
<EMI ID = 67.1>
After 85 days, the metastasis diminished markedly,
and the pains are eliminated. The tumor and ulcer on the tongue practically disappeared, the affected tongue returned to its normal size and softened, and appetite improved.
(2) Acute toxicity
Regarding the acute toxicity of mandelic acid, the minimum lethal dose in the case of <EMI ID = 68.1>
due to its weak molecular structure, mandelic acid
is rapidly excreted from the body. On the other hand, even when doses of. 2000 mg / kg are administered continuously,
no toxicity is noticed.
<EMI ID = 69.1>
Also a low molecular structure, it is also rapidly excreted from the living body, and even with continuous administration of 2000 mg / kg to mice for seven days, no toxicity is noticed.
CLAIMS
1. Anti-cancer composition, characterized in that it comprises, as active ingredient, mandelic acid, or one of its acceptable salts or derivatives of
pharmacological point of view.