WO1982004392A1 - Procede de preparation de compositions pharmaceutiques a base d'(alpha)-/2-/bis (1-methylethyl) amino/ethyl(alpha)-phenyl 2-pyridine acetamide ou de l'un de ses sels - Google Patents

Procede de preparation de compositions pharmaceutiques a base d'(alpha)-/2-/bis (1-methylethyl) amino/ethyl(alpha)-phenyl 2-pyridine acetamide ou de l'un de ses sels Download PDF

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Definitions

  • the subject of the present invention is a process for the preparation of pharmaceutical compositions, based on ⁇ - / 2- / bis (1-methyl ethyl) amino / ethyl / ⁇ -phenyl 2-pyridine acetamide or one of its salts . It is known that the absorption of medicinal substances by the body is of very variable duration and importance depending on the routes of administration. This absorption allows in the most favorable cases to obtain a fast activity and which can last a few hours.
  • the Applicant has discovered a new depot form of a known antiarrhythmic drug, namely ⁇ - / 2- / bis (1-methylethyl) amino / ethyl / - ⁇ -phenyl-2-pyridine acetamide and its salts, such as phosphate, chloride, bromide, ethylene disulfonate, acetate or sodium acid sulfate, described in the special drug patent No. 2,485 M.
  • a known antiarrhythmic drug namely ⁇ - / 2- / bis (1-methylethyl) amino / ethyl / - ⁇ -phenyl-2-pyridine acetamide and its salts, such as phosphate, chloride, bromide, ethylene disulfonate, acetate or sodium acid sulfate, described in the special drug patent No. 2,485 M.
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of pharmaceutical compositions having a prolonged antiarrhythmic action, characterized in that one mixes: a) ⁇ - / 2- / bis (1-methylethyl) amino / ethyl / - ⁇ -phenyl-2-pyridine acetamide or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, b) an ester of glycerol and a fatty acid containing 10 to 22 carbon atoms, c) a filler inert whose solubility in water at room temperature is between 0.2 g and 3 g per milliliter.
  • the ester of glycerol and of a fatty acid can be a monodi-, or triester of glyceryl, formed with fatty acids containing from 10 to 22 carbon atoms; there may be mentioned, for example, glyceryl mono-, di-, and tristearates, glyceryl mono-, di-, and tripalmitates, glyceryl di- and trilaurates, glyceryl mono, di- and tricaprates and glyceryl mono-, di-, and trimyristates. These esters can be used alone or as a mixture.
  • the inert fillers whose solubility in water at room temperature is between 0.2 g and 3 g per milliliter can be, for example, mineral salts, such as sodium chloride, or sugars, such as sucrose. , lactose or glucose.
  • the subject of the present invention is in particular a process as defined above, characterized in that the active principle which is incorporated is ⁇ - / 2- / bis (1-methyl ethyl) amino / ethyl / - ⁇ phosphate -phenyl 2-pyridine acetamide.
  • the invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that the various constituents are mixed in the following proportions: approximately 60% to 80% of ⁇ - / 2- / bis (1-methyl ethyl) amino / ethyl / - ⁇ - ⁇ henyl 2-pyridine acetamide, 10% to 30% of a glycerol ester and a fatty acid containing 10 to 22 carbon atoms and 2% to 12% of a filler inert whose solubility in water at room temperature is between 0.2 g and 3 g per milliliter.
  • the ester of glycerol and of a fatty acid containing 10 to 22 carbon atoms is preferably monostearate of glyceryl.
  • the inert filler preferably has a solubility in water at room temperature of between 1.5 g and 2.5 g per milliliter and preferably consists of sucrose.
  • a binding agent such as polyvinylpyrro lidone and a lubricant.
  • the present invention thus in particular relates to a process as defined above, characterized in that one adds, in addition, polyvinylpyrrolidone and a lubricant.
  • the lubricant can be, for example, talc, stearic acid, zinc, calcium or aluminum stearates, and preferably magnesium stearate.
  • the binder and the lubricant can be added in the usual proportions, for example, from 0.5% to 3% of each, and preferably 0.5% to 1.5% of binder, and from 2% to 3% of lubricant.
  • the compositions obtained according to the process of the invention are endowed with remarkable prolonged antiarrhythmic properties. These properties are illustrated later in the experimental part.
  • the pharmaceutical compositions obtained by the process which is the subject of the present invention can be used in the preventive treatment of arrhythmia disorders, arrhythmia relapses, paroxysmal tachycardia relapses or in the curative treatment of atrial or ventricular extrasystolies, extrasystole and digital biginism.
  • the usual dose which varies depending on the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 100 mg to 500 mg of ⁇ - / 2- / bis (1-methylethyl) amino / ethyl phosphate. / - ⁇ -phenyl-2-pyridineacétamide by taken, orally in humans, at a rate of morning and evening.
  • compositions can be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, they are prepared according to the usual methods.
  • other excipients usually used in these pharmaceutical compositions can be added, such as gum arabic, aluminum hydroxide, colloidal silica, starch, conservatives. It will now be given without implied limitation, an example of implementation of the invention.
  • EXAMPLE Coated tablets
  • the phosphate of ⁇ - / 2- / bis (1-methylethyl) amino / ethyl / - ⁇ -phenyl-2-pyridineacetamide, glyceryl monostearate and sugar is mixed homogeneously, the mixture melts at around 65 ° C, calibrate the granules obtained on a sieve, wet said granules using an aqueous solution of polyvinyl pyrrolidone, dry, calibrate again, add the magnesium stearate then pass through a compressing machine.
  • the coating is carried out by spraying an aqueous solution of a mixture of hydroxypropylmethyl cellulose, glucose and propylene glycol and simultaneous drying.
  • Plasma samples (10 ml once each) were taken at time 0 (just before administration) -0.5 -1-1.5-2-3-4-5-6-8-12-15- 24-30-36-48 hours after administration.
  • the product is assayed by chromatography high pressure liquid, after extraction of the plasma using ethyl acetate.
  • the concentrations were expressed as a percentage of the dose administered per liter of plasma.

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Abstract

Procede de preparation de compositions pharmaceutiques ayant une action antiarythmique prolongee, caracterise en ce que l'on melange; a) l'(Alpha)-/2-/bis (1-methylethyl) amino/ethyl/-(Alpha)-phenyl-2-pyridine acetamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, b) un ester du glycerol et d'un acide gras renfermant de 10 a 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilite dans l'eau a temperature ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.

Description

Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques à base d'α -/2-/bis (1-méthyl éthyl) amino/éthyl/α-phényl 2-pyridine acétamide ou de l'un de ses sels.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, à base d'α-/2-/bis (1-méthyl éthyl) amino/éthyl/ α-phényl 2-pyridine acetamide ou de l'un de ses sels. On sait que l'absorption des substances médicamenteuses par l'organisme est de durée et d'importance très variables selon les voies d'administration. Cette absorption permet dans les cas les plus favorables d'obtenir une activité rapide et qui peut durer quelques heures. Pour étaler dans le temps cette activité, on a recours à divers artifices ; d ' un point de vue physique, on peut ainsi modifier la taille des particules de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein d'une substance appropriée ; par ailleurs, on a imaginé des artifices chimiques tels que l'utilisation de résines echangeuses d'ions, ou la complexation. Dans le domaine des antiarythmiques, il est plus particulièrement utile d'obtenir des produits agissant de façon durable et dont l'action soit aussi constante que possible, puisque l'affection à traiter nécessite le plus souvent une thérapeutique ininterrompue pendant une longue période.
La demanderesse a découvert une nouvelle forme retard d'un médicament antiarythmique connu, à savoir 1'α-/2-/bis (1-méthyléthyl) amino/ethyl/-α-phényl-2-pyridine acetamide et ses sels, tels que le phosphate, le chlorure, le bromure, l'éthylène disulfonate, l'acétate ou le sulfate acide de sodium, décrits dans le brevet spécial de médicament n° 2 485 M.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de ccmpositions pharmaceutiques ayant une action antiarythmique prolongée, caractérisé en ce que l'on mélange : a) L'α-/2-/bis(1-méthyléthyl) amino/éthyl/-α-phényl-2-pyrïdine acetamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, b) un ester du glycérol et dïun acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
L'ester du glycérol et d'un acide gras peut être un monodi-, ou triester de glycéryle, formé avec des acides gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone ; on peut citer, par exemple, les mono-, di-, et tristéarates de glycéryle, les mono-, di-, et tripalmitates de glycéryle, les di- et trilaurates de glycéryle, les mono, di- et tricaprates de glycéryle et les mono-, di-, et trimyristates de glycéryle. Ces esters peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Les charges inertes dont la solubilité dans 1 ' eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre peuvent être, par exemple, des sels minéraux, tels que le chlorure de sodium, ou des sucres, tels que le saccharose, le lactose ou le glucose. La présente invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le principe actif que l'on incorpore est le phosphate d' α-/2-/bis (1-méthyl éthyl) amino/éthyl/-α-phényl 2-pyridine acetamide.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on mélange les différents constituants selon les proportions suivantes : environ 60 % à 80 % d'α-/2-/bis (1-méthyl éthyl) amino/éthyl/-α-ρhényl 2-pyridine acetamide, 10 % à 30 % d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone et 2 % à 12 % d'une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
L'ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone est, de préférence, le monostéarate de glycéryle.
La charge inerte a, de préférence, une solubilité dans l'eau à température ambiante comprise entre 1 ,5 g et 2,5 g au millilitre et, est de préférence, constituée de saccharose. Dans le cadre de la présente invention, on a aussi trouvé qu'il pouvait être avantageux d'ajouter aux trois composants définis ci-dessus, un agent liant tel que la polyvinylpyrro lidone et un lubrifiant.
La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on ajoute, en outre, de la polyvinylpyrrolidone et un lubrifiant.
Le lubrifiant peut être, par exemple, le talc, l'acide stéarique, les stéarates de zinc, de calcium ou d'aluminium, et de préférence, le stéarate de magnésium.
Le liant et le lubrifiant peuvent être ajoutés dans les proportions usuelles, par exemple, de 0,5 % à 3 % de chaque, et de préférence 0,5 % à 1,5 % de liant, et de 2 % à 3 % de lubrifiant. Les compositions obtenues selon le procédé de l'invention sont douées de remarquables propriétés antiarythmiques prolongées. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
En raison de ces propriétés, les compositions pharmaceutiques obtenues par le procédé, objet de la présente invention, peuvent être utilisées dans le traitement préventif des troubles du rythme, des rechutes d'arythmie, .des rechutes de tachycardie paroxystique ou dans le traitement curatif des extrasystolies auriculaires ou ventriculaires, de l'extrasystolie et du bigéminisme digitalique. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 100 mg à 500 mg de phosphate d' α-/2-/bis (1 -méthyléthyl) amino/éthyl/-α-phényl-2-pyridineacétamide par prise, par voie orale chez l'homme, à raison d'une prise matin et soir.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Lors de la réalisation des compositions pharmaceutique, telles que définies ci-dessus, on peut ajouter d'autres excipients habituellement utilisés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que la gomme arabique, l'hydroxyde d'aluminium, la silice colloïdale, l'amidon, les conservateurs. II va être donné maintenant à titre non limitatif, un exemple de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE : Comprimés enrobés
On a préparé des comprimés enrobés répondant à la formule
- phosphate d' α-/2-/bis (1 -méthyléthyl) amino/éthyl/-α-phényl-2pyridineacétamide (phosphate de disopyramide) 322,5 mg - monostéarate de glycéryle 90,0 mg
- sucre en poudre 30,0 mg
- polyvinyl pyrrolidone 5,0 mg
- stéarate de magnésium 12,5 mg - enrobage (hydroxypropylméthyl cellulose/glucose, propylëneglycol) 10,0 mg
On mélange de façon homogène le phosphate d'α-/2-/bis (1 -méthyléthyl) amino/éthyl/-α-phényl-2-pyridineacétamide, le monostéarate de glycéryle et le sucre, fait fondre le mélange aux environs de 65°C, calibre sur un tamis les granulés obtenus, mouille lesdits granulés à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinyl pyrrolidone, sèche, calibre à nouveau, ajoute le stéarate de magnésium puis passe sur machine à comprimer.
L'enrobage est effectué par pulvérisation d'une solution aqueuse d'un mélange d' hydroxypropylméthyl cellulose, de glucose et de propylène glycol et séchage simultané. Etude clinique de l'activité retard
On a comparé chez l'homme les concentrations plasmatiques en disopyramide, en fonction du temps, après administration pa voie orale de 2 gélules à 100 mg de disopyramide et de 1 compri mé de phosphate de disopyramide de l'exemple, correspondant à 250 mg de dysopyramide base.
L'étude a porté sur 6 sujets de sexe masculin âgés de 21 à 24 ans, en administration croisée. Les prélèvements plasmatiques (10 ml à chasue fois) ont été effectués au temps 0 (juste avant l'administration) -0,5 -1-1,5-2-3-4-5-6-8-12-15-24-30-36-48 heures après l'administration. Le dosage du produit est effectué par chromatographie liquide haute pression, après extraction du plasma à l'aide d'acétate d'éthyle.
Afin de pouvoir comparer directement les concentrations plasmatiques abtenues après l'administration étant donné que les doses différentes de dysopyramide sont contenues dans les gélules et dans les comprimés, les concentrations ont été exprimées en pourcentage de la dose administrée par litre de plasma.
Les résultats obtenus sont les suivants : a) Horaires de concentration maximum : La concentration plasmatique maximum est atteinte en 2,58 heures pour la forme gélule et en 4,50 heures pour la forme comprimé. b) Quantité de principe actif atteignant la circulation générale : On calcule la surface comprise entre la courbe représentant la concentration plasmatique du produit testé en fonction du temps et l'axe des abscisses. On obtient des résultats sensi blement identiques. Gélules : 13,6 % de la dose 1-1. h Comprimés : 13,2 % de la dose 1-1. h
1 représente le volume plasmatique en litres, h représente le temps en heures. c) Temps de latence avant le début de l'action :
Gélules 0,34 h Comprimés 0,29 h Conclusions
On peut ainsi constater un retard significatif de la résorption du produit dans la forme comprimé par rapport à la. forme gélule, étant donné que le pic de concentration maximum est plus tardif dans la forme comprimé.
Par ailleurs, la même quantité totale de principe actif atteint la circulation générale dans les formes comprimé et gélule. Enfin, le principe actif apparaît dans le plasma à des temps identiques. Dans le cas des comprimés, on a donc bien à faire à des médicaments à action prolongée.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
1) Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ayant une action anti arythmique prolongée, caractérisée en ce que l'on mélange : a) 1'α-/2-/bis (1-méthyléthyl) amino/éthyl/-α-phényl-2-pyridine acetamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone, c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
2) Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le principe actif que l'on incorpore est le phosphate d'α-/2-/bis (1-méthyl éthyl) amino/éthyl/-α-phényl 2-pyridine acetamide.
3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'o mélange les différents constituants selon les proportions suivantes : environ 60 % à 80 % d'α-/2-/bis (1 -méthyléthyl) amino/éthyl/-α-phényl 2-pyridine acetamide, 10 % à 30 % d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone et 2 % à 12 % d'une charge inerte dont la solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au millilitre.
4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22 atomes de carbone est le .monostéarate de glycéryle.
5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la charge inerte a une solubilité dans 1'eau à température ambiante comprise entre 1 ,5 g et 2,5g au millilitre. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la charge inerte est constituée de saccharose.
7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 , caractérisé en ce que l'on incorpore, en outre, de la polyvinyl pyrrolidone et un lubrifiant.
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