ES2327913T3 - Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida que contienen un peptido portador. - Google Patents

Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida que contienen un peptido portador. Download PDF

Info

Publication number
ES2327913T3
ES2327913T3 ES03721329T ES03721329T ES2327913T3 ES 2327913 T3 ES2327913 T3 ES 2327913T3 ES 03721329 T ES03721329 T ES 03721329T ES 03721329 T ES03721329 T ES 03721329T ES 2327913 T3 ES2327913 T3 ES 2327913T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carrier
peptide
carrier peptide
salt
solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03721329T
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques-Pierre Moreau
Roland Cherif-Cheikh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2327913T3 publication Critical patent/ES2327913T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración parenteral a un sujeto, que comprende un péptido portador seleccionado del grupo constituido por somatostatina o un análogo de somatostatina, o una sal del mismo, uno o más agentes terapéuticos, y hasta un 30% en peso de un portador soluble monomérico farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales de dicho sujeto, liberando dicho gel dicho péptido portador y cualquiera de dichos agentes terapéuticos continuamente en el paciente durante un periodo extenso de tiempo.

Description

Formulaciones de medicamentos de liberación sostenida que contienen un péptido portador.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida.
Antecedentes de la invención
Los péptidos se administran generalmente por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, puesto que a menudo se degradan en el tracto gastrointestinal. Muchos tratamientos peptídicos (por ejemplo, insulina, LHRH y somatostatina) requieren la administración continua o repetida del péptido al paciente durante un periodo extenso de tiempo. Sin embargo, dichas inyecciones continuas causan tanto inconvenientes como incomodidad al paciente.
Las formulaciones de liberación sostenida se han desarrollado para suministrar péptidos durante periodos prolongados de tiempo sin la necesidad de inyecciones repetidas. Se han desarrollado microcápsulas poliméricas y matrices sólidas, por ejemplo, utilizando polímeros polilácticos biodegradables. Véanse, por ejemplo, Hutchinson, patente de EE.UU. nº 4.767.628 y Kent y col., patente de EE.UU. nº 4.675.189. Se han usado también hidrogeles como formulaciones de liberación sostenida para péptidos. Estos hidrogeles comprenden polímeros tales como poli-N-isopropilacrilamida (NIPA), éter de celulosa, ácido hialurónico, lecitina y agarosa para controlar el suministro. Véase, por ejemplo, la solicitud PCT WO 94/08623.
Se ha reseñado que algunos péptidos forman agregados solubles o partículas insolubles una vez mezclados en una disolución. Véase Eckhardt y col., Pharm. Res., 8: 1360 (1991). Otros han estudiado la posibilidad de utilizar estos agregados peptídicos como formulaciones de liberación sostenida. Véase la solicitud de patente europea 0510913 A2 (1992) y Wan y col., Pharmaceutical Research, vol. 111, Supl. 10, resúmenes P. S291 y P. S243 (1994). Sin embargo, estas composiciones de liberación sostenida requieren que el péptido se disuelva en disolución salina o tampones biológicamente compatibles y que se incube después hasta formarse una estructura de gel cristalino líquido.
Por otro lado, se ha reseñado que ciertas sales peptídicas solubles pueden formularse en forma de formulaciones de gel de liberación sostenida sin la adición de un polímero biodegradable u otra matriz portadora para controlar el perfil de liberación de péptido. Véase Cherif-Cheikh, patente de EE.UU. 5.595.760.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que forman automáticamente un gel de liberación sostenida en un paciente sin necesidad de disolución extemporánea ni incubación de la composición. La invención está basada en el descubrimiento de que ciertos péptidos solubles o sales de los mismos pueden servir como portadores de liberación sostenida para controlar, no sólo el perfil de liberación del propio péptido, sino también el perfil de liberación de uno o más agentes terapéuticos. Las nuevas composiciones formadas con dichos "péptidos portadores" gelifican automáticamente tras interacción con los fluidos corporales de un paciente y liberan entonces tanto el péptido como el agente o agentes terapéuticos durante un periodo extenso de tiempo. Las nuevas composiciones reducen por tanto el volumen, coste y tiempo de fabricación de formulaciones basadas en polímero de liberación sostenida
conocidas.
En general, la divulgación caracteriza un procedimiento de administración de un péptido portador y un agente o agentes terapéuticos a un paciente y de suministro del péptido portador y el agente o agentes terapéuticos continuamente durante un periodo extenso de tiempo. El procedimiento comprende obtener una composición farmacéutica sólida que comprende un péptido portador, concretamente un péptido gelificable soluble o sal del péptido, y un agente o agentes terapéuticos, y administrar por vía parenteral la composición sólida al paciente mediante inyección, por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intraperitoneal, en el que la composición sólida forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales del paciente y libera el péptido portador y el agente o agentes terapéuticos continuamente en el paciente durante un periodo extenso.
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración parenteral a un sujeto, que comprende un péptido portador seleccionado del grupo constituido por somatostatina o un análogo de somatostatina o una sal de la misma, uno o más agentes terapéuticos y hasta un 30% en peso de un portador soluble monomérico farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición forma automáticamente un gel después de interacción con dichos fluidos corporales del sujeto, liberando dicho gel dicho péptido portador y cualquiera de dichos agentes terapéuticos continuamente en el paciente durante un periodo extenso de tiempo.
Un grupo preferido de agentes terapéuticos que pueden incluirse en una composición de la invención son agonistas o antagonistas de dopamina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferidos de este grupo incluyen, por ejemplo, amantadina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, mesulergina, pergolida, pramipexol, quinagolida y ropinirol, y sus sales farmacéuticamente aceptables y análogos de los mismos. Es un compuesto particularmente preferido de este grupo la cabergolina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones de la presente invención permiten ventajosamente la administración de agentes terapéuticos solubles e insolubles a un sujeto, por ejemplo durante un periodo extenso de tiempo. Adicionalmente, puede fabricarse una composición de la presente invención, por ejemplo, que podría contener un compuesto con malas propiedades de solubilidad, gelificación o agregación, de modo que se eviten disolventes, temperaturas, tensiones de cizalladura indeseables y otras condiciones indeseables, concretamente, condiciones que probablemente desestabilicen moléculas.
En un aspecto, el péptido portador y el agente o agentes terapéuticos se liberan durante un periodo de al menos 3 días, preferiblemente al menos 7 días, más preferiblemente al menos 14 días, aún más preferiblemente al menos 30 días.
En otro aspecto, el péptido portador mismo es un agente terapéutico, concretamente, es biológicamente activo por sí mismo. En otra realización, el péptido portador es esencialmente inactivo biológicamente.
Una lista en modo alguno exhaustiva ni limitante de los tipos de péptidos adecuados para uso como péptido portador en la invención incluye hormona de crecimiento (GH), péptido liberador de hormona de crecimiento (GHRP), factor de liberación de hormona de crecimiento (GRF), factor de crecimiento epidérmico (CGRP), amilina, hormona paratiroidea (PTH), péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrp), gastrina, péptido liberador de gastrina (GRP), hormona estimulante de melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona luteinizante (LH), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), citocinasas, sorbina, colecistocinina (CCK), glucagón, péptido similar a glucagón (GLP), gastrina, encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de adenilato ciclasa de pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), tropina de células beta (un fragmento de ACTH) o análogos biológicamente activos o inactivos de cualquiera de los anteriores.
Las sales de péptidos portadores gelificables solubles preferidas según la invención incluyen sales de somatostatina y análogos tales como somatulina (Kinerton, Ltd., Dublín, Irlanda; véase, por ejemplo, Johnson y col., Eur. J. Endocrinol. 130: 229-34, 1994), sales de calcitonina y sus análogos, sales de análogos de LHRH tales como el antagonista ganirelix, (GRX; véase, por ejemplo, Nestor y col., J. Med. Chem., 35 (21): 3942-3948, 1992) y sales de GH, GRF, PTH, PTHrp y análogos biológicamente activos o inactivos de los mismos.
Son ejemplos de sales preferidas aquellas con ácidos orgánicos terapéuticamente aceptables (por ejemplo, acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico o toluenosulfónico, y sales con ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos (por ejemplo, ácido clorhídrico), ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Los péptidos portadores gelificables de la invención pueden combinarse con un portador soluble monomérico farmacéuticamente aceptable para facilitar la fabricación y/o administración. Los ejemplos de portadores incluyen polialcoholes tales como manitol y sorbitol, azúcares tales como glucosa y lactosa, tensioactivos, disolventes orgánicos y polisacáridos. Por tanto, en otro aspecto, la composición de la invención comprende adicionalmente un portador monomérico soluble farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa y similares, estando preferiblemente presente dicho portador monomérico en una cantidad de hasta un 30% en peso del peso seco de dicha composición.
Las composiciones sólidas de la invención pueden fabricarse en forma de un cilindro de diámetro menor de 3 mm, y preferiblemente menor de 2 mm, para administración mediante trócar estándar.
Puede usarse también una suspensión semisólida en el procedimiento de la invención. Los términos "suspensión semisólida" y "composición semisólida" se usan intercambiablemente en la presente memoria para designar suspensiones viscosas similares a pasta de un péptido portador y un agente o agentes terapéuticos en un disolvente líquido tal como agua esterilizada. Una suspensión semisólida según la invención incluye (1) un péptido portador sólido soluble y (2) un disolvente, por ejemplo, un disolvente acuoso como agua esterilizada en una cantidad menor del 50%, y preferiblemente de 20 ó 10%, de la cantidad de disolvente necesaria para disolver la sal peptídica o cualquier agente o agentes terapéuticos, proporcionando la consistencia semisólida. La suspensión puede administrarse también por vía parenteral al paciente en una inyección, y forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales del paciente.
La invención caracteriza adicionalmente un gel de liberación sostenida formado en un paciente. El gel está compuesto de (1) una composición farmacéutica que incluye un péptido portador o sal peptídica portadora, concretamente un péptido o sal peptídica gelificable soluble, un agente o agentes terapéuticos y hasta un 30% en peso de un portador soluble farmacéuticamente aceptable, y (2) uno o más fluidos corporales del paciente, en el que el péptido o sal peptídica portador forma automáticamente el gel después de interacción con los fluidos corporales, y el gel libera el péptido portador y el agente o agentes terapéuticos continuamente en el paciente durante un periodo extenso de tiempo, preferiblemente durante al menos 3 días después de la formación, más preferiblemente durante al menos 7 días, más preferiblemente durante al menos 14 días, más preferiblemente aún durante al menos 30 días. La composición farmacéutica que forma el gel puede ser un sólido o puede incluir adicionalmente un disolvente, por ejemplo, agua esterilizada, en una cantidad menor de un 50% de la cantidad de disolvente necesaria para disolver el péptido o sal peptídica portador o el agente o agentes terapéuticos, y para proporcionar a la composición farmacéutica una consistencia semisólida.
Además, la invención caracteriza una composición farmacéutica de liberación sostenida sólida no particulada para administración parenteral a un paciente. Esta composición comprende (1) un péptido o sal peptídica gelificable soluble (concretamente, un péptido portador o sal del mismo) y un agente o agentes terapéuticos y (2) hasta un 30% en peso de un portador soluble monomérico farmacéuticamente aceptable, combinado en una forma cilíndrica sólida, en la que la composición sólida forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales del paciente y libera el péptido continuamente en el paciente durante un periodo extenso de tiempo. Preferiblemente, el gel libera el péptido portador y el agente o agentes terapéuticos durante al menos 3 días después de la formación, más preferiblemente al menos 7 días, más preferiblemente al menos 14 días, aún más preferiblemente al menos
30 días.
La invención caracteriza también una suspensión farmacéutica semisólida de liberación sostenida para administración parenteral a un paciente. Esta suspensión consiste esencialmente en (1) una sal peptídica soluble gelificable (concretamente, un péptido portador o sal del mismo), un agente o agentes terapéuticos y hasta un 30% en peso de un portador soluble farmacéuticamente aceptable; y (2) un disolvente en una cantidad menor de un 50%, y preferiblemente de 20 ó 10%, de la cantidad de disolvente necesaria para disolver el péptido portador o sal del mismo o el agente o agentes terapéuticos y proporcionar la consistencia semisólida de la suspensión, en la que la suspensión semisólida forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales del paciente y libera el péptido portador y el agente o agentes terapéuticos continuamente en el paciente durante un periodo extenso de tiempo. Preferiblemente, el gel libera el péptido portador y el agente o agentes terapéuticos durante al menos 3 días después de la formación, más preferiblemente al menos 7 días, más preferiblemente al menos 14 días, aún más preferiblemente al menos 30 días.
En otro aspecto, la invención caracteriza un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica sólida mediante a) mezclado de una sal peptídica soluble gelificable (concretamente, un péptido portador o sal del mismo), un agente o agentes terapéuticos y hasta un 30% en peso de un portador soluble farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla; b) combinar la mezcla con un vehículo líquido para formar una formulación semisólida; c) extrudir la formulación semisólida para formar un filamento alargado; d) cortar el filamento alargado en barras cilíndricas semisólidas; y e) secar las barras semisólidas para formas barras cilíndricas sólidas. Preferiblemente, las barras sólidas tienen un diámetro de menos de 2 ó 3 mm.
El término "péptido" significa una molécula natural o sintética que comprende dos o más aminoácidos ligados por el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino del otro. Por tanto, el término incluye tanto polipéptidos como proteínas. Un péptido o sal peptídica "soluble" es aquel que tiene una solubilidad de 0,1 mg/ml, y preferiblemente 1,0 mg/ml, en agua a un pH de 7,0 y una temperatura de 25ºC.
Como se usa en la presente memoria, el término "péptido portador" designa un péptido gelificable o sal peptídica gelificable, concretamente, un péptido o sal peptídica que formará un gel tras contacto con fluidos corporales. El péptido portador es preferiblemente soluble en agua, como se define en la presente memoria. Que un péptido o sal peptídica sea gelificable y tenga las propiedades biológicas deseadas, puede determinarse ensayando el péptido o sal peptídica en uno o más de los ensayos in vitro y/o in vivo descritos a continuación.
El término "análogo" se usa en la presente memoria para cubrir cualquier compuesto peptídico o no peptídico de origen natural, recombinante o sintetizado químicamente, o derivados o fragmentos del mismo, pudiendo ser dicho compuesto biológicamente activo o biológicamente inactivo. A modo de ejemplo con respecto, por ejemplo, a un péptido de origen natural, el péptido incluiría, sin limitación, péptidos en los que uno o más de los grupos N- o C-terminales o cadenas laterales se ha modificado estructuralmente, y/o en los que se han incluido uno o más enlaces no peptídicos o seudopeptídicos, y/o en los que se ha unido un sustituyente a uno o más nitrógenos de amida.
El término "análogo biológicamente activo" se usa en la presente memoria para cubrir cualquier análogo que exhiba un efecto agonista o antagonista respecto al compuesto peptídico o no peptídico no modificado o de origen natural correspondiente.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que se entiende normalmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden usarse procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen a continuación los procedimientos y materiales preferidos. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan como referencia, cada una en su totalidad. Además, los materiales, procedimientos y ejemplos son sólo ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Resultarán evidentes otros rasgos y ventajas de la invención a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, por ejemplo, cilindros sólidos o suspensiones semisólidas, que forman automáticamente geles de liberación sostenida una vez administrados a un paciente. Como es bien conocido en la técnica, pueden usarse dispositivos de jeringuilla o similares a jeringuilla para administrar suspensiones semisólidas, mientras que pueden usarse trócares y dispositivos similares a trócares para administrar composiciones sólidas.
Cada unidad de las nuevas composiciones contendrá al menos la dosis diaria del agente o agentes terapéuticos deseada multiplicada por el número deseado de días de actividad. Después de que la composición gelifique automáticamente tras contacto con fluidos corporales, se suministran el péptido portador y el agente o agentes terapéuticos a partir del gel según perfiles de nivel sanguíneo que son comparables con los perfiles de nivel sanguíneo del péptido portador y el agente o agentes terapéuticos cuando se administran mediante inyección diaria continua, mediante composiciones de liberación sostenida conocidas, por ejemplo formulaciones peptídicas poliméricas, o mediante una bomba de infusión que funciona en modo de suministro estacionario.
\vskip1.000000\baselineskip
Péptidos adecuados para composiciones farmacéuticas
Los péptidos o formas de sal de los mismos que pueden usarse como péptidos portadores en las composiciones de la invención forman un gel en fluidos corporales, por ejemplo, linfa o suero sanguíneo, cuando se administran a un paciente y, una vez gelificados, pueden controlar el suministro del péptido portador y de un agente o agentes terapéuticos a una velocidad adecuada para un uso terapéutico del péptido portador y/o del agente o agentes terapéuticos. Por ejemplo, los geles que usan, por ejemplo, análogos de somatostatina tales como somatulina como péptido portador y decapeptilo como agente terapéutico pueden mantener una liberación sostenida de niveles terapéuticos de somatulina y decapeptilo en la sangre durante un mes o más. Véase el ejemplo 1 siguiente.
Los péptidos preferidos para uso como péptido portador en las nuevas composiciones incluyen somatostatina, calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), agonistas o antagonistas solubles de LHRH, GRF y otros análogos solubles que tienen efecto agonista o antagonista de cualquiera de estos péptidos. Preferiblemente, el péptido portador comprende al menos un residuo hidrófobo, por ejemplo, residuos de origen no natural tales como naftilalanina (Nal), norleucina (Nle) y fenilalaninas sustituidas con halógeno, y residuos de origen natural tales como Trp, Ile, Phe, Val, Leu, Met, Ala, Gly o Cys, que permiten al péptido portador formar mejor un gel. Pueden determinarse las hidrofobicidades de los aminoácidos como se debate en Eisenberg, Ann. Rev. Biochem., 53: 595-623 (1984).
La configuración de un péptido portador de la composición está también preferiblemente alterada, por ejemplo, por un D-aminoácido para reducir la degradación enzimática, por un puente disulfuro para crear un péptido cíclico, o por un enlace amida interno entre las cadenas laterales de dos residuos aminoacídicos. Estos rasgos de péptidos portadores adecuados se cree que permiten o potencian la capacidad del péptido portador o sal peptídica de formar automáticamente un gel una vez administrado a un paciente.
Las siguientes publicaciones dan a conocer secuencias de péptidos PTH y análogos: John P. Bilezikian (ed.), "The Parathyroids Basic and Clinical Concepts", páginas 239-258 (Raven Press, N.H. 1994); Nissenson y col., "Structure & Function of the Receptor for Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-Releasing hormone", Receptor, 3: 193-202 (1993); Bachem California, catálogo de 1993-1994 (Torrance, Calif.); y SIGMA.RTM., "Peptides and Amino Acids", catálogo de 1994 (St. Louis, Mo.).
Las siguientes publicaciones dan a conocer secuencias de péptidos PTHrP y análogos: Yasuda, y col., J. Biol. Chem., 264: 7720-7725 (1989) y Burtis, W. J., Clin. Chem., 38 (11): 2171-2183 (1992). Pueden encontrarse más ejemplos en las siguientes publicaciones: solicitud PCT 94/01460 (1994); solicitud PCT 94/02510 (1994); solicitud PCT 93/20203 (1993); solicitud PCT 92/11286 (1992); solicitud PCT 93/06846 (1993); solicitud PCT 92/10515 (1992); solicitud PCT 92/00753 (1992); solicitud EP 477885 A2 (1992); solicitud EP 561412 A1 (1993); solicitud EP 451867 A1 (1991); solicitud alemana 4203040 A1 (1993); patente de EE.UU. nº 4.771.124 (1988); patente de EE.UU. nº 4.656.250 (1987); patente de EE.UU. nº 5.229.489 (1993) y Bachem California, catálogo de 1993-94, 30-34 (1993).
Las siguientes publicaciones dan a conocer secuencias de análogos de somatostatina: solicitud PCT WO 91/09056 (1991); solicitud EP 0.505.680 A1 (1992); solicitud EP 0.363.589 A2 (1990); solicitud EP 0.203.031 A2 (1986); patente de EE.UU. nº 4.904.642 (1990); patente de EE.UU. nº 4.871.717 (1989); patente de EE.UU. nº 4.853.371 (1989); patente de EE.UU. nº 4.725.577 (1988); patente de EE.UU. nº 4.684.620 (1987); patente de EE.UU. nº 4.650.787 (1987); patente de EE.UU. nº 4.603.120 (1986); patente de EE.UU. nº 4.585.755 (1986); patente de EE.UU. nº 4.522.813 (1985); patente de EE.UU. nº 4.486.415 (1984); patente de EE.UU. nº 4.485.101 (1984); patente de EE.UU. nº 4.435.385 (1984); patente de EE.UU. nº 4.395.403 (1983); patente de EE.UU. nº 4.369.179 (1983); patente de EE.UU. nº 4.360.516 (1982); patente de EE.UU. nº 4.358.439 (1982); patente de EE.UU. nº 4.328.214 (1982); patente de EE.UU. nº 4.316.890 (1982); patente de EE.UU. nº 4.310.518 (1982); patente de EE.UU. nº 4.291.022 (1981); patente de EE.UU. nº 4.238.481 (1980); patente de EE.UU. nº 4.235.886 (1980); patente de EE.UU. nº 4.224.190 (1980); patente de EE.UU. nº 4.211.693 (1980); patente de EE.UU. nº 4.190.648 (1980); patente de EE.UU. nº 4.146.612 (1979); patente de EE.UU. nº 4.133.782 (1979); Van Binst y col., Peptide Res., 5: 8 (1992); Prevost y col., Cancer Res., 52: 893 (1992); y Bachem California, catálogo de 1993-1994, 94-95 (1993).
Las siguiente publicaciones dan a conocer secuencias de análogos de GRF: solicitud PCT WO 91/18998 (1991); solicitud PCT WO 92/18537 (1992); solicitud PCT WO 92/00095 (1992); solicitud PCT WO 91/03053 (1991); solicitud EP 314866 A2 (1989); solicitud EP 136475 B1 (1991); solicitud EP 320785 A2 (1989); patente de EE.UU. nº 4.732.972 (1988); patente de EE.UU. nº 4.627.312 (1986); solicitud de patente EP 511003 A1 (1992) y Bachem California, catálogo de 1993-1994, 64-65 (1993).
Las siguientes publicaciones dan a conocer secuencias de análogos de LHRH: patente de EE.UU. nº 4.307.083; patente de EE.UU. nº 4.292.313; patente de EE.UU. nº 4.124.577; patente de EE.UU. nº 4.111.923; patente de EE.UU. nº 4.101.538; patente de EE.UU. nº 4.101.537; patente de EE.UU. nº 4.093.611; patente de EE.UU. nº 4.087.419; patente de EE.UU. nº 4.087.418; patente de EE.UU. nº 4.087.417; patente de EE.UU. nº 4.083.967; patente de EE.UU. nº 4.062.835; patente de EE.UU. nº 4.031.072; patente de EE.UU. nº 4.031.070; patente de EE.UU. nº 4.031.069; patente de EE.UU. nº 3.824.227; patente de EE.UU. nº 3.824.065; Rivier y col., J. Med. Chem., 29: 1846 (1986); Ljungquist y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 8256 (1988); Coy y col., Amer. Clin. Res., 10: 139 (1978); Sundaram y col., Life Sci., 28: 83 (1981); Rivier y col., Life Sci., 23: 869 (1978); Humphrey y col., J. Med. Chem., 21: 120 (1978) y Bachem California, catálogo de 1993-1994, 67-68 (1993).
Las siguientes publicaciones dan a conocer secuencias de análogos de calcitonina: solicitud EP 464549 A1 (1992) y Bachem California, catálogo de 1993-1994, 28 (1993).
Ensayos in vitro para sales peptídicas adecuadas
Puede usarse un simple ensayo in vitro para determinar la idoneidad de un péptido o sal peptídica dado para uso como péptido portador en una composición de la presente invención. Se mezcla el péptido o sal peptídica, por ejemplo en forma de un polvo o una suspensión, con un fluido corporal transparente, por ejemplo, linfa, plasma o suero, en un envase. Se calienta este envase a 37ºC, por ejemplo mediante un baño de agua o aceite. Se hace una inspección visual para determinar si la sal peptídica forma un gel.
Puede usarse también un ensayo de difracción de luz in vitro para determinar si un péptido o sal peptídica será adecuado para uso en la presente invención. Se mezcla el péptido o sal peptídica, por ejemplo en forma de polvo, en un portaobjetos de vidrio de microscopio con entre 20 y 50% en peso de agua. Después de mezclar bien, por ejemplo después de aproximadamente 5 minutos, se analiza el portaobjetos en un microscopio inverso, tal como un ZEISS AXIOVERT 100, usando luz polarizada. Si la luz polarizada difracta, como indica la presencia de colores brillantes, la sal peptídica ha formado un gel y es adecuada para uso en la presente invención.
Puede usarse otro ensayo in vitro para estudiar las características de liberación de las composiciones sólidas y semisólidas de la invención. Se utiliza la celda de difusión transdérmica MICROETTE (Hanson Research, Palo Alto, Calif.) en el ensayo como sistema de automuestreo compuesto, por ejemplo, por seis celdas termostáticas, un dispositivo de agitación mecánica y un recolector de muestra.
Cuando se usa para estudiar el perfil de suministro, por ejemplo, de cilindros de somatulina sólidos, las condiciones de ensayo para el sistema de automuestreo serían las siguientes: medio de liberación= NaCl al 0,9%, volumen inicial= 7 ml, peso de barra= 1,6 a 1,8 mg, temperatura= 37ºC, velocidad de agitación= 60 rpm, velocidad de agitación final= 400 rpm (durante los últimos 15 min) y volumen de reemplazo= 481 \mul. Pueden tomarse muestras, por ejemplo, a los 4, 10, 20, 40, 65, 90, 180 y 270 minutos.
Las muestras recogidas en el automuestreador pueden analizarse mediante cromatografía líquida a alta presión (HPLC) y cuantificarse en un cromatógrafo líquido Hewlett Packard Series 1090 (Teknokroma, Barcelona, España) con inyector automático. Puede usarse un detector de fila de diodos de UV-VIS para el análisis. Se usó una columna NUCLEOSIL C-18, de 25 cm x 4,0 mm de diámetro. Las condiciones de ensayo típicas para la HPLC son las siguientes: componente A= 0,1% de TFA en AcCN:agua (80:20); componente B= 0,1% de TFA en agua; flujo= 0,9 ml/min.; volumen de inyección= 20 \mul; temperatura= temperatura ambiente; detección: UV-280 nm y tiempo de adquisición= 20 minutos. Se calculó que el tiempo de retención de somatulina era de 14 minutos. Se exhibe en la Tabla I el sistema de gradiente usado para la HPLC.
Ensayo in vivo de liberación sostenida de péptido
Una vez se encuentra que un péptido o sal peptídica particular gelifica en un ensayo in vitro, por ejemplo un ensayo como se describe anteriormente, puede usarse un ensayo in vivo para determinar la idoneidad de esa sal peptídica para uso como péptido portador de liberación sostenida de un agente o agentes terapéuticos en animales o seres humanos. Puede determinarse el perfil de liberación de nivel sanguíneo para el péptido portador y/o el agente o agentes terapéuticos inyectando la composición en un animal, por ejemplo, una rata Sprague Dawley, un perro, etc. y ensayando en muestras de sangre tomadas a intervalos de tiempo específicos, por ejemplo intervalos horarios durante 1 a 5 días, o intervalos de 12 a 24 horas durante 5 a 45 días, la concentración del péptido y/o agente o agentes terapéuticos. Puede determinarse por tanto la idoneidad de un gel peptídico o un gel peptídico/portador particular para el suministro terapéutico del péptido portador y/o agente o agentes terapéuticos.
Generalmente, en dicho ensayo los animales se anestesian con pentobarbital (60 mg/kg i.p. para ratas) y se canula la vena yugular para muestreo de sangre. Se inyecta por vía subcutánea una suspensión semisólida o composición sólida de ensayo (o disolución estándar con fines comparativos), por ejemplo una mezcla de somatulina/decapeptilo, a una dosificación específica, por ejemplo 1,0, 3,0 ó 6,0 mg/kg de somatulina. Después de la administración de la composición o disolución, se obtienen muestras de sangre heparinizadas por la cánula a intervalos de tiempo fijos y se separa el plasma después de centrifugación. Se determina la cantidad de péptido portador y/o agente terapéutico(s) en las muestras de sangre, por ejemplo, mediante una técnica de radioinmunoensayo (RIA) estándar sin extracción del plasma de rata. Se representan los datos resultantes (por ejemplo, concentración en sangre (ng/ml) frente al tiempo) para establecer un perfil de liberación de nivel sanguíneo.
Además, puede determinarse la presencia del péptido portador y/o agente(s) terapéutico(s) en el animal indirectamente ensayando cualquier respuesta biológica del animal. Por ejemplo, si el péptido portador o un agente terapéutico es un análogo de somatostatina, puede determinarse su efecto, y por tanto su presencia, ensayando la inhibición de la liberación de hormona de crecimiento en respuesta a GRF usando ensayos estándar. Dichos procedimientos indirectos de determinar la presencia de un péptido portador biológicamente activo o de un agente terapéutico pueden usarse también en pacientes humanos.
Cuando se controla durante 1 a 3 días, puede usarse este ensayo in vivo para determinar si un péptido portador particular formará, una vez administrado in vivo, un gel que proporcione la liberación sostenida deseada del péptido portador y/o uno o más agentes terapéuticos. Un péptido portador es adecuado para la presente invención si proporciona la liberación sostenida del péptido portador o un agente terapéutico durante el periodo de tiempo deseado. Preferiblemente, el péptido portador o un agente terapéutico se libera a niveles terapéuticos durante al menos 3 días, más preferiblemente durante al menos 7 días, más preferiblemente durante al menos 14 días, más preferiblemente aún durante al menos 30 días.
Este ensayo puede usarse también para determinar la eficacia de un portador peptídico particular o la combinación de portador peptídico y otro portador, y las dosificaciones necesarias para uso en una terapia específica para un animal particular, comparando el perfil de liberación de nivel sanguíneo con requisitos de dosificación conocidos para el tratamiento de una enfermedad particular usando un agente terapéutico particular. Igualmente, puede usarse este ensayo para estimar la eficacia esperada de un tipo particular y la dosificación de agente terapéutico para uso en terapias humanas específicas.
Portadores adecuados para composiciones farmacéuticas
Aunque ciertos péptidos portadores, por ejemplo sales de somatulina, pueden formularse en una composición sólida sin necesidad de ningún otro portador, las composiciones de la invención pueden fabricarse también usando portadores que están combinados homogéneamente con el péptido portador y el(los) agente(s) terapéutico(s). El portador debe ser hidrosoluble, monomérico y eliminarse directamente del cuerpo. Preferiblemente, el portador tiene un peso molecular menor de 1.000 Da. El portador se elige para dar a la composición sus características físicas, pero no afecta típicamente a las características de liberación sostenida de las composiciones. Sin embargo, pueden usarse ciertos portadores para reducir o aumentar tanto la velocidad de liberación como la duración del suministro de las composiciones. Una lista no exclusiva de dichos portadores adecuados incluiría, sin limitación, tensioactivos, por ejemplo TWEEN 80, polialcoholes, por ejemplo manitol y sorbitol, monosacáridos, por ejemplo lactosa y glucosa, disolventes orgánicos y polisacáridos.
Procedimiento de preparación de composiciones farmacéuticas sólidas
El proceso de fabricación de la invención evita los problemas de solubilidad de muchos péptidos puesto que no hay necesidad de disolver el péptido antes de la inyección. Es otra ventaja de las composiciones sólidas de la invención su estabilidad. Las composiciones sólidas anhidras de la invención evitan los problemas de degradación, cristalización, agregación y coagulación asociados a formulaciones de liberación sostenida hidratadas tales como hidrogeles.
Es un procedimiento para preparar una composición de la invención que usa un portador además del péptido portador y que carga la composición medicamentosa resultante para inyección mediante una aguja de trócar el siguiente.
Se disuelve el portador, por ejemplo manitol, en un vehículo de fabricación líquido, por ejemplo agua o un disolvente orgánico. Se mezcla la disolución resultante con el portador peptídico y agente o agentes terapéuticos deseados para formar una mezcla semisólida homogénea. Si la composición sólida final no incluye un portador, entonces se mezclan el portador peptídico y el agente o agentes terapéuticos solamente con agua u otro vehículo líquido para formar una mezcla semisólida.
Se transfiere entonces la mezcla semisólida a una cámara de extrusión, por ejemplo una jeringuilla de acero inoxidable o una zona de alimentación de extrusión con un émbolo o tornillo y una boquilla de extrusión con un diámetro interno de 0,5 a 3,0 mm. Se extruye la mezcla, se corta en barras de longitud precisa y se recogen. Se secan concienzudamente las barras resultantes a vacío y tienen preferiblemente un diámetro final de 2 ó 3 mm. Pueden usarse diversas técnicas para desplazar la masa no sólida de material a través del orificio para producir barras alargadas con una sección transversal deseada una vez secadas.
El vehículo de fabricación puede retirarse mediante evaporación, liofilización o secado a vacío. Se ensayan entonces las barras para determinar el porcentaje en masa preciso de péptido portador y agente(s) terapéutico(s), concretamente la dosificación por unidad de longitud del cilindro. Se toman 5 cilindros de un lote, se pesan y se procesan entonces para retirar la cantidad total de péptido portador y agente(s) terapéutico(s), por ejemplo, mediante solubilización en un disolvente apropiado tal como 0,1% de ácido acético en agua. Se miden las cantidades de péptido portador y agente(s) terapéutico(s) extraídas, por ejemplo, usando metodología de HPLC estándar como se usa en el ensayo in vitro descrito anteriormente.
Antes del uso, se ensaya también en las barras la uniformidad calculando su relación de peso/longitud. Se miden las longitudes y pesos de 5 cilindros y se calcula la relación de longitud a peso. Se establecen criterios respecto a las desviaciones aceptables de la uniformidad, por ejemplo, el control se considera positivo si la desviación estándar relativa (DER) es menor de 5%. Esta DER es igual a [DE_{\text{relación longitud/peso}}/Media_{\text{relación longitud/peso}}] x 100, de modo que es una medida de la uniformidad de la relación de longitud/peso.
Una vez se han aceptado las barras, se determina la dosificación mediante la medida de la longitud y el peso. Habiendo calculado ya la concentración de péptido, se cortan las barras en longitudes precisas correspondientes a las unidades de dosificación deseadas. Se ensayan una vez más las barras antes de la administración pesándolas en una balanza. Las barras están entonces listas para cargar en agujas huecas, por ejemplo de un trócar.
Se cargan las agujas de trócar por el extremo posterior después de sellar la punta de la aguja, por ejemplo, con una tapa. El extremo posterior de la aguja tiene preferiblemente forma de embudo, lo que facilita insertar las barras sólidas. Un émbolo metálico empuja entonces la barra fuera de la punta de la aguja y dentro del paciente.
En una realización preferida, el extremo posterior de la aguja de trócar está unido a un cilindro estéril de acero inoxidable, plástico o vidrio en el que se extruye, corta y seca una composición semisólida. Se sitúa el semisólido de tal modo que, cuando se seca, la barra cae en la aguja por gravedad. La aguja de trócar precargada está entonces lista para conectarse con su sistema de émbolo metálico y su sistema activador de trócar estándar.
Procedimiento de preparación de suspensiones semisólidas y composiciones liofilizadas
Pueden prepararse suspensiones semisólidas usando los mismos péptidos y portadores usados para preparar las composiciones sólidas. Sin embargo, comparadas con las composiciones sólidas, las suspensiones peptídicas semisólidas están hidratadas con entre 10 y 90% en peso de un disolvente acuoso (por ejemplo, agua esterilizada) para formar composiciones altamente viscosas o similares a pasta. Preferiblemente, se añade agua justo antes de la administración de la composición a un paciente.
Las suspensiones semisólidas pueden fabricarse mediante el mismo proceso descrito anteriormente para composiciones sólidas, concretamente mediante extrusión, pero sin la etapa de retirada de vehículo final. Las barras semisólidas extrudidas pueden inyectarse entonces directamente en un paciente con un dispositivo similar a jeringuilla, por ejemplo como se describe a continuación. Como alternativa, las barras sólidas secadas pueden rehidratarse formando una suspensión semisólida antes de la inyección.
Las composiciones semisólidas pueden fabricarse también mediante un proceso de liofilización que simplifica el control de la dosificación unitaria y permite una esterilización sencilla antes de cargar la composición en una aguja. En este proceso, se disuelven en primer lugar en agua el péptido portador y el agente terapéutico, con o sin un portador adicional. Se esteriliza la disolución resultante mediante pasada a través de un filtro de 0,22 \mum a presión, por ejemplo, usando una jeringuilla con un émbolo. Una vez filtrada, la disolución debe manejarse en condiciones estériles. El volumen se controla con precisión, por ejemplo con una micropipeta, y se rellena con la disolución estéril un cilindro de jeringuilla sellado. Se liofiliza entonces el líquido en el cilindro. Se compacta entonces en la jeringuilla el volumen de sólido liofilizado resultante, por ejemplo usando un émbolo, a vacío.
Se envasa entonces a vacío la jeringuilla que contiene el sólido estéril compactado. La composición sólida permanecerá estable en este estado durante periodos extensos de tiempo sin necesidad de refrigeración ni otras condiciones de almacenamiento especiales. Se hidrata la composición sólida con agua justo antes de la administración, por ejemplo, usando el dispositivo de dos partes descrito en el documento US 5.595.760, que contiene el volumen necesario de agua estéril en un cilindro similar a jeringuilla separado. Se rehidrata el sólido liofilizado formando una suspensión semisólida viscosa que puede inyectarse en un paciente.
Es indeseable una disolución de la composición de la invención, porque dicha disolución, una vez inyectada, se dispersará y no formará el gel de liberación sostenida de la invención. Por tanto, la cantidad de agua se selecciona cuidadosamente para que sea menor que la necesaria para disolver una cantidad específica de cualquier componente activo de la composición. Por ejemplo, a 25ºC y pH 7, es necesario 1,0 ml o menos de agua cuando se mezcla con 26 mg de la sal acetato de somatulina para evitar la formación de una disolución. Usando una cantidad de agua que sea menor de un 50%, y preferiblemente menor de 20 ó 10%, de la cantidad de agua necesaria para disolver el péptido portador o cualquier agente terapéutico, se asegura una suspensión semisólida o similar a pasta en lugar de una disolución.
En una realización preferida, se une una aguja al cilindro de jeringuilla con un conector en forma de embudo. El conector en forma de embudo puede ser parte de la aguja o parte de la jeringuilla. La aguja puede fijarse a la jeringuilla o unirse a la jeringuilla justo antes del uso. La aguja está adaptada, en longitud y diámetro externo, a la vía de inyección, por ejemplo, intramuscular, intradérmica o subcutánea. La superficie interna de la aguja es preferiblemente lisa para ayudar a la inyección de la composición semisólida.
La jeringuilla tiene preferiblemente un émbolo de pequeño diámetro (1 a 5 mm) de modo que el pequeño volumen de composición semisólida (10 \mul a 300 \mul) representará una longitud significativa del tambor de jeringuilla. Esto permite una visualización y medida de la dosificación más exactas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de composición
Las composiciones de la presente invención pueden prepararse usando técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica. En general, las composiciones de la invención se preparan mezclando un péptido portador con uno o más agentes terapéuticos y, si se desea, uno o más portadores monoméricos solubles farmacéuticamente aceptables, añadiendo un disolvente apropiado y mezclando entonces hasta conseguir una consistencia uniforme. Un procedimiento conveniente de preparar una composición de la invención implica las etapas de mezclado:
(1) pesar el producto (Xg A + Yg B);
(2) poner ambos polvos secos en un depósito, preferiblemente una jeringuilla de acero inoxidable y preparar una mezcla física, por ejemplo, usando un mezclador agitador TURBULA®;
(3) reducir el volumen al de la mezcla semisólida futura (concretamente, desplazando el émbolo a una posición en la que el volumen muerto corresponderá entonces al contenido de agua del semisólido);
(4) poner la mezcla en polvo a vacío con una bomba de vacío (conexión de tubo a través de un filtro);
(5) conectar esta mezcla con una válvula con un depósito líquido (otra jeringuilla de acero inoxidable) con agua o medio acuoso; y
(6) conectar ambos depósitos y efectuar el mezclado empujando y tirando de las barras de émbolos de las jeringuillas. Cuando la mezcla está lista, puede cargarse en jeringuillas del modo que se hace con el componente semisólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Composición de somatulina/decapeptilo
Se disolvieron 87,5 mg de acetato de decapeptilo en 2,6 ml de agua y se dispusieron en una primera jeringuilla de 5 ml. Se dispuso 1,0 g de somatulina en una segunda jeringuilla de 5 ml y se puso a vacío la segunda jeringuilla. Se conectaron las dos jeringuillas mediante una válvula y filtro Millipore, se abrió la válvula y se dejó fluir la disolución de decapeptilo en la jeringuilla de somatulina sometida a vacío. Se hicieron 10 transferencias de la disolución resultante entre las dos jeringuillas mediante la depresión alternada de sus émbolos respectivos, produciendo una mezcla semisólida homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Composición de somatulina/cabergolina
Se añaden 1,0 g de somatulina y 0,1 g de cabergolina a una jeringuilla de 5,0 ml. Se mezclan en seco los dos polvos con una espátula y se ponen a vacío, por ejemplo, usando una bomba de vacío. Se conecta el polvo mixto mediante una válvula con otra jeringuilla de 5 ml que contiene 2,6 ml de agua. Se abre la válvula y se mezcla el agua con polvo a través de la válvula. Se hacen 10 transferencias de la disolución resultante entre las dos jeringuillas mediante la depresión alternada de sus émbolos respectivos, produciendo una mezcla semisólida homogénea. Se carga entonces el semisólido en jeringuillas de insulina de 0,3 ml a dosis de 0,225 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo in vivo
Se cargaron 0,15 ml de la mezcla semisólida precedente del ejemplo 1 en una jeringuilla de insulina de 0,3 ml y se inyectó en perros Beagle. Se recogieron muestras de sangre y se efectuaron análisis de radioinmunoensayo (RIA) estándar en ellos. Los resultados se exhiben en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1 Perfil farmacocinético de una composición de somatulina/decapeptilo
1
Como se apreciará fácilmente, la concentración máxima y la duración de la liberación pueden modularse fácilmente variando las cantidades relativas de portador peptídico y agente terapéutico, así como la cantidad total de composición dada.
Puede efectuarse un estudio similar, por ejemplo, para la composición del ejemplo 2. Como alternativa, puede aproximarse el perfil farmacogenético del agente terapéutico ensayando sólo el perfil farmacocinético de somatulina de la composición, esperando que la liberación de cabergolina sea proporcional al mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo por conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido un gran cuidado en la recopilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina cualquiera responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 4767628 A, Kent [0003]
\bullet US 4358439 A [0036]
\bullet US 4675189 A [0003]
\bullet US 4328214 A [0036]
\bullet WO 9408623 A [0003]
\bullet US 4316890 A [0036]
\bullet EP 0510913 A2 [0004]
\bullet US 4310518 A [0036]
\bullet US 5595760 A, Cherif-
\bullet US 4291022 A [0036]
{}\hskip0.2cm Cheikh [0005] [0063]
\bullet US 4238481 A [0036]
\bullet WO 9401460 W [0035]
\bullet US 4235886 A [0036]
\bullet WO 9402510 W [0035]
\bullet US 4224190 A [0036]
\bullet WO 9320203 W [0035]
\bullet US 4211693 A [0036]
\bullet WO 9211286 W [0035]
\bullet US 4190648 A [0036]
\bullet WO 9306846 W [0035]
\bullet US 4146612 A [0036]
\bullet WO 9210515 W [0035]
\bullet US 4133782 A [0036]
\bullet WO 9200753 W [0035]
\bullet WO 9118998 PCT [0037]
\bullet EP 477885 A2 [0035]
\bullet WO 9218537 A [0037]
\bullet EP 561412 A1 [0035]
\bullet WO 9200095 A [0037]
\bullet EP 451867 A1 [0035]
\bullet WO 9103053 A [0037]
\bullet DE 4203040 A1 [0035]
\bullet EP 314866 A2 [0037]
\bullet US 4771124 A [0035]
\bullet EP 136475 B1 [0037]
\bullet US 4656250 A [0035]
\bullet EP 320785 A2 [0037]
\bullet US 5229489 A [0035]
\bullet US 4732972 A [0037]
\bullet US 1993 A [0035]
\bullet US 4627312 A [0037]
\bullet WO 9109056 A [0036]
\bullet EP 511003 A1 [0037]
\bullet EP 0505680 A1 [0036]
\bullet US 4307083 A [0038]
\bullet EP 1992 A1 [0036]
\bullet US 4292313 A [0038]
\bullet EP 0363589 A2 [0036]
\bullet US 4124577 A [0038]
\bullet EP 0203031 A2 [0036]
\bullet US 4111923 A [0038]
\bullet US 4904642 A [0036]
\bullet US 4101538 A [0038]
\bullet US 4871717 A [0036]
\bullet US 4101537 A [0038]
\bullet US 4853371 A [0036]
\bullet US 4093611 A [0038]
\bullet US 4725577 A [0036]
\bullet US 4087419 A [0038]
\bullet US 4684620 A [0036]
\bullet US 4087418 A [0038]
\bullet US 4650787 A [0036]
\bullet US 4087417 A [0038]
\bullet US 4603120 A [0036]
\bullet US 4083967 A [0038]
\bullet US 4585755 A [0036]
\bullet US 4062835 A [0038]
\bullet US 4522813 A [0036]
\bullet US 4031072 A [0038]
\bullet US 4486415 A [0036]
\bullet US 4031070 A [0038]
\bullet US 4485101 A [0036]
\bullet US 4031069 A [0038]
\bullet US 4435385 A [0036]
\bullet US 3824227 A [0038]
\bullet US 4395403 A [0036]
\bullet US 3824065 A [0038]
\bullet US 4369179 A [0036]
\bullet EP 464549 A1 [0039]
\bullet US 4360516 A [0036]
Bibliografía no de patentes citada en la descripción
\bulletWan y col. Pharmaceutical Research, 1992, vol. 111 (10), P.S291, P.S243
\bullet SOMATULINE. Kinerton, Ltd.
\bulletJohnson y col. Eur. J. Endocrinol., 1994, vol. 130, 229-34
\bulletNestor y col. J. Med. Chem., 1992, vol. 35 (21), 3942-3948
\bullet Eisenberg, Ann. Rev. Biochem., 1984, vol. 53, 595-623
\bullet"The Parathyroids Basic and Clinical Concepts". Raven Press, 1994, 239-258
\bulletNissenson y col. "Structure & Function of the Receptor for Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-Releasing Hormona". Receptor, 1993, vol. 3, 193-202
\bulletYasuda y col. J. Biol. Chem., 1989, vol. 264, 7720-7725
\bulletBurtis, W. J. Clin. Chem., 1992, vol. 38 (11), 2171-2183
\bullet Bachem California, catálogo 1993-94, 1993, 30-34
\bulletVan Binst y col. Peptide Res., 1992, vol. 5, 8
\bulletPrevost y col. Cancer Res., vol. 52, 893
\bulletRivier y col. J. Med. Chem., 1986, vol. 29, 1846
\bulletLjungquist y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, vol. 85, 8256
\bulletCoy y col. Amer. Clin. Res., 1978, vol. 10, 139
\bulletSundaram y col. Life Sci., 1981, vol. 28, 83
\bulletRivier y col. Life Sci., 1978, vol. 23, 869
\bulletHumphrey y col. J. Med. Chem., 1978, vol. 21, 120
\bullet Bachem California, catálogo de 1993-1994, 1993, 67-68
\bullet Bachem California, catálogo de 1993-1994, 1993, vol. 28

Claims (33)

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración parenteral a un sujeto, que comprende un péptido portador seleccionado del grupo constituido por somatostatina o un análogo de somatostatina, o una sal del mismo, uno o más agentes terapéuticos, y hasta un 30% en peso de un portador soluble monomérico farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales de dicho sujeto, liberando dicho gel dicho péptido portador y cualquiera de dichos agentes terapéuticos continuamente en el paciente durante un periodo extenso de tiempo.
2. Una suspensión farmacéutica semisólida de liberación sostenida para administración parenteral a un sujeto, consistiendo dicha suspensión esencialmente en:
(1) un péptido portador seleccionado del grupo constituido por somatostatina o un análogo de somatostatina, o una sal del mismo, uno o más agentes terapéuticos y hasta un 30% en peso de un portador monomérico soluble farmacéuticamente aceptable, en el que dicha sal peptídica portadora y dicho portador son solubles en disolventes acuosos, y
(2) un disolvente acuoso en una cantidad menor de 50% de la cantidad de disolvente necesaria para disolver dicho péptido portador, en el que dicha suspensión semisólida forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales del sujeto, liberando dicho gel dicho péptido portador y cualquiera de dichos agentes terapéuticos continuamente en el paciente durante un periodo de tiempo extenso.
3. Una suspensión de la reivindicación 2, en la que dicha cantidad de disolvente es menor de 10% en peso del disolvente necesario para disolver dicho péptido portador.
4. Uso de una composición farmacéutica sólida que consiste esencialmente en un péptido portador seleccionado del grupo consistente en somatostatina o un análogo de somatostatina, o una sal del mismo, uno o más agentes terapéuticos y hasta un 30% en peso de un portador monomérico soluble farmacéuticamente aceptable, en el que dicho péptido portador y dicho portador son solubles en líquidos acuosos, en la preparación de un medicamento para administración parenteral en una inyección, en el que dicha composición sólida forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales de un sujeto, liberando dicho gel dicho péptido portador y dicho agente terapéutico continuamente en el sujeto durante un periodo extenso de tiempo.
5. Uso de la reivindicación 4, en el que dicha composición sólida es para administración intramuscular, subcutánea o intradérmica.
6. Uso de la reivindicación 4, en el que dicho péptido portador es somatostatina o un análogo de somatostatina.
7. Uso de la reivindicación 4, en el que dicha composición sólida no comprende portador.
8. Uso de la reivindicación 4, en el que el portador se selecciona del grupo constituido por manitol, sorbitol o lactosa.
9. Uso de la reivindicación 4, en el que dicha composición sólida está en forma de un cilindro con un diámetro de menos de 3 mm.
10. Uso de la reivindicación 4, en el que dicho gel libera dicho péptido portador continuamente durante un periodo de al menos 14 días.
11. Uso de la reivindicación 4, en el que dicho gel libera dicho agente terapéutico continuamente durante un periodo de al menos 14 días.
12. Uso de una suspensión semisólida que comprende (1) un péptido portador seleccionado del grupo constituido por somatostatina o un análogo de somatostatina, o una sal del mismo, uno o más agentes terapéuticos y hasta un 30% en peso de un portador monomérico soluble farmacéuticamente aceptable, en el que dicho péptido portador y dicho portador son solubles en disolventes acuosos; y (2) un disolvente acuoso en una cantidad menor de 50% de la cantidad de disolvente necesaria para disolver dicho portador peptídico y proporcionar dicha consistencia semisólida; en la preparación de un medicamento para administración parenteral, en el que dicha suspensión semisólida es para administración en una inyección, y en el que dicha suspensión semisólida forma automáticamente un gel después de interacción con los fluidos corporales de un sujeto, liberando dicho gel dicho péptido portador y cualquiera de dichos agentes terapéuticos continuamente en el sujeto durante un periodo extenso de tiempo.
13. Uso de la reivindicación 12, en el que dicha cantidad de disolvente es menor de 10% de la cantidad de disolvente necesaria para disolver dicho portador peptídico.
14. Una composición de la reivindicación 1, en la que dicho agente terapéutico es un agonista o antagonista de dopamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición de la reivindicación 14, en la que dicho agonista de dopamina es amantadina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, mesulergina, pergolida, pramipexol, quinagolida o ropinirol, o una sal o análogo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Una composición de la reivindicación 15, en la que dicho agonista de dopamina es cabergolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. Una composición de la reivindicación 1, en la que dicho péptido portador es un análogo de somatostatina y dicho agente terapéutico es decapeptilo.
18. Una composición de la reivindicación 17, en la que dicho péptido portador es somatulina.
19. Una suspensión de la reivindicación 2 ó 3, en la que dicho agente terapéutico es un agonista o antagonista de dopamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Una suspensión de la reivindicación 19, en la que dicho agonista de dopamina es amantadina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, mesulergina, pergolida, pramipexol, quinagolida o ropinirol, o una sal o análogo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Una suspensión de la reivindicación 20, en la que dicho agonista de dopamina es cabergolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. Una suspensión de la reivindicación 2 ó 3, en la que dicho péptido portador es un análogo de somatostatina y dicho agente terapéutico es decapeptilo.
23. Una suspensión de la reivindicación 22, en la que dicho péptido portador es somatulina.
24. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en el que dicho agente terapéutico es un agonista o antagonista de dopamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Uso de la reivindicación 24, en el que dicho antagonista de dopamina es amantadina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, mesulergina, pergolida, pramipexol, quinagolida o ropinirol, o una sal o análogo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
26. Uso de la reivindicación 25, en el que dicho agonista de dopamina es cabergolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
27. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en el que dicho péptido portador es un análogo de somatostatina y dicho agente terapéutico es decapeptilo.
28. Uso de la reivindicación 27, en el que dicho péptido portador es somatulina.
29. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en el que dicho agente terapéutico es un agonista o antagonista de dopamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Uso de la reivindicación 29, en el que dicho agonista de dopamina es amantadina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, mesulergina, pergolida, pramipexol, quinagolida o ropinirol, o una sal o análogo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
31. Uso de la reivindicación 30, en el que dicho agonista de dopamina es cabergolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
32. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en el que dicho péptido portador es un análogo de somatostatina y dicho agente terapéutico es decapeptilo.
33. Uso de la reivindicación 32, en el que dicho péptido portador es somatulina.
ES03721329T 2002-03-04 2003-03-04 Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida que contienen un peptido portador. Expired - Lifetime ES2327913T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36159202P 2002-03-04 2002-03-04
US361592P 2002-03-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2327913T3 true ES2327913T3 (es) 2009-11-05

Family

ID=27805051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03721329T Expired - Lifetime ES2327913T3 (es) 2002-03-04 2003-03-04 Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida que contienen un peptido portador.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7943575B2 (es)
EP (1) EP1480618B1 (es)
JP (1) JP2005525374A (es)
KR (1) KR20040091100A (es)
CN (1) CN1638732A (es)
AT (1) ATE432689T1 (es)
AU (1) AU2003224649B2 (es)
BR (1) BR0308137A (es)
CA (1) CA2474613A1 (es)
DE (1) DE60327843D1 (es)
ES (1) ES2327913T3 (es)
MX (1) MXPA04008240A (es)
NO (1) NO20043871L (es)
RU (1) RU2004129577A (es)
WO (1) WO2003075887A1 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY142204A (en) 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
CN1688696A (zh) * 2002-09-18 2005-10-26 蒙特利尔大学医疗中心 Ghrh类似物
JP5591434B2 (ja) * 2002-12-20 2014-09-17 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 皮内注射方法
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
CN101005830B (zh) * 2004-08-13 2010-09-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
NZ553645A (en) 2004-08-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
GB0428151D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
SI2444079T1 (sl) 2005-05-17 2017-05-31 Sarcode Bioscience Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje očesnih motenj
GB0511269D0 (en) 2005-06-02 2005-07-13 Creative Peptides Sweden Ab Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide
JP2009532346A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 イラスマス・ユニバーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム 腫瘍増殖制御のための新規組成物
PT2034951E (pt) * 2006-06-22 2013-04-18 Biocompatibles Uk Ltd Produto farmacêutico reidratável
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2209371B1 (en) 2007-10-19 2017-01-04 SARcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20120191039A1 (en) 2009-07-31 2012-07-26 Ascendis Pharma A/S Carrier linked pramipexole prodrugs
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2705013B1 (en) 2011-05-04 2016-03-30 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
US9085553B2 (en) 2012-07-25 2015-07-21 SARcode Bioscience, Inc. LFA-1 inhibitor and methods of preparation and polymorph thereof
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
CN105228592A (zh) * 2013-03-14 2016-01-06 麻省理工学院 用于长时间持续释放人类抗体的多层可注射自组装肽脚手架水凝胶
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20160220630A1 (en) 2013-10-10 2016-08-04 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
EP3402804A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
EP3764988A4 (en) * 2018-03-15 2022-04-20 Adepthera LLC GEL-FORMING POLYPEPTIDES
CN111195348A (zh) * 2018-11-19 2020-05-26 南京济群医药科技股份有限公司 一种生长抑素纳米混悬剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0139286B1 (en) 1983-10-14 1991-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Prolonged sustained-release preparations
CA1277601C (en) * 1985-12-27 1990-12-11 Shigeji Sato Method for producing sustained release formulation
US4863736A (en) 1987-03-16 1989-09-05 Monsanto Company Somatotropin prolonged release
GB2239178B (en) 1987-07-10 1991-11-27 Sandoz Ltd Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer
GB8813339D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US5252565A (en) * 1990-04-02 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Haloethyl-substituted steroid enzyme inhibitors
SI9300468A (en) 1992-10-14 1994-06-30 Hoffmann La Roche Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
CA2632790A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 Renovo Limited Use of sex steroid function modulators to treat wounds and fibrotic disorders
US5906987A (en) * 1997-03-10 1999-05-25 Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04008240A (es) 2004-12-07
RU2004129577A (ru) 2005-04-10
US20050130900A1 (en) 2005-06-16
JP2005525374A (ja) 2005-08-25
CA2474613A1 (en) 2003-09-18
ATE432689T1 (de) 2009-06-15
AU2003224649B2 (en) 2006-09-07
KR20040091100A (ko) 2004-10-27
CN1638732A (zh) 2005-07-13
DE60327843D1 (de) 2009-07-16
EP1480618A1 (en) 2004-12-01
EP1480618B1 (en) 2009-06-03
WO2003075887A1 (en) 2003-09-18
BR0308137A (pt) 2005-01-04
NO20043871L (no) 2004-09-15
US7943575B2 (en) 2011-05-17
AU2003224649A1 (en) 2003-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327913T3 (es) Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida que contienen un peptido portador.
ES2274348T3 (es) Sistema de inyeccion adecuado para la adminsitracion de composiciones farmaceuticas semisolidas de liberacion lenta de sales peptidas gelificables.
ES2295745T3 (es) Dispositivo para la administracion de composiciones de farmaco solidas.
JP6811270B2 (ja) ランレオチドの持続放出用の医薬組成物
JP2008195739A (ja) 非水性プロトン性ペプチド配合物
HU225691B1 (en) Aqueous formulations of peptides
CN101590011A (zh) 肽从药物组合物中的持续释放
KR20000022449A (ko) 펩티드의 수성 제제