ES2295745T3 - Dispositivo para la administracion de composiciones de farmaco solidas. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo (10) para la administración de una composición de fármaco sólida (2) que comprende un cuerpo de jeringa (5), una aguja (1) precargada con dicha composición de fármaco sólida (2), y un conjunto de microémbolo (4) y de pistón (8), en el que en funcionamiento dicho microémbolo (4) empuja dicha composición de fármaco sólida (2) fuera de dicha aguja (1) y dicho pistón (8) empuja sobre dicho microémbolo (4), caracterizado porque la aguja precargada (1) está protegida por un capuchón (12) y dicho cuerpo de jeringa (5) presenta en su extremo proximal dos aletas (7) y está sellado por una película protectora (13'') que sella dicho cuerpo (5) en dichas aletas (7).
Description
Dispositivo para la administración de
composiciones de fármaco sólidas.
La presente invención se refiere a la
administración parenteral de composiciones sólidas de fármacos.
Se administran fármacos por vía parenteral, p.
ej., mediante inyección de soluciones de fármacos, por diversas
razones. Por ejemplo, se utiliza una inyección, en lugar de una
administración oral, para compuestos que se degradan parcialmente o
totalmente en el tracto gastrointestinal. Se prefieren asimismo
inyecciones cuando se necesita una respuesta rápida, es decir,
cuando el lapso de tiempo entre una administración oral del fármaco
y su acción sobre el sitio diana es demasiado prolongado. Además, la
utilización eficaz de fármacos requiere con frecuencia una
administración parenteral continua, controlada, para conseguir el
efecto deseado. Este tipo de administración parenteral prolongada
se ha conseguido asimismo mediante la inyección de soluciones de
fármacos.
La administración parenteral continua de
fármacos se puede efectuar mediante dispositivos de perfusión
mecánicos que incluyen un catéter y una aguja, o mediante
composiciones de liberación prolongada que incluyen típicamente un
fármaco y un excipiente tal como polímeros polilactídicos que
retardan la liberación del fármaco de tal modo que se administra el
mismo lentamente con el transcurso del tiempo. Véase, p. ej.,
Boswell et al., patente U.S. nº 3.773.919, y Hutchinson,
patente U.S. nº 5.004.602.
Entre los dispositivos de perfusión se incluyen
dispositivos portátiles que son impulsados por una fuerza eléctrica
o mecánica. Dichos dispositivos son generalmente muy grandes,
presentando con frecuencia un volumen comprendido entre 40 cm^{3}
y 1.000 cm^{3}. Como resultado de ello, dichos dispositivos pueden
ocasionar incomodidades físicas al paciente. Se pueden diseñar
dispositivos eléctricamente impulsados para ser reutilizados al
cambiar el catéter y la aguja después de cada utilización, mientras
que los dispositivos mecánicamente impulsados se diseñan
generalmente para que sean desechables.
Entre las bombas eléctricamente impulsadas se
incluyen bombas del tipo de jeringa, en las que un tornillo
mecánico aprieta un émbolo en una jeringa, y bombas peristálticas,
en las que una rueda giratoria ejerce presión sobre un tubo para
inyectar una solución líquida de fármaco al paciente. Se han
utilizado asimismo bomba piezoeléctricas para inyectar pequeñas
cantidades de soluciones líquidas de fármaco a pacientes. Las bombas
portátiles mecánicamente impulsadas son impulsadas por presión
osmótica, presión de gas o de aire o fuerzas de muelles
mecánicos.
El documento
EP-A-0 292 936 describe un
dispositivo para la administración de preparaciones sólidas o
semisólidas en capas subcutáneas de un paciente. El documento
US-A-5.284.479 describe un
implantador para implantar un implante en un ser animado.
Aunque la inyección de soluciones líquidas de
fármacos ofrece ciertas ventajas, las soluciones líquidas utilizadas
para inyección están asociadas con cierto número de inconvenientes
que surgen de la utilización de volúmenes necesariamente grandes de
excipientes líquidos. Para una inyección normal, p. ej., mediante
jeringa y aguja, el fármaco que se ha de administrar debe ser
soluble o susceptible de formar una suspensión en agua o en otro
excipiente líquido terapéuticamente aceptable. Sin embargo, se
necesita con frecuencia un volumen importante de líquido para la
suspensión o disolución incluso de una pequeña cantidad de un
compuesto de fármaco activo. Por ejemplo, se utilizan relaciones en
peso de fármaco a excipiente de 1:100 o incluso de 1:1.000. Este
gran volumen puede hacer a las inyecciones desagradables o incluso
dolorosas para un paciente, especialmente para pacientes que
necesitan recibir una inyección por lo menos una vez al día durante
meses o incluso durante toda la vida, p. ej., diabéticos que
necesitan una o dos inyecciones diarias de insulina. Además, los
fármacos son con frecuencia menos estables cuando están mezclados
en soluciones de excipientes, y la reconstitución extemporánea de
una solución estéril está siempre asociada con un riesgo de
contaminación intrínseco.
Se ha descubierto que se puede formular
cualquier fármaco en forma de una composición sólida, anhidra, que
permite no obstante una liberación inmediata del fármaco una vez se
ha inyectado en los fluidos corporales. Las composiciones de
fármaco reducen el volumen de las soluciones líquidas de fármacos
conocidas en cientos de miles de veces. Por tanto, la invención
presenta sistemas para la inyección de composiciones sólidas de
fármacos, p. ej., en forma de un bolo de dosis única a partir de
agujas precargadas, con un dispositivo similar a una jeringa
desechable, que resuelve muchas de las insuficiencias de los
sistemas de administración parenteral de fármacos líquidos ya
existentes.
Específicamente, la presente invención
proporciona un dispositivo para administrar una composición de
fármaco sólida que comprende un cuerpo de jeringa, una aguja
precargada con dicha composición de fármaco sólida, y un conjunto
de microémbolo y de pistón, en el que en funcionamiento dicho
microémbolo empuja dicha composición de fármaco sólida fuera de
dicha aguja y dicho pistón empuja dicho microémbolo, caracterizado
porque la aguja precargada está protegida por un capuchón y dicho
cuerpo de jeringa presenta en su extremo proximal dos aletas y está
sellado por una película protectora que sella dicho cuerpo en dichas
aletas.
El dispositivo similar a una jeringa resulta
económico, y puede realizarse utilizando los elementos actuales de
las jeringas estándares.
El presente sistema proporciona la ventaja
añadida de que una vez que se ha utilizado una aguja precargada en
el dispositivo similar a una jeringa la aguja no puede ser recargada
por un paciente, y la jeringa no se puede utilizar para administrar
formulaciones líquidas de fármacos. Por tanto, el sistema es mucho
más seguro que las jeringas de administración de fármacos líquidos
estándar, que se pueden reutilizar potencialmente, con lo cual se
transmiten enfermedades tales como el SIDA y la hepatitis.
Además, el sistema es fácil de utilizar ya que
no necesita ninguna preparación extemporánea de la composición de
fármaco, ni ninguna destreza especial para inyectar apropiadamente
la composición de fármaco, p. ej., ninguna necesidad de encontrar e
inyectar la composición de fármaco en un vaso sanguíneo. Por tanto,
la composición de fármaco no necesita ser administrada por un
especialista.
Las composiciones sólidas de fármacos se idean
para una administración parenteral, p. ej., mediante una inyección
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o
intraperitoneal. Preferentemente, las composiciones se administran
por vía subcutánea.
La composición sólida de fármaco se puede
mezclar, p. ej., para formar un cilindro esencialmente no poroso,
con una relación de superficie específica a peso de por lo menos 10
milímetros cuadrados por miligramo del fármaco en la composición.
Esta relación puede variar hasta 30 o más milímetros cuadrados por
miligramo para composiciones sólidas no porosas, y puede ser hasta
de aproximadamente 100 milímetros cuadrados para composiciones
sólidas porosas de fármacos.
El fármaco puede ser, por ejemplo, insulina,
hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH),
somatostatina o factor de liberación de la hormona del crecimiento
(GRF), y análogos de los mismos biológicamente activos. El fármaco
puede ser asimismo un compuesto citostático, un compuesto
analgésico, una hormona o una vacuna.
La composición sólida de fármaco se puede
mezclar con un excipiente, p. ej., un polímero tal como una
celulosa, ácido hialurónico, un polialcohol, p. ej., manitol, o un
azúcar, o se puede mezclar para formar la composición sólida sin
ningún excipiente.
En una forma de realización, la invención
presenta una composición sólida de fármaco, anhidra, compuesta
esencialmente por un fármaco, p. ej., un péptido o una proteína, y
hasta el 50%, o hasta únicamente el 10% en peso de un excipiente
farmacéuticamente aceptable, p. ej., un excipiente soluble en agua,
en la que la composición se conforma en un cilindro sólido que
presenta una relación de superficie específica a peso de por lo
menos 10 milímetros cuadrados por miligramo del fármaco en la
composición, y en la que el fármaco y el excipiente se seleccionan
y se mezclan de modo que cuando se administran a un paciente, el
fármaco se dispersa a partir de la composición al ponerse en
contacto con fluidos parenterales y se distribuye en la corriente
sanguínea del paciente según un perfil de nivel en sangre del
fármaco que es comparable al perfil de nivel en sangre del fármaco
cuando se administra en una formulación líquida. La composición
puede no incluir asimismo ningún excipiente y/o se puede formular
en forma de un cilindro, p. ej., que presenta un diámetro inferior a
0,8 mm.
El fármaco puede ser insulina, hormona
liberadora de hormona luteinizante (LH-RH),
somatostatina o factor de liberación de la hormona del crecimiento
(GRF), o análogos de los mismos. El fármaco puede ser asimismo un
compuesto citostático, un compuesto analgésico o una hormona. El
excipiente en la composición sólida puede ser una celulosa, ácido
hialurónico, un polialcohol, o un azúcar.
La composición sólida de fármaco se puede
realizar preparando una forma no sólida del fármaco, extruyendo el
fármaco no sólido para formar un filamento alargado, cortando el
filamento alargado para formar cilindros que presentan una relación
de superficie específica a peso de por lo menos 10 milímetros
cuadrados por miligramo del fármaco, y solidificando los cilindros
para formar la composición sólida de fármaco.
En particular, la forma no sólida del fármaco se
puede preparar mezclando un excipiente soluble en agua con una
cantidad suficiente de un solvente para formar un gel y mezclando el
gel con el fármaco para formar una mezcla no sólida, homogénea, y a
continuación se extruye y se corta la mezcla, y se solidifican los
cilindros resultantes eliminando el solvente. En una forma de
realización alternativa, la forma no sólida del fármaco se prepara
calentando el fármaco a una temperatura por debajo del punto de
fusión del fármaco, y más allá del mismo, en la que los cilindros se
solidifican por enfriamiento.
El término "análogo" o la expresión
"análogo biológicamente activo" se utilizan en la presente
memoria para incluir péptidos, proteínas o polipéptidos de origen
natural, recombinantes y sintéticos que presentan una actividad
fisiológica o terapéutica. En general, el término o la expresión
incluye todos los derivados de un péptido, proteína o polipéptido
que presentan un efecto agonista o antagonista cualitativamente
similar al del péptido, proteína o polipéptido no modificado o de
origen natural.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria
tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un
experto en la materia a la que la presente invención pertenece.
Aunque se pueden utilizar procedimientos y materiales similares o
equivalentes a los que se describen en la presente memoria en la
práctica o en ensayos de la presente invención, los procedimientos
y materiales preferidos se describen a continuación. Además, los
materiales, procedimientos y ejemplos son únicamente ilustrativos y
no se pretende que sean limitativos.
Otras características y ventajas de la invención
resultarán evidentes a partir de la descripción detallada, y de las
reivindicaciones.
Las figuras 1A a 1C son vistas en sección de un
dispositivo similar a una jeringa utilizado para inyectar las
composiciones de fármaco sólidas.
La figura 2 es una representación gráfica que
compara niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha
inyectado insulina bovina en diferentes formulaciones sólidas con
respecto a una formulación líquida estándar.
La figura 3 es una representación gráfica de
niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado
una solución líquida de insulina estándar.
La figura 4 es una representación gráfica de
niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado
una composición sólida que contiene el 90% de insulina humana y el
10% de ácido hialurónico.
La figura 5 es una representación gráfica de
niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado
una composición sólida que contiene el 100% de insulina humana
pura.
Las figuras 6A a 6C son representaciones
gráficas de barras que muestran los 0fectos de una composición
sólida de un análogo de somatostatina (BIM 23014C), una solución
líquida estándar de BIM 23014C y un testigo, sobre la hipersecreción
gástrica en ratas.
La figura 7 es una representación gráfica de
niveles en plasma en ratas de un anti-factor
activador plaquetario (anti-PAF) sintético (BN
50730) inyectado por vía subcutánea.
La figura 8 es una representación gráfica de
niveles en plasma en ratas de un anti-factor
activador plaquetario (anti-PAF) sintético (BN
50730) inyectado por vía subcutánea en forma de una solución
líquida.
La figura 9 es una representación gráfica que
muestra el porcentaje de inhibición de agregación plaquetaria
inducida por el factor activador plaquetario (PAF) 2,5 nM, causada
por formulaciones tanto sólidas como líquidas estándar de un
anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021).
La figura 10 es una representación gráfica que
muestra el efecto anestésico dérmico comparativo en conejos de
formulaciones sólidas y líquidas de tetracaína con respecto a un
testigo.
La invención se refiere a un sistema de
administración de composiciones sólidas de fármacos, por ejemplo
dispositivos similares a una jeringa concebidos específicamente
para su utilización con nuevas composiciones sólidas de fármacos,
anhidras. Los dispositivos similares a una jeringa suministran las
composiciones de fármaco sólidas como unidades de dosificación
única para la administración inmediata del fármaco, es decir, de
manera que el fármaco sea dispersado en los fluidos corporales en
contacto, y en los que el fármaco es administrado de acuerdo con un
perfil de nivel en sangre del fármaco que se puede comparar con el
perfil de nivel en sangre del fármaco cuando es administrado en una
formulación de solución.
Este perfil de nivel en sangre se puede
determinar tomando muestras de sangre a intervalos de tiempo
específicos, p. ej., intervalos de 30 minutos durante cinco horas,
después de que se ha administrado la composición de fármaco, y
midiendo la concentración del fármaco en la sangre para cada
muestra. El perfil resultante se compara con una administración
testigo del mismo fármaco en una formulación líquida estándar cuyas
muestras se toman en los mismos intervalos de tiempo para
determinar si los dos perfiles son comparables, p. ej., si las
concentraciones de fármaco en la sangre para las formas líquida y
sólida se encuentran en una proporción dentro del 50% entre sí en
cada momento después de que se ha estabilizado cualquier pico
inicial de concentración.
Las composiciones sólidas de fármacos incluyen
uno o más fármacos y uno o más excipientes, y se encuentran
preferentemente en forma de una varilla o cilindro minúsculo que es
suficientemente rígido para ser manipulado, insertado e inyectado a
un paciente a partir de un dispositivo de administración. La forma
de la sección transversal y las dimensiones de dichos cilindros
deben ser constantes a lo largo de su longitud, y suficientemente
pequeñas para permitir una alta precisión de la cantidad del
fármaco basada en una longitud dada del cilindro. Dichos cilindros
minúsculos presentan una longitud por ejemplo de 0,1 a 5,0 cm y un
diámetro de 0,1 a 0,8 mm.
\newpage
La relación de superficie específica a peso de
las composiciones sólidas de fármacos es asimismo importante para
conseguir la rápida dispersión del fármaco a partir de la
composición una vez que se ha introducido en los fluidos corporales
de un paciente. Para una composición sólida sustancialmente no
porosa, dicha relación deberá ser por lo menos de 10 mm^{2} de
superficie específica por miligramo del fármaco en la composición,
y puede variar hasta 30 mm^{2} o más por miligramo. Para una
composición sólida porosa, la superficie específica puede ser muy
superior, debido a que los poros se suman a la superficie específica
total. En este caso, la relación puede encontrarse en el margen de
100 mm^{2} por miligramo. Dichas relaciones se pueden conseguir
preparando los cilindros sólidos de fármaco como se describe a
continuación.
El fármaco o fármacos se distribuyen
preferentemente de manera homogénea a lo largo de todos los
cilindros de la composición sólida de fármaco. Además, la
concentración de fármaco se puede variar a lo largo del cilindro
para proporcionar un perfil de administración variable en el caso de
una administración prolongada con una bomba portátil.
Ciertos fármacos se pueden formular por sí
mismos en forma de un cilindro sólido sin ningún excipiente. Por
ejemplo, los denominados "profármacos" se polimerizan a partir
de moléculas híbridas de un fármaco reticulable, p. ej., un fármaco
y un resto reticulable, p. ej., derivados de azúcares o
poli-aminoácidos, p. ej., poliarginina. Ejemplos de
fármacos que no requieren la presencia de excipientes son péptidos,
p. ej., análogos de somatostatina tales como SOMATULINE®
(BIM-23014), análogos de LH-RH tales
como triptorelina, o insulina humana.
En general, las composiciones contienen por lo
menos el 50% en peso del fármaco y menos del 50% de un excipiente,
y preferentemente menos del 10% del excipiente. Una composición
sólida de fármaco típica incluirá por lo menos el 90% del fármaco o
fármacos, dependiendo de las características físicas del excipiente
y de las varillas o cilindros resultantes.
Incluso si se necesita un excipiente, una
ventaja de las composiciones sólidas de fármacos consiste en que
minimizan la cantidad total de excipiente inyectado al paciente. Por
ejemplo, en formulaciones líquidas de la técnica anterior, se
administra generalmente insulina a una concentración de 40 a 100
U.I./ml, lo cual corresponde típicamente a dosificaciones de
aproximadamente 2 a 4 mg/ml. Por tanto, el excipiente acuoso
constituye del 99,5 al 99,8% del peso total de la dosificación
inyectada, que corresponde a una relación en peso de 500:1 a 200:1
de excipiente a insulina.
Además, muchas formulaciones líquidas de
fármacos incluyen solventes orgánicos u otros aditivos, p. ej., para
cambiar el pH para forzar a que el fármaco se disuelva en la
solución. Dichos solventes y aditivos son normalmente tóxicos para
el paciente, incluso en pequeñas cantidades, y por tanto, resulta
ventajoso minimizar su utilización. Adicionalmente, los excipientes
seleccionados para su utilización en las presentes composiciones
sólidas de fármacos son inertes y no presentan efectos tóxicos
debido a que los excipientes no necesitan poseer propiedades
específicas, y se utilizan en cantidades muy bajas.
La utilización del dispositivo según la
invención evita asimismo problemas de formulación y de solubilidad
de las soluciones líquidas de fármacos. Por consiguiente, las
composiciones de fármacos pueden incluir uno cualquiera o más de
una amplia diversidad de fármacos, incluso los que son insolubles o
son de otro modo incompatibles con formulaciones líquidas estándar,
debido a que el fármaco, p. ej., en forma de partículas, se puede
dispersar simplemente en el excipiente para formar una suspensión o
una dispersión semisólida sin que se disuelva el fármaco. La mezcla
homogénea resultante se solidifica a continuación, y se elimina el
excipiente utilizado para el procedimiento de preparación. Como
resultado de ello, los fármacos que son insolubles, o que son de
otro modo incompatibles cuando se encuentran en solución, se pueden
incorporar fácilmente a la composición sólida de fármaco.
Otra ventaja de utilizar el dispositivo de la
invención consiste en el aumento de estabilidad del fármaco en la
composición sólida. Las soluciones de fármacos son con frecuencia
difíciles de mantener estables durante periodos de tiempo
prolongados. Por ejemplo, las soluciones de fármacos pueden absorber
contaminantes o precipitar el componente activo de la solución. Las
composiciones sólidas de fármacos, anhidras, evitan en gran medida
este problema. Además, las composiciones sólidas no están sometidas
a las mismas fuerzas de cizallamiento y turbulencia que degradan
las proteínas y péptidos en solución y evitan los problemas de
cristalización, agregación y coagulación asociados con las
formulaciones líquidas. Por tanto, el fármaco o fármacos en las
composiciones sólidas de fármacos son estables durante periodos de
tiempo prolongados en comparación con los mismos fármacos en una
formulación líquida.
Los fármacos que se pueden utilizar en las
composiciones sólidas de fármacos incluyen polipéptidos tales como
hormona del crecimiento (GH), péptido de liberación de la hormona
del crecimiento (GHRP), factor de liberación de la hormona del
crecimiento (GRF), factor del crecimiento epidérmico, interferón,
insulina, somatostatina, bombesina, calcitonina, péptido
relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), amilina, hormona
paratiroidea (PTH), péptido relacionado con la hormona paratiroidea
(PTHrp), gastrina, péptido liberador de gastrina (GRP), hormona
estimulante de melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotrófica
(ACTH), hormona luteinizante (LH), hormona liberadora de hormona
luteinizante (LH-RH), citoquinasas, sorbina,
colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido semejante a glucagón
(GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P,
neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal
vasoactivo (VIP), polipéptido activador de adenilato ciclasa de la
hipófisis (PACAP), bradiquinina, hormona liberadora de tirotrofina
(TRH), taxol, o derivados, fragmentos, análogos, agonistas o
antagonistas de cualquiera de los anteriores. Esta relación es
representativa y no limitativa.
Preferentemente, el fármaco se utiliza para
inflamación, oncología, cardiología, terapia hormonal, ginecología,
inmunología, metabolismo o maduración. Entre los ejemplos de dichos
fármacos se incluyen insulina, adrenalina, xilocaína, morfina,
compuestos corticoides, enzimas, atropina, compuestos citostáticos,
compuestos analgésicos, estrógeno, andrógeno, interleuquina,
digitoxina, biotina, testosterona, heparina,
anti-factor activador plaquetario
(anti-PAF), agentes tales como gincgólidos (p. ej.,
BN 52021 ó BN50730, Beaufour Ipsen Francia), ciclosporina,
penicilina, vitaminas, SOMATRIPTAN® o diazepam. El fármaco puede ser
asimismo una vacuna terapéutica.
El excipiente se selecciona para proporcionar a
la composición sus características físicas y para proporcionar una
administración inmediata del fármaco al ponerse en contacto con
fluidos corporales. Además, el excipiente se selecciona, no para
que afecte a la actividad biológica o para que retarde la
administración del fármaco, sino para que soporte y mantenga la
estabilidad química del fármaco.
Las composiciones de fármacos se pueden preparar
utilizando excipientes que se mezclan homogéneamente con el fármaco
o fármacos sólidos. Los excipientes deberán ser solubles en agua y
biodegradables. Entre los excipientes adecuados se incluyen ácido
hialurónico, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), agentes
tensioactivos, solventes orgánicos, polisacáridos tales como
celulosa, p. ej., hidroxipropilmetil-celulosa
(HPMC), carboximetil-celulosa (CMC) e
hidroxietil-celulosa (HEC), azúcares tales como
dextrosa, manosa, manitol, sorbitol o glucosa, y almidones o
colágeno.
Un procedimiento para mezclar un fármaco y un
excipiente, y para cargar la composición de fármaco resultante para
inyección por medio de una aguja de un dispositivo de
administración, es como sigue. El excipiente, p. ej., ácido
hialurónico, celulosa, PVP u otros anteriormente relacionados o
conocidos en este campo, y agua se añaden a un recipiente, p. ej.,
una jeringa con una capacidad de 10 ml, con su extremo cerrado con
un tapón. Los dos componentes se mezclan, p. ej., utilizando una
espátula, para formar una mezcla homogénea, p. ej., un gel. Una vez
que el gel alcanza un equilibrio estructural estable, después de
aproximadamente 24 horas, se mezcla el mismo con el fármaco o
fármacos deseados en otro recipiente, p. ej., una jeringa de
plástico con una capacidad de 2 ml. La mezcla de gel/fármaco se
amasa hasta homogeneidad, p. ej., con una espátula. Si la
composición sólida final no incluye un excipiente, entonces el
fármaco se amasa únicamente con agua u otro excipiente, que se
evapora más tarde.
La mezcla se transfiere a continuación a una
cámara de extrusión, p. ej., una jeringa de acero inoxidable, con
una boquilla de extrusión, p. ej., una aguja con un diámetro interno
de 0,3 a 0,8 mm acoplada a la jeringa. La mezcla gel/fármaco (o la
mezcla agua/fármaco) se extruye y se corta para formar cilindros de
una longitud precisa para la administración, y se recoge, p. ej.,
sobre una placa de vidrio. Los cilindros resultantes se secan a
fondo a vacío, p. ej., durante 24 horas a temperatura ambiente
Alternativamente, los cilindros se pueden extruir para formar
varillas más largas, se secan y a continuación se cortan para formar
cilindros más cortos de la longitud precisa para la
administración.
Se pueden utilizar otras técnicas estándar,
tales como extrusión en fusión o hilado húmedo o seco, para obtener
los cilindros sólidos de fármaco. Todas dichas técnicas consisten en
transportar una masa no sólida de material a través de un orificio
con una forma particular que produce un cilindro alargado o una
varilla con una sección transversal deseada. Dicho cilindro o
varilla se puede secar directamente o solidificar de otro modo, o se
puede estirar y a continuación se solidifica. El material se hace
no sólido calentando o añadiendo un disolvente, y se devuelve al
estado sólido enfriando o eliminando el solvente, p. ej., mediante
evaporación, liofilización o secado a vacío, respectivamente.
Los cilindros se ensayan seguidamente para
determinar el porcentaje preciso de masa del fármaco, es decir,
dosificación por longitud del cilindro. Se toman cinco cilindros a
partir de un lote, se pesan y a continuación se extrae la cantidad
total de fármaco de cada cilindro, p. ej., mediante solubilización
en un solvente apropiado tal como ácido acético al 0,1% en agua, y
se mide utilizando una metodología de HPLC estándar. Por ejemplo,
cuando el fármaco es insulina, se puede utilizar una columna
cromatográfica de Kromasil-C8 de 5 \mum, de
dimensiones 25 X 0,46 cm. La fase móvil es una mezcla isocrática de
acetonitrilo y el 0,1% de trietilamina en Na_{2}SO_{4} 0,2 M,
pH de 2,3. Los diversos componentes de fármacos se detectan bajo luz
UV a una longitud de onda de 220 nm. El solvente para la muestra es
HCl 0,05 N y bromuro de cetiltrimetilamonio 0,2 mM (Sigma).
Antes de su utilización, los cilindros se
ensayan asimismo para determinar la uniformidad calculando su
relación peso/longitud. Se pesan diez cilindros y se mide su
longitud y se promedia. Un cilindro es aceptable únicamente si la
Desviación Estándar Relativa (RSD) es inferior al 1%. Esta RSD es
igual a (desviación estándar de la relación longitud/peso \div la
media) X 100, por tanto es una medida de la uniformidad de la
relación peso/longitud.
Como medida del control de calidad, se pueden
ensayar lotes de los cilindros para determinar la friabilidad, es
decir, la propensión de los cilindros a disgregarse o romperse para
formar trozos más pequeñas cuando se someten a fuerzas disruptivas.
Esto se puede determinar disponiendo una cantidad específica, p.
ej., de 1 a 10 mg de los cilindros que es conocido que son de igual
tamaño, en una taza de trituración de TEFLON® con una capacidad de
5 ml de un molino de bolas MIXER MILL, tipo MM-2,
RETSCH, Alemania Occidental) con una bola de acero o de ágata con
un diámetro p. ej., de 7 mm. La taza se agita horizontalmente, p.
ej., al 20% de la potencia máxima de la máquina durante cinco
minutos. El material resultante se tamiza a continuación utilizando
un tamiz con un tamaño de malla predeterminado (400 micrómetros). El
porcentaje de material que pasa a través del tamiz se toma entonces
como una medida de la friabilidad o resistencia mecánica de los
cilindros y la friabilidad aceptable se determina en función del
dispositivo de administración que se ha de utilizar, la longitud y
el diámetro de los cilindros sólidos de fármaco, y la vía de
inyección.
Una vez que los cilindros han sido aceptados, la
dosificación se determina mediante la medición de la longitud y el
peso. Los cilindros se cortan para obtener longitudes precisas que
corresponden a las unidades de dosificación deseadas. Los cilindros
se ensayan una vez más antes de la administración pesándolos en una
microbalanza (Mettler UMT 2). Los cilindros están listos entonces
para ser cargados en agujas huecas.
La precarga de agujas huecas se efectúa a través
del extremo posterior de la aguja. La punta se sella en primer
lugar con una capa de biomaterial inerte tal como gelatina o ácido
hialurónico. El extremo posterior de la aguja presenta
preferentemente una forma de embudo que facilita la introducción del
cilindro sólido de fármaco y se emplea un microémbolo para empujar
el cilindro fuera de la punta de la aguja e inyectarlo a un
paciente.
En una forma de realización preferida, el
extremo posterior de la aguja se acopla a un cilindro estéril de
plástico o de vidrio en el interior del cual el cilindro sólido de
fármaco se extruye y se seca. Cuando está seco, el cilindro cae
simplemente dentro de la aguja debido a la gravedad. La aguja
precargada está lista entonces para ser acoplada a un dispositivo
de administración de bomba externa tal como se describe a
continuación. Dicho cilindro estéril de plástico o de vidrio ayuda
asimismo a impedir que el dispositivo administre inadvertidamente la
composición sólida de fármaco.
El dispositivo de administración similar a una
jeringa para los cilindros de fármaco sólidos resulta de fácil
realización utilizando las tecnologías actuales. La aguja puede
consistir en una aguja hueca estándar, por ejemplo, una aguja
hipodérmica. El microémbolo, que empuja el cilindro de fármaco fuera
de la aguja y hacia el paciente, puede consistir en un eje de acero
inoxidable como el utilizado en las jeringas para cromatografía,
por ejemplo, las jeringas Hamilton. El pistón o guía que empuja
sobre el microémbolo es un accesorio de plástico sencillo y
económico, que puede ser más pequeño y ligero que una jeringa de 1
ml, y puede reutilizarse con muchas agujas precargadas
diferentes.
Las figuras 1A a 1C representan un dispositivo
de inyección 10 que comprende una aguja hueca 1 precargada con una
dosis única de una composición de fármaco sólida 2, por ejemplo, en
la forma de un cilindro, que se va a inyectar. El diámetro de la
aguja es variable, por ejemplo, de 0,45 mm, 0,6 mm o 0,8 mm, y
resulta adecuado cualquier diámetro comprendido entre 0 y 2 mm. La
aguja 1 está ajustada con un manguito 3, que permite la conexión de
la aguja a una boquilla 6 en el extremo del cuerpo de la jeringa
5.
El microémbolo 4 está acoplado en el canal hueco
en la aguja 1 en contacto con el fármaco 2. El microémbolo puede
estar realizado, por ejemplo, en acero inoxidable o plástico. Debido
a que la composición de fármaco es un sólido, no resulta necesario
un sellado impermeable alrededor del microémbolo 4, y de hecho el
microémbolo presenta preferentemente un diámetro 0,01 ó 0,02 mm
inferior al diámetro interior de la aguja. Por ejemplo, con una
aguja de 0,45 mm, el diámetro interior de la aguja es de 0,27 mm, y
el diámetro preferido del microémbolo es de 0,25 mm. Además, el
microémbolo no es preferentemente hermético, de manera que el
cilindro de fármaco es inyectado en los fluidos corporales sin
inyectar asimismo una cantidad significativa de aire en los fluidos
corporales al mismo tiempo.
El cuerpo 5 presenta en su extremo proximal dos
aletas pequeñas 7. Puede desplazarse un pistón 8 en el interior del
cuerpo 5 para empujar el microémbolo 4 hacia el interior de la aguja
1 y expulsar el cilindro de fármaco 2. El dispositivo comprende
además un émbolo de caucho 9, que presenta una película protectora
13, por ejemplo, de aluminio o papel, sobre el lado que, en
funcionamiento, hace tope con el microémbolo 4, y un paso de aire
11. Durante el montaje del dispositivo, el aire entre el extremo
del microémbolo 4 y el cilindro de fármaco 2 es expulsado desde el
espacio entre el microémbolo 4 y la aguja 1. Como se representa en
la figura 1B, durante el almacenamiento, la aguja cargada 1 es
protegida por un capuchón 12, y el cuerpo 5 es sellado por una
película protectora 13', por ejemplo, de aluminio o papel, que sella
el cuerpo en las aletas 7.
Como es representado en la figura 1C, se
suministra el cilindro de fármaco 2 desde la aguja 1 mediante la
inserción del pistón 8 en el cuerpo 5, retirando o perforando la
película 13', y empujando a continuación el pistón 8 para su puesta
en contacto con el émbolo 9 y empujar el microémbolo 4 más hacia el
interior de la aguja 1, provocando que el cilindro de fármaco 2 sea
expulsado desde el extremo de la aguja 1. Las longitudes del
pistón y el microémbolo son seleccionadas de manera que cuando el
microémbolo alcanza su máxima profundidad en la aguja, el
microémbolo no se extiende más allá de la punta de la aguja, o no se
extiende más de unos pocos milímetros.
La misma microjeringa puede ser cargada con
diferentes cantidades de fármacos ajustando simplemente el
microémbolo 4 y el émbolo 9 en diferentes posiciones o con
diferentes longitudes.
Se añadieron 81,52 mg de agua a 81,86 mg de
insulina. La mezcla se amasó con una espátula en una jeringa de
plástico con una capacidad de 1 ml y se añadió posteriormente a una
jeringa de acero inoxidable, que presentaba una diámetro interno de
2,3 mm y una aguja con un diámetro interno de 0,3 mm. La mezcla se
extruyó a través de la jeringa utilizando una bomba de jeringa
Harvard. Las varillas extruidas resultantes se cortaron para formar
cilindros con una longitud de 1,5 cm y se recogieron sobre placas de
vidrio. Los cilindros se dejaron secar a continuación a vacío
durante 24 h. Los cilindros resultantes contenían 0,470 mg (12,69
U.I.) de insulina/cm (19,035 U.I. en total). Los cilindros se
cargaron en agujas con un diámetro interno de 0,5 mm y una longitud
de 15 mm.
La insulina humana recombinante (RHI) es
insulina pura, soluble en agua, mientras que la insulina de páncreas
bovino (BPI) es insulina de zinc, que es insoluble en agua, y se
prepara normalmente en glicerol al 16%. La RHI y la BPI
proporcionan cada una aproximadamente de 26 a 28 Unidades de
Insulina (UI) por cada mg dependiendo de la pureza de la insulina.
Por tanto, se puede hacer que un cilindro sólido de fármaco de 10 UI
contenga 0,5 mg, y presente una longitud de 1,0 cm y un diámetro de
0,3 mm. Un cilindro de 20 UI contendría 1 mg, y presentaría unas
dimensiones de 2 cm X 0,3 mm. Un cilindro de 40 UI contendría 2 mg,
y presentaría unas dimensiones de
4 cm x 0,3 mm.
4 cm x 0,3 mm.
Se pueden comparar diferentes dosis de insulina
sólida con una formulación inyectable líquida estándar que contiene
la misma cantidad de UIs en 0,5 ml de suero fisiológico o en una
formulación de glicerol al 16%. La figura 2 muestra el efecto
hipoglicémico de cilindros de fármaco de insulina y testigos de
formulaciones líquidas de la misma dosificación (0,6 UI) de
insulina (BPI) in vivo en ratas
Sprague-Dawley no diabéticas. Los cilindros sólidos
de fármaco (p. ej., \boxempty) fueron exactamente tan eficaces
como el testigo de formulación de insulina líquida (\blacksquare)
en términos de intensidad y rapidez de acción sobre los niveles de
glucosa en plasma en las ratas Esto confirma la posibilidad de
utilizar las composiciones sólidas de fármacos en lugar de las
formulaciones líquidas estándar.
Para la terapia con insulina, la utilización de
un dispositivo de administración de fármacos sólidos proporciona
una clara ventaja; los pacientes han de llevar únicamente pequeños
capuchones o envases burbuja de agujas de microjeringa precargadas
con diferentes dosificaciones de insulina (p. ej., de 10 UI, 20 UI ó
40 UI) y el pequeño dispositivo de administración reutilizable. Sin
ninguna preparación, el paciente conecta la aguja precargada de su
elección al dispositivo y puede autoadministrarse la dosificación
apropiada de insulina de un modo relativamente indoloro. La
composición sólida de fármaco es estable durante un periodo de
tiempo más prolongado a temperatura ambiente que cualquier
formulación líquida.
Se mezclaron 0,75 g de hialuronato de sodio y
9,25 g de agua para formar un gel. Se mezclaron 0,11496 g del gel
resultante con 0,07761 g de insulina. La mezcla se amasó y se
extruyó. Las varillas extruidas resultantes se cortaron a una
longitud de 1,5 cm y se recogieron sobre placas de vidrio. Los
cilindros resultantes de 1,5 cm se dejaron secar a continuación a
vacío durante 24 h, y contenían 0,514 mg (13,87 UI) de insulina/cm
(porcentaje en peso de 10% de ácido hialurónico y 90% de insulina).
Por tanto, cada cilindro contenía 1,5 cm x 13,87 UI/cm = 20,8
UI.
Experimentos en ratas (n = 5) a las que se les
inyectaron diversas formulaciones de insulina (0,6 UI) confirman
que el efecto del nivel de glucosa en plasma de una solución de
insulina comercial (Humulina regular) (figura 3) es sustancialmente
el mismo que el de una composición sólida de 90% de insulina/10% de
ácido hialurónico (figura 4) y el de 100% de insulina en forma
sólida (figura 5).
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,75 g de sal de Na de ácido hialurónico y 9,25 g de
agua. Se añadieron 0,30936 g del gel resultante a 0,20848 g de
insulina bovina. La mezcla se extruyó y se cortó. Los cilindros de
1,5 cm resultantes contenían en total una dosificación de 22,17 UI
de insulina (porcentaje en peso, 10% de ácido hialurónico/90% de
insulina bovina).
La figura 2 muestra el nivel de glucosa en
plasma en ratas a las que se les inyectó una composición sólida de
fármaco que incluía 90% de insulina bovina y 10% de ácido
hialurónico (\lozenge) a una dosificación de 0,6 UI por cada
rata. El efecto sobre el nivel de glucosa en plasma es
sustancialmente el mismo que el del testigo de solución de insulina
(\blacksquare) y el de la formulación sólida de 100% de insulina
(\boxempty).
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,3 g de carboximetil-celulosa (CMC) y 9,7
g de agua. Se añadieron 0,15964 g del gel resultante a 0,14129 g de
insulina bovina. La mezcla se extruyó y se cortó. Los cilindros de
1,5 cm resultantes presentaron una dosificación total de 26,58 UI de
insulina (porcentaje en peso, 3% de CMC y 97% de insulina
bovina).
El efecto de esta formulación de insulina de
zinc bovina sólida (\medcirc) se comparó con otras formulaciones
de insulina bovina (figura 2). Los resultados muestran que la
formulación de 97% de BPI/3% de CMC proporcionó sustancialmente el
mismo efecto hipoglicémico y la misma duración de la acción que el
testigo de solución líquida de insulina (\blacksquare) y la
formulación sólida de 100% de insulina (\boxempty).
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 175,43 mg de agua y 75,43 mg de sal de acetato de un
análogo de somatostatina, SOMATULINE® (BIM-23014C,
Biomeasure, Milford MA). La mezcla se extruyó a través de una
jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,5 mm) y se cortó.
Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una dosificación de
0,624 mg/cm. Los cilindros se cargaron en agujas con un diámetro
externo de 0,8 mm.
En un experimento en ratas, se determinó la
acción de BIM-23014C sobre la secreción gástrica
para una formulación sólida de 100% de BIM-23104C a
una dosificación de 50 \mug/rata, una solución líquida de
BIM-23014C a una dosificación de 50 \mug/ml (se
inyectó 1 ml a cada rata), y un testigo de suero fisiológico. Los
resultados muestran que en términos de concentración de ácido
(figura 6A), reducción de ácido (figura 6B) y volumen de ácido
(figura 6C), las formulaciones sólida y de solución líquida
presentaron esencialmente el mismo efecto.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,4065 g de hialuronato de Na, 0,2157 g de
POLOXAMER® 188 y 7,215 g de agua para formar un gel. Se añadieron
0,280 g de este gel a 0,120 g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla
se pesó, se amasó y se extruyó. El material extruido se cortó y se
recogió sobre placas de vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas.
Los cilindros de 3,6 cm resultantes contenían 0,648 mg de
SOMATULINE®/cm (10% en peso de hialuronato de Na, 5% de POLOXAMER®
188 y 85% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro
contenía 3,6 cm x 0,648 mg/cm = 2,33 mg de SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 1,00 g de manitol y 9,0 g de agua para formar una
solución. Se añadieron 0,14122 g de esta solución a 0,0605 g de
acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó.
El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y
se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm
resultantes contenían 1,22 mg de SOMATULINE®/cm (20% en peso de
manitol y 80% en peso de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada
cilindro contenía 3,6 cm x 1,220 mg/cm = 4,39 mg de SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 1,0096 g de sorbitol y 19,0053 g de agua para formar una
solución. Se añadieron 0,14 g de esta solución a 0,06094 g de
acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó.
El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y
se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm
resultantes contenían 0,644 mg de SOMATULINE®/cm (10% en peso de
sorbitol y 90% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro
contenía 3,6 cm x 0,644 mg/cm = 2,31 mg de SOMATULINE®.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,8 g de POLISORBATO 80 y 9,2 g de agua para
formar una solución. Se añadieron 0,14079 g de esta solución a 0,06
g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se
extruyó. El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de
vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm
resultantes contenían 0,6459 mg de SOMATULINE®/cm (16% en peso de
POLISORBATO 80 y 85% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada
cilindro contenía 3,6 cm x 0,6459 = 2,3 mg de SOMATULINE®.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,64 g de PVP y 7,37 g de agua para formar un
gel. Se añadieron 142 mg de este gel a 64 mg de acetato de
SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. El material
extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y se secó a
vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm resultantes
contenían 0,6207 mg de SOMATULINE®/cm (14% en peso de PVP y 86% de
acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro contenía 3,6 cm x
0,6207 = 2,23 mg de SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 1,0 g de sal de Na de ácido hialurónico y 9,0 g de agua.
Se añadieron 0,24417 g del gel resultante a 0,13864 g de sal de
acetato de BIM-23014. La mezcla se extruyó a través
de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se
cortó. Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una
dosificación de 0,993 mg/cm (porcentaje en peso, 15% de ácido
hialurónico y 85% de BIM-23014). Por consiguiente,
cada cilindro de 3,6 cm contenía 3,57 mg de SOMATULINE®.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,3 g de CMC y 9,7 g de agua. Se añadieron
0,2095 g del gel resultante a 0,13992 g de
BIM-23014C. La mezcla se extruyó a través de una
jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se
cortó. Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una
dosificación de 0,929 mg/cm (porcentaje en peso, 4,3% de CMC y 95,7%
de BIM-23014C). Por tanto, cada cilindro de 3,6 cm
contenía 3,34 mg de SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 86 mg de agua y 114 mg de anti-factor
activador plaquetario (anti-PAF) sintético,
4,7,8,10-tetrahidro-1-metil-6-(2-clorofenil)-9-(4-metoxifenil-1-tiocarbamoil)-pirrido-
[4',3'-4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepina (BN 50730), o un anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021). La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros resultantes presentaron una dosificación de 1,0 mg/1 cm.
[4',3'-4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepina (BN 50730), o un anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021). La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros resultantes presentaron una dosificación de 1,0 mg/1 cm.
Dichos cilindros se inyectaron por vía
subcutánea a ratones a una dosificación de 2,0 mg/kg para un estudio
de comparación con BN 50730 mezclado con propilenglicol. Para este
compuesto insoluble, la formulación sólida proporciona un efecto
inmediato en plasma. Como se muestra en la figura 7, una dosis de
4,0 mg de una pasta de 20% de BN 50730 y 80% de propilenglicol
inyectada por vía subcutánea a conejos (n = 5) proporcionó una
concentración relativamente constante de aproximadamente 10 ng/ml en
plasma durante 48 a 96 horas (excepto para un conejo que mostró
picos de concentración elevados después de 6 y 24 horas y a
continuación se uniformizaron después de 36 a 96 horas). Este valor
de 10 ng/ml es una concentración suficiente para un efecto
farmacológico.
Por otra parte, como se muestra en la figura 8,
una dosis de 4,0 mg de una solución al 0,2% de BN 50730 en
propilenglicol proporcionó un pico inicial consistentemente superior
de concentración en plasma con un rápido descenso de la
concentración después de 24 horas (excepto en un conejo (o), al que
se le volvió a inyectar después de 36 horas, y en el cual la
concentración varió durante todo un periodo de tiempo de 72
horas).
El efecto biológico de BN 52021, es decir, la
inhibición de la agregación plaquetaria inducida por PAF en un
ensayo de conejos ex vivo era comparable para la misma
dosificación de fármaco en forma de solución (NaCl a un pH de 8,75,
a una dosificación de 0,5 ml/kg) y en forma sólida (en la que el
fármaco se mezcló con Miglyol 812), y que comenzaron al mismo
tiempo. Como se muestra en la figura 9, a una concentración de PAF
2,5 nM, el fármaco anti-PAF BN 52021 en la solución
líquida proporcionó un pico inicial de inhibición de la agregación
plaquetaria después de aproximadamente 30 minutos que fue superior a
la inhibición debida a la forma sólida, pero la composición de BN
52021 sólida proporcionó una inhibición global superior de la
agregación plaquetaria que la formulación líquida a partir de una
hora en adelante. Las dos formulaciones presentaron todavía un
efecto de inhibición importante después de 24 horas.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,75 g de hialuronato de Na y 9,25 g de agua. Se
añadieron 0,18912 g del gel resultante a 0,1885 g de BN 52021. La
mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro
interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros de 2,3 cm
resultantes presentaron una dosificación de 0,678 mg/cm de BN 52021
para un total de 1,56 mg por cada cilindro (porcentaje en peso, 7%
de ácido hialurónico y 93% de BN 52021).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,3 g de CMC y 9,7 g de agua. Se añadieron 0,09347 g del
gel resultante a 0,12076 g de BN 52021. La mezcla se extruyó a
través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3
mm) y se cortó. Los cilindros de 2,3 mm resultantes presentaron una
dosificación de 0,998 mg/cm de BN 52021 para un total de 2,29 mg
por cada cilindro (porcentaje en peso, 2% de CMC y 98% de
BN-52021).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 169,86 mg de tetracaína HCl, un anestésico
local, y 92,24 mg de agua. La mezcla se extruyó a través de una
jeringa de 2,3 cm (diámetro interno de la aguja, 0,5 mm) y se
cortó. Los cilindros resultantes se cargaron en agujas con un
diámetro externo de 0,8 mm y el efecto anestésico se comparó con una
formulación en solución testigo.
El efecto de esta formulación sólida se ensayó
en un modelo de conejo de contractibilidad dérmica causada por una
estimulación por pinchazos (10 pinchazos en 10 segundos). A cuatro
conejos macho de Nueva Zelanda se les inyectó por vía subcutánea
tetracaína en forma de solución (3,0 mg/0,2 ml) (\medbullet en la
figura 10), tetracaína en forma de polvo (3,04 mg) (\boxempty) y
una solución salina fisiológica (\medcirc) en tres círculos
aleatorios sobre el dorso (afeitado) de cada conejo.
La medición de la contractibilidad dérmica de la
estimulación por pinchazos se realizó en condiciones ciegas antes y
después de la inyección de los compuestos a diferentes intervalos de
tiempo: cada 5 minuto (0-30 minutos), cada 10
minutos (30-120 minutos) y cada 15 minutos
(120-345 minutos). La inhibición media de la
respuesta dérmica (\pm S.E.M. (error estándar del valor medio))
mediante los diferentes tratamientos se expone en la representación
gráfica de la figura 10, que no muestra ninguna diferencia
farmacológica práctica en los perfiles de los efectos inducidos por
la solución y el polvo de tetracaína. Este ensayo con un polvo de
fármaco refleja las características en la corriente sanguínea de un
cilindro sólido de fármaco de este fármaco soluble.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que aunque se ha descrito la
invención en conexión con su descripción detallada, la descripción
anterior pretende ilustrar pero no limitar el alcance de la
invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones
adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del
alcance de la invención deberán resultar evidentes para los expertos
en la materia.
Claims (14)
1. Dispositivo (10) para la administración de
una composición de fármaco sólida (2) que comprende un cuerpo de
jeringa (5), una aguja (1) precargada con dicha composición de
fármaco sólida (2), y un conjunto de microémbolo (4) y de pistón
(8), en el que en funcionamiento dicho microémbolo (4) empuja dicha
composición de fármaco sólida (2) fuera de dicha aguja (1) y dicho
pistón (8) empuja sobre dicho microémbolo (4), caracterizado
porque la aguja precargada (1) está protegida por un capuchón (12) y
dicho cuerpo de jeringa (5) presenta en su extremo proximal dos
aletas (7) y está sellado por una película protectora (13') que
sella dicho cuerpo (5) en dichas aletas (7).
2. Dispositivo (10) según la reivindicación 1,
en el que dicha aguja (1) está precargada con una dosis única de
dicha composición de fármaco sólida (2).
3. Dispositivo (10) según la reivindicación 1 ó
2, en el que dicha aguja (1) es una aguja hueca estándar tal como
una aguja hipodérmica.
4. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha aguja (1) está ajustada con
un manguito (3) que permite la conexión de dicha aguja (1) a una
boquilla (6) en el extremo de dicho cuerpo de jeringa (5).
5. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el diámetro de dicha aguja (1) es
de 2 mm o inferior.
6. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho microémbolo (4) está
acoplado en un canal hueco en dicha aguja (1) en contacto con dicha
composición de fármaco sólida (2).
7. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho microémbolo (4) está
realizado en acero inoxidable o plástico.
8. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho microémbolo (4) presenta un
diámetro de 0,01 ó 0,02 mm inferior al diámetro interior de dicha
aguja (1).
9. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho pistón (8) puede desplazarse
en el interior de dicho cuerpo de jeringa (5) para empujar dicho
microémbolo (4) en el interior de dicha aguja (1) y para expulsar
dicha composición de fármaco sólida (2).
10. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho pistón (8) está realizado en
plástico.
11. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende además un émbolo de caucho
(9) que presenta una película protectora (13) sobre el lado que, en
funcionamiento, hace tope con dicho microémbolo (4), y un paso de
aire (11).
12. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha película protectora (13,
13') está realizada en aluminio o papel.
13. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que las longitudes de dicho pistón
(8) y dicho microémbolo (4) son seleccionadas de manera que cuando
dicho microémbolo (4) alcanza su profundidad máxima en la aguja (1),
dicho microémbolo (4) no se extiende más allá de la punta de dicha
aguja (1), o no se extiende más que unos pocos milímetros.
14. Dispositivo (10) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que dicha composición de fármaco
sólida (2) está en forma de un cilindro.
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