DE69533709T2 - Gerät zur parenteralen Abgabe fester Wirkstoffzusammensetzungen - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Die Erfindung betrifft die parenterale Verabreichung fester Arzneimittelzusammensetzungen.
- Arzneimittel werden parenteral, z. B. durch Injektion von Arzneimittellösungen, aus verschieden Gründen verabreicht. Zum Beispiel wird eine Injektion eher als eine orale Verabreichung für Verbindungen verwendet, die teilweise oder vollständig im Gastrointestinaltrakt abgebaut werden. Injektionen werden auch bevorzugt, wenn eine schnelle Antwort benötigt wird, d. h., wenn die zeitliche Verzögerung zwischen oraler Verabreichung des Arzneimittels und seiner Wirkung an der Zielstelle zu lang ist. Zusätzlich erfordert die wirksame Verwendung von Arzneimitteln oft eine kontinuierliche, gesteuerte parenterale Verabreichung, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Dieser Typ einer verlängerten parenteralen Verabreichung wurde auch durch die Injektion von Arzneimittellösungen erreicht.
- Die kontinuierliche parenterale Abgabe von Arzneimitteln kann durch mechanische Perfusionsvorrichtungen, die einen Katheter und eine Nadel einschließen, oder durch Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung erreicht werden, die typischerweise ein Arzneimittel und einen Träger, wie Polylactidpolymere, einschließen, die die Freisetzung des Arzneimittels verzögern, so dass es langsam über die Zeit abgegeben wird. Siehe z. B. Boswell et al.,
US-PS 3,773,919 und Hutchinson,US-PS 5,004,602 . - Perfusionsvorrichtungen schließen tragbare Vorrichtungen ein, die durch elektrische oder mechanische Kraft angetrieben werden. Solche Vorrichtungen sind im Allgemeinen ziemlich groß und weisen oft ein Volumen zwischen 40 cm3 und 1000 cm3 auf. Folglich können diese Vorrichtungen zu körperlichen Beschwerden bei dem Patienten führen. Elektrisch betriebene Vorrichtungen können so gestaltet sein, dass sie nach einem Auswechseln des Katheters und der Nadel nach jeder Verwendung wieder verwendet werden, während mechanisch betriebene Vorrichtungen im Allgemeinen entsorgt werden.
- Elektrisch betriebene Pumpen schließen Spritzenpumpen, in denen eine mechanische Schraube einen Kolben auf eine Spritze drückt, und peristaltische Pumpen ein, in denen ein rotierendes Rad Druck auf eine Röhre ausübt, um eine flüssige Arzneimittellösung in einen Patienten zu injizieren. Piezoelektrische Pumpen wurden auch verwendet, um kleine Mengen von flüssigen Arzneimittellösungen in Patienten zu injizieren. Mechanisch betriebene tragbare Pumpen werden durch osmotischen Druck, Gas- oder Luftdruck oder mechanische Federkräfte angetrieben.
- Die DE-A-33 17 536 beschreibt eine Dosierungsvorrichtung für ein Arzneimittel, wobei das Arzneimittel in nicht flüssiger Form in einem Speicher gelagert und durch eine Fördervorrichtung aus dem Speicher zu der Verabreichungsstelle des Patienten geführt wird.
- Die EP-A-0 292 936 beschreibt eine Vorrichtung für die subkutane Verabreichung von festen oder halbfesten Zubereitungen.
- Obwohl die Injektion von flüssigen Arzneimittellösungen bestimmte Vorteile bietet, sind die flüssigen für eine Injektion verwendeten Lösungen mit einer Reihe von Nachteilen assoziiert, die aus der Verwendung von notwendigerweise großen Volumina der flüssigen Exzipienzien herrühren. Für eine normale Injektion, z. B. mittels einer Spritze und einer Nadel, muss das zu verabreichende Arzneimittel löslich oder zu einer Suspension in Wasser oder in einem anderen therapeutisch verträglichen flüssigen Exzipienz fähig sein. Jedoch wird ein signifikantes Volumen an Flüssigkeit oft für die Suspendierung oder Auflösung von sogar einer kleinen Menge einer aktiven Arzneimittelverbindung benötigt. Zum Beispiel werden Gewichtsverhältnisse des Arzneimittels zu dem Exzipienz von 1 : 100 oder sogar 1 : 1000 verwendet. Dieses große Volumen kann Injektionen unkomfortabel oder sogar schmerzhaft für einen Patienten machen, insbesondere für Patienten, die eine Injektion mindestens einmal pro Tag für Monate oder sogar ein Leben lang benötigen, z. B. Diabetiker, die eine oder zwei tägliche Injektionen von Insu lin benötigen. Zusätzlich sind Arzneimittel oft weniger stabil, wenn sie mit Exzipienz-Lösungen gemischt werden, und die extemporierte Wiederherstellung einer sterilen Lösung ist immer mit einem inhärenten Risiko der Kontamination verbunden.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Es wurde festgestellt, dass jedes Arzneimittel als eine wasserfreie, feste Zusammensetzung formuliert werden kann, die nichtsdestotrotz eine sofortige Abgabe des Arzneimittels, sobald es in die Körperflüssigkeiten injiziert worden ist, erlaubt. Die Arzneimittelzusammensetzungen vermindern das Volumen der bekannten flüssigen Arzneimittellösungen um einen Faktor von Hunderten bis Tausenden. Folglich bietet die Erfindung Systeme für die Injektion von festen Arzneimittelzusammensetzungen, z. B. als einen einzigen Dosis-Bolus, aus vorgeladenen Nadeln mit einer externen tragbaren Pumpenvorrichtung, die viele der Unannehmlichkeiten der bestehenden parenteralen flüssigen Arzneimittelabgabesysteme lösen.
- Die externe Pumpe stellt eine langsame Injektion der festen Arzneimittelzusammensetzung bereit und kann auch aus vielen Standardelementen hergestellt werden.
- Das erfindungsgemäße System weist den zusätzlichen Vorteil auf, dass die Nadel, wenn eine vorgefüllte Nadel in der externen Pumpe verwendet wird, nicht durch einen Patienten wieder geladen werden kann, und die Pumpe nicht verwendet werden kann, um flüssige Arzneimittelformulierungen abzugeben. Folglich ist das System viel sicherer als Standardabgabespritzen für flüssige Arzneimittel, die möglicherweise wieder verwendet werden können, wobei eine Erkrankung wie AIDS oder Hepatitis übertragen wird.
- Zusätzlich ist das System einfach zu verwenden, da es keine extemporierte Herstellung der Arzneimittelzusammensetzung und keine spezielle Fähigkeiten erfordert, um die Arzneimittelszusammensetzung richtig zu injizieren, z. B. besteht nicht die Notwendigkeit, ein Blutgefäß zu finden und die Arzneimittelzusammensetzung in dieses zu injizieren. Folglich muss die Arzneimittelzusammensetzung nicht durch einen Fachmann verabreicht werden.
- Die festen Arzneimittelzusammensetzungen sind für eine parenterale Verabreichung entworfen, z. B. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intradermale oder intraparietale Injektion. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen subkutan verabreicht.
- Die feste Arzneimittelzusammensetzung kann z. B. in einen im Wesentlichen nicht porösen Zylinder mit einem Oberflächen-zu-Gewichts-Verhältnis von mindestens 10 Quadratmillimetern pro Milligramm des Arzneimittels in der Zusammensetzung gegeben werden. Dieses Verhältnis kann bis zu 30 oder mehr Quadratmillimeter pro Milligramm für nicht poröse feste Zusammensetzungen betragen und kann bis etwa 100 Quadratmillimeter für poröse feste Arzneimittelzusammensetzungen betragen.
- Das Arzneimittel kann z. B. Insulin, luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LH-RH), Somatostatin oder Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF) und biologisch aktive Analoga davon sein. Das Arzneimittel kann auch eine zytostatische Verbindung, eine analgetische Verbindung, ein Hormon oder ein Vakzin sein.
- Die feste Arzneimittelzusammensetzung kann mit einem Träger, z. B. einem Polymer, wie Cellulose, Hyaluronsäure, einem Polyalkohol, z. B. Mannitol oder Zucker, vermischt werden oder kann in die feste Zusammensetzung ohne einen Träger gegeben werden.
- In einer Ausführungsform besteht die wasserfreie, feste Arzneimittelzusammensetzung im Wesentlichen aus einem Arzneimittel, z. B. einem Peptid oder Protein, und bis zu 50 oder nur bis zu 10 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, z. B. eines wasserlöslichen Trägers, wobei die Zusammensetzung zu einem festen Zylinder mit einem Oberflächen-zu-Gewichts-Verhältnis von mindestens 10 Quadratmillimetern pro Milligramm des Arzneimittels in der Zusammensetzung geformt ist, und wobei das Arzneimittel und der Träger derart ausgewählt und zusammengesetzt sind, dass das Arzneimittel, wenn es parenteral einem Patienten verabreicht wird, aus der Zusammensetzung bei Kontakt mit parenteralen Flüssigkeiten dispergiert wird und in dem Blutstrom des Patienten gemäß einem Blutspiegelprofil des Arzneimittels verteilt wird, das zu einem Blutspiegelprofil des Arzneimittels vergleichbar ist, wenn es in einer flüssigen Formulierung verabreicht wird. Die Zusammensetzung kann auch keinen Träger um fassen und/oder zu einem Zylinder mit z. B. einem Durchmesser von weniger als 0,8 mm formuliert sein.
- Das Arzneimittel kann Insulin, luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LH-RH), Somatostatin, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF) oder Analoga davon sein. Das Arzneimittel kann auch eine zytostatische Verbindung, analgetische Verbindung oder ein Hormon sein. Der Träger in der festen Zusammensetzung kann eine Cellulose, Hyaluronsäure, ein Polyalkohol oder Zucker sein.
- Die feste Arzneimittelzusammensetzung kann durch Herstellen einer nicht festen Form des Arzneimittels, Extrudieren des nicht festen Arzneimittels zu einem länglichen Filament, Schneiden des länglichen Filaments zu Zylindern mit einem Oberflächen-zu-Gewichts-Verhältnis von mindestens 10 Quadratmillimetern pro Milligramm des Arzneimittels und Erstarrenlassen der Zylinder, um die feste Arzneimittelzusammensetzung zu bilden, hergestellt werden.
- Insbesondere kann die nicht feste Form des Arzneimittels dadurch hergestellt werden, dass ein wasserlöslicher Träger mit einer ausreichenden Menge eines Lösungsmittels gemischt wird, um ein Gel zu bilden, und das Gel mit dem Arzneimittel gemischt wird, um ein homogenes, nicht festes Gemisch zu bilden, und sodann das Gemisch extrudiert und geschnitten wird und die erhaltenen Zylinder durch Entfernen des Lösungsmittels erstarrt werden. In einer alternativen Ausführungsform wird die nicht feste Form des Arzneimittels dadurch hergestellt, dass das Arzneimittel auf unter einem Schmelzpunkt des Arzneimittels erhitzt wird und ferner die Zylinder durch Abkühlen erstarrt werden.
- Die erfindungsgemäße externe, tragbare Vorrichtung für die automatische, gesteuerte Verabreichung einer festen Arzneimittelzusammensetzung an einen Patienten umfasst ein Gehäuse, z. B. einer maximalen äußeren Größe von etwa 3,0 cm und einer Gesamtdicke von 0,5 cm, einen in dem Gehäuse liegenden Kolben, eine an dem Gehäuse befestigte Abgaberöhre, wobei die Röhre dergestalt ist, dass sie eine feste Arzneimittelzusammensetzung, die im Wesentlichen aus dem Arzneimittel und bis zu 50 Gew.-% eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Trägers besteht, enthält, einen Stellantrieb, der in dem Gehäuse angeordnet ist, um den Kolben aus dem Gehäuse in die Abgaberöhre zu bewegen, eine Steuereinheit, die auf den Stellantrieb einwirkt, um die Bewegung des Kol bens durch das Gehäuse und in die Abgaberöhre zu regulieren, und eine Energiequelle, die eingerichtet ist, um das Stellglied und die Steuereinheit mit Energie zu versorgen, wobei der Kolben die feste Arzneimittelzusammensetzung aus der Abgaberöhre bei einer geregelten Geschwindigkeit bewegt.
- In spezifischen Ausführungsformen umfasst die Steuereinheit einen elektrischen Motor, die Energiequelle ist eine Batterie, das Stellglied umfasst zwei rotierende Räder, die so angeordnet sind, dass sie mit dem Kolben in Kontakt stehen und diesen in die Abgaberöhre bewegen, und die Steuereinheit umfasst einen Mikrocomputer oder Mikrochip, der mit einem vorbestimmten Abgabeprofil programmiert ist, um die geregelte Abgabegeschwindigkeit bereitzustellen. Zusätzlich ist die Abgaberöhre wegwerfbar, was es erlaubt, den Hauptteil des Gehäuses, einschließlich der Steuereinheit, des Motors, der Batterie und der Schalttechnik, wieder zu verwenden.
- Ein Arzneimittel kann automatisch einem Patienten gemäß einem vorbestimmten Abgabeprofil dadurch verabreicht werden, dass (a) eine externe, tragbare Vorrichtung, wie vorstehend beschrieben, erhalten wird, (b) die feste Arzneimittelzusammensetzung in die Abgaberöhre geladen wird, (c) die Abgaberöhre in den Patienten eingebracht wird, (d) die Steuereinheit der Vorrichtung programmiert wird, um das Stellglied zu veranlassen, den Kolben durch die Abgaberöhre gemäß einem vorbestimmten Abgabeprofil zu bewegen, (e) die Steuereinheit und das Stellglied mit Energie versorgt wird, um den Kolben in der Abgaberöhre zu bewegen, um die feste Arzneimittelzusammensetzung aus der Abgaberöhre und in den Patienten zu bewegen, um das Arzneimittel in Körperflüssigkeiten des Patienten gemäß einem vorbestimmten Abgabeprofil zu bringen, wobei die Vorrichtung an dem Patienten angebracht sein kann.
- Die Begriffe "Analogon" oder "biologisch wirksames Analogon" werden hierin verwendet, um natürlich auftretende, rekombinante und synthetische Peptide, Proteine oder Polypeptide mit physiologischer oder therapeutischer Aktivität einzuschließen. Im Allgemeinen schließt der Begriff alle Derivate eines Peptids, Proteins oder Polypeptids ein, die eine Agonist- oder Antagonist-Wirkung aufweisen, die qualitativ ähnlich zu der des unmodifizierten oder natürlich auftretenden Peptids, Proteins oder Polypeptids ist.
- Wenn nicht anders definiert, besitzen alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung wie sie herkömmlicherweise von einem Fachmann auf dem erfindungsgemäßen Gebiet verstanden werden. Obwohl zu den hierin beschriebenen ähnliche oder äquivalente Verfahren und Materialien in der Praxis oder beim Testen der Erfindung verwendet werden können, sind die bevorzugten Verfahren und Materialien nachstehend beschrieben. Außerdem sind die Materialien, Verfahren und Beispiele nur erläuternd und in keiner Weise begrenzend.
- Andere erfindungsgemäße Merkmale und Vorteile werden aus der genauen Beschreibung und den Ansprüchen deutlich.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist eine perspektivische Ansicht einer externen, tragbaren Pumpvorrichtung zur Abgabe von festen Arzneimittelzusammensetzungen, die in zwei Hauptteile aufgetrennt ist. -
2 ist eine Explosionsansicht der Vorrichtung der1 . -
3 ist eine Draufsicht-Schnittzeichnung der Vorrichtung von1 . -
4 ist eine schematische Seitenansicht in einem Teilquerschnitt einer weiteren Ausführungsform der externen, tragbaren Pumpe zur Abgabe von festen Arzneimittelzusammensetzungen. -
5 ist eine schematische Seitenansicht einer weiteren Ausführungsform der externen, tragbaren Pumpe zur Abgabe von festen Arzneimittelzusammensetzungen. -
6 ist ein Diagramm, das Plasmaglucosespiegel in Ratten, denen Rinderinsulin in verschiedenen festen Formulierungen injiziert wurde, gegenüber einer Standard-Flüssig-Formulierung vergleicht. -
7 ist ein Diagramm von Plasmaglucosespiegeln in Ratten, denen eine Standard-Flüssig-Insulinlösung injiziert wurde. -
8 ist ein Diagramm von Plasmaglucosespiegeln in Ratten, denen eine feste Zusammensetzung, die 90% Humaninsulin und 10% Hyaluronsäure enthält, injiziert wurde. -
9 ist ein Diagramm von Plasmaglucosespiegeln in Ratten, denen eine feste Zusammensetzung mit 100% reinem Humaninsulin injiziert wurde. -
10A bis10C sind Balkendiagramme, die die Wirkungen einer festen Zusammensetzung eines Somastotatin-Analogons (BIM 23014C), einer Standard-Flüssig-Lösung von BIM 23014C und einer Kontrolle auf die Hypersekretion des Magens in Ratten zeigen. -
11 ist ein Diagramm von Plasmaspiegeln in Ratten eines synthetischen Anti-Blutplättchen-aktivierenden Faktors (Anti-PAF) (BN 50730), der subkutan injiziert wurde. -
12 ist ein Diagramm von Plasmaspiegeln in Ratten eines synthetischen Anti-Blutplättchen-aktivierenden Faktors (Anti-PAF) (BN 50730), der subkutan als eine flüssige Lösung injiziert wurde. -
13 ist ein Diagramm, das die prozentuale Hemmung der durch 2,5 nM Blutplättchen-aktivierenden Faktor (PAF) induzierten Blutplättchen-Aggregation zeigt, die sowohl durch feste als auch Standard-Flüssig-Formulierungen eines natürlichen Anti-PAF, Ginkgolid B (BN 52021), verursacht wurde. -
14 ist eine Diagramm, das die relative dermale anästhetische Wirkung bei Kaninchen von festen und flüssigen Formulierungen von Tetracain gegenüber einer Kontrolle zeigt. - Genaue Beschreibung
- Die Erfindung betrifft ein festes Arzneimittelzusammensetzungs-Abgabesystem, d. h. externe Pumpvorrichtungen, die spezifisch für eine Verwendung mit wasserfreien, festen Arzneimittelzusammensetzungen entworfen sind.
- Die externe Pumpe wird verwendet, um eine feste Arzneimittelzusammensetzung über verlängerte Zeiträume, z. B. in einzelnen Dosen zu vorbestimmten Zeitinter vallen, oder bei einer konstanten Dosis zu verabreichen, die langsam und kontinuierlich über einen oder mehrere Tage zugeführt wird. In jedem Fall wird das Arzneimittel sofort in die Körperflüssigkeiten aus der festen Zusammensetzung bei Injektion in den Körper dispergiert, z. B. werden kleine einzelne Arzneimittelzylinder getrennt zugeführt oder ein langer Arzneimittelzylinder wird langsam in die Körperflüssigkeiten eingebracht.
- Das Blutspiegelprofil kann dadurch bestimmt werden, dass Blutproben zu bestimmten Zeitintervallen, z. B. 30 Minuten-Intervallen über 5 Stunden, nachdem die Arzneimittelzusammensetzung verabreicht wurde, entnommen werden und die Konzentration des Arzneimittels in dem Blut für jede Probe bestimmt wird. Das erhaltene Profil wird mit einer Kontrollverabreichung des gleichen Arzneimittels in einer Standard-Flüssig-Formulierung, die zu den gleichen Zeitintervallen entnommen wurde, verglichen, um zu bestimmen, ob die zwei Profile vergleichbar sind, z. B. ob die Arzneimittelkonzentrationen in dem Blut für sowohl die flüssigen als auch die festen Formen innerhalb 50% des jeweils anderen bei jedem Zeitpunkt liegen, nachdem jegliche anfängliche Konzentrations-Peaks sich stabilisiert haben.
- Feste Arzneimittelzusammensetzungen
- Die festen Arzneimittelzusammensetzungen umfassen ein oder mehrere Arzneimittel und einen oder mehrere Träger und sind vorzugsweise in Form eines Miniaturstabs oder -zylinders, der starr genug ist, um handgehabt, in eine Abgabevorrichtung eingebracht und aus dieser in einen Patienten injiziert zu werden. Die Querschnittsform und -dimensionen dieser Zylinder müssen entlang ihrer Länge konsistent und schmal genug sein, um eine hohe Präzision hinsichtlich der Menge des Arzneimittels, basierend auf einer gegebenen Länge des Zylinders, zu erlauben. Diese Miniaturzylinder weisen z. B. eine Länge von 0,1 bis 5,0 cm und einen Durchmesser von 0,1 bis 0,8 mm auf.
- Das Oberflächen-zu-Gewichts-Verhältnis der festen Arzneimittelzusammensetzungen ist auch wichtig, um die rasche Dispersion des Arzneimittels aus der Zusammensetzung zu erreichen, wenn sie in die Körperflüssigkeiten eines Patienten eingebracht wurde. Für eine im Wesentlichen nicht poröse feste Zusammensetzung sollte dieses Verhältnis mindestens 10 mm2 der Oberfläche pro Milligramm des Arzneimittels in der Zusammensetzung betragen und kann bis zu 30 mm2 oder mehr pro Milligramm reichen. Für eine poröse feste Zusammensetzung kann die Oberfläche viel größer sein, da die Poren zu der Gesamtoberfläche beitragen. In diesem Fall kann das Verhältnis im Bereich von 100 mm2 pro Milligramm liegen. Diese Verhältnisse können dadurch erreicht werden, dass die festen Arzneimittelzylinder, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
- Das/die Arzneimittel ist/sind vorzugsweise homogen über die festen Arzneimittelzusammensetzungszylinder verteilt. Zusätzlich kann die Arzneimittelkonzentration über den Zylinder unterschiedlich sein, um ein unterschiedliches Abgabeprofil in dem Fall einer verlängerten Verabreichung mit der tragbaren Pumpe bereitzustellen.
- Für feste Arzneimittelzusammensetzungen geeignete Arzneimittel
- Bestimmte Arzneimittel können selbst zu einem festen Zylinder ohne einen Träger formuliert werden. Zum Beispiel werden sog. "Pro-Pharmaka" aus Hybridmolekülen eines quervernetzbaren Arzneimittels polymerisiert, z. B. ein Arzneimittel und eine quervernetzbare Gruppe, z. B. Zucker oder Polyaminosäure, z. B. Polyarginin, oder Derivate davon. Beispiele von Arzneimitteln, die das Vorhandensein von Trägern nicht benötigen, sind Peptide, z. B. Somatostatin-Analoga wie SOMATULINE® (BIM-23014), LH-RH-Analoga wie Triptorelin oder Humaninsulin.
- Im Allgemeinen enthält die Zusammensetzung mindestens 50 Gew.-% des Arzneimittels und weniger als 50% eines Trägers und vorzugsweise weniger als 10% des Trägers. Eine typische feste Arzneimittelzusammensetzung wird mindestens 90% des Arzneimittels oder der Arzneimittel enthalten, abhängig von den physikalischen Merkmalen des Trägers und der erhaltenen Stäbe oder Zylinder.
- Selbst wenn ein Träger benötigt wird, besteht ein Vorteil der festen Arzneimittelzusammensetzungen darin, dass sie die Gesamtmenge des in den Patienten injizierten Trägers minimieren. Zum Beispiel wird in den flüssigen Formulierungen des Standes der Technik Insulin im Allgemeinen bei 40 bis 100 I. U./ml verabreicht, was typischerweise Dosen von etwa 2 bis 4 mg/ml entspricht. Folglich umfasst der wässrige Träger 99,5 bis 99,8% des Gesamtgewichts der injizierten Dosis, was einem Gewichtsverhältnis von 500 : 1 bis 200 : 1 von Träger zu Insulin entspricht.
- Zusätzlich enthalten viele flüssige Arzneimittelformulierungen organische Lösungsmittel oder andere Zusätze, z. B. um den pH-Wert zu ändern, damit das Arzneimittel gezwungen wird, sich in der Lösung zu lösen. Solche Lösungsmittel und Zusätze sind in der Regel toxisch für den Patienten, sogar in kleinen Mengen, und folglich ist es vorteilhaft, ihre Verwendung zu minimieren. Weiterhin sind die für eine Verwendung in den festen Arzneimittelzusammensetzungen ausgewählten Träger inert und weisen keine toxischen Wirkungen auf, da die Träger keine spezifischen Eigenschaften benötigen und in sehr geringen Mengen verwendet werden.
- Eine Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung vermeidet auch Formulierungs- und Löslichkeitsprobleme von flüssigen Arzneimittellösungen. Folglich können die Arzneimittelzusammensetzungen ein jegliches oder mehrere einer großen Vielzahl von Arzneimitteln enthalten, selbst diejenigen, die unlöslich oder anderweitig inkompatibel mit Standard-Flüssig-Formulierungen sind, da das Arzneimittel, z. B. in partikulärer Form, lediglich in dem Träger dispergiert werden kann, um eine Suspension oder eine halbfeste Dispersion ohne Lösen des Arzneimittels zu bilden. Das erhaltene homogene Gemisch wird sodann verfestigt und der für das Herstellungsverfahren verwendete Träger wird entfernt. Folglich können Arzneimittel, die unlöslich oder die auf andere Weise inkompatibel sind, wenn sie in Lösung vorliegen, leicht in eine feste Arzneimittelzusammensetzung eingebracht werden.
- Ein weiterer Vorteil einer Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die erhöhte Stabilität des Arzneimittels in der festen Zusammensetzung. Arzneimittellösungen sind oft schwierig für längere Zeiträume stabil zu halten. Zum Beispiel können Arzneimittellösungen Verunreinigungen adsorbieren oder der aktive Bestandteil kann aus der Lösung ausfallen. Die wasserfreien, festen Arzneimittelzusammensetzungen vermeiden größtenteils dieses Problem. Außerdem werden feste Zusammensetzungen nicht den gleichen Scherkräften und der gleichen Turbulenz unterworfen, die Proteine und Peptide in Lösung abbauen, und vermeiden die Probleme von Kristallisation, Aggregation und Koagulation, die mit flüssigen Formulierungen verbunden sind. Folglich ist/sind das/die Arzneimittel in den festen Arzneimittelzusammensetzungen stabil für längere Zeiträume im Vergleich mit den gleichen Arzneimitteln in einer flüssigen Formulierung.
- Arzneimittel, die in den festen Arzneimittelzusammensetzungen verwendet werden können, umfassen Polypeptide, wie Wachstumshormon (GH), Wachstumshormon-freisetzendes Peptid (GHRP), Wachstumshormon-freisetzender Faktor (GRF), epidermaler Wachstumsfaktor, Interferon, Insulin, Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin-Gen-bezogenes Peptid (CGRP), Amylin, Parathyroid-Hormon (PTH), Parathyroid-Hormon-bezogenes Peptid (PTHrp), Gastrin, Gastrinfreisetzendes Peptid (GRP), Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH), adrenocorticotropes Hormon (ACTH), luteinisierendes Hormon (LH), luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LH-RH), Zytokinasen, Sorbin, Cholecystokinin (CCK), Glukagon, Glukagon-ähnliches Peptid (GLP), Enkephalin, Neuromedin, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Adenylatzyklase-aktiverendes Polypeptid der Hypophyse (PACAP), Bradykinin, Thyrotropin-freisetzendes Hormon (TRH), Taxol oder Derivate, Fragmente, Analoga, Agonisten oder Antagonisten eines jeden der Vorstehenden. Diese Liste ist beispielhaft und nicht begrenzend.
- Vorzugsweise wird das Arzneimittel für Entzündung, Onkologie, Kardiologie, Hormontherapie, Gynäkologie, Immunologie, Metabolismus oder Reifung verwendet. Beispiele solcher Arzneimittel umfassen Insulin, Adrenalin, Xylocain, Morphin, Corticoidverbindungen, Enzyme, Atropin, zytostatische Verbindungen, analgetische Verbindungen, Östrogen, Androgen, Interleukin, Digitoxin, Biotin, Testosteron, Heparin, Anti-Blutplättchen-aktivierender Faktor (Anti-PAF)-Mittel wie Ginkgolide (z. B. BN 52021 oder BN 50730, Beaufour Ibsen, Frankreich), Cyclosporin, Penicillin, Vitamine, SOMATRIPTAN® oder Diazepam. Das Arzneimittel kann auch ein therapeutisches Vakzin sein.
- Für feste Arzneimittelzusammensetzungen geeignete Träger
- Der Träger wird ausgewählt, um sowohl der Zusammensetzung ihre physikalischen Merkmale zu geben als auch eine sofortige Abgabe des Arzneimittels bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten bereitzustellen. Weiterhin wird der Träger derart ausgewählt, dass er nicht die biologische Aktivität beeinflusst oder die Abgabe des Arzneimittels verzögert, sondern die chemische Stabilität des Arzneimittels fördert und aufrecht erhält.
- Die Arzneimittelzusammensetzungen können unter Verwendung von Trägern hergestellt werden, die homogen mit dem/den festen Arzneimittel oder Arznei mitteln vermischt werden. Die Träger sollten wasserlöslich und bioabbaubar sein. Geeignete Träger umfassen Hyaluronsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Tenside, organische Lösungsmittel, Polysaccharide, wie Cellulose, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC) und Hydroxyethylcellulose (HEC), Zucker, wie Dextrose, Mannose, Mannitol, Sorbitol oder Glukose, und Stärken oder Kollagen.
- Verfahren zum Herstellen von festen Arzneimittelzylindern
- Ein Verfahren zum Mischen eines Arzneimittels und eines Trägers und Beladen der erhaltenen Arzneimittelzusammensetzung für eine Injektion über eine Nadel einer Zuführvorrichtung ist wie folgt. Der Träger, z. B. Hyaluronsäure, Cellulose, PVP oder andere vorstehend aufgelistete oder bekannte, und Wasser werden in einen Behälter, z. B. eine 10 ml-Spritze, deren Ende mit einem Stopfen verschlossen ist, gegeben. Die zwei Bestandteile werden gemischt, z. B. unter Verwendung eines Spatels, um ein homogenes Gemisch, z. B. ein Gel, zu bilden. Sobald das Gel ein stabiles strukturelles Gleichgewicht erreicht hat, z. B. nach etwa 24 Stunden, wird es mit dem/den gewünschten Arzneimittel(n) in einem anderen Behälter, z. B. einer 2 ml-Plastikspritze, gemischt. Das Gel/Arzneimittel-Gemisch wird bis zur Homogenität z. B. mit einem Spatel geknetet. Falls die endgültige feste Zusammensetzung keinen Träger beinhaltet, wird das Arzneimittel ausschließlich mit Wasser oder einem anderen Träger, der später verdampft wird, geknetet.
- Das Gemisch wird sodann in eine Extrusionskammer, z. B. eine Edelstahlspritze, mit einer Extrusionsdüse, z. B. einer Nadel mit einem inneren Durchmesser von 0,3 bis 0,8 mm, die an die Spritze angebracht ist, überführt. Das Gel/Arzneimittel-Gemisch (oder Wasser/Arzneimittel-Gemisch) wird extrudiert und in Zylinder einer bestimmten Länge für eine Verabreichung geschnitten und gesammelt, z. B. auf einem Objektglas. Die erhaltenen Zylinder werden unter vermindertem Druck gründlich getrocknet, z. B. 24 Stunden bei Raumtemperatur. Alternativ dazu können die Zylinder in längere Stäbe extrudiert, getrocknet und sodann in kürzere Zylinder einer genauen Länge, die für eine Verabreichung benötigt wird, geschnitten werden.
- Andere Standardtechniken, wie Fusionsextrusion oder Nass- oder Trockenschleudern, können verwendet werden, um die festen Arzneimittelzylinder zu bilden. Alle diese Techniken beinhalten ein Bewegen einer nicht festen Masse eines Materials durch eine Öffnung mit einer bestimmten Form, die einen länglichen Zylinder oder Stab mit einem gewünschten Querschnitt erzeugt. Dieser Zylinder oder Stab kann direkt getrocknet oder anderweitig gehärtet oder kann gedehnt und dann ausgehärtet werden. Das Material wird durch Erhitzen oder Zusetzen eines Lösungsmittels nicht fest gemacht und durch Abkühlen oder Entfernen des Lösungsmittels, z. B. durch Verdampfung, Gefriertrocknung bzw. Trocknung unter vermindertem Druck, in einen festen Zustand zurückgeführt.
- Die Zylinder werden sodann untersucht, um den genauen Masseprozentgehalt des Arzneimittels, d. h. Dosis pro Länge eines Zylinders, zu bestimmen. Fünf Zylinder werden von einer Charge genommen, gewogen und sodann die gesamte Menge des Arzneimittels von jedem Zylinder entfernt, z. B. durch Solubilisierung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 0,1% Essigsäure in Wasser, und unter Verwendung von Standard-HPLC gemessen. Zum Beispiel kann, falls das Arzneimittel Insulin ist, eine Chromatographiesäule von Kromasil-C8 5 μm 25 × 0,46 cm verwendet werden. Die mobile Phase ist ein isokratisches Gemisch von Acetonitril und 0,1% Triethylamin in 0,2 M Na2SO4, pH-Wert von 2,3. Die verschiedenen Arzneimittelbestandteile werden unter UV bei 220 nm nachgewiesen. Das Lösungsmittel für die Probe ist 0,05 N HCl und 0,2 mM Cetyltrimethylammoniumbromid (Sigma).
- Vor einer Verwendung werden die Zylinder auch auf Gleichförmigkeit durch Berechnen ihres Gewichts/Längen-Verhältnisses getestet. Zehn Zylinder werden gewogen und ihre Länge wird gemessen und gemittelt. Ein Zylinder ist nur dann annehmbar, wenn die relative Standardabweichung (RSA) weniger als 1% beträgt. Dieser RSA-Wert ist gleich der (Standardabweichung des Längen/Gewichts-Verhältnisses ÷ Mittelwert) × 100, und so ist er ein Maß für die Gleichförmigkeit des Gewichts/Längen-Verhältnisses.
- Als ein Qualitätskontrollmaß können Chargen der Zylinder auf Zerbrechlichkeit getestet werden, d. h., die Neigung der Zylinder zu zerfallen oder in kleinere Stücke auseinander zu brechen, wenn sie Sprengkräften ausgesetzt werden. Das kann dadurch bestimmt werden, dass eine spezifische Menge, z. B. 1 bis 10 mg, von Zylindern, von denen bekannt ist, dass sie eine gleiche Größe aufweisen, in einen 5 ml TEFLON®-Mahlbecher einer Kugelmühle (MIXER MÜHLEN-Typ MM-2, RETSCH, Westdeutschland) mit einer Stahl- oder Achatkugel, z. B. mit einem Durchmesser von 7 mm, gegeben wird. Der Becher wird horizontal bei z. B. 20% der Maximalstärke der Maschine 5 Minuten geschüttelt. Das erhaltene Material wird sodann unter Verwendung eines Siebs von vorbestimmter Maschengröße (400 μm) gesiebt. Der Prozentteil an Material, das das Sieb passiert, wird sodann als ein Maß der Zerbrechlichkeit oder Stärke der Zylinder genommen und die annehmbare Zerbrechlichkeit wird als eine Funktion der zu verwendenden Zuführvorrichtung, der Länge und des Durchmessers der festen Arzneimittelzylinder und des Injektionswegs bestimmt.
- Wenn die Zylinder als annehmbar erachtet worden sind, wird die Dosis durch Längen- und Gewichtsmessung bestimmt. Die Zylinder werden in genaue Längen geschnitten, die den gewünschten Dosiseinheiten entsprechen. Die Zylinder werden noch einmal vor einer Verabreichung durch Messen derselben auf einer Mikrowaage (Mettler UMT 2) untersucht. Die Zylinder sind sodann bereit, um in die Hohlnadeln geladen zu werden.
- Ein Vorladen der Hohlnadeln wird durch das hintere Ende der Nadel erreicht. Die Spitze wird zuerst mit einer inerten Biomaterialschicht, wie Gelatine oder Hyaluronsäure, verschlossen. Das hintere Ende der Nadel weist vorzugsweise eine trichterförmige Form auf, die es einfach macht, den festen Arzneimittelzylinder und einen Mikrokolben, der dafür verwendet wird, um den Zylinder aus der Spitze der Nadel in einen Patienten zu drücken, einzubringen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist das hintere Ende der Nadel an einen sterilen Plastik- oder Glaszylinder angebracht, in dem der feste Arzneimittelzylinder extrudiert und getrocknet wird. Wenn er trocken ist, fällt der Zylinder leicht in die Nadel aufgrund der Schwerkraft. Die vorgeladene Nadel ist sodann bereit, um mit einer externen Pumpzuführvorrichtung, wie nachstehend beschrieben, verbunden zu werden. Dieser sterile Plastik- oder Glaszylinder hilft auch, ein unbeabsichtigtes Zuliefern der festen Arzneimittelzusammensetzung aus der Vorrichtung zu verhindern.
- Externe tragbare Pumpe
- Die
1 bis5 zeigen verschiedene Ausführungsformen von externen tragbaren Pumpen, um feste Arzneimittelzusammensetzungen über ausgedehnte Zeiträume, z. B. einige Tage bis Wochen, abzugeben. -
1 zeigt eine externe tragbare Pumpe30 , die in ein permanentes Gehäuseteil32 und in ein Einweggehäuseteil34 getrennt ist, die jeweils aus einem geeigneten hitzebeständigen, chemisch inerten, starken Material, z. B. Polyvinylchlorid, Polycarbonat, TEFLON®, POLYSULFON® (AMOCO) oder Edelstahl hergestellt oder geformt sein können. Ein zentraler Kolben36 geht durch die Vorrichtung und gibt die in der Nadel38 geladene Arzneimittelzusammensetzung in einer genau gesteuerten Weise in den Patienten ab. Die Nadel38 ist mit einer Abgaberöhre40 , z. B. aus Metall, die eine Führungslasche42 umfassen kann, die verwendet wird, um die Nadel in den Patienten einzubringen, verbunden. Die Führungslasche42 ist vorzugsweise aus einem flexiblen Plastik oder Gummi hergestellt und ist entweder an die Abgaberöhre40 angebracht oder als ein Teil der Abgaberöhre40 geformt. Die Abgaberöhre40 ist mit der Ausgangsführungsröhre50 über ein Verbindungsstück51 verbunden. - Beide Gehäuseteile können durchsichtig sein, um die Bestimmung zu erleichtern, ob sich der Kolben
36 richtig durch die Vorrichtung bewegt. Die äußeren Dimensionen des Gehäuses weisen vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 3 cm oder weniger und eine Höhe von 0,5 cm auf. Das permanente Teil32 und das Einwegteil34 sind vorzugsweise durch Reibungskraft miteinander verbunden. - In Bezug auf die
2 und3 weist das Einweggehäuseteil34 drei Öffnungen auf. Die Öffnung44 erlaubt die Anbringung der Kolbenführungsröhre46 , während die Öffnung48 die Anbringung der Kolbenausgangsführungsröhre50 erlaubt. Diese zwei Hohlröhren46 und50 erlauben dem Kolben36 durch das Einwegteil34 zu gehen und stellen einen Schutz und Führung für den Kolben bereit. Die Kappe47 ist mit der Führungsröhre46 verbunden, um die Bewegung des Kolbens36 in die Vorrichtung zu begrenzen. Die Öffnung45 ist Teil eines Clip-Systems, um das permanente Teil32 des Gehäuses mit dem Einwegteil34 dadurch zu verbinden, dass ein Rad56 (und eine Achse56' und ein Radhalter57 ) seitwärts mit dem Hebel61 gegen die Kraft einer Feder60 bewegt wird, um zu ermöglichen, dass der Kolben36 zwischen die Räder56 und58 geschoben wird. - Die äußere Oberfläche des Einweggehäuseteils
34 kann mit einem Adhäsionsmittel beschichtet sein, um die Vorrichtung30 auf die Haut eines Patienten anzubringen. Solche Adhäsionsmittel müssen nicht zu stark sein, da die Vorrichtung sehr leicht ist, und sollten die Vorrichtung sichern, aber leicht entfernbar sein, ohne dem Patienten schwere Beschwerden zuzuführen. Die externe implantierbare Pumpe30 kann mit einem Riemen verbunden sein (z. B. ist der Riemen an dem Einweggehäuseteil34 angebracht), der verwendet werden kann, um die Vorrichtung an dem Patienten zu fixieren. - Das permanente Gehäuseteil
32 weist eine Öffnung33 auf, die eine einfache Entfernung der Batterie52 ermöglicht, ohne dass andere Teile innerhalb des Gehäuses beeinträchtigt werden. Das permanente Gehäuseteil32 schließt einen Stellantriebaufbau54 ein, der den Kolben36 durch die Ausgangsführungsröhre50 bewegt. Der Stellantrieb54 umfasst zwei Räder56 und58 . Diese Räder sind mit dem Stellantrieb durch Radhalter57 bzw.59 verbunden. Der Radhalter59 ist an dem Träger53 befestigt, der an der Basisplatte53' des Stellantriebaufbaus54 befestigt ist. - Die Räder rotieren in entgegengesetzten Richtungen, so dass der Kolben
36 zwischen diesen und durch das Gehäuse bewegt wird, wodurch eine Rotations- in eine Translationsbewegung umgewandelt wird. Vorzugsweise ist der Raum zwischen den zwei Rädern etwas weniger als der Durchmesser des Kolbens. Die Räder sind vorzugsweise aus Edelstahl oder Plastik hergestellt. Diese Räder können Zahnräder oder glatte Räder oder Roller, z. B. aus Gummi oder Plastik, ohne Zähne sein, solange sie mit dem Kolben in Kontakt stehen und diesen durch die Ausgangsführungsröhre50 bewegen können. Der Druck, den die Räder auf den Kolben ausüben, wird durch die Feder60 gesteuert, die die zwei Räder gegeneinander drückt. Das Rad56 ist mit dem Radhalter57 über eine Achse56' verbunden. Das Rad58 ist sowohl mit einem Radhalter59 als auch mit einem elektrischen Motor62 über eine Achse58' verbunden. - Der Kolben
36 wird vorzugsweise aus einem geeigneten starren Material, z. B. Edelstahl oder Plastik, hergestellt und umfasst eine Spitze35 , die mit dem Mikrokolben37 , ebenfalls aus Edelstahl, in Kontakt steht, der sich innerhalb der Nadel38 bewegt. Der Kolben kann eine glatte Oberfläche oder Stege oder Zähne aufweisen, um mit den Zahnrädern56 und58 wechselzuwirken. Vorzugsweise weist der Mikrokolben37 einen Durchmesser von etwas weniger als dem inneren Durchmesser der Nadel38 (z. B. 0,3 bis 0,8 mm) und eine Länge auf, die größer ist als die Länge der Nadel38 (z. B. 3 cm). Vorzugsweise ist der Kolben36 wegwerfbar. Neue Kolben können in die Kolbenführungsröhre46 durch Räder56 ,58 und in die Ausgangsführungsröhre50 geladen werden. - Die Kraftzufuhr für die Vorrichtung in dieser Ausführungsform ist ein elektrischer Motor
62 , der durch eine Batterie52 , z. B. eine 1,5 V Batterie, angetrieben wird. Der Motor rotiert die Achse58' , die in das Rad58 eingreift, das seinerseits bewirkt, dass das zweite Rad56 in die entgegengesetzte Richtung rotiert. Der Motor kann ein günstiger Einschritt-Uhr-Motor oder -werk sein, gewöhnlich kleiner als 2 cm auf 3 mm. In dem Fall des Uhrenmotors kann die Kraft über die Stellantriebräder entweder durch die Stunden- oder Minutenhandachse übertragen werden. - Geeignete Uhrenwerke umfassen F. E. 7930, 6220 und 6230 (France-Ebauches, S. A.) (Größe 6¾ mm oder 8 mm), Ronda Harvey 375 1,5 V Motor (10½ mm), Ronda 313 (11½ mm) und ISA 1198 (11½ mm). Andere mögliche Motoren umfassen kontinuierliche Strommotoren, z. B. Maxon DC Motor (2,8 bis 12 mm Durchmesser) oder Arsape AM 15–24 oder AM 10–20 Motor, oder Schrittmotoren, z. B. Arsape Einphasen-Schrittmotoren P130–S130 oder P141, oder MMT Zweiphasen-Schrittmotoren. Andere Typen von Motoren können verwendet werden, z. B. ein federgetriebener Formgedächtnis-Legierungs-getriebener mechanischer Motor, ein elektromagnetischer Motor oder ein osmotisch oder elektrochemisch getriebener Motor, solange die Energie in eine Kraft umgewandelt werden kann, die den Kolben durch das Gehäuse bewegt.
- Falls ein Uhrenmotor verwendet wird, wird die translationale Geschwindigkeit des Kolbens durch den Durchmesser des Rades
58 und seiner Position an entweder der Stunden- oder Minutenachse des Motors bestimmt. Die Geschwindigkeit des Rades kann auch dadurch gesteuert werden, dass ein weiteres Rad mit einem unterschiedlichen Radius zwischen der Achse58' und dem Rad58 hinzugefügt wird. Wenn kein Uhrenmotor verwendet wird, kann ein getrennter Antrieb hinzugefügt werden, um die translationale Geschwindigkeit des Kolbens zu modulieren. Weiterhin kann, wenn ein Uhrenmotor verwendet wird, der Patient manuell die Übergangsgeschwindigkeit des Kolbens durch Rotieren des äußeren Stifts modulieren, der seinerseits die Stunden- und Minutenachsen dreht (z. B. der äußere Stift, der verwendet wird, um die Stunden- und Minutenzeiger auf einer Uhr einzustellen). Folglich kann der Patient sofort die Arzneimittelzusammensetzung, wenn benötigt, injizieren (z. B. ein Patient, der ein Schmerzmittel benötigt). - Der Motor kann einen Steuermechanismus wie einen integrierten Schaltkreis oder Mikroprozessor und eine verwandte Schalttechnik umfassen, der den Motor steuert und auf ein gewünschtes Abgabeprofil vorprogrammiert ist. Solche Mikrochips und Mikroprozessoren und verwandte Schalttechniken sind bekannt und können leicht angepasst werden, um einen elektrischen Motor für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen zu steuern. Beispiele solcher elektrischer Steuerungsmechanismen sind z. B. in den US-PSen 5,049,141 und 4,265,241 beschreiben. Die Energiezufuhr für diese Schalttechnik könnte eine Batterie
52 oder eine zusätzliche getrennte Batterie sein. - Die Kolbenausgangsführungsröhre
50 ist mit der Abgaberöhre40 über eine Verbindung51 , die vorzugsweise direkt an die Abgaberöhre40 geformt ist, verbunden. Die Verbindung51 ist vorzugsweise aus Silikon oder TYGON® hergestellt. Der äußere Durchmesser der Ausgangsführungsröhre50 ist etwa der gleiche wie der innere Durchmesser der Verbindung51 , wodurch eine starke Reibungsabdichtung ermöglicht wird, wenn die Verbindung51 mit der Ausgangsführungsröhre50 verbunden ist. Die Abgaberöhre40 ist vorzugsweise ein Teil der hohlen Metallröhre der Nadel38 oder die Nadel38 kann ein getrenntes Teil sein, das in die Abgaberöhre40 eingesetzt ist. Die Nadel ist vorzugsweise eine subkutane oder Schmetterlingsnadel. - Die Abgaberöhre
40 und die Nadel38 werden mit einer festen Arzneimittelzusammensetzung beladen. In bevorzugten Ausführungsformen werden die Nadel und die Röhre mit der festen Arzneimittelzusammensetzung, z. B. wie vorstehend beschrieben oder mittels anderer Standardladetechniken, vorgeladen und die Zusammensetzung befindet sich zwischen der Spitze der Nadel und der Verbindung51 . Der innere Durchmesser der Nadel (z. B. 0,27 mm) sollte etwas größer als der äußere Durchmesser von sowohl der Arzneimittelzusammensetzung (z. B. 0,25 mm) als auch des Mikrokolbens37 (z. B. 0,25 mm) betragen, der das Arzneimittel durch die Röhre40 und in die Nadel38 drückt. - Das Innere der Abgaberöhre
40 und, falls gewünscht, das gesamte Gehäuse können mit einem biokompatiblen Öl gefüllt sein, um sicherzustellen, dass die Röhre und das Gehäuse wasserdicht bleiben. Geeignete Öle umfassen Silikonöl, Dow Corning 344 medizinische Flüssigkeit, Miglyol 812 Dynamitöl, Rizinusöl, Isopropylmyristat, Ethyloleat oder injizierbares Olivenöl. Das Öl verhindert, dass wässrige Flüssigkeiten, z. B. Körperflüssigkeiten oder Wasser, in das Gehäuse über die Abgaberöhre oder die Nadel eindringen, z. B. wenn der Patient badet oder sich duscht. - In anderen Ausführungsformen ist der Stellantrieb ein Mechanismus, in dem ein Motor eine Schraube dreht. In Bezug auf das Schema von
4 ist ein Kolben36 mit einer Mutter70 verbunden, die sich entlang der Schraube72 und dem Stab74 bewegt, wenn die Schraube72 durch den Motor76 gedreht wird. Der Kolben36 wird durch die Kolbenführung78 , die mit dem Stab74 verbunden ist, stabilisiert. - Das Schema von
5 zeigt eine Ausführungsform, in der der Stellantrieb ein Flaschenzugmechanismus ist. In dieser Ausführungsform ist die Spule80 mit dem Motor82 über eine Achse84 verbunden. Ein Filament oder Draht86 ist mit der Spule80 verbunden, führt um den Flaschenzug88 und ist mit dem Kolben66 verbunden. Wenn die Spule80 durch den Motor82 in die Richtung des Pfeils80' gedreht wird, wird der Kolben36 gegen den Flaschenzug88 gezogen und das führt dazu, dass eine Arzneimittelzusammensetzung aus einer Nadel (nicht gezeigt) gedrückt wird. - Beispiele für feste Arzneimittelzusammensetzungen
- Beispiel 1: 100% Humaninsulin
- 81,52 mg Wasser wurden zu 81,86 mg Insulin gegeben. Das Gemisch wurde mit einem Spatel in einer 1 ml Plastikspritze geknetet und anschließend in eine Edelstahlspritze gegeben, die einen inneren Durchmesser von 2,3 mm und eine Nadel mit einem inneren Durchmesser von 0,3 mm aufwies. Das Gemisch wurde durch die Spritze unter Verwendung einer Harvard-Spritzenpumpe extrudiert. Die erhaltenen extrudierten Stäbe wurden in Zylinder mit einer Länge von 1,5 cm geschnitten und auf Objektgläsern gesammelt. Die Zylinder wurden sodann unter vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet. Die erhaltenen Zylinder enthielten 0,470 mg (12,69 I. U.) Insulin/cm (19,035 I. U. insgesamt). Die Zylinder wurden in Nadeln mit einem inneren Durchmesser von 0,5 mm und einer Länge von 15 mm geladen.
- Rekombinantes Humaninsulin (RHI) ist reines, wasserlösliches Insulin, während Rinderpankreasinsulin (BPI) Zinkinsulin ist, das wasserunlöslich ist und im All gemeinen in 16% Glycerin hergestellt wird. RHI und BPI weisen jeweils etwa 26 bis 28 Insulineinheiten (IE) pro Milligramm auf, abhängig von der Reinheit des Insulins. Folglich kann ein 10 IE-fester Arzneimittelzylinder hergestellt werden, der 0,5 mg enthält und 1,0 cm lang ist und einen Durchmesser von 0,3 mm aufweist. Ein 20 IE-Zylinder würde 1 mg enthalten und 2 cm × 0,3 mm groß sein. Ein 40 IE-Zylinder würde 2 mg enthalten und 4 cm × 0,3 mm groß sein.
- Verschiedene Dosen von festem Insulin können mit einer injizierbaren Standard-Flüssig-Formulierung verglichen werden, die die gleiche Menge an IE in 0,5 ml physiologischem Serum oder in einer 16%igen Glycerinformulierung enthält.
6 zeigt die hypoglykämische Wirkung von Insulin-Arzneimittelzylindern und Kontrollen von Flüssig-Formulierungen der gleichen Dosis (0,6 IE) von Insulin (BPI) in vivo in nicht diabetischen Sprague-Dawley-Ratten. Die festen Arzneimittelzylinder (z. B. ☐) waren genauso wirksam wie die flüssige Insulinformulierungskontrolle () im Hinblick auf die Intensität und Schnelligkeit der Wirkung auf die Glucoseplasmaspiegel in den Ratten. Dies bestätigt die Möglichkeit einer Verwendung der festen Arzneimittelzusammensetzungen anstelle der Standard-Flüssig-Formulierungen. - Für eine Insulintherapie stellt eine Verwendung einer festen Arzneimittelzuführvorrichtung einen klaren Vorteil bereit; Patienten müssen nur kleine Kapseln oder Skin-Packungen von Mikrospritzennadeln, die mit verschiedenen Dosen an Insulin (z. B. 10 IE, 20 IE oder 40 IE) vorgeladen sind, und die kleine, wieder verwendbare Abgabevorrichtung mit sich führen. Ohne eine Zubereitung verbindet der Patient die vorgeladene Nadel seiner Wahl mit der Vorrichtung und kann die geeignete Dosis an Insulin in einer relativ schmerzfreien Weise sich selbst verabreichen. Die feste Arzneimittelzusammensetzung ist für einen längeren Zeitraum bei Raumtemperatur stabil als eine jegliche flüssige Formulierung.
- Beispiel 2: 90% Humaninsulin, 10% Hyaluronsäure
- 0,75 g Natriumhyaluronat und 9,25 g Wasser wurden gemischt, um ein Gel zu bilden. 0,11496 g des erhaltenen Gels wurden mit 0,07761 g Insulin gemischt. Das Gemisch wurde geknetet und extrudiert. Die erhaltenen extrudierten Stäben wurden in eine Länge von 1,5 cm geschnitten und auf Objektgläsern gesammelt. Die erhaltenen 1,5 cm Zylinder wurden sodann bei vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet und enthielten 0,514 mg (13,87 IE) Insulin/cm (prozentualer Gewichtsanteil 10% Hyaluronsäure und 90% Insulin). Folglich enthielt jeder Zylinder 1,5 cm × 13,87 IE/cm = 20,8 IE.
- Versuche in Ratten (n = 5), denen verschiedene Formulierungen von Insulin (0,6 IE) injiziert wurden, bestätigen, dass die Wirkung auf den Plasmaglucosespiegel einer käuflichen Insulinlösung (Humulina regular) (
7 ) im Wesentlichen die gleiche ist wie diejenige einer festen 90% Insulin/10% Hyaluronsäure-Zusammensetzung (8 ) und einer festen Form mit 100% Insulin (9 ). - Beispiel 3: 90% Rinderinsulin, 10% Hyaluronsäure
- Das vorstehende Protokoll wurde durch Mischen von 0,75 g Na-Hyaluronsäure und 9,25 g Wasser durchgeführt. 0,30936 g des erhaltenen Gels wurden zu 0,20848 g Rinderinsulin gegeben. Das Gemisch wurde extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen 1,5 cm Zylinder enthielten eine Gesamtdosis von 22,17 IE Insulin (prozentualer Gewichtsanteil 10% Hyaluronsäure/90% Rinderinsulin).
-
6 zeigt den Plasmaglucosespiegel in Ratten, denen eine feste Arzneimittelzusammensetzung einschließlich 90% Rinderinsulin und 10% Hyaluronsäure (♢) bei einer Dosis von 0,6 IE pro Ratte injiziert wurde. Die Wirkung auf den Plasmaglucosespiegel ist im Wesentlichen die gleiche wie diejenige der Insulin-Lösungskontrolle () und der festen Formulierung mit 100% Insulin (☐). - Beispiel 4: 97% Rinderinsulin, 3% Carboxymethylcellulose
- Das vorstehende Protokoll wurde durch Mischen von 0,3 g Carboxymethylcellulose (CMC) und 9,7 g Wasser durchgeführt. 0,15964 g des erhaltenen Gels wurden zu 0,14129 g Rinderinsulin gegeben. Das Gemisch wurde extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen 1,5 cm Zylinder wiesen eine Gesamtdosis von 26,58 Insulin auf (prozentualer Gewichtsanteil 3% CMC und 97% Rinderinsulin).
- Die Wirkung dieser festen Rinderzinkinsulin-Formulierung (o) wurde mit anderen Formulierungen von Rinderinsulin verglichen (
6 ). Die Ergebnisse zeigen, dass die 97% BPI/3% CMC-Formulierung im Wesentlichen die gleiche hypoglykämische Wirkung und Wirkungsdauer wie die flüssige Insulinlösungskontrolle () und die feste Formulierung mit 100% Insulin (☐) bereitstellte. - Beispiel 5: 100% SOMATULINE® (BIM-23014C)
- Das vorstehende Protokoll wurde durch Mischen von 175,43 mg Wasser und 75,43 mg des Acetatsalzes eines Somatostatin-Analogons, SOMATULINE® (BIM-23014C, Biomeasure, Milford MA) durchgeführt. Das Gemisch wurde durch eine 2,3 mm Spritze (0,5 mm innerer Nadeldurchmesser) extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder wiesen eine Dosis von 0,624 mg/cm auf. Die Zylinder wurden in Nadeln mit einem äußeren Durchmesser von 0,8 mm geladen.
- In einem Versuch mit Ratten wurde die Wirkung von BIM-23014C auf die Magensekretion für eine feste 100%ige BIM-23104C-Formulierung bei einer Dosis von 50 μg/Ratte, eine flüssige BIM-23014C-Lösung bei einer Dosis von 50 μg/ml (1 ml wurde in jede Ratte injiziert) und eine physiologische Serumkontrolle bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, dass im Hinblick auf die Säurekonzentration (
10A ), den Abfall der Säure (10B ) und das Säurevolumen (10C ) die festen und flüssigen Lösungsformulierungen im Wesentlichen die gleiche Wirkung aufwiesen. - Beispiel 6: 10% Hyaluronat, 5% POLOXAMER 188, 85% BIM-23014C
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 0,4065 g Na-Hyaluronat, 0,2157 g POLOXAMER® 188 und 7,215 g Wasser durchgeführt, um ein Gel zu bilden. 0,280 g dieses Gels wurden zu 0,120 g SOMATULINE®-Acetat gegeben. Das Gemisch wurde gewogen, geknetet und extrudiert. Das Extrudat wurde geschnitten und auf Objektgläsern gesammelt und unter vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder enthielten 0,648 mg SOMATULINE®/cm (10 Gew.-% Na-Hyaluronat, 5% POLOXAMER® 188 und 85% SOMATULINE®-Acetat). Folglich enthielt jeder Zylinder 3,6 cm × 0,648 mg/cm = 2,33 mg SOMATULINE®.
- Beispiel 7: 80% BIM-23014C, 20% Manntitol
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 1,00 g Mannitol und 9,0 g Wasser durchgeführt, um eine Lösung zu bilden. 0,14122 g dieser Lösung wurden zu 0,0605 g SOMATULINE®-Acetat gegeben. Das Gemisch wurde gewogen, geknetet und extrudiert. Das Extrudat wurde geschnitten und auf Objekt gläsern gesammelt und unter vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder enthielten 1,22 mg SOMATULINE®/cm (20 Gew.-% Mannitol und 80% SOMATULINE®-Acetat). Folglich enthielt jeder Zylinder 3,6 cm × 1,220 mg/cm = 4,39 mg SOMATULINE®.
- Beispiel 8: 90% BIM-23014C, 10% Sorbitol
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 1,0096 g Sorbitol und 19,0053 g Wasser durchgeführt, um eine Lösung zu bilden. 0,14 g dieser Lösung wurden zu 0,06094 g SOMATULINE®-Acetat gegeben. Das Gemisch wurde gewogen, geknetet und extrudiert. Das Extrudat wurde geschnitten und auf Objektgläsern gesammelt und unter vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder enthielten 0,644 mg SOMATULINE®/cm (10 Gew.-% Sorbitol und 90% SOMATULINE®-Acetat). Folglich enthielt jeder Zylinder 3,6 cm × 0,644 mg/cm = 2,31 mg SOMATULINE®.
- Beispiel 9: 84% BIM-23014C, 16% Polysorbat 80
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 0,8 g POLYSORBAT 80 und 9,2 g Wasser durchgeführt, um eine Lösung zu bilden. 0,14079 g dieser Lösung wurden zu 0,06 g SOMATULINE®-Acetat gegeben. Das Gemisch wurde gewogen, geknetet und extrudiert. Das Extrudat wurde geschnitten und auf Objektgläsern gesammelt und unter vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder enthielten 0,6459 mg SOMATULINE®/cm (16 Gew.-% POLYSORBATE 80 und 85% SOMATULINE®-Acetat). Folglich enthielt jeder Zylinder 3,6 cm × 0,6459 mg/cm = 2,3 mg SOMATULINE®.
- Beispiel 10: 84% BIM-23014C, 16% Polyvinylpyrrolidon (PVP)
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 0,64 g PVP und 7,37 g Wasser durchgeführt, um ein Gel zu bilden. 142 mg dieses Gels wurden zu 64 mg SOMATULINE®-Acetat gegeben. Das Gemisch wurde gewogen, geknetet und extrudiert. Das Extrudat wurde geschnitten und auf Objektgläsern gesammelt und unter vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder enthielten 0,6207 mg SOMATULINE®/cm (14 Gew.-% PVP und 86% SOMATULINE®-Acetat). Folglich enthielt jeder Zylinder 3,6 cm × 0,6207 mg/cm = 2,23 mg SOMATULINE®.
- Beispiel 11: 85% BIM-23014C, 15% Natriumhyaluronsäure
- Das vorstehende Protokoll wurde durch Mischen von 1,0 g Na-Hyaluronsäure und 9,0 g Wasser durchgeführt. 0,24417 g des erhaltenen Gels wurden zu 0,13864 g des Acetatsalzes von BIM-23014 gegeben. Das Gemisch wurde durch eine 2,3 mm Spritze (0,3 mm innerer Nadeldurchmesser) extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder wiesen eine Dosis von 0,993 mg/cm auf (prozentualer Gewichtsanteil 15% Hyaluronsäure und 85% BIM-23014). Folglich enthielt jeder 3,6 cm Zylinder 3,57 mg SOMATULINE®.
- Beispiel 12: 95,7% BIM-23014C, 4,3% Carboxymethylcellulose
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 0,3 g CMC und 9,7 g Wasser durchgeführt. 0,2095 g des erhaltenen Gels wurden zu 0,13992 g BIM-23014 gegeben. Das Gemisch wurde durch eine 2,3 mm Spritze (0,3 mm innerer Nadeldurchmesser) extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen 3,6 cm Zylinder wiesen eine Dosis von 0,929 mg/cm auf (prozentualer Gewichtsanteil 4,3% CMC und 95,7% BIM-23014). Folglich enthielt jeder 3,6 cm Zylinder 3,34 mg SOMATULINE®.
- Beispiel 13: 100% Anti-Blutplättchen-aktivierender Faktor
- Das vorstehende Protokoll wurde durch Mischen von 86 mg Wasser und 114 mg synthetischem Anti-Blutplättchen-aktivierendem Faktor (Anti-PAF), 4,7,8,10-Tetrahydro-1-methyl-6-(2-chlorphenyl)-9-(4-methoxyphenyl-thiocarbamoyl)pyrrido[4',3'-4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin (BN 50730) oder eines natürlichen Anti-PAF, Ginkgolid B (BN 52021), durchgeführt. Das Gemisch wurde durch eine 2,3 mm Spritze (0,3 mm innerer Nadeldurchmesser) extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen Zylinder wiesen eine Dosis von 1,0 mg/1 cm auf.
- Diese Zylinder wurden subkutan in Kaninchen bei einer Dosis von 2,0 mg/kg für eine Vergleichsuntersuchung mit BN 50730, gemischt mit Propylenglykol, injiziert. Für diese unlösliche Verbindung stellt die feste Formulierung eine sofortige Wirkung im Plasma bereit. Wie in
11 gezeigt, stellte eine 4,0 mg Dosis einer Paste von 20% BN 50730 in 80% Propylenglykol, die subkutan in Kaninchen (n = 5) injiziert wurde, eine relativ konstante Konzentration von etwa 10 ng/ml in dem Plasma über 48 bis 96 Stunden bereit (mit der Ausnahme eines Kaninchens, das hohe Konzentrations-Peaks bei 6 und 24 Stunden zeigte und sodann sich von 36 bis 96 Stunden abflachte). Diese 10 ng/ml stellen eine ausreichende Konzentration für eine pharmakologische Wirkung dar. - Andererseits, wie in
12 gezeigt, stellte eine 4,0 mg Dosis einer 0,2%igen Lösung von BN 50730 in Propylenglykol einen durchweg hohen Anfangs-Peak in einer Plasmakonzentration mit einer schnellen Abnahme in der Konzentration bei 24 Stunden bereit (mit der Ausnahme eines Kaninchens o, dem bei 36 Stunden erneut eine Injektion verabreicht wurde und bei dem die Konzentration über einen 72 Stunden-Zeitraum variierte). - Die biologische Wirkung von BN 52021, d. h. eine Hemmung der durch PAF induzierten Blutplättchen-Aggregation, war in einem ex vivo-Kaninchenversuch für die gleiche Dosis des Arzneimittels in Lösungsform (NaCl bei einem pH-Wert von 8,75, bei einer Dosis von 0,5 ml/kg) und in der festen Form (in der das Arzneimittel mit Miglyol 812 gemischt wurde) vergleichbar und begann zu der gleichen Zeit. Wie in
13 gezeigt, stellte bei einer Konzentration von 2,5 nM PAF das Anti-PAF-Arzneimittel BN 52021 in flüssiger Lösung einen Anfangs-Peak der Blutplättchen-Aggregationshemmung bei etwa 30 Minuten bereit, die höher war als die Hemmung aufgrund der festen Form, aber die feste BN 52021-Zusammensetzung stellte ab der ersten Stunde eine höhere Gesamthemmung der Blutplättchen-Aggregation bereit als die flüssige Formulierung. Beide Formulierungen wiesen immer noch eine signifikante Hemmwirkung nach 24 Stunden auf. - Beispiel 14: 93% BN 52021, 7% Hyaluronat
- Das vorstehende Protokoll wurde durch Mischen von 0,75 g Na-Hyaluronat und 9,25 g Wasser durchgeführt. 0,18912 g des erhaltenen Gels wurden zu 0,1885 g BN 52021 gegeben. Das Gemisch wurde durch eine 2,3 mm Spritze (0,3 mm innerer Nadeldurchmesser) extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen 2,3 cm Zylinder wiesen eine Dosis von 0,678 mg/cm BN 52021 bei einer Gesamtdosis von 1,56 mg pro Zylinder auf (prozentualer Gewichtsanteil 7% Hyaluronsäure und 93% BN 52021).
- Beispiel 15: 98% BN 52021, 2% Carboxymethylcellulose
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 0,3 g CMC und 9,7 g Wasser durchgeführt. 0,09347 g des erhaltenen Gels wurden zu 0,12076 g BN 52021 gegeben. Das Gemisch wurde durch eine 2,3 mm Spritze (0,3 mm innerer Nadeldurchmesser) extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen 2,3 cm Zylinder wiesen eine Dosis von 0,998 mg/cm BN 52021 bei einer Gesamtdosis von 2,29 mg pro Zylinder auf (prozentualer Gewichtsanteil 2% CMC und 98% BN-52021).
- Beispiel 16: 100% Tetracain HCl
- Das vorstehende Protokoll wurde auch durch Mischen von 169,86 mg Tetracain HCl, ein Lokalanästhetikum, und 92,24 mg Wasser durchgeführt. Das Gemisch wurde durch eine 2,3 mm Spritze (0,5 mm innerer Nadeldurchmesser) extrudiert und geschnitten. Die erhaltenen Zylinder wurden in Nadeln mit einem äußeren Durchmesser von 0,8 mm geladen und die anästhetische Wirkung wurde mit einer Kontrolllösungsformulierung verglichen.
- Die Wirkung dieser festen Formulierung wurde in einem Kaninchenmodell von Hautkontraktibilität, die durch Stoßstimulation (10 Stöße in 10 Sekunden) verursacht wurde, untersucht. Vier männlichen Neuseeland-Kaninchen wurde subkutan Tetracain in Lösungsform (3,0 mg/0,2 ml) ( in
14 ), Tetracain in Pulverform (3,04 mg) (☐) und physiologische Kochsalzlösung (o) in drei zufällig ausgewählten Zyklen in den Rücken (rasiert) jedes Kaninchens injiziert. - Die Messung der Hautkontraktibilität auf die Stoßstimulation wurde unter Blindbedingungen vor und nach der Injektion der Verbindungen zu verschiedenen Zeitintervallen durchgeführt: alle 5 Minuten (0–30 Minuten), alle 10 Minuten (30–120 Minuten) und alle 15 Minuten (120–345 Minuten). Die mittlere Hemmung der Hautreaktion (±S. E. M.) durch die verschiedenen Behandlungen ist in dem Diagramm der
14 zusammengefasst, das keine praktischen pharmakologischen Unterschiede in den Wirkungsprofilen zeigt, die durch die Tetracainlösung und das Tetracainpulver induziert wurden. Dieser Versuch mit einem Arzneimittelpulver spiegelt die Blutstrommerkmale eines festen Arzneimittelzylinders dieses löslichen Arzneimittels wider. - Andere Ausführungsformen
- Es soll verstanden werden, dass, obwohl die Erfindung im Zusammenhang mit der genauen Beschreibung davon beschrieben wurde, die vorstehende Beschreibung den Umfang der Erfindung, der durch den Umfang der angehängten Ansprüche definiert ist, veranschaulichen und nicht begrenzen soll. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen innerhalb des Umfangs der Erfindung werden demjenigen Fachmann, den die Erfindung betrifft, ersichtlich werden.
Claims (6)
- Externe tragbare Vorrichtung (
30 ) für die automatische, gesteuerte Verabreichung einer festen Arzneimittelzusammensetzung an einen Patienten, umfassend ein Gehäuse (32 ,34 ), eine Abgaberöhre (40 ), die an das Gehäuse (32 ,34 ) angebracht ist, einen Stellantrieb (54 ), eine Steuereinheit (62 ) und eine Energiequelle (52 ), die angeordnet ist, um Energie an den Stellantrieb (54 ) und die Steuereinheit (62 ) bereitzustellen, die durch einen Kolben (36 ), der innerhalb des Gehäuses (32 ,34 ) liegt, und dadurch gekennzeichnet ist, dass die Abgaberöhre (40 ) so entworfen ist, um eine feste Arzneimittelzusammensetzung zu enthalten, die im Wesentlichen aus dem Arzneimittel und bis zu 50 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen Trägers besteht, der Stellantrieb (54 ) innerhalb des Gehäuses (32 ,34 ) angeordnet ist, um den Kolben (36 ) aus dem Gehäuse (32 ,34 ) in die Abgaberöhre (40 ) zu bewegen, und die Steuereinheit (62 ) auf den Stellantrieb (54 ) einwirkt, um die Bewegung des Kolbens (36 ) durch das Gehäuse (32 ,34 ) und in die Abgaberöhre (40 ) zu regulieren, wobei der Kolben (36 ) die feste Arzneimittelzusammensetzung aus der Abgaberöhre (40 ) bei einer gesteuerten Geschwindigkeit bewegt. - Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Steuereinheit (
62 ) einen Elektromotor umfasst und die Energiequelle (52 ) eine Batterie ist. - Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Steuereinheit (
62 ) ferner einen Mikrocomputer umfasst, der mit einem vorbestimmten Abgabeprofil programmiert ist, um die gesteuerte Abgabegeschwindigkeit bereitzustellen. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Stellantrieb (
54 ) zwei rotierende Räder (56 ,58 ) umfasst, die so angeordnet sind, um mit dem Kolben (36 ) in Kontakt zu stehen und diesen in die Abgaberöhre (40 ) zu bewegen. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Gehäuse (
32 ,34 ) eine Größe von weniger als 3,0 cm und eine Dicke von weniger als 0,5 cm aufweist. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die mit einem Klebstoff an die Haut eines Patienten anheftbar ist.
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