ES2230431T3 - Dispositivo para la administracion parenteral de composiciones solidas de farmaco. - Google Patents
Dispositivo para la administracion parenteral de composiciones solidas de farmaco.Info
- Publication number
- ES2230431T3 ES2230431T3 ES02017692T ES02017692T ES2230431T3 ES 2230431 T3 ES2230431 T3 ES 2230431T3 ES 02017692 T ES02017692 T ES 02017692T ES 02017692 T ES02017692 T ES 02017692T ES 2230431 T3 ES2230431 T3 ES 2230431T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- drug
- solid
- piston
- housing
- cylinders
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF] (Somatoliberin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0069—Devices for implanting pellets, e.g. markers or solid medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
- A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
- A61M5/14248—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body of the skin patch type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
- A61M5/145—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
- A61M5/1452—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons pressurised by means of pistons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
- A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
- A61J1/2006—Piercing means
- A61J1/201—Piercing means having one piercing end
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
- A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
- A61M2005/14268—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body with a reusable and a disposable component
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
- A61M5/31525—Dosing
- A61M5/31531—Microsyringes, e.g. having piston bore diameter close or equal to needle shaft diameter
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
- A61M5/31565—Administration mechanisms, i.e. constructional features, modes of administering a dose
- A61M5/31566—Means improving security or handling thereof
- A61M5/31573—Accuracy improving means
- A61M5/31575—Accuracy improving means using scaling up or down transmissions, e.g. gearbox
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
- A61M5/31565—Administration mechanisms, i.e. constructional features, modes of administering a dose
- A61M5/3159—Dose expelling manners
- A61M5/31593—Multi-dose, i.e. individually set dose repeatedly administered from the same medicament reservoir
- A61M5/31595—Pre-defined multi-dose administration by repeated overcoming of means blocking the free advancing movement of piston rod, e.g. by tearing or de-blocking
Abstract
Dispositivo externo, portátil (30) para la administración automática y controlada de una composición sólida de fármaco a un paciente, que comprende un alojamiento (32, 34); un tubo distribuidor (40) conectado a dicho alojamiento (32, 34); un accionador (54); un controlador (62); y una fuente de energía (52) apropiada para proporcionar energía a dicho accionador (54) y a dicho controlador (62); caracterizado porque un pistón (36) está dispuesto en el interior de dicho alojamiento (32, 34) y porque dicho tubo dispensador (40) está destinado a contener una composición sólida de fármaco compuesta esencialmente por dicho fármaco y por hasta el 50%, en peso, de un excipiente farmacéuticamente aceptable, dicho accionador (54) está dispuesto en el interior de dicho alojamiento (32, 34) para desplazar dicho pistón (36) desde dicho alojamiento (32, 34) dentro de dicho tubo dispensador (40), y dicho controlador (62) actúa sobre dicho accionador (54) para regular el movimiento de dicho pistón (36) a través de dicho alojamiento (32, 34) y dentro de dicho tubo dispensador (40), en el que dicho pistón (36) desplaza la composición sólida de fármaco fuera de dicho tubo dispensador (40) a un régimen controlado.
Description
Dispositivo para la administración parenteral de
composiciones sólidas de fármaco.
La presente invención se refiere a la
administración parenteral de composiciones sólidas de fármacos.
Se administran fármacos por vía parenteral,
p.ej., mediante inyección de soluciones de fármacos, por diversas
razones. Por ejemplo, se utiliza una inyección, en lugar de una
administración oral, para compuestos que se degradan parcialmente o
totalmente en el tracto gastrointestinal. Se prefieren asimismo
inyecciones cuando se necesita una respuesta rápida, es decir,
cuando el lapso de tiempo entre una administración oral del fármaco
y su acción sobre el sitio diana es demasiado prolongado. Además, la
utilización eficaz de fármacos requiere con frecuencia una
administración parenteral continua, controlada, para conseguir el
efecto deseado. Este tipo de administración parenteral prolongada
se ha conseguido asimismo mediante la inyección de soluciones de
fármacos.
La administración parenteral continua de fármacos
se puede efectuar mediante dispositivos de perfusión mecánicos que
incluyen un catéter y una aguja, o mediante composiciones de
liberación prolongada que incluyen típicamente un fármaco y un
excipiente tal como polímeros polilactídicos que retardan la
liberación del fármaco de tal modo que se administra el mismo
lentamente con el transcurso del tiempo. Véase, p.ej.,
Boswell et al., patente U.S. nº 3.773.919, y Hutchinson,
patente U.S. nº 5.004.602.
Entre los dispositivos de perfusión se incluyen
dispositivos portátiles que son impulsados por una fuerza eléctrica
o mecánica. Dichos dispositivos son generalmente muy grandes,
presentando con frecuencia un volumen comprendido entre 40 cm^{3}
y 1.000 cm^{3}. Como resultado de ello, dichos dispositivos
pueden ocasionar incomodidades físicas al paciente. Se pueden
diseñar dispositivos eléctricamente impulsados para ser
reutilizados al cambiar el catéter y la aguja después de cada
utilización, mientras que los dispositivos mecánicamente impulsados
se diseñan generalmente para que sean desechables.
Entre las bombas eléctricamente impulsadas se
incluyen bombas del tipo de jeringa, en las que un tornillo
mecánico aprieta un pistón en una jeringa, y bombas peristálticas,
en las que una rueda giratoria ejerce presión sobre un tubo para
inyectar una solución líquida de fármaco al paciente. Se han
utilizado asimismo bomba piezoeléctricas para inyectar pequeñas
cantidades de soluciones líquidas de fármaco a pacientes. Las
bombas portátiles mecánicamente impulsadas son impulsadas por
presión osmótica, presión de gas o de aire o fuerzas de muelles
mecánicos.
El documento
DE-A-3 317 536 describe un
dispositivo de dosificación para un medicamento, en el que el
medicamento se encuentra almacenado en una forma no fluida en un
depósito y es suministrado mediante un dispositivo de transporte
desde el depósito hasta el lugar de aplicación en el paciente.
El documento
EP-A-0 292 936 da a conocer un
dispositivo para la administración subcutánea de preparaciones
sólidas o semisólidas.
Aunque la inyección de soluciones líquidas de
fármacos ofrece ciertas ventajas, las soluciones líquidas
utilizadas para inyección están asociadas con cierto número de
inconvenientes que surgen de la utilización de volúmenes
necesariamente grandes de excipientes líquidos. Para una inyección
normal, p.ej., mediante jeringa y aguja, el fármaco que se ha de
administrar debe ser soluble o susceptible de formar una suspensión
en agua o en otro excipiente líquido terapéuticamente aceptable.
Sin embargo, se necesita con frecuencia un volumen importante de
líquido para la suspensión o disolución incluso de una pequeña
cantidad de un compuesto de fármaco activo. Por ejemplo, se
utilizan relaciones en peso de fármaco a excipiente de 1:100 o
incluso de 1:1.000. Este gran volumen puede hacer a las inyecciones
desagradables o incluso dolorosas para un paciente, especialmente
para pacientes que necesitan recibir una inyección por lo menos una
vez al día durante meses o incluso durante toda la vida, p.ej.,
diabéticos que necesitan una o dos inyecciones diarias de insulina.
Además, los fármacos son con frecuencia menos estables cuando están
mezclados en soluciones de excipientes, y la reconstitución
extemporánea de una solución estéril está siempre asociada con un
riesgo de contaminación intrínseco.
Se ha descubierto que se puede formular cualquier
fármaco en forma de una composición sólida, anhidra, que permite no
obstante una liberación inmediata del fármaco una vez se ha
inyectado en los fluidos corporales. Las composiciones de fármaco
reducen el volumen de las soluciones líquidas de fármacos conocidas
en cientos de miles de veces. Por tanto, la invención presenta
sistemas para la inyección de composiciones sólidas de fármacos,
p.ej., en forma de un bolo de dosis única a partir de agujas
precargadas, con un dispositivo semejante a una jeringa desechable
o un dispositivo de bomba portátil externo, que resuelve muchas de
las insuficiencias de los sistemas de administración parenteral de
fármacos líquidos ya existentes.
La bomba externa proporciona una inyección lenta
de composición sólida de fármaco, y se puede preparar asimismo a
partir de muchos elementos estándar.
El presente sistema proporciona la ventaja
añadida de que una vez que se ha utilizado una aguja precargada en
la bomba externa la aguja no puede ser recargada por un paciente, y
bomba no se puede utilizar para administrar formulaciones líquidas
de fármacos. Por tanto, el sistema es mucho más seguro que las
jeringas de administración de fármacos líquidos estándar, que se
pueden reutilizar potencialmente, con lo cual se transmiten
enfermedades tales como el SIDA y la hepatitis.
Además, el sistema es fácil de utilizar ya que no
necesita ninguna preparación extemporánea de la composición de
fármaco, ni ninguna destreza especial para inyectar apropiadamente
la composición de fármaco, p.ej., ninguna necesidad de encontrar e
inyectar la composición de fármaco en un vaso sanguíneo. Por tanto,
la composición de fármaco no necesita ser administrada por un
especialista.
Las composiciones sólidas de fármacos se idean
para una administración parenteral, p.ej., mediante una inyección
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o
intraperitoneal. Preferentemente, las composiciones se administran
por vía subcutánea.
La composición sólida de fármaco se puede
mezclar, p.ej., para formar un cilindro esencialmente no poroso,
con una relación de superficie específica a peso de por lo menos 10
milímetros cuadrados por miligramo del fármaco en la composición.
Esta relación puede variar hasta 30 o más milímetros cuadrados por
miligramo para composiciones sólidas no porosas, y puede ser hasta
de aproximadamente 100 milímetros cuadrados para composiciones
sólidas porosas de fármacos.
El fármaco puede ser, por ejemplo, insulina,
hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH),
somatostatina o factor de liberación de la hormona del crecimiento
(GRF), y análogos de los mismos biológicamente activos. El fármaco
puede ser asimismo un compuesto citostático, un compuesto
analgésico, una hormona o una vacuna.
La composición sólida de fármaco se puede mezclar
con un excipiente, p.ej., un polímero tal como una celulosa, ácido
hialurónico, un polialcohol, p.ej., manitol, o un azúcar, o se
puede mezclar para formar la composición sólida sin ningún
excipiente.
En una forma de realización, la invención
presenta una composición sólida de fármaco, anhidra, compuesta
esencialmente por un fármaco, p.ej., un péptido o una proteína, y
hasta el 50%, o hasta únicamente el 10% en peso de un excipiente
farmacéuticamente aceptable, p.ej., un excipiente soluble en agua,
en la que la composición se conforma en un cilindro sólido que
presenta una relación de superficie específica a peso de por lo
menos 10 milímetros cuadrados por miligramo del fármaco en la
composición, y en la que el fármaco y el excipiente se seleccionan y
se mezclan de modo que cuando se administran a un paciente, el
fármaco se dispersa a partir de la composición al ponerse en
contacto con fluidos parenterales y se distribuye en la corriente
sanguínea del paciente según un perfil de nivel en sangre del
fármaco que es comparable al perfil de nivel en sangre del fármaco
cuando se administra en una formulación líquida. La composición
puede no incluir asimismo ningún excipiente y/o se puede formular
en forma de un cilindro, p.ej., que presenta un diámetro inferior a
0,8 mm.
El fármaco puede ser insulina, hormona liberadora
de hormona luteinizante (LH-RH), somatostatina o
factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF), o
análogos de los mismos. El fármaco puede ser asimismo un compuesto
citostático, un compuesto analgésico o una hormona. El excipiente en
la composición sólida puede ser una celulosa, ácido hialurónico, un
polialcohol, o un azúcar.
La composición sólida de fármaco se puede
realizar preparando una forma no sólida del fármaco, extruyendo el
fármaco no sólido para formar un filamento alargado, cortando el
filamento alargado para formar cilindros que presentan una relación
de superficie específica a peso de por lo menos 10 milímetros
cuadrados por miligramo del fármaco, y solidificando los cilindros
para formar la composición sólida de fármaco.
En particular, la forma no sólida del fármaco se
puede preparar mezclando un excipiente soluble en agua con una
cantidad suficiente de un solvente para formar un gel y mezclando
el gel con el fármaco para formar una mezcla no sólida, homogénea,
y a continuación se extruye y se corta la mezcla, y se solidifican
los cilindros resultantes eliminando el solvente. En una forma de
realización alternativa, la forma no sólida del fármaco se prepara
calentando el fármaco a una temperatura por debajo del punto de
fusión del fármaco, y más allá del mismo, en la que los cilindros se
solidifican por enfriamiento.
El dispositivo portátil externo para la
administración automática, controlada, de una composición sólida de
fármaco a un paciente según la presente invención incluye un
alojamiento, p.ej., de un tamaño externo máximo de aproximadamente
3,0 cm y un espesor global de 0,5 cm; un pistón dispuesto en el
interior del alojamiento; un tubo de distribución conectado al
alojamiento, siendo ideado el tubo para que contenga una
composición sólida de fármaco que consiste esencialmente en el
fármaco y hasta el 50% en peso de un excipiente soluble en agua
farmacéuticamente aceptable; un accionador dispuesto en el interior
del alojamiento para transportar el pistón desde el alojamiento al
interior del tubo distribuidor; un controlador que actúa sobre el
accionador para regular el desplazamiento del pistón a través del
alojamiento y dentro del tubo distribuidor; y una fuente de energía
dispuesta para proporcionar energía al accionador y al controlador;
en el que el pistón transporta la composición sólida de fármaco
fuera del tubo distribuidor a un régimen controlado.
En unos modos de realización particulares, el
controlador incluye un motor eléctrico, la fuente de energía es una
batería, el accionador incluye dos ruedas giratorias dispuestas
para ponerse en contacto y transportar el pistón en el interior del
tubo distribuidor, y el controlador incluye un microordenador o
microchip programado con un perfil de administración predeterminado
para proporcionar el régimen de administración controlado. Además,
el tubo distribuidor es desechable, lo cual permite que se pueda
reutilizar la parte principal del alojamiento que contiene el
controlador, el motor, la batería y el conjunto de circuitos.
Se puede administrar automáticamente un fármaco a
un paciente según un perfil de liberación predeterminado que
comprende: (a) obtener un dispositivo portátil externo como se ha
descrito anteriormente; (b) cargar la composición sólida de fármaco
en el tubo distribuidor; (c) introducir el tubo distribuidor en el
paciente; (d) programar el controlador del dispositivo para hacer
que el accionador transporte el pistón a través del tubo
distribuidor según un perfil de administración predeterminado; (e)
proporcionar energía al controlador y al accionador para
transportar el pistón en el interior del tubo distribuidor para
transportar la composición sólida de fármaco fuera del tubo
distribuidor e introducirla al paciente para administrar el fármaco
a fluidos corporales del paciente según un perfil de administración
predeterminado, en el que el dispositivo se puede acoplar al
paciente.
El término "análogo" o la expresión
"análogo biológicamente activo" se utilizan en la presente
memoria para incluir péptidos, proteínas o polipéptidos de origen
natural, recombinantes y sintéticos que presentan una actividad
fisiológica o terapéutica. En general, el término o la expresión
incluye todos los derivados de un péptido, proteína o polipéptido
que presentan un efecto agonista o antagonista cualitativamente
similar al del péptido, proteína o polipéptido no modificado o de
origen natural.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria
tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un
experto en la materia a la que la presente invención pertenece.
Aunque se pueden utilizar procedimientos y materiales similares o
equivalentes a los que se describen en la presente memoria en la
práctica o en ensayos de la presente invención, los procedimientos
y materiales preferidos se describen a continuación. Además, los
materiales, procedimientos y ejemplos son únicamente ilustrativos y
no se pretende que sean limitativos.
Otras características y ventajas de la invención
resultarán evidentes a partir de la descripción detallada, y de la
reivindicaciones.
La figura 1 es una vista en perspectiva de un
dispositivo de bomba portátil externo para la administración de
composiciones sólidas de fármacos, dividido en dos partes
principales.
La figura 2 es una vista explosionada del
dispositivo de la figura 1.
La figura 3 es una vista en sección transversal
(desde arriba) del dispositivo de la figura 1.
La figura 4 es una vista lateral esquemática en
sección transversal parcial de otra forma de realización de la
bomba portátil externa para la administración de composiciones
sólida de fármacos.
La figura 5 es una vista lateral esquemática de
otra forma de realización de la bomba portátil externa para la
administración de composiciones sólida de fármacos.
La figura 6 es una representación gráfica que
compara niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha
inyectado insulina bovina en diferentes formulaciones sólidas con
respecto a una formulación líquida estándar.
La figura 7 es una representación gráfica de
niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado
una solución líquida de insulina estándar.
La figura 8 es una representación gráfica de
niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado
una composición sólida que contiene el 90% de insulina humana y el
10% de ácido hialurónico.
La figura 9 es una representación gráfica de
niveles de glucosa en plasma en ratas a las que se les ha inyectado
una composición sólida que contiene el 100% de insulina humana
pura.
Las figuras 10A a 10C son representaciones
gráficas de barras que muestran los 0fectos de una composición
sólida de un análogo de somatostatina (BIM 23014C), una solución
líquida estándar de BIM 23014C y un testigo, sobre la
hipersecreción gástrica en ratas.
La figura 11 es una representación gráfica de
niveles en plasma en ratas de un anti-factor
activador plaquetario (anti-PAF) sintético (BN
50730) inyectado por vía subcutánea.
La figura 12 es una representación gráfica de
niveles en plasma en ratas de un anti-factor
activador plaquetario (anti-PAF) sintético (BN
50730) inyectado por vía subcutánea en forma de una solución
líquida.
La figura 13 es una representación gráfica que
muestra el porcentaje de inhibición de agregación plaquetaria
inducida por el factor activador plaquetario (PAF) 2,5 nM, causada
por formulaciones tanto sólidas como líquidas estándar de un
anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021).
La figura 14 es una representación gráfica que
muestra el efecto anestésico dérmico comparativo en conejos de
formulaciones sólidas y líquidas de tetracaína con respecto a un
testigo.
La invención se refiere a un sistema de
administración de composiciones sólidas de fármacos, por ejemplo
dispositivos con una bomba externa ideados específicamente para su
utilización con nuevas composiciones sólidas de fármacos,
anhidras.
La bomba externa, se utiliza para administrar una
composición sólida de fármaco durante periodos de tiempo
prolongados, p.ej., en dosificaciones independientes a intervalos
de tiempo predeterminados, o a una dosificación constante
administrada lentamente y continuamente durante uno o varios días.
En cada caso, el fármaco se dispersa inmediatamente en los fluidos
corporales a partir de la composición sólida al efectuar una
inyección en el cuerpo, p.ej., se administran independientemente
pequeños cilindros de fármaco individuales, o se introduce
lentamente un cilindro largo de fármaco en los fluidos
corporales.
El perfil de nivel en sangre se puede determinar
tomando muestras de sangre a intervalos de tiempo específicos,
p.ej., intervalos de 30 minutos durante cinco horas, después de que
se ha administrado la composición de fármaco, y midiendo la
concentración del fármaco en la sangre para cada muestra. El perfil
resultante se compara con una administración testigo del mismo
fármaco en una formulación líquida estándar cuyas muestras se toman
en los mismos intervalos de tiempo para determinar si los dos
perfiles son comparables, p.ej., si las concentraciones de fármaco
en la sangre para las formas líquida y sólida se encuentran en una
proporción dentro del 50% entre sí en cada momento después de que
se ha estabilizado cualquier pico inicial de concentración.
Las composiciones sólidas de fármacos incluyen
uno o más fármacos y uno o más excipientes, y se encuentran
preferentemente en forma de una varilla o cilindro minúsculo que es
suficientemente rígido para ser manipulado, insertado e inyectado a
un paciente a partir de un dispositivo de administración. La forma
de la sección transversal y las dimensiones de dichos cilindros
deben ser constantes a lo largo de su longitud, y suficientemente
pequeñas para permitir una alta precisión de la cantidad del fármaco
basada en una longitud dada del cilindro. Dichos cilindros
minúsculos presentan una longitud por ejemplo de 0,1 a 5,0 cm y un
diámetro de 0,1 a 0,8 mm.
La relación de superficie específica a peso de
las composiciones sólidas de fármacos es asimismo importante para
conseguir la rápida dispersión del fármaco a partir de la
composición una vez que se ha introducido en los fluidos corporales
de un paciente. Para una composición sólida sustancialmente no
porosa, dicha relación deberá ser por lo menos de 10 mm^{2} de
superficie específica por miligramo del fármaco en la composición,
y puede variar hasta 30 mm^{2} o más por miligramo. Para una
composición sólida porosa, la superficie específica puede ser muy
superior, debido a que los poros se suman a la superficie
específica total. En este caso, la relación puede encontrarse en el
margen de 100 mm^{2} por miligramo. Dichas relaciones se pueden
conseguir preparando los cilindros sólidos de fármaco como se
describe a continuación.
El fármaco o fármacos se distribuyen
preferentemente de manera homogénea a lo largo de todos los
cilindros de la composición sólida de fármaco. Además, la
concentración de fármaco se puede variar a lo largo del cilindro
para proporcionar un perfil de administración variable en el caso
de una administración prolongada con una bomba portátil.
Ciertos fármacos se pueden formular por sí mismos
en forma de un cilindro sólido sin ningún excipiente. Por ejemplo,
los denominados "profármacos" se polimerizan a partir de
moléculas híbridas de un fármaco reticulable, p.ej., un fármaco y
un resto reticulable, p.ej., derivados de azúcares o
poli-aminoácidos, p.ej., poliarginina. Ejemplos de
fármacos que no requieren la presencia de excipientes son péptidos,
p.ej., análogos de somatostatina tales como SOMATULINE®
(BIM-23014), análogos de LH-RH tales
como triptorelina, o insulina humana.
En general, las composiciones contienen por lo
menos el 50% en peso del fármaco y menos del 50% de un excipiente,
y preferentemente menos del 10% del excipiente. Una composición
sólida de fármaco típica incluirá por lo menos el 90% del fármaco o
fármacos, dependiendo de las características físicas del excipiente
y de las varillas o cilindros resultantes.
Incluso si se necesita un excipiente, una ventaja
de las composiciones sólidas de fármacos consiste en que minimizan
la cantidad total de excipiente inyectado al paciente. Por ejemplo,
en formulaciones líquidas de la técnica anterior, se administra
generalmente insulina a una concentración de 40 a 100 U.I./ml, lo
cual corresponde típicamente a dosificaciones de aproximadamente 2 a
4 mg/ml. Por tanto, el excipiente acuoso constituye del 99,5 al
99,8% del peso total de la dosificación inyectada, que corresponde a
una relación en peso de 500:1 a 200:1 de excipiente a insulina.
Además, muchas formulaciones líquidas de fármacos
incluyen solventes orgánicos u otros aditivos, p.ej., para cambiar
el pH para forzar a que el fármaco se disuelva en la solución.
Dichos solventes y aditivos son normalmente tóxicos para el
paciente, incluso en pequeñas cantidades, y por tanto, resulta
ventajoso minimizar su utilización. Adicionalmente, los excipientes
seleccionados para su utilización en las presentes composiciones
sólidas de fármacos son inertes y no presentan efectos tóxicos
debido a que los excipientes no necesitan poseer propiedades
específicas, y se utilizan en cantidades muy bajas.
La utilización del dispositivo según la invención
evita asimismo problemas de formulación y de solubilidad de las
soluciones líquidas de fármacos. Por consiguiente, las
composiciones de fármacos pueden incluir uno cualquiera o más de
una amplia diversidad de fármacos, incluso los que son insolubles o
son de otro modo incompatibles con formulaciones líquidas estándar,
debido a que el fármaco, p.ej., en forma de partículas, se puede
dispersar simplemente en el excipiente para formar una suspensión o
una dispersión semisólida sin que se disuelva el fármaco. La mezcla
homogénea resultante se solidifica a continuación, y se elimina el
excipiente utilizado para el procedimiento de preparación. Como
resultado de ello, los fármacos que son insolubles, o que son de
otro modo incompatibles cuando se encuentran en solución, se pueden
incorporar fácilmente a la composición sólida de fármaco.
Otra ventaja de utilizar el dispositivo de la
invención consiste en el aumento de estabilidad del fármaco en la
composición sólida. Las soluciones de fármacos son con frecuencia
difíciles de mantener estables durante periodos de tiempo
prolongados. Por ejemplo, las soluciones de fármacos pueden absorber
contaminantes o precipitar el componente activo de la solución. Las
composiciones sólidas de fármacos, anhidras, evitan en gran medida
este problema. Además, las composiciones sólidas no están sometidas
a las mismas fuerzas de cizallamiento y turbulencia que degradan las
proteínas y péptidos en solución y evitan los problemas de
cristalización, agregación y coagulación asociados con las
formulaciones líquidas. Por tanto, el fármaco o fármacos en las
composiciones sólidas de fármacos son estables durante periodos de
tiempo prolongados en comparación con los mismos fármacos en una
formulación líquida.
Los fármacos que se pueden utilizar en las
composiciones sólidas de fármacos incluyen polipéptidos tales como
hormona del crecimiento (GH), péptido de liberación de la hormona
del crecimiento (GHRP), factor de liberación de la hormona del
crecimiento (GRF), factor del crecimiento epidérmico, interferón,
insulina, somatostatina, bombesina, calcitonina, péptido relacionado
con el gen de calcitonina (CGRP), amilina, hormona paratiroidea
(PTH), péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrp),
gastrina, péptido liberador de gastrina (GRP), hormona estimulante
de melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona
luteinizante (LH), hormona liberadora de hormona luteinizante
(LH-RH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina
(CCK), glucagón, péptido semejante a glucagón (GLP), encefalina,
neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido
YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador
de adenilato ciclasa de la hipófisis (PACAP), bradiquinina, hormona
liberadora de tirotrofina (TRH), taxol, o derivados, fragmentos,
análogos, agonistas o antagonistas de cualquiera de los anteriores.
Esta relación es representativa y no limitativa.
Preferentemente, el fármaco se utiliza para
inflamación, oncología, cardiología, terapia hormonal, ginecología,
inmunología, metabolismo o maduración. Entre los ejemplos de dichos
fármacos se incluyen insulina, adrenalina, xilocaína, morfina,
compuestos corticoides, enzimas, atropina, compuestos citostáticos,
compuestos analgésicos, estrógeno, andrógeno, interleuquina,
digitoxina, biotina, testosterona, heparina,
anti-factor activador plaquetario
(anti-PAF), agentes tales como gincgólidos (p.ej.,
BN 52021 o BN50730, Beaufour Ipsen Francia), ciclosporina,
penicilina, vitaminas, SOMATRIPTAN® o diazepam. El fármaco puede
ser asimismo una vacuna terapéutica.
El excipiente se selecciona para proporcionar a
la composición sus características físicas y para proporcionar una
administración inmediata del fármaco al ponerse en contacto con
fluidos corporales. Además, el excipiente se selecciona, no para
que afecte a la actividad biológica o para que retarde la
administración del fármaco, sino para que soporte y mantenga la
estabilidad química del fármaco.
Las composiciones de fármacos se pueden preparar
utilizando excipientes que se mezclan homogéneamente con el fármaco
o fármacos sólidos. Los excipientes deberán ser solubles en agua y
biodegradables. Entre los excipientes adecuados se incluyen ácido
hialurónico, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), agentes
tensioactivos, solventes orgánicos, polisacáridos tales como
celulosa, p.ej., hidroxipropilmetil-celulosa
(HPMC), carboximetil-celulosa (CMC) e
hidroxietil-celulosa (HEC), azúcares tales como
dextrosa, manosa, manitol, sorbitol o glucosa, y almidones o
colágeno.
Un procedimiento para mezclar un fármaco y un
excipiente, y para cargar la composición de fármaco resultante para
inyección por medio de una aguja de un dispositivo de
administración, es como sigue. El excipiente, p.ej., ácido
hialurónico, celulosa, PVP u otros anteriormente relacionados o
conocidos en este campo, y agua se añaden a un recipiente, p.ej.,
una jeringa con una capacidad de 10 ml, con su extremo cerrado con
un tapón. Los dos componentes se mezclan, p.ej., utilizando una
espátula, para formar una mezcla homogénea, p.ej., un gel. Una vez
que el gel alcanza un equilibrio estructural estable, después de
aproximadamente 24 horas, se mezcla el mismo con el fármaco o
fármacos deseados en otro recipiente, p.ej., una jeringa de plástico
con una capacidad de 2 ml. La mezcla de gel/fármaco se amasa hasta
homogeneidad, p.ej., con una espátula. Si la composición sólida
final no incluye un excipiente, entonces el fármaco se amasa
únicamente con agua u otro excipiente, que se evapora más
tarde.
La mezcla se transfiere a continuación a una
cámara de extrusión, p.ej., una jeringa de acero inoxidable, con
una boquilla de extrusión, p.ej., una aguja con un diámetro interno
de 0,3 a 0,8 mm acoplada a la jeringa. La mezcla gel/fármaco (o la
mezcla agua/fármaco) se extruye y se corta para formar cilindros de
una longitud precisa para la administración, y se recoge, p.ej.,
sobre una placa de vidrio. Los cilindros resultantes se secan a
fondo a vacío, p.ej., durante 24 horas a temperatura ambiente
Alternativamente, los cilindros se pueden extruir para formar
varillas más largas, se secan y a continuación se cortan para
formar cilindros más cortos de la longitud precisa para la
administración.
Se pueden utilizar otras técnicas estándar, tales
como extrusión en fusión o hilado húmedo o seco, para obtener los
cilindros sólidos de fármaco. Todas dichas técnicas consisten en
transportar una masa no sólida de material a través de un orificio
con una forma particular que produce un cilindro alargado o una
varilla con una sección transversal deseada. Dicho cilindro o
varilla se puede secar directamente o solidificar de otro modo, o
se puede estirar y a continuación se solidifica. El material se hace
no sólido calentando o añadiendo un disolvente, y se devuelve al
estado sólido enfriando o eliminando el solvente, p.ej., mediante
evaporación, liofilización o secado a vacío, respectivamente.
Los cilindros se ensayan seguidamente para
determinar el porcentaje preciso de masa del fármaco, es decir,
dosificación por longitud del cilindro. Se toman cinco cilindros a
partir de un lote, se pesan y a continuación se extrae la cantidad
total de fármaco de cada cilindro, p.ej., mediante solubilización
en un solvente apropiado tal como ácido acético al 0,1% en agua, y
se mide utilizando una metodología de HPLC estándar. Por ejemplo,
cuando el fármaco es insulina, se puede utilizar una columna
cromatográfica de Kromasil-C8 de 5 \mum, de
dimensiones 25 X 0,46 cm. La fase móvil es una mezcla isocrática de
acetonitrilo y el 0,1% de trietilamina en Na_{2}SO_{4} 0,2 M,
pH de 2,3. Los diversos componentes de fármacos se detectan bajo luz
UV a una longitud de onda de 220 nm. El solvente para la muestra es
HCl 0,05 N y bromuro de cetiltrimetilamonio 0,2 mM (Sigma).
Antes de su utilización, los cilindros se ensayan
asimismo para determinar la uniformidad calculando su relación
peso/longitud. Se pesan diez cilindros y se mide su longitud y se
promedia. Un cilindro es aceptable únicamente si la Desviación
Estándar Relativa (RSD) es inferior al 1%. Esta RSD es igual a
(desviación estándar de la relación longitud/peso \div la media) X
100, por tanto es una medida de la uniformidad de la relación
peso/longitud.
Como medida del control de calidad, se pueden
ensayar lotes de los cilindros para determinar la friabilidad, es
decir, la propensión de los cilindros a disgregarse o romperse para
formar trozos más pequeñas cuando se someten a fuerzas disruptivas.
Esto se puede determinar disponiendo una cantidad específica,
p.ej., de 1 a 10 mg de los cilindros que es conocido que son de
igual tamaño, en una taza de trituración de TEFLON® con una
capacidad de 5 ml de un molino de bolas MIXER MILL, tipo
MM-2, RETSCH, Alemania Occidental) con una bola de
acero o de ágata con un diámetro p.ej., de 7 mm. La taza se agita
horizontalmente, p.ej., al 20% de la potencia máxima de la máquina
durante cinco minutos. El material resultante se tamiza a
continuación utilizando un tamiz con un tamaño de malla
predeterminado (400 micrómetros). El porcentaje de material que
pasa a través del tamiz se toma entonces como una medida de la
friabilidad o resistencia mecánica de los cilindros y la
friabilidad aceptable se determina en función del dispositivo de
administración que se ha de utilizar, la longitud y el diámetro de
los cilindros sólidos de fármaco, y la vía de inyección.
Una vez que los cilindros han sido aceptados, la
dosificación se determina mediante la medición de la longitud y el
peso. Los cilindros se cortan para obtener longitudes precisas que
corresponden a las unidades de dosificación deseadas. Los cilindros
se ensayan una vez más antes de la administración pesándolos en una
microbalanza (Mettler UMT 2). Los cilindros están listos entonces
para ser cargados en agujas huecas.
La precarga de agujas huecas se efectúa a través
del extremo posterior de la aguja. La punta se sella en primer
lugar con una capa de biomaterial inerte tal como gelatina o ácido
hialurónico. El extremo posterior de la aguja presenta
preferentemente una forma de embudo que facilita la introducción del
cilindro sólido de fármaco y se emplea un micropistón para empujar
el cilindro fuera de la punta de la aguja e inyectarlo a un
paciente.
En una forma de realización preferida, el extremo
posterior de la aguja se acopla a un cilindro estéril de plástico o
de vidrio en el interior del cual el cilindro sólido de fármaco se
extruye y se seca. Cuando está seco, el cilindro cae simplemente
dentro de la aguja debido a la gravedad. La aguja precargada está
lista entonces para ser acoplada a un dispositivo de administración
de bomba externa tal como se describe a continuación. Dicho
cilindro estéril de plástico o de vidrio ayuda asimismo a impedir
que el dispositivo administre inadvertidamente la composición
sólida de fármaco.
Las figuras 1 a 5 muestran diversas formas de
realización de bombas portátiles externas para administrar
composiciones sólidas de fármacos durante periodos de tiempo
prolongados, p.ej., de varios días a semanas.
La figura 1 muestra una bomba portátil externa 30
dividida en una porción de alojamiento permanente 32 y una porción
de alojamiento desechable 34, que cada una puede ser mecanizada o
moldeada a partir de un material rígido adecuado, resistente al
calor, químicamente inerte, p.ej., poli-cloruro de
vinilo, policarbonato, TEFLON®, POLYSULFONE® (AMOCO), o acero
inoxidable. Un pistón central 36 pasa a través del dispositivo y
administra la composición de fármaco cargada en la aguja 38 al
paciente de una manera exactamente controlada. La aguja 38 se
conecta a un tubo distribuidor 40, p.ej., de metal, que puede
incluir una lengüeta guía, que se utiliza para introducir la aguja
al paciente. La lengüeta guía 42, está constituida preferentemente
por un plástico o caucho flexible y se conecta o se moldea formando
parte del tubo distribuidor 40. El tubo distribuidor 40 se conecta
al tubo guía de salida 50 por medio del conector 51.
Las dos porciones de alojamiento pueden ser
transparentes para facilitar la determinación de si el pistón 36 se
está desplazando apropiadamente a través del dispositivo. Las
dimensiones externas del alojamiento son preferentemente de un
diámetro de aproximadamente 3 cm o inferior y de una altura de 0,5
cm. La porción permanente 32 y la porción desechable 34 se ajustan
preferentemente entre sí mediante una fuerza de rozamiento.
Con referencia a las figuras 2 y 3, la porción de
alojamiento desechable 34 presenta tres aberturas. La abertura 44
permite el ajuste del tubo guía 46 del pistón, mientras que la
abertura 48 permite el ajuste del tubo guía de salida 50 del
pistón. Dichos dos tubos huecos 46 y 50 permiten que el pistón 36
pase a través de la porción desechable 34 y proporciona protección y
guía para el pistón. El capuchón 47 se conecta al tubo guía 46 para
restringir el movimiento del pistón 36 dentro del dispositivo. La
abertura 45 forma parte de un sistema de abrazadera para conectar
la porción permanente 32 del alojamiento a la porción desechable 34
al desplazar la rueda 56 (y el eje 56' y el receptáculo 57 de la
rueda) a un lado con la palanca 61 contra la fuerza del muelle 60
para hacer que el pistón 36 quede encajado entre las ruedas 56 y
58.
La superficie externa de la porción de
alojamiento desechable 34 se puede revestir con un adhesivo para
adherir el dispositivo 30 a la piel de un paciente. Dichos
adhesivos no necesitan ser demasiado fuertes, debido a que el
dispositivo es muy ligero, y deberá asegurar el dispositivo, pero
deberá ser fácilmente separable sin una incomodidad importante para
el paciente. La bomba implantable externa 30 se puede conectar a una
banda (p.ej., se ajusta la banda a la porción de alojamiento
desechable 34) que se puede utilizar para fijar el dispositivo al
paciente.
La porción de alojamiento permanente 32 presenta
una abertura 33 que permite la extracción fácil de la batería 52
sin perturbar otras piezas en el interior del alojamiento. La
porción de alojamiento permanente 32 encierra un conjunto de
accionador 54 que transporta el pistón 36 a través del tubo guía de
salida 50. El accionador 54 incluye dos ruedas 56 y 58. Dichas
ruedas se conectan al accionador mediante los receptáculos de ruedas
57 y 59, respectivamente. El receptáculo de rueda 59 se sujeta al
soporte 53, que está sujeto a la placa de fondo 53' del conjunto
accionador 54.
Las ruedas giran en direcciones opuestas de tal
modo que el pistón 36 se desplaza entre ellos y a través del
alojamiento, convirtiendo el movimiento de rotación en movimiento
de traslación. Preferentemente, la distancia entre las dos ruedas
es ligeramente inferior al diámetro del pistón. Las ruedas están
constituidas preferentemente por acero inoxidable o plástico. Dichas
ruedas pueden ser ruedas de engranajes dentadas o ruedas o rodillos
de superficie lisa, p.ej., de caucho o de plástico, sin dientes de
engranajes, siempre que se puedan poner en contacto y puedan
transportar el pistón a través del tubo guía de salida 50. La
presión que las ruedas ejercen sobre el pistón se regula mediante
el muelle 60 que fuerza las dos ruedas entre sí. La rueda 56 se
acopla al receptáculo de rueda 57 mediante el eje 56'. La rueda 58
se acopla tanto al receptáculo de rueda 59 como al motor eléctrico
62 mediante el eje 58'.
El pistón 36 está constituido preferentemente por
un material rígido adecuado, p.ej., acero inoxidable o plástico, e
incluye una punta 35 que se pone en contacto con el micropistón 37,
asimismo de acero inoxidable, que se desplaza en el interior de la
aguja 38. El pistón puede presentar una superficie lisa o estrías o
dientes para interaccionar con las ruedas de engranaje 56 y 58.
Preferentemente, el micropistón 37 presenta un diámetro ligeramente
inferior al diámetro interno de la aguja 38 (p.ej., de 0,3 a 0,8 mm)
y una longitud mayor que la longitud de la aguja 38 (p.ej., 3 cm).
Preferentemente, el pistón 36 es desechable. Se pueden cargar
pistones nuevos en el tubo guía 46 del pistón, a través de las
ruedas 56, 58, y del tubo guía de salida 50.
El suministro de energía para el dispositivo en
esta forma de realización consiste en un motor eléctrico 62
impulsado por una batería 52, p.ej., una batería de 1,5 V. El motor
hace girar el eje 58' que acciona la rueda 58, que a su vez hace
que la segunda rueda 56 gire en dirección opuesta. El motor puede
ser un motor o mecanismo de reloj de pulsera económico monogradual,
que presenta normalmente un tamaño inferior a 2 cm por 3 mm. En el
caso del motor de reloj, la energía se puede transmitir a las ruedas
del accionador mediante el eje de la manecilla, ya sea de las horas
o de los minutos.
Los mecanismos de reloj adecuados incluyen F.E.
7930, 6220 y 6230 (France-Ebauches, S.A.) (tamaño,
6 ¾ mm u 8 mm), Ronda Harvey 375 motor de 1,5 V (10½ mm), Ronda 313
(11½ mm), e ISA 1198 (11½ mm). Otros posibles motores incluyen
motores de corriente continua, p.ej., motor de CC Maxon (diámetro de
2,8 a 12 mm) o motor Arsape AM 15-24 o AM
10-20, o motores de velocidad gradual, p.ej.,
motores de velocidad gradual monofásicos Arsape
P130-S130 o P141, o motores de velocidad gradual
bifásicos MMT. Se pueden utilizar otros tipos de motores, p.ej., un
motor de impulsión mecánica de aleación con memoria de forma,
impulsado por muelle, un motor electromagnético o un motor de
impulsión osmótica o electroquímica, siempre que la energía se pueda
convertir en una fuerza que transporte el pistón a través del
alojamiento.
Cuando se utiliza un motor de reloj, la velocidad
de traslación del pistón es determinada por el diámetro de la rueda
58 y su posición sobre el eje de las horas o de los minutos del
motor. La velocidad de la rueda se puede controlar asimismo
añadiendo otra rueda con un radio diferente entre el eje 58' y la
rueda 58. Cuando no se utiliza un motor de reloj, se puede añadir
una transmisión independiente para modular la velocidad de
traslación del pistón. Además, cuando se utiliza un motor de reloj,
el paciente puede modular manualmente la velocidad de traslación del
pistón haciendo girar el pivote externo que a su vez hace girar los
ejes de las horas y de los minutos (p.ej., el pivote externo que se
utiliza para reajustar las manecillas de las horas y de los minutos
de un reloj). Por tanto, el paciente puede inyectar inmediatamente
la composición de fármaco cuando se necesita (p.ej., un paciente con
necesidad de un calmante).
El motor puede incluir un mecanismo de control
tal como un circuito integrado o un microprocesador y un conjunto
de circuitos relacionados que controla el motor y se programa
previamente a un perfil de administración deseado. Dichos
microchips y microprocesadores y el conjunto de circuitos
relacionados son conocidos en la técnica y se pueden adaptar
fácilmente para controlar un motor eléctrico para su utilización en
los presentes dispositivos. Se describen ejemplos de dichos
mecanismos de control eléctricos, p.ej., en las patentes U.S. nº
5.049.141 y nº 4.265.241. El suministro de energía para dicho
conjunto de circuitos podría ser la batería 52, o una batería
adicional independiente.
El tubo guía de salida 50 del pistón se acopla al
tubo distribuidor 40 mediante el conector 51, que se moldea
preferentemente directamente con el tubo distribuidor 40. El
conector 51 está constituido preferentemente por silicio o TYGON®.
El diámetro externo del tubo guía de salida 50 es aproximadamente
igual al diámetro interno de conector 51, con lo cual se hace
posible un sello de rozamiento fuerte cuando el conector 51 se
acopla al tubo guía de salida 50. El tubo distribuidor 40 forma
parte preferentemente del tubo metálico hueco de la aguja 38, o la
aguja 38 puede ser una pieza independiente introducida en el tubo
distribuidor 40. La aguja es preferentemente una aguja subcutánea o
de mariposa.
El tubo distribuidor 40 y la aguja 38 se cargan
con una composición sólida de fármaco. En formas de realización
preferidas, la aguja y el tubo se precargan con la composición
sólida de fármaco, p.ej., como se ha descrito anteriormente o
mediante otras técnicas de carga estándar, y la composición se
dispone entre la punta de la aguja y el conector 51. El diámetro
interno de la aguja (p.ej., 0,27 mm), deberá ser ligeramente mayor
que el diámetro externo tanto de la composición de fármaco (p.ej.,
0,25 mm) como del micropistón 37 (p.ej., 0,25 mm) que empuja el
fármaco a través del tubo 40 y lo hace entrar en la aguja 38.
El interior del tubo distribuidor 40, y, si se
desea, todo el alojamiento, se puede llenar con un aceite
biocompatible para asegurar que el tubo y el alojamiento permanecen
impermeables al agua. Entre los aceites adecuados se incluyen
aceite de silicona, fluido médico Dow Corning 344, aceite Miglyol
812 Dynamit, aceite de ricino, miristato de isopropilo, oleato de
etilo o aceite de oliva inyectable. El aceite evita que líquidos
acuosos, p.ej., fluidos corporales o agua, entren en el alojamiento
a través del tubo distribuidor o la aguja, p.ej., cuando el
paciente se baña o se ducha.
En otras formas de realización, el accionador es
un mecanismo en el que un motor hace girar un tornillo. Con
referencia al dibujo esquemático de la figura 4, el pistón 36 se
acopla a una tuerca 70, que se desplaza a lo largo del tornillo 72
y la varilla 74 a medida que el tornillo 72 se hace girar por el
motor 76. El pistón 36 se estabiliza mediante la guía del pistón 78,
conectada a la varilla 74.
El dibujo esquemático de la figura 5 muestra una
forma de realización en la que el accionador es un mecanismo de
polea. En esta forma de realización, una bobina 80 se acopla al
motor 82 mediante el eje 84. Un filamento o alambre 86 se conecta a
la bobina 80, se hace pasar alrededor de la polea 88, y se conecta
al pistón 66. Cuando se hace girar la bobina 80 mediante el motor
82 en la dirección de la flecha 80', el pistón 36 es atraído hacia
la polea 88 y hace que una composición de fármaco sea empujada fuera
de una aguja (no mostrada).
Se añadieron 81,52 mg de agua a 81,86 mg de
insulina. La mezcla se amasó con una espátula en una jeringa de
plástico con una capacidad de 1 ml y se añadió posteriormente a una
jeringa de acero inoxidable, que presentaba una diámetro interno de
2,3 mm y una aguja con un diámetro interno de 0,3 mm. La mezcla se
extruyó a través de la jeringa utilizando una bomba de jeringa
Harvard. Las varillas extruidas resultantes se cortaron para formar
cilindros con una longitud de 1,5 cm y se recogieron sobre placas de
vidrio. Los cilindros se dejaron secar a continuación a vacío
durante 24 h. Los cilindros resultantes contenían 0,470 mg (12,69
U.I.) de insulina/cm (19,035 U.I. en total). Los cilindros se
cargaron en agujas con un diámetro interno de 0,5 mm y una longitud
de 15 mm.
La insulina humana recombinante (RHI) es insulina
pura, soluble en agua, mientras que la insulina de páncreas bovino
(BPI) es insulina de zinc, que es insoluble en agua, y se prepara
normalmente en glicerol al 16%. La RHI y la BPI proporcionan cada
una aproximadamente de 26 a 28 Unidades de Insulina (UI) por cada
mg dependiendo de la pureza de la insulina. Por tanto, se puede
hacer que un cilindro sólido de fármaco de 10 UI contenga 0,5 mg, y
presente una longitud de 1,0 cm y un diámetro de 0,3 mm. Un
cilindro de 20 UI contendría 1 mg, y presentaría unas dimensiones
de 2 cm X 0,3 mm. Un cilindro de 40 UI contendría 2 mg, y
presentaría unas dimensiones de 4 cm x 0,3 mm.
Se pueden comparar diferentes dosis de insulina
sólida con una formulación inyectable líquida estándar que contiene
la misma cantidad de UIs en 0,5 ml de suero fisiológico o en una
formulación de glicerol al 16%. La figura 6 muestra el efecto
hipoglicémico de cilindros de fármaco de insulina y testigos de
formulaciones líquidas de la misma dosificación (0,6 UI) de insulina
(BPI) in vivo en ratas Sprague-Dawley no
diabéticas. Los cilindros sólidos de fármaco (p.ej., \sqbullet)
fueron exactamente tan eficaces como el testigo de formulación de
insulina líquida (\sqbullet) en términos de intensidad y rapidez
de acción sobre los niveles de glucosa en plasma en las ratas Esto
confirma la posibilidad de utilizar las composiciones sólidas de
fármacos en lugar de las formulaciones líquidas estándar.
Para la terapia con insulina, la utilización de
un dispositivo de administración de fármacos sólidos proporciona
una clara ventaja; los pacientes han de llevar únicamente pequeños
capuchones o envases burbuja de agujas de microjeringa precargadas
con diferentes dosificaciones de insulina (p.ej., de 10 UI, 20 UI o
40 UI) y el pequeño dispositivo de administración reutilizable. Sin
ninguna preparación, el paciente conecta la aguja precargada de su
elección al dispositivo y puede autoadministrarse la dosificación
apropiada de insulina de un modo relativamente indoloro. La
composición sólida de fármaco es estable durante un periodo de
tiempo más prolongado a temperatura ambiente que cualquier
formulación líquida.
Se mezclaron 0,75 g de hialuronato de sodio y
9,25 g de agua para formar un gel. Se mezclaron 0,11496 g del gel
resultante con 0,07761 g de insulina. La mezcla se amasó y se
extruyó. Las varillas extruidas resultantes se cortaron a una
longitud de 1,5 cm y se recogieron sobre placas de vidrio. Los
cilindros resultantes de 1,5 cm se dejaron secar a continuación a
vacío durante 24 h, y contenían 0,514 mg (13,87 UI) de insulina/cm
(porcentaje en peso de 10% de ácido hialurónico y 90% de insulina).
Por tanto, cada cilindro contenía 1,5 cm x 13,87 UI/cm = 20,8
UI.
Experimentos en ratas (n = 5) a las que se les
inyectaron diversas formulaciones de insulina (0,6 UI) confirman
que el efecto del nivel de glucosa en plasma de una solución de
insulina comercial (Humulina regular) (figura 7) es sustancialmente
el mismo que el de una composición sólida de 90% de insulina/10% de
ácido hialurónico (figura 8) y el de 100% de insulina en forma
sólida (figura 9).
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,75 g de sal de Na de ácido hialurónico y 9,25 g de
agua. Se añadieron 0,30936 g del gel resultante a 0,20848 g de
insulina bovina. La mezcla se extruyó y se cortó. Los cilindros de
1,5 cm resultantes contenían en total una dosificación de 22,17 UI
de insulina (porcentaje en peso, 10% de ácido hialurónico/90% de
insulina bovina).
La figura 6 muestra el nivel de glucosa en plasma
en ratas a las que se les inyectó una composición sólida de fármaco
que incluía 90% de insulina bovina y 10% de ácido hialurónico
(\lozenge) a una dosificación de 0,6 UI por cada rata. El efecto
sobre el nivel de glucosa en plasma es sustancialmente el mismo que
el del testigo de solución de insulina (\sqbullet) y el de la
formulación sólida de 100% de insulina (\Box).
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,3 g de carboximetil-celulosa (CMC) y
9,7 g de agua. Se añadieron 0,15964 g del gel resultante a 0,14129
g de insulina bovina. La mezcla se extruyó y se cortó. Los
cilindros de 1,5 cm resultantes presentaron una dosificación total
de 26,58 UI de insulina (porcentaje en peso, 3% de CMC y 97% de
insulina bovina).
El efecto de esta formulación de insulina de zinc
bovina sólida (o) se comparó con otras formulaciones de insulina
bovina (figura 6). Los resultados muestran que la formulación de
97% de BPI/3% de CMC proporcionó sustancialmente el mismo efecto
hipoglicémico y la misma duración de la acción que el testigo de
solución líquida de insulina (\sqbullet) y la formulación sólida
de 100% de insulina (\Box).
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 175,43 mg de agua y 75,43 mg de sal de acetato de un
análogo de somatostatina, SOMATULINE® (BIM-23014C,
Biomeasure, Milford MA). La mezcla se extruyó a través de una
jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,5 mm) y se cortó.
Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una dosificación de
0,624 mg/cm. Los cilindros se cargaron en agujas con un diámetro
externo de 0,8 mm.
En un experimento en ratas, se determinó la
acción de BIM-23014C sobre la secreción gástrica
para una formulación sólida de 100% de BIM-23104C a
una dosificación de 50 \mug/rata, una solución líquida de
BIM-23014C a una dosificación de 50 \mug/ml (se
inyectó 1 ml a cada rata), y un testigo de suero fisiológico. Los
resultados muestran que en términos de concentración de ácido
(figura 10A), reducción de ácido (figura 10B) y volumen de ácido
(figura 10C), las formulaciones sólida y de solución líquida
presentaron esencialmente el mismo efecto.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,4065 g de hialuronato de Na, 0,2157 g de
POLOXAMER® 188 y 7,215 g de agua para formar un gel. Se añadieron
0,280 g de este gel a 0,120 g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla
se pesó, se amasó y se extruyó. El material extruido se cortó y se
recogió sobre placas de vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas.
Los cilindros de 3,6 cm resultantes contenían 0,648 mg de
SOMATULINE®/cm (10% en peso de hialuronato de Na, 5% de POLOXAMER®
188 y 85% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro
contenía 3,6 cm x 0,648 mg/cm = 2,33 mg de SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 1,00 g de manitol y 9,0 g de agua para formar una
solución. Se añadieron 0,14122 g de esta solución a 0,0605 g de
acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó.
El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y
se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm
resultantes contenían 1,22 mg de SOMATULINE®/cm (20% en peso de
manitol y 80% en peso de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada
cilindro contenía 3,6 cm x 1,220 mg/cm = 4,39 mg de
SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 1,0096 g de sorbitol y 19,0053 g de agua para formar una
solución. Se añadieron 0,14 g de esta solución a 0,06094 g de
acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó.
El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio,
y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm
resultantes contenían 0,644 mg de SOMATULINE®/cm (10% en peso de
sorbitol y 90% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro
contenía 3,6 cm x 0,644 mg/cm = 2,31 mg de SOMATULINE®.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,8 g de POLISORBATO 80 y 9,2 g de agua para
formar una solución. Se añadieron 0,14079 g de esta solución a 0,06
g de acetato de SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se
extruyó. El material extruido se cortó y se recogió sobre placas de
vidrio, y se secó a vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm
resultantes contenían 0,6459 mg de SOMATULINE®/cm (16% en peso de
POLISORBATO 80 y 85% de acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada
cilindro contenía 3,6 cm x
\hbox{0,6459 =}2,3 mg de SOMATULINE®.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,64 g de PVP y 7,37 g de agua para formar un
gel. Se añadieron 142 mg de este gel a 64 mg de acetato de
SOMATULINE®. La mezcla se pesó, se amasó y se extruyó. El material
extruido se cortó y se recogió sobre placas de vidrio, y se secó a
vacío durante 24 horas. Los cilindros de 3,6 cm resultantes
contenían 0,6207 mg de SOMATULINE®/cm (14% en peso de PVP y 86% de
acetato de SOMATULINE®). Por tanto, cada cilindro contenía 3,6 cm x
0,6207 = 2,23 mg de SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 1,0 g de sal de Na de ácido hialurónico y 9,0 g de agua.
Se añadieron 0,24417 g del gel resultante a 0,13864 g de sal de
acetato de BIM-23014. La mezcla se extruyó a través
de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se
cortó. Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una
dosificación de 0,993 mg/cm (porcentaje en peso, 15% de ácido
hialurónico y 85% de BIM-23014). Por consiguiente,
cada cilindro de 3,6 cm contenía 3,57 mg de SOMATULINE®.
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 0,3 g de CMC y 9,7 g de agua. Se añadieron
0,2095 g del gel resultante a 0,13992 g de
BIM-23014C. La mezcla se extruyó a través de una
jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se
cortó. Los cilindros de 3,6 cm resultantes presentaron una
dosificación de 0,929 mg/cm (porcentaje en peso, 4,3% de CMC y 95,7%
de BIM-23014C). Por tanto, cada cilindro de 3,6 cm
contenía 3,34 mg de SOMATULINE®.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 86 mg de agua y 114 mg de anti-factor
activador plaquetario (anti-PAF) sintético,
4,7,8,10-tetrahidro-1-metil-6-(2-clorofenil)-9-(4-metoxifenil-1-tiocarbamoil)-pirrido-
[4',3'-4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepina (BN 50730), o un anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021). La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros resultantes presentaron una dosificación de 1,0 mg/1 cm.
[4',3'-4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepina (BN 50730), o un anti-PAF natural, gincgólido B (BN 52021). La mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros resultantes presentaron una dosificación de 1,0 mg/1 cm.
Dichos cilindros se inyectaron por vía subcutánea
a ratones a una dosificación de 2,0 mg/kg para un estudio de
comparación con BN 50730 mezclado con propilenglicol. Para este
compuesto insoluble, la formulación sólida proporciona un efecto
inmediato en plasma. Como se muestra en la figura 11, una dosis de
4,0 mg de una pasta de 20% de BN 50730 y 80% de propilenglicol
inyectada por vía subcutánea a conejos (n = 5) proporcionó una
concentración relativamente constante de aproximadamente 10 ng/ml en
plasma durante 48 a 96 horas (excepto para un conejo que mostró
picos de concentración elevados después de 6 y 24 horas y a
continuación se uniformizaron después de 36 a 96 horas). Este valor
de 10 ng/ml es una concentración suficiente para un efecto
farmacológico.
Por otra parte, como se muestra en la figura 12,
una dosis de 4,0 mg de una solución al 0,2% de BN 50730 en
propilenglicol proporcionó un pico inicial consistentemente
superior de concentración en plasma con un rápido descenso de la
concentración después de 24 horas (excepto en un conejo (o), al que
se le volvió a inyectar después de 36 horas, y en el cual la
concentración varió durante todo un periodo de tiempo de 72
horas).
El efecto biológico de BN 52021, es decir, la
inhibición de la agregación plaquetaria inducida por PAF en un
ensayo de conejos ex vivo era comparable para la misma
dosificación de fármaco en forma de solución (NaCl a un pH de 8,75,
a una dosificación de 0,5 ml/kg) y en forma sólida (en la que el
fármaco se mezcló con Miglyol 812), y que comenzaron al mismo
tiempo. Como se muestra en la figura 13, a una concentración de PAF
2,5 nM, el fármaco anti-PAF BN 52021 en la solución
líquida proporcionó un pico inicial de inhibición de la agregación
plaquetaria después de aproximadamente 30 minutos que fue superior
a la inhibición debida a la forma sólida, pero la composición de BN
52021 sólida proporcionó una inhibición global superior de la
agregación plaquetaria que la formulación líquida a partir de una
hora en adelante. Las dos formulaciones presentaron todavía un
efecto de inhibición importante después de 24 horas.
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,75 g de hialuronato de Na y 9,25 g de agua. Se
añadieron 0,18912 g del gel resultante a 0,1885 g de BN 52021. La
mezcla se extruyó a través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro
interno de la aguja, 0,3 mm) y se cortó. Los cilindros de 2,3 cm
resultantes presentaron una dosificación de 0,678 mg/cm de BN 52021
para un total de 1,56 mg por cada cilindro (porcentaje en peso, 7%
de ácido hialurónico y 93% de BN 52021).
Se realizó el protocolo anteriormente mencionado
mezclando 0,3 g de CMC y 9,7 g de agua. Se añadieron 0,09347 g del
gel resultante a 0,12076 g de BN 52021. La mezcla se extruyó a
través de una jeringa de 2,3 mm (diámetro interno de la aguja, 0,3
mm) y se cortó. Los cilindros de 2,3 mm resultantes presentaron una
dosificación de 0,998 mg/cm de BN 52021 para un total de 2,29 mg por
cada cilindro (porcentaje en peso, 2% de CMC y 98% de
BN-52021).
Se realizó asimismo el protocolo anteriormente
mencionado mezclando 169,86 mg de tetracaína HCl, un anestésico
local, y 92,24 mg de agua. La mezcla se extruyó a través de una
jeringa de 2,3 cm (diámetro interno de la aguja, 0,5 mm) y se
cortó. Los cilindros resultantes se cargaron en agujas con un
diámetro externo de 0,8 mm y el efecto anestésico se comparó con
una formulación en solución testigo.
El efecto de esta formulación sólida se ensayó en
un modelo de conejo de contractibilidad dérmica causada por una
estimulación por pinchazos (10 pinchazos en 10 segundos). A cuatro
conejos macho de Nueva Zelanda se les inyectó por vía subcutánea
tetracaína en forma de solución (3,0 mg/0,2 ml) (\medbullet en la
figura 14), tetracaína en forma de polvo (3,04 mg) (\Box) y una
solución salina fisiológica (\medcirc) en tres círculos aleatorios
sobre el dorso (afeitado) de cada conejo.
La medición de la contractibilidad dérmica de la
estimulación por pinchazos se realizó en condiciones ciegas antes y
después de la inyección de los compuestos a diferentes intervalos
de tiempo: cada 5 minuto (0-30 minutos), cada 10
minutos (30-120 minutos) y cada 15 minutos
(120-345 minutos). La inhibición media de la
respuesta dérmica (\pm S.E.M. (error estándar del valor medio))
mediante los diferentes tratamientos se expone en la representación
gráfica de la figura 14, que no muestra ninguna diferencia
farmacológica práctica en los perfiles de los efectos inducidos por
la solución y el polvo de tetracaína. Este ensayo con un polvo de
fármaco refleja las características en la corriente sanguínea de un
cilindro sólido de fármaco de este fármaco soluble.
Debe entenderse que aunque se ha descrito la
invención en conexión con su descripción detallada, la descripción
anterior pretende ilustrar pero no limitar el alcance de la
invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones
adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del
alcance de la invención deberán resultar evidentes para los expertos
en la materia.
Claims (6)
1. Dispositivo externo, portátil (30) para la
administración automática y controlada de una composición sólida de
fármaco a un paciente, que comprende un alojamiento (32, 34); un
tubo distribuidor (40) conectado a dicho alojamiento (32, 34); un
accionador (54); un controlador (62); y una fuente de energía (52)
apropiada para proporcionar energía a dicho accionador (54) y a
dicho controlador (62);
caracterizado porque un pistón (36) está
dispuesto en el interior de dicho alojamiento (32, 34) y porque
dicho tubo dispensador (40) está destinado a
contener una composición sólida de fármaco compuesta esencialmente
por dicho fármaco y por hasta el 50%, en peso, de un excipiente
farmacéuticamente aceptable,
dicho accionador (54) está dispuesto en el
interior de dicho alojamiento (32, 34) para desplazar dicho pistón
(36) desde dicho alojamiento (32, 34) dentro de dicho tubo
dispensador (40), y
dicho controlador (62) actúa sobre dicho
accionador (54) para regular el movimiento de dicho pistón (36) a
través de dicho alojamiento (32, 34) y dentro de dicho tubo
dispensador (40),
en el que dicho pistón (36) desplaza la
composición sólida de fármaco fuera de dicho tubo dispensador (40)
a un régimen controlado.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que dicho controlador (62) comprende un motor eléctrico y dicha
fuente de energía (52) es una batería.
3. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, en
el que dicho controlador (62) comprende además un microprocesador
programado con un perfil de administración predeterminado para
proporcionar dicho régimen de administración controlado.
4. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho accionador (54) comprende
dos ruedas giratorias (56, 58) dispuestas para ponerse en contacto
y desplazar dicho pistón (36) dentro de dicho tubo distribuidor
(40).
5. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho alojamiento (32, 34)
presenta un tamaño inferior a 3,0 cm y un espesor inferior a 0,5
cm.
6. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 que puede ser adherido a la piel del
paciente con un adhesivo.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/300,713 US5582591A (en) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Delivery of solid drug compositions |
US300713 | 1994-09-02 | ||
US31746594A | 1994-10-04 | 1994-10-04 | |
US317465 | 1994-10-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2230431T3 true ES2230431T3 (es) | 2005-05-01 |
Family
ID=26971933
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES95930675T Expired - Lifetime ES2188669T3 (es) | 1994-09-02 | 1995-08-31 | Administracion de composiciones solidas de farmacos. |
ES02017692T Expired - Lifetime ES2230431T3 (es) | 1994-09-02 | 1995-08-31 | Dispositivo para la administracion parenteral de composiciones solidas de farmaco. |
ES04019495T Expired - Lifetime ES2295745T3 (es) | 1994-09-02 | 1995-08-31 | Dispositivo para la administracion de composiciones de farmaco solidas. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES95930675T Expired - Lifetime ES2188669T3 (es) | 1994-09-02 | 1995-08-31 | Administracion de composiciones solidas de farmacos. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04019495T Expired - Lifetime ES2295745T3 (es) | 1994-09-02 | 1995-08-31 | Dispositivo para la administracion de composiciones de farmaco solidas. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5582591A (es) |
EP (3) | EP1270032B1 (es) |
JP (1) | JP4072867B2 (es) |
KR (1) | KR100491424B1 (es) |
CN (1) | CN1212830C (es) |
AT (3) | ATE280599T1 (es) |
AU (1) | AU712916B2 (es) |
BR (1) | BR9508688A (es) |
CA (1) | CA2198916C (es) |
DE (3) | DE69533709T2 (es) |
DK (2) | DK1270032T3 (es) |
ES (3) | ES2188669T3 (es) |
HK (1) | HK1067870A1 (es) |
PT (2) | PT1270032E (es) |
WO (1) | WO1996007397A2 (es) |
ZA (1) | ZA957356B (es) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5837276A (en) * | 1994-09-02 | 1998-11-17 | Delab | Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions |
US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
ATE302599T1 (de) | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
FR2756493B1 (fr) | 1996-12-02 | 2001-04-13 | Delab | Dispositif d'administration locale de formulations solides ou semi-solides |
US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
SE9700423D0 (sv) * | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Disposable inhaler |
FR2783433B1 (fr) * | 1998-09-18 | 2001-02-16 | Delab | Seringues pour l'administration de formulations pateuses ou semi-solides |
GB2345010B (en) * | 1998-12-17 | 2002-12-31 | Electrosols Ltd | A delivery device |
WO2000062759A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Dry, mouldable drug formulation |
US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
US20020095134A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
DE60038698T2 (de) * | 1999-12-23 | 2009-05-07 | Pfizer Products Inc., Groton | Hydrogel-gesteuerte dosierungsform |
US20010041869A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-11-15 | Causey James D. | Control tabs for infusion devices and methods of using the same |
US20050008683A1 (en) * | 2000-06-29 | 2005-01-13 | Becton Dickinson And Company | Method for delivering interferons to the intradermal compartment |
US20040175360A1 (en) * | 2000-06-29 | 2004-09-09 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
ATE355813T1 (de) * | 2000-07-14 | 2007-03-15 | Novo Nordisk As | Verfahren zum formen einer pharmazeutischen zusammensetzung in einem verpackungsmaterial |
EP1381423A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-01-21 | Becton, Dickinson and Company | Methods and devices for administration of substances into the intradermal layer of skin for systemic absorption |
US20030073609A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-04-17 | Pinkerton Thomas C. | Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances |
CN1253220C (zh) | 2001-06-29 | 2006-04-26 | 贝克顿迪肯森公司 | 通过微管在真皮内输入疫苗和基因治疗剂 |
US20050010193A1 (en) * | 2002-05-06 | 2005-01-13 | Laurent Philippe E. | Novel methods for administration of drugs and devices useful thereof |
US20040120964A1 (en) * | 2001-10-29 | 2004-06-24 | Mikszta John A. | Needleless vaccination using chimeric yellow fever vaccine-vectored vaccines against heterologous flaviviruses |
US8454997B2 (en) | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
WO2003094995A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for controlling drug pharmacokinetics |
US20060264886A9 (en) * | 2002-05-06 | 2006-11-23 | Pettis Ronald J | Method for altering insulin pharmacokinetics |
US20090035260A1 (en) * | 2002-07-29 | 2009-02-05 | Therapicon Srl | Enhanced nasal composition of active peptide |
BR0313890A (pt) * | 2002-08-30 | 2005-07-26 | Becton Dickinson Co | Método de controle da farmacocinética de compostos imunomoduladores |
BR0314111A (pt) * | 2002-09-12 | 2005-07-26 | Childrens Hosp Medical Center | Método e dispositivo para injeção de medicação sem dor |
CA2512052C (en) | 2002-12-31 | 2016-06-21 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
ES2737835T3 (es) | 2003-04-23 | 2020-01-16 | Valeritas Inc | Bomba accionada hidráulicamente para la administración de medicamentos de larga duración |
CA2529048A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-24 | Becton, Dickinson And Company | Improved intra-dermal delivery of biologically active agents |
WO2005023328A2 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-17 | Becton Dickinson And Company | Methods for intradermal delivery of therapeutics agents |
IL157981A (en) | 2003-09-17 | 2014-01-30 | Elcam Medical Agricultural Cooperative Ass Ltd | Auto injector |
ITMI20040235A1 (it) * | 2004-02-13 | 2004-05-13 | Therapicon Srl | Preparazione farmaceutica per il cavo orale |
US7896841B2 (en) * | 2004-02-17 | 2011-03-01 | Children's Hospital Medical Center | Injection device for administering a vaccine |
US20050256499A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-11-17 | Pettis Ronald J | Methods and devices for improving delivery of a substance to skin |
IL160891A0 (en) | 2004-03-16 | 2004-08-31 | Auto-mix needle | |
EP1744784A2 (en) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | Becton, Dickinson and Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
WO2006014425A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Biovalve Technologies, Inc. | Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof |
JP4913030B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-04-11 | 株式会社バイオセレンタック | 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具 |
EP1704885A1 (de) * | 2005-03-24 | 2006-09-27 | Disetronic Licensing AG | Vorrichtung für die dosierte Verabreichung eines fluiden Produkts |
ATE413896T1 (de) * | 2005-03-24 | 2008-11-15 | Disetronic Licensing Ag | Vorrichtung für die dosierte verabreichung eines fluiden produkts |
DE502005002757D1 (de) * | 2005-03-24 | 2008-03-20 | Disetronic Licensing Ag | Vorrichtung für die dosierte Verabreichung eines fluiden Produkts |
EP1704883B1 (de) * | 2005-03-24 | 2008-11-12 | Disetronic Licensing AG | Vorrichtung für die dosierte Verabreichung eines fluiden Produkts |
WO2007075839A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Diobex, Inc. | Glucagon injector for emergency treatment of hypoglycemia |
EP2335754B1 (en) * | 2006-02-09 | 2013-12-18 | DEKA Products Limited Partnership | Patch-sized fluid delivery systems |
US9173992B2 (en) | 2006-03-13 | 2015-11-03 | Novo Nordisk A/S | Secure pairing of electronic devices using dual means of communication |
JP2009532117A (ja) | 2006-03-30 | 2009-09-10 | ヴァレリタス,エルエルシー | マルチカートリッジ式流体投与装置 |
WO2007141210A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Novo Nordisk A/S | Assembly comprising skin-mountable device and packaging therefore |
US8668676B2 (en) * | 2006-06-19 | 2014-03-11 | Allergan, Inc. | Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants |
WO2008008008A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | St. Jude Medical Ab | Information management in devices worn by a use |
US20080097335A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Ocular implant delivery assemblies |
US20100063448A1 (en) * | 2007-03-06 | 2010-03-11 | Novo Nordisk A/S | Pump assembly comprising actuator system |
US8529521B2 (en) * | 2007-04-23 | 2013-09-10 | Ultimed Inc. | Low-dosage syringe |
US8409140B2 (en) | 2007-08-17 | 2013-04-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Injection apparatus |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
US8650937B2 (en) | 2008-09-19 | 2014-02-18 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
US8545554B2 (en) | 2009-01-16 | 2013-10-01 | Allergan, Inc. | Intraocular injector |
US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
CA2753214C (en) | 2009-02-27 | 2017-07-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
WO2010109004A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Novo Nordisk A/S | Solid dose delivery device |
EP2724739B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-07-01 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Portable infusion pump system |
US20110251481A1 (en) * | 2009-10-15 | 2011-10-13 | Strobl Geoffrey S | Piezoelectrically-Driven Power Injector |
EP2452638A1 (de) * | 2010-11-15 | 2012-05-16 | forteq Nidau AG | Vorrichtung zur Feststoffinjektion |
WO2012125999A2 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Emory University | Delivery devices and methods for delivering therapeutic agents |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
WO2014160278A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Allergan, Inc. | Polymer system for securing implants in syringe needles |
GB2545880A (en) * | 2015-10-20 | 2017-07-05 | Glide Pharmaceutical Tech Ltd | Solid formulation |
WO2019022951A1 (en) * | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Amgen Inc. | DRUG DELIVERY DEVICE WITH GEAR MODULE AND ASSEMBLY METHOD THEREOF |
US11585042B2 (en) | 2020-09-30 | 2023-02-21 | Haier Us Appliance Solutions, Inc. | Dryer appliance with additive dispenser |
GB202200706D0 (en) * | 2022-01-20 | 2022-03-09 | Cambridge Univ Hospitals Nhs Foundation Trust | A surgical instrument |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2513014A (en) * | 1946-11-18 | 1950-06-27 | Abbott Lab | Apparatus for implanting medicinal pellets subcutaneously |
US3760806A (en) * | 1971-01-13 | 1973-09-25 | Alza Corp | Helical osmotic dispenser with non-planar membrane |
US3995631A (en) * | 1971-01-13 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient |
US4177256A (en) * | 1973-04-25 | 1979-12-04 | Alza Corporation | Osmotic bursting drug delivery device |
US3995632A (en) * | 1973-05-04 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser |
FR2239989A1 (en) * | 1973-08-08 | 1975-03-07 | Aries Robert | Pellets for subcutaneous treatment of animals - pref. implanted from a cartridge contg. several, by means of an injection force |
US4096238A (en) * | 1974-12-23 | 1978-06-20 | Alza Corporation | Method for administering drug to the gastrointestinal tract |
US4273122A (en) * | 1976-11-12 | 1981-06-16 | Whitney Douglass G | Self contained powered injection system |
US4086914A (en) * | 1977-02-11 | 1978-05-02 | Edwin Bailey Moore | Implant injector |
US4263910A (en) * | 1978-09-27 | 1981-04-28 | Eli Lilly And Company | Implantate package, system and method |
US4313439A (en) * | 1980-03-24 | 1982-02-02 | Biotek, Inc. | Automated, spring-powered medicament infusion system |
EP0047013B1 (en) * | 1980-09-02 | 1986-01-22 | Medtronic, Inc. | Subcutaneously implantable lead with drug dispenser means |
US4326524A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Solid dose ballistic projectile |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4451253A (en) * | 1980-12-18 | 1984-05-29 | Harman Sherman M | Means and method for administering medicinals |
US4340054A (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-20 | Alza Corporation | Dispenser for delivering fluids and solids |
US4525164A (en) * | 1981-04-24 | 1985-06-25 | Biotek, Inc. | Wearable medication infusion system with arcuated reservoir |
US4529401A (en) * | 1982-01-11 | 1985-07-16 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Ambulatory infusion pump having programmable parameters |
DE3317536A1 (de) * | 1983-05-13 | 1984-11-15 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Dosiervorrichtung fuer ein medikament |
CA1196864A (en) * | 1983-06-10 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Controlled release of injectable and implantable insulin compositions |
US4753636A (en) * | 1983-08-02 | 1988-06-28 | Endocon, Inc. | Subcutaneous implant kit |
DE3484951D1 (de) * | 1983-10-14 | 1991-09-26 | Sumitomo Pharma | Verlaengerte praeparate mit verzoegerter abgabe. |
US4685903A (en) * | 1984-01-06 | 1987-08-11 | Pacesetter Infusion, Ltd. | External infusion pump apparatus |
US4595583A (en) * | 1984-03-19 | 1986-06-17 | Alza Corporation | Delivery system controlled administration of beneficial agent to ruminants |
GB8423749D0 (en) * | 1984-09-19 | 1984-10-24 | Sutherland I A | Powered infusion apparatus |
US4720384A (en) * | 1985-05-03 | 1988-01-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Manufacture of hollow fine tubular drug delivery systems |
US4655766A (en) * | 1985-08-01 | 1987-04-07 | Alza Corporation | Fluid imbibing pump with self-regulating skin patch |
DE3688188T2 (de) * | 1985-12-27 | 1993-10-14 | Sumitomo Pharma | Verfahren zur Herstellung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung. |
US4661103A (en) * | 1986-03-03 | 1987-04-28 | Engineering Development Associates, Ltd. | Multiple implant injector |
US4723958A (en) * | 1986-05-23 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pulsatile drug delivery system |
ES2053019T3 (es) * | 1986-07-30 | 1994-07-16 | Sumitomo Pharma | Instrumento de administracion de preparados solidos. |
US4693706A (en) * | 1986-08-11 | 1987-09-15 | Mark L. Anderson | Two compartment mixing syringe |
US4863736A (en) * | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
US4994028A (en) * | 1987-03-18 | 1991-02-19 | Endocon, Inc. | Injector for inplanting multiple pellet medicaments |
ES2086291T3 (es) * | 1987-05-26 | 1996-07-01 | Sumitomo Pharma | Dispositivo para la administracion de preparados solidos. |
FR2618329B1 (fr) * | 1987-07-22 | 1997-03-28 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un anneau capable d'assurer la liberation d'un agent therapeutique, et anneau fabrique par ce procede |
DE3802158A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Vorrichtung zur applikation von implantaten |
US4936827A (en) * | 1988-04-11 | 1990-06-26 | Ivy Laboratories, Inc. | Implanter applicator |
US4834704A (en) * | 1988-04-13 | 1989-05-30 | Eaton Corporation | Injectable infusion pump apparatus for implanting long-term dispensing module and medication in an animal and method therefor |
US4976966A (en) * | 1988-12-29 | 1990-12-11 | Alza Corporation | Delayed release osmotically driven fluid dispenser |
US5226895A (en) * | 1989-06-05 | 1993-07-13 | Eli Lilly And Company | Multiple dose injection pen |
US5284479A (en) * | 1989-08-30 | 1994-02-08 | N.V. Nederlandsche Apparatenfabriek Nedap | Implanter |
US5086787A (en) * | 1989-12-06 | 1992-02-11 | Medtronic, Inc. | Steroid eluting intramuscular lead |
US5030216A (en) * | 1989-12-15 | 1991-07-09 | Alza Corporation | Osmotically driven syringe |
KR930001079B1 (ko) * | 1990-07-18 | 1993-02-15 | 한국과학기술연구원 | 자가 방출 조절형 인슐린 제형 |
KR930008048B1 (ko) * | 1991-06-05 | 1993-08-25 | 윤영우 | 요청신호개수에 독립적인 중재시간의 중재기 |
IL105553A (en) * | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
JPH0631181A (ja) * | 1992-07-06 | 1994-02-08 | Stonehard Assoc Inc | 高分散金属微粒子担持触媒の製造方法 |
DK42093D0 (da) * | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Bukh Meditec | Administrationsmetode |
CA2183684C (en) * | 1994-02-18 | 2008-07-15 | Richard D. Hansen | Inoculation of animals with dried, pelleted biological materials |
-
1994
- 1994-09-02 US US08/300,713 patent/US5582591A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-02 US US08/460,545 patent/US5616123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 EP EP20020017692 patent/EP1270032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 PT PT02017692T patent/PT1270032E/pt unknown
- 1995-08-31 AU AU33981/95A patent/AU712916B2/en not_active Expired
- 1995-08-31 AT AT02017692T patent/ATE280599T1/de active
- 1995-08-31 CA CA 2198916 patent/CA2198916C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 EP EP20040019495 patent/EP1498150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 WO PCT/IB1995/000778 patent/WO1996007397A2/en active IP Right Grant
- 1995-08-31 ES ES95930675T patent/ES2188669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 KR KR10-2001-7005475A patent/KR100491424B1/ko active IP Right Grant
- 1995-08-31 EP EP95930675A patent/EP0778767B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 DE DE1995633709 patent/DE69533709T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 DE DE1995635645 patent/DE69535645T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 ES ES02017692T patent/ES2230431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 AT AT95930675T patent/ATE230977T1/de active
- 1995-08-31 ES ES04019495T patent/ES2295745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 AT AT04019495T patent/ATE378082T1/de active
- 1995-08-31 DK DK02017692T patent/DK1270032T3/da active
- 1995-08-31 PT PT04019495T patent/PT1498150E/pt unknown
- 1995-08-31 JP JP50935696A patent/JP4072867B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 BR BR9508688A patent/BR9508688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-31 DE DE1995629415 patent/DE69529415T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 DK DK95930675T patent/DK0778767T3/da active
- 1995-08-31 CN CNB951954725A patent/CN1212830C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 ZA ZA957356A patent/ZA957356B/xx unknown
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101305A patent/HK1067870A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2230431T3 (es) | Dispositivo para la administracion parenteral de composiciones solidas de farmaco. | |
ES2274348T3 (es) | Sistema de inyeccion adecuado para la adminsitracion de composiciones farmaceuticas semisolidas de liberacion lenta de sales peptidas gelificables. | |
US5660846A (en) | Methods and apparatus for the delivery of solid drug compositions | |
ES2327913T3 (es) | Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida que contienen un peptido portador. | |
ES2199368T3 (es) | Dispositivo dosificador. | |
WO2018142363A1 (en) | Ready to use compositions of glp-2 analogues through self-administrable devices | |
KR100308175B1 (ko) | 고형약물조성물의전달 | |
Lee et al. | Magnetically actuating implantable pump for the on-demand and needle-free administration of human growth hormone |