KR20030096434A - 고형 약물 조성물 전달 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물이 일단 투여되기만 하면 즉시 분산되도록 환자에게 약물을 비경구 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계들:
약물, 및 50중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진(consisting essentially of) 무수의 고형 약물 조성물(anhydrous solid drug composition)을 얻는 단계로서, 상기 약물과 담체는 약물이 비경구 액(parenteral fluids)과 접촉하자마자 조성물로부터 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 환자의 혈류내로 분포되도록 선정 및 배합하는 것을 특징으로 하고:
상기 고형약물 조성물을 환자의 비경구 액내로 도입하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

Description

고형 약물 조성물 전달 {Delivery of Solid Drug Compositions}
본 발명은 고형 약물 조성물의 비경구 투여에 관한 것이다.
약물은 여러 가지 이유로 인하여 비경구 투여경로를 통하여 투여되는데, 예를 들면 약제 용액을 주입(injection)하는 것에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 위장관 내에서 부분적으로 또는 완전히 분해되는 화합물의 경우에는 경구 투여보다 주입의 방법이 이용된다. 주입법은 또한, 신속한 반응이 요구되는 경우, 즉 약물이 경구 투여된 시점과 목표 지점에서 약물이 작용하는 시점 사이의 시간 간격이 너무 긴 경우에도 바람직하게 이용된다. 덧붙여, 약물을 효율적으로 이용하기 위해서는, 소정의 효과를 달성하기 위해 연속적이면서도 조절된 비경구 투여방법이 요청되기도 한다. 이러한 형태의 장기간의 비경구 투여방법은 약물 용액을 주입하는 것에 의해 달성될 수도 있다.
약제를 연속적으로 비경구 전달하는 것은 카테테르와 주사바늘을 포함하는 기계적 관류 장치를 이용하거나, 또는 약제의 방출을 지연시키는 작용을 하므로써 약물이 장시간에 걸쳐 방출되도록 하는 폴리락티드(polylactide) 폴리머와 같은 담체와 약물을 전형적으로 함유하는 서방성 조성물에 의해 달성될 수도 있다. 예를 들면 보스웰(Boswell) 등의 미국특허 3,773,919호 및 허친슨(Hutchinson)의 미국특허 5,004,602호를 참조할 수 있다.
관류장치는 전기적인 동력이나 기계적인 동력에 의해 구동되는 착탈형 장치를 구비한다. 이러한 장치는 일반적으로 상당히 큰 크기를 갖는데, 종종 부피가 40 내지 1000 ㎤에 이르기도 한다. 그 결과, 이러한 장치는 환자에게 신체적인 불편함을 초래한다. 전기적 동력에 의해 구동되는 장치는 매번 사용 후에, 카테테르와 주사바늘을 교환하므로써 재사용할 수 있도록 고안된 반면, 기계적 동력에 의해 구동하는 장치는 일반적으로 1회용으로 디자인되어 있다.
전기적 동력에 의해 작동되는 펌프는, 기계적 나사가 플런저를 시린지위로 내리누르도록 되어 있는 시린지 펌프, 및 회전바퀴가 튜브에 압력을 가하여 액체 약물 용액이 환자에게 주입되도록 하는 연동 펌프를 포함한다. 소량의 액체 약물 용액을 환자에게 주입하기 위한 목적으로 압전(壓電) 펌프가 사용되기도 한다. 기계적 동력에 의해 작동되는 착탈형 펌프는 삼투압, 가스압 또는 기압, 또는 기계적인 탄성력에 의해 작동된다.
액체 약물 용액을 주입하는 투여방법이 분명히 장점을 제공함에도 불구하고, 주입에 사용되는 액체용액이 불가피하게 다량으로 사용되어야 하는 액체 부형제의 사용과 관련되어 많은 단점을 내포하고 있기도 하다. 예를 들면, 시린지와 주사바늘을 이용한 통상의 주입에 있어서, 투여하고자 하는 약물은 물이나 따른 치료학적으로 허용되는 액체 부형제에 용해되거나 또는 현탁상태를 유지하여야만 한다. 그러나, 소량의 유효 약물 화합물의 경우에도 이를 현탁시키거나 용해시키기 위해서는 종종 상당 부피의 액체가 요구된다. 예를 들면, 약물 대 부형제의 중량비가 1:100, 또는 심지어 1:1000에 이르는 경우도 있다. 이렇게 다량을 주입하는 것은 환자에게 불편을 초래하거나 심한 경우 고통을 유발하기도 하는데, 특히 하루에 1회 또는 2회 인슐린을 주입하여야 하는 당뇨병 환자 같이 수개월 또는 심지어 평생 동안 적어도 하루에 1회 주입을 행해야 하는 환자의 경우는 특히 더 그렇다. 덧붙여, 약물은 부형제 용액과 혼합되면 안정성이 저하되는 경우가 종종 있으며, 또 즉석에서 멸균 용액을 이용하여 주입 용액을 만드는 것은 불가피하게 오염의 위험에 노출되어 있게 된다.
본 발명은 어떠한 약물이든 일단 체액에 주입되기만 하면 약물을 즉시 전달할 수 있는 무수(無水)의 고형 조성물(anhydrous solid composition)로 제제화할 수 있는 것을 발견한 것에 기초를 두고 있다. 이 새로운 약물 조성물은 종래의 액체 약물 용액의 부피를 수백배 내지 수천배로 감소시킬 수 있다. 즉, 본 발명은 1회용의 시린지형 장치 또는 외부 착탈형의 펌프 장치가 장착된 주사바늘에 미리 로딩된 단일 투여용량의 환약(丸藥) 형태의 고형 약물 조성물의 주입을 위한 시스템으로서, 기존의 비경구 투여용의 액체 약물 전달 시스템의 단점들을 해결할 수 있는 시스템을 특징으로 한다.
시린지형(syringe-like) 장치는 저렴하고, 기존의 표준 시린지 제작에 사용되는 요소들을 이용하여 제작할 수 있다. 외부 펌프는 고형 약물 조성물이 서서히 주입되도록 하며, 많은 표준 재료들로부터 제작할 수 있다.
본 발명의 시스템은 시린지형 장치든 또는 외부 펌프이든 간에 사전에-로딩된 주사바늘을 일단 사용하면 환자에 의해 주사바늘이 재로딩될 수 없고, 또 시린지나 펌프를 액체 약물 제제를 전달하는데 사용할 수 없다고 하는 부가적인 이득을 제공한다. 따라서, 반복사용에 의해 AIDS나 간염과 같은 질병을 전염시킬 가능성이 있는 표준 액체 약물 전달용 시린지보다 훨씬 안전하다.
또한, 본 발명의 시스템은 약물 조성물을 즉석에서 제제화할 필요가 없고, 또 약물 조성물을 적절히 주입하는데 특별한 기술을 요하지 않으므로, 즉 혈관을 찾아 약물 조성물을 주입하는 절차가 필요하지 않으므로 사용이 편리한 장점도 있다. 그러므로, 전문가가 약물 조성물을 투여하지 않아도 되는 것이다.
일반적으로, 본 발명은 (1) 펩티드 또는 단백질 등의 약물, 그리고 50중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 수용성, 수혼화성 또는 생물학적으로 분산되는 담체로 필수적으로 이루어진 무수의 고형 약물 조성물을 얻는 단계로서, 상기 약물과 담체는 약물이 비경구 액(parenteral fluids)과 접촉하자마자 조성물로부터 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 환자의 혈류내로 분포되도록 선정 및 배합하는 것을 특징으로 하고; (2) 상기 고형 약물 조성물을 동물 또는 인간 환자의 비경구 액내로 도입하는 단계에 의해, 일단 투여되가만 하면 즉시 약물이 분산되도록 환자에게 약물을 비경구 투여하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명 고형 약물 조성물(solid drug composition)은 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 또는 두정(頭頂)내 경로에 의해 비경구 투여하도록 디자인되어 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 피하경로에 의해 투여된다.
본 발명의 고형 약물 조성물은 조성물내의 약물 1 ㎎당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10 ㎟가 되는 실질적으로 다공성이 아닌 원통형 (essentially non-porous cylinder) 으로 배합할 수 있다. 이 비율은 비다공성 고형 조성물에 있어서 1 ㎎당 30 ㎟미만의 범위에 있을 수 있으며, 다공성 고형 약물 조성물의 경우에는 약 100 ㎟ 미만의 범위일 수 있다.
약물은 예를 들면, 인슐린, 황체화 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH), 소마토스타틴 또는 성장호르몬 방출 인자 (GRF) 및 생물학적으로 활성을 갖는 이들의 유사체일 수 있다. 약물은 또한 세포증식억제 화합물, 마취성 화합물, 호르몬 또는 백신일 수도 있다.
본 발명의 고형 약물 조성물은 담체, 예를 들면 셀룰로스 같은 폴리머, 히알루로닉산, 만니톨 같은 폴리알콜, 또는 당류와 배합하거나, 또는 담체의 사용없이 고형 조성물로 배합할 수 있다.
본 발명은 또한 고형 약물 조성물을 함유하는 중공(中空)형 주사바늘, 및 주사바늘 내부에서 이동하며 조성물을 주사바늘로부터 환자의 비경구 액으로 밀어넣는 마이크로플런저를 포함하는 장치를 이용하여 고형 약물 조성물을 환자에게 주입하는 것을 특징으로 하는, 약물을 비경구 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 펩티드 또는 단백질 등의 약물, 그리고 50중량% 미만 또는 10중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 수용성, 수혼화성 또는 생물학적으로 분산되는 담체로 필수적으로 이루어진 무수 고형 약물 조성물을 제공하며, 상기 고형 약물 조성물은, 조성물 내의 약물 1㎎당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10 ㎟인 고형 실린더 형태로 형성되며, 또한 상기 약물과 담체는 약물의 비경구 액과 접촉하자마자 조성물로부터 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 환자의 혈류내로 분포되도록 선정 및 배합된 것을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물은 또한 담체를 함유하지 않을 수도 있므며/있거나 예를 들면 0.8 ㎜ 미만의 직경을 갖는 실린더 형태로 제형화할 수 있다.
약물은 예를 들면, 인슐린, 황체화 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH), 소마토스타틴 또는 성장호르몬 방출 인자 (GRF) 및 생물학적으로 활성을 갖는 이들의 유사체일 수 있다. 약물은 또한 사이토스태틱(cytostatic) 화합물, 마취성 화합물, 호르몬 또는 백신일 수도 있다. 고형 조성물 내에 배합되는 담체는, 예를 들면 셀룰로스, 히알루로닉산, 폴리알콜, 또는 당류일 수 있다.
본 발명은 다음의 단계들: 비(非) 고형 형태의 약물을 준비하는 단계; 상기 비고형 약물을 긴 필라멘트 형태로 압출하는 단계; 상기 긴 필라멘트를 절단하여 약물 1㎎당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10 ㎟인 고형 실린더 형태를 얻는 단계: 및 상기 실린더 형태를 고화시켜 고형 약물 조성물을 얻는 단계를 포함함을 특징으로 하는 고형 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.
특히, 본 발명의 비 고형 형태의 약물은, 수용성 담체를 충분량의 용매와 혼합하여 겔을 형성하고, 상기 겔을 약물과 혼합하여 균질화하고 비 고형성의 혼합물을 얻은 후, 얻어진 혼합물을 압출 및 절단하고, 이어 얻어진 실린더 형태로부터 용매를 제거하여 고화시키므로써 제조할 수 있다. 또다른 구현예에서는, 약물을 약물의 융점 이하로 가열한 후 이어 실린더를 냉각 고화시키는 것에 의해 비 고형 형태의 약물을 얻을 수도 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 환자에게 고형 약물을 자동으로 조절 투여하기 위한 외부 착탈형 장치로서, 예를 들명 최대 외부 크기가 약 3.0 ㎝이고 총 두께가 약 0.5 ㎝인 하우징; 상기 하우징 내에 위치한 플런저; 상기 하우징에 부착되어 있고, 약물 및 50중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 수용성 담체로 필수적으로 이루어진 디스펜싱 튜브 (dispensing tube); 상기 플런저를 상기 하우징으로부터 상기 디스펜싱 튜브 내부로 움직이게 하기 위하여 상기 하우징 내부에 배치된 액츄에이터; 상기 하우징을 통과하여 디스펜싱 튜브 내부로 이동되는 플런저의 이동을 조절하기 위해 상기 액츄에이터에 작용하는 콘트롤러; 및 상기 액츄에이터 및 콘트롤러에 동력을 제공하기 위해 배치된 동력원을 포함하고 있으며, 상기 플런저는 고형 약물 조성물을 소정의 조절된 속도로 상기 디스펜싱 튜브 밖으로 이동시키는 것을 특징으로 하는 장치를 제공한다.
구체적인 구현예에서는, 상기 콘트롤러는 전기 모터를 포함하고 있으며, 동력원은 밧테리이고, 액츄에이터는 플런저에 접촉하여 플런저를 디스펜싱 튜브 내부로 이동시키는 두 개의 회전 바퀴를 포함하고 있으며, 상기 콘트롤러는 조절된 약물전달 속도를 제공하기 위해 소정의 약물전달 프로필이 프로그램된 마이크로컴퓨터 또는 마이크로칩을 포함하고 있다. 나아가, 약물전달 튜브는 사용후에 처분가능한 것이기 때문에, 콘트롤러, 모터, 밧테리 및 회로를 포함하는 하우징의 주요 부품을 재활용할 수 있다.
본 발명은 또한, 소정의 약물전달 프로필에 따라 환자에게 약물을 자동 투여하는 방법으로서, 다음의 단계: (a) 상술한 바와 같은 외부 착탈형 장치를 얻는 단계; (b) 고형 약물 조성물을 디스펜싱 튜브 내에 로딩하는 단계; (c) 디스펜싱 튜브를 환자에게 삽입하는 단계; (d) 액츄에이터가 소정의 약물전달 프로필에 따라 플런저를 디스펜싱 튜브를 통과하여 이동하도록 콘트롤러를 프로그램하는 단계; (e) 콘트롤러 및 액츄에이터에 에너지를 공급하여 플런저가 디스펜싱 튜브 내에서 이동하여 고형 약물 조성물을 디스펜싱 튜브 밖으로 이동시켜 환자의 내부로 들어가서 소정 약물전단 프로필에 따라 환자의 체액에 약물이 전달되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이 방법에 있어서, 상기 장치를 환자에게 부착시킬수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유사체(analog)"또는 "생물학적으로 활성을 갖는 유사체 (biologically active analog)"는 생리학적 또는 치료학적 활성을 갖는 자연에 존재하거나, 재조합되거나, 또는 합성된 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다. 일반적으로, 상기 용어들은 변형되지 않거나 또는 자연에 존재하는 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드와 비교하여 정성적으로 (qualitatively) 유사한 작동물질(agonist) 또는 길항물질(antagonist)로서의 작용을 나타내는 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드의 모든 유사체를 포함한다.
달리 정의가 내려져 있지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명을 실시하거나 시험함에 있어서 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 또는 균등한 방법들과 재료들을 사용할 수 있긴 하지만, 바람직한 방법과 재료들을 후술해 놓았다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 기타 다른 문헌들은 참고로 기재된 것이다. 덧붙여, 재료들, 방법 및 예들은 단지 예시를 위한 것이지 본 발명을 한정하지는 않는다.
본 발명의 기타 다른 특징 및 장점들은 하기 상세한 설명 및 특허청구의 범위로부터 드러날 것이다.
도 1a 내지 도 1c는 고형 약물 조성물을 주입하는데 사용되는 시린지형 장치의 단면도이다.
도 2a 내지 도 2c는 시린지형 장치의 다른 한 구현예의 단면도이다.
도 3은 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈형 펌프장치의 단면도로서 두개의 주요 파트로 나누어진 상태를 보여준다.
도 4는 도 3에 도시한 장치의 확대도이다.
도 5는 도 3에 도시한 장치의 횡단면도이다.
도 6은 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈형 펌프의 또다른 구현예의 부분 횡단면도에 있어서의 개략적인 측면도이다.
도 7은 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈형 펌프의 또다른 구현예의 개략적인 측면도이다.
도 8은 여러 고형 제제 대 표준 액체 제제의 형태로서 소 인슐린을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 비교한 그래프이다.
도 9는 표준 액체 인슐린 용액을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 보여주는 그래프이다.
도 10은 90% 인간 인슐린 및 10% 히알루로닉산을 포함하는 고형 조성물을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 보여주는 그래프이다.
도 11은 100% 순수한 인간 인슐린을 포함하는 고형 조성물을 주입받은 쥐에 있어서의 혈장내 글루코스 농도를 보여주는 그래프이다.
도 12a 내지 도 12c는 소마토스타틴 유사체(BIM 23014C)의 고형 조성물, BIM 23014C의 표준 액체 용액, 및 대조군이 쥐의 위산 과다분비에 미치는 영향을 보여주는 막대 그래프이다.
도 13은 피하 주입된 합성 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF) (BN 50730)의 쥐에서의 혈장내 농도를 보여주는 그래프이다.
도 14는 액체 용액형태로 피하 주입된 합성 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF) (BN 50730)의 쥐에서의 혈장내 농도를 보여주는 그래프이다.
도 15는 천연 항-PAF인 깅크골리드 B (BN 52021)의 고형 제제 및 표준 액체 제제에 의해 유발된 2.5 nM 혈소판 활성화 인자 (PAF)에 의해 유도된 혈소판 응집 억제율(%)을 보여주는 그래프이다.
도 16은 테트라카인의 고형 제제 및 액체 제제가 쥐에 미치는 피부 마취 효과를 대조군과 비교하여 보여주는 그래프이다.
본 발명은 새로운 무수성의 고형 약제 조성물과 함께 사용하도록 특별히 고안된 시린지형(syringe-like) 또는 외부 펌프 장치를 포함하는 고형 약제 조성물의 전달 시스템에 관한 것이다. 이 시린지형 장치는 바람직하게는 약물을 즉시 전달시킬 수 있도록 고형 약물 조성물을 단일 투여용량 단위로 분배(dispense)한다. 즉, 약물은 체액과 접촉하자마자 조성물로부터 체액으로 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 전달된다.
이 혈중 농도 프로필은 특정의 시간 간격, 예를 들면 약물 조성물을 주입하고 5시간 후부터 30분 간격으로 혈액 시료를 채취하고, 각 시료에 대해 혈중 약물의 농도를 측정하는 것에 의해 결정할 수 있다. 얻어진 프로필을 동일한 시간간격으로 샘플링한 표준 액체 제제의 형태로 주입한 대조군의 결과와 비교하여 두 개의 프로필이 비교할 만한지, 즉, 액체 형태와 고형 형태의 조성물 모두에 있어서 혈중의 약물 농도가 농도 중의 어떤 최초 피크라도 안정화 된후의 각 시점에 있어서 각각의 50% 이내에 있는 지를 결정한다.
한편, 외부 펌프를 사용하여 고형 약물 조성물을 소정 시간 간격마다 별개의 투여 단위로 하여 장시간 투여하거나, 또는 하루나 수일에 걸쳐 서서히 연속적으로 전달되는 연속 투여형태 단위로서 고형 약물 조성물을 투여할 수 있다. 각각의 경우에 있어서, 약물은 몸에 주입되자 마자 즉시 고형 조성물로부터 체액 내로 분산된다. 예를 들면, 작은 개개의 약물 실린더가 서로 따로이 전달되거나, 또는긴 약물 실린더가 서서히 체액 내부로 도입된다.
고형 약물 조성물
고형 약물 조성물은 하나 또는 둘 이상의 약물과 하나 또는 둘 이상의 담체를 함유하며, 바람직하게는 취급이 가능하고, 전달 장치로부터 환자 체내로 삽입 및 주입될 수 있기에 충분한 정도로 단단한 경도를 갖는 소형의 봉(奉)이나 실린더의 형태를 갖는다. 이들 실린더의 횡단면상의 형태와 크기는 길이 방향으로 일정해야 하며, 주어진 길이의 실린더에 포함된 약물의 양을 고도로 정확하게 조절할 수 있기에 충분할 정도로 작아야 한다. 이들 소형 실린더는 예를 들면 길이가 0.1 내지 5.0㎝이고 직격이 0. 내지 0.8㎜이다.
고형 약물 조성물의 표면적 대 중량의 비율도 일단 조성물이 환자의 체액으로 도입되었을 때 약물이 조성물로부터 빠르게 분산되는데 매우 중요한 역할을 한다. 실질적으로 비다공성인(substantially non-porous) 고형 조성물에 있어서, 이 비율은 조성물 중의 약물 1㎎ 당 표면적이 적어도 10 ㎟이어야만 하고, 약물 1㎎당 30㎟에 이르를 수 있다. 다공성 약물 조성물의 경우에 있어서는, 공극이 총 표면적을 늘리기 때문에 표면적이 더 커도 무방하다. 이 경우에, 상기 비율은 약물 1㎎당 100㎟의 범위에 있을 수 있다. 이들 비율은 고형 약물 조성물을 후술하는 방법으로 제조하는 것에 의해 달성될 수 있다.
약물 또는 약물들을 고형 약물 조성물 실린더 전체에 걸쳐 균질하게 분산시키는 것이 바람직하다. 덧붙여, 착탈형 펌프를 이용한 장기간의 투여의 경우에 있어서는, 실린더 전체에 걸쳐 약물의 농도를 다르게 하므로써 전달 프로필을 다르게 할 수 있다.
고형 약물 조성물에 적합한 약물
어떤 약물들은 담체의 사용없이 그 자체만으로 고형 실린더로 제형화할 수 있다. 예를 들면, 소위 "프로-약물"들은 교차결합 가능한 약물의 하이브리드 분자, 예를 들면 약물과 교차결합 부위, 예를 들면 당이나 폴리아미노산, 예를 들면 폴리아르기닌 유도체 등과의 하이브리드 분자로부터 중합체화한다. 담체의 존재를 필요로 하지 않는 약물의 예로는 펩티드, 예를 들면 소마툴린R(SOMATULINER) (BIM-23014)과 같은 소마토스타틴 유사체, 트립토렐린과 같은 LH-RH, 또는 인간 인슐린과 같은 펩티드 들이다.
일반적으로, 조성물은 적어도 50중량%의 약물과 50% 미만의 담체, 바람직하게는 10% 미만의 담체를 함유한다. 전형적인 고형 약물 조성물은 담체의 물성 및 생성될 봉이나 실린더의 물성에 따라 적어도 90%의 약물 또는 약물들을 함유한다.
담체가 요구되는 경우에도, 고형 약물 조성물은 환자에게 주입되는 담체의 총량을 최소화한다고 하는 장점이 있다. 예를 들면, 종래의 액체 제제에 있어서는, 인슐린은 보통 40 내지 100 I.U./㎖의 양으로 투여되는데, 이는 전형적으로 약 2 내지 4 ㎎/㎖의 용량에 해당된다. 즉, 수성 담체는 주입된 총 투여 중량의 99.5 내지 99.8%를 차지하는데, 이는 담체 대 인슐린의 중량비로 환산하면 500:1 내지 200:1에 해당한다.
덧붙여, 많은 액체 약물 제제는 예를 들면 약물을 강제로 용액에 용해시키기위한 목적으로 pH를 변화시키기 위해 유기 용매 또는 다른 첨가제들을 함유한다. 이들 용매 및 첨가제들은 비록 소량 사용되는 경우에도 보통 환자에게 유해하며, 따라서 그 사용을 최소화하는 것이 유리하다. 또한, 본 발명의 고형 약물 조성물에 사용되기 위하여 선정된 담체들은 특별한 물성이 요구되지 않고 매우 적은 양으로 사용되기 때문에 불활성이며 유해한 영향을 미치지 않는다.
본 발명은 또한 액체 약물 용액의 제형화 및 용해도와 관련된 문제점을 포함하지 않는다. 따라서, 표준 액체 제제와는 상용성이 없거나 또는 용해되지 않는 약물일지라도 다양하게 하나 또는 둘 이상의 약물을 본 발명의 약물 조성물에는 배합할 수 있는데, 이는 예를 들면 미립자 형태의 약물을 단순히 담체에 분산시켜서 굳이 약물을 용해시키지 않고 담체내에 분산만 시켜 현탁액 또는 반고형 (semi-solid) 분산액을 만들면 되기 때문이다. 얻어진 균질 혼합물을 고화시키고, 제조공정중에 사용된 담체를 제거한다. 그 결과, 용액에 불용성이거나 또는 상용성이 없는 약물을 고형 약물 조성물에 쉽게 배합할 수 있다.
본 발명의 또다른 장점은 고형 조성물내의 약물의 증가된 안정성에 있다. 약물 용액은 종종 장기간 동안 안정하게 보존하기가 어렵다. 예를 들면, 약물 용액은 오염물질을 흡수하거나 또는 활성 성분이 용액 밖으로 침전되기도 한다. 무수의 고형 약물 조성물은 이러한 문제점을 크게 해결한다. 그리고, 고형 조성물은 용액 중의 단백질이나 펩티드를 분해시키는 전단력이나 난류의 영향을 받지 않으며 , 액체 제제와 관련된 결정화, 응집 또는 응고 등의 문제점을 갖지 않는다. 즉, 고형 약물 조성물 내의 약물(들)은 액체 제제 내의 동일 약물에 비해 장기간동안안정하다.
고형 약물 조성물에 사용될 수 있는 약물은 폴리펩티드, 예를 들면 성장호르몬(GH), 성장호르몬 방출 펩티드 (GHRP), 성장호르몬 방출 인자 (GRF), 상피 성장 인자, 인터페론, 인슐린, 소마토스타틴, 봄베신, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP), 아밀린, 파라티로이드 호르몬 (PTH), 파라티로이드 호르몬-관련 펩티드 (PTHrp), 가스트린, 가스트린 방출 펩티드 (GRP), 흑세포 자극 호르몬 (MSH), 아드레노코르티코트로픽 호르몬(ACTH), 황체형성화 호르몬(LH), 황체형성화 호르몬-방출 호르몬(LH-RH), 시토키나제, 소르빈, 콜레시스토키닌(CCK), 글루카곤, 글루카곤형 펩티드(GLP), 가스트린, 엔케팔린, 뉴로메딘, 엔도텔린, 기질 P, 뉴로펩티드 Y (NPY), 펩티드 YY (PYY), 혈관작용성 내장 펩티드 (vasoactive intestinal peptide, VIP), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드 (PACAP), 브라디키닌, 티로트로핀 방출 호르몬 (TRH), 탁솔, 또는 이들 약물의 유도체, 단편, 유사체, 작동물질 또는 길항물질들을 포함한다. 이들 예는 단지 예시를 위한 것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
바람직하게는 약물은 염증, 종양학, 심장학, 호르몬 요법, 부인과 의학, 면역학, 대사 또는 성숙의 분야에 사용되는 것들이다. 이러한 약물의 예로는 인슐린, 아드레날린, 자일로카인, 모르핀, 코르티코이드 화합물, 효소, 아트로핀, 세포증식억제 화합물, 마취 화합물, 에스트로겐, 안드로겐, 인터류킨, 디지톡신, 비오틴, 테스토스테론, 헤파린, 깅크골리드(ginkgolide, 예, BN 52021 또는 BN 50730, Beaufour Ipsen, 프랑스)와 같은 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF),사이클로스포린, 페니실린, 비타민, 소마트립탄R또는 디아제팜 들을 들 수 있다. 약물은 또한 치료용 백신일 수도 있다.
고형 약물 조성물에 적합한 담체
담체는 조성물에 물성을 부여함과 동시에 약물이 체액과 접촉하면 즉시 약물을 전달시킬 수 있어야 하는 것을 요건으로 한다. 또한, 담체는 약물의 생물학적 활성에 영향을 주지 않아야 하며 약물의 화학적 안정성을 뒷받침하고 유지시킬 수 있어야 한다.
약물 조성물은 고형 약물 또는 약물들과 균질하게 배합되는 담체를 이용하여 제조할 수 있다. 담체는 수용성이거나 생물학적으로 분해될 수 있어야 한다. 적절한 담체로는 히알루로닉산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 계면활성제, 유기용매, 다당류 (예, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시 메틸셀룰로스 (CMC) 및 히드록시 에틸셀룰로스 (HEC)와 같은 셀룰로스), 텍스트로스, 만노스, 소르비톨 또는 글루코스와 같은 당류, 및 전분, 또는 콜라겐 등이 포함된다.
고형 약물 실린더를 제조하는 방법
약물과 담체를 혼합하고, 얻어진 약물 조성물을 전달 장치의 주사바늘을 통하여 주입하기 위해 로딩하는 한가지 방법은 다음과 같다. 담체, 예를 들면 히알루로닉산, 셀룰로스, PVP, 또는 상기에서 언급한 바 있는 다른 것이나 당업계에 공지된 것과 함께 물을, 예를 들면 한 끝이 마개로 밀폐되어 있는 10㎖ 시린지와 같은 용기에 넣는다. 예를 들면 스파튤라를 이용하여 두가지 성분을 혼합하여 겔과같은 균질 혼합물을 제조한다. 예를 들어 약 24시간 후에 일단 겔이 안정한 구조적 평형상태에 도달하면, 이를 예를 들면 2㎖ 시린지와 같은 다른 용기내에서 소정의 약물(들)과 혼합한다. 예를 들면 스파튤라를 이용하여 겔/약물 혼합물을 잘 반죽하여 균질하게 만든다. 최종 고형 조성물이 담체를 함유하지 않는 경우에는, 약물을 단독으로 물이나 아니면 후에 증발시켜 버리게 될 다른 담체와 함께 반죽한다.
혼합물을 이어 시린지에 내경 0.3 내지 0.8 ㎜의 니들과 같은 압출 노즐을 구비하고 있는 압출실, 예를 들면 스테인레스 스틸 시린지로 옮긴다. 겔/약물 혼합물 (또는 물/약물 혼합물)을 압출하고, 투여에 적합하게 정확한 길이를 갖는 실린더를 진공중에, 예를 들면 실온에서 24시간동안 완전하게 건조시킨다. 아니면, 실린더를 보다 긴 봉의 형태로 압출한 후, 투여에 요구되는 정확한 길이의 보다 짧은 실린더로 절단할 수 있다.
융합 압출법이나 습식 또는 건식 방사와 같은 다른 표준방법을 사용하여 고형 약물 실린더를 만들 수도 있다. 이들 기술 모두는 소정의 횡단면을 갖는 긴 실린더나 봉을 생산할 수 있는 특정 형태를 갖는 작은 구멍을 통해 비고형 덩어리 형태의 재료를 통과시키는 것을 포함한다.
이 실린더나 봉은 직접 건조시키거나 고화시킬 수 있으며, 아니면 연신한 후 고화시킬 수 있다. 재료는 가열이나 용매의 첨가에 의해 비고형의 상태로 만들어진 후 다시 냉각, 또는 용매의 제거공정, 예를 들면 증발, 냉각건조, 또는 진공건조 등에 의해 다시 고형 상태로 환원된다.
이어 약물의 정확한 질량율, 즉 실린더 매 길이당의 투여용량을 결정하기 위해 실린더를 평가한다. 각 배치로부터 다섯 개의 실린더를 취하고, 예를 들면 0.1% 아세트산 수용액과 같은 적절한 용매에 용해시키는 것에 의해 약물을 모두 각 실린더로부터 제거한 후, 표준 HPLC에 의해 측정한다. 예를 들면, 약물이 인슐린인경우, 크로마실-C8 5 ㎛ 25×0.46㎝의 크로마토그래피 칼럼을 사용할 수 있다. 이동상은 0.2M Na2SO4에 용해시킨 0.1% 트리에틸아민과 아세토니트릴과의 아이소크래틱 혼합물 (pH 2.3)이다. 각종 약물들은 220 ㎚의 UV에 의해 검출된다. 시료용 용매는 0.05N HCL 및 0.2 mM 세틸-트리메틸암모늄 브로마이드 (Sigma)이다.
사용하기 전에, 실린더의 중량/길이 비율을 계산하므로써 단일성 (uniformity)을 평가한다. 열 개의 실린더를 칭량하고 길이를 측정하여 평균값을 얻는다. 상대 표준편자 (RSD)가 1% 미만인 경우에만 허용될 수 있다. 이 RSD는 (길이/줄량 비율 ÷ 평균의 표준편차) × 100에 해당하기 때문에 중량/길이 비율의 단일성의 척도가 될 수 있다.
품질관리 수단으로는, 실린더의 배치들에 대해 파쇄성(firability), 즉 파괴력을 가했을 때 실린더가 조그만 부스러기로 깨지거나 부서지는 경향을 시험한다. 이는 동일한 크기를 갖는 것으로 판명된 실린더를 특정량, 예를 들면 1 내지 10 ㎎의 양으로, 예를 들면 7 ㎜ 직경의 스틸 또는 아게이트 볼을 구비한 볼밀 (MIXER MILL type MM-2, RETSCH, 독일)의 5㎖ 테프론R분쇄컵에 넣어 평가할 수 있다. 컵을 기계의 총 가동력의 20% 수준으로 5분간 수평방향으로 흔든다. 얻어진 물질을 소정의 메쉬 크기 (400 미크론)를 갖는 체에 걸른다. 체를 통과한 물질의 비율을 실린더의 파쇄성 또는 강도의 척도로 삼고, 허용가능한 범위의 파쇄성은 사용하고자 하는 전달 장치, 고형 약물 실린더의 길이와 직경, 그리고 주입 경로의 함수로서 결정한다.
일단 실린더가 허용가능한 것이면, 길이와 중량을 측정하므로써 투여용량 (dosage)을 결정한다. 실린더를 소망하는 투여용량 단위에 해당하는 정확한 길이로 절단한다. 투여하기 전에 다시 한 번 마이크로발란스 (Mettler UMT 2)를 이용하여 칭량한다. 이제 실린더는 중공 주사바늘(hollow needle)에 로딩될 준비가 완료된 것이다.
중공 주사바늘에 약물 조성물을 미리 로딩(pre-loading)하는 것은 주사바늘의 후단을 통해 행할 수 있다. 먼저 주사바늘의 팁을 젤라틴이나 히알루로닉산과 같은 불활성 생물질층으로 밀봉한다. 주사바늘의 후단은 고형 약물 실린더, 및 이 실린더를 바늘의 팁으로부터 밀어내어 환자에게 주입하는데 사용될 마이크로플런저를 삽입하기에 편하도록 깔대기 형태를 갖는 것이 바람직하다.
한가지 바람직한 구현예에서는, 주사바늘의 후단이 고형 약물 실린더가 압출 및 건조된 멸균 플라스틱 또는 유리 실린더에 부착되어 있다. 건조시키면 실린더는 중력에 의해 주사바늘 안으로 떨어진다. 이어 이렇게 예비-로딩된 주사바늘은 후술하는 것과 같은 시린지형 또는 외부 펌프 전달 수단에 부착될 준비가 끝난 것이다. 이 멸균 플라스틱 또는 유리 실린더는 장치가 고형 약물 조성물을 잘못 분배하지 않도록 도와주는 역할도 한다.
시린지형 전달 장치 (Syringe-like Delivery Device)
고형 약물 실린더를 전달하기 위한 것으로서 중공 시린지 바렐, 주사바늘 및 마이크로플런저와 피스톤 조립체를 포함하는 시린지형 전달 장치는 기존의 기술을 이용하여 쉽게 제작할 수 있다. 주사바늘은 표준 중공 주사바늘, 예를 들면 피하주사기용일 수 있다. 약물 실린더를 주사바늘로부터 밀어내어 환자에게 주입하는 마이크로플런저는 크로마토그래피 시린지, 예를 들면 해밀톤 시린지에서 사용하는 것과 같은 스테인레스 스틸 샤프트일 수 있다. 마이크로플런저 위를 미는 피스톤이나 가이드는 비싸지 않고 간단한 플라스틱 부속품인데, 이는 1㎖ 시린지보다 작고 가벼우며 여러 다른 종류의 예비-로딩된 주사바늘에 반복이용할 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 주입하고자 하는 실린더 형태를 갖는 단일 투여용량의 고형 약물 조성물 2가 예비-로딩된 중공 주사바늘 1을 포함하는 주입장치 10을 도시한다. 주사바늘의 직경은 다양한데, 예를 들면 0.45㎜, 0.6㎜ 또는 0.8㎜이며, 0 내지 2㎜ 사이의 직경이면 무방하다. 주사바늘 1은 슬리브 3에 끼워맞춤되어 있는데, 이는 시린지 바렐 5의 말단에서 주사바늘이 노즐 6에 연결되도록 한다.
마이크로플런저 4는 주사바늘 1의 중공 채널에 끼워져 있고 약물 2와 접촉되있다. 마이크로플런저는 예를 들면 스테인레스 스틸이나 플라스틱으로 만들어져 있을 수 있다. 약물 조성물이 고형이기 때문에 마이크로플런저 4의 주변이 방수 밀봉될 필요는 없고, 마이크로플런저는 바람직하게는 주사바늘의 내경보다 0.01 내지 0.02㎜ 작은 직경을 갖는다. 예를 들어 0.45㎜ 주사바늘인 경우, 주사바늘의 내경은 0.27㎜이고, 마이크로플런저의 바람직한 직경은 0.25㎜이다. 또한, 마이크로플런저는 약물 실린더가 체액내로 주입될 때 유의량의 공기가 같이 체액으로 들어가지 않도록 밀봉되어 있지 않는 것이 바람직하다.
바렐 5는 그 말단부에 두 개의 작은 플랜지 7을 갖는다. 플런저 스틱 8은 바렐 5의 내부에서 운동하여 마이크로플런저 4를 주사바늘 1의 내부로 밀어넣고 약물 실린더 2을 외부로 배출시킨다. 장치는 또한 고무 플런저 9를 포함하고 있는데, 이 고무 플런저 9는 사용시에 마이크로플런저 4와 공기 통로 11과 접촉하게 되는 측면에 알루미늄이나 종이로 된 보호막 13을 갖는다. 본 발명에 따른 장치의 조립 중에, 마이크로플런저 4의 말단과 약물 실린더 2의 사이에 존재하는 공기는 마이크로플런저 4와 주사바늘 1의 사이에 존재하는 공간으로부터 배출된다. 도 1b에 도시한 것처럼, 보존 중에는, 로딩된 주사바늘 1이 캡 12에 의해 보호되고, 배럴 5는 알루미늄이나 종이로 된 보호막 13'에 의해 밀봉되어 있는데, 이 보호막 13'는 플랜지 7의 위치에서 배럴을 밀봉한다.
도 1c에 도시한 것처럼, 보호막 13'를 제거하거나 찢고 플런저 스틱 8을 배럴 5 안으로 삽입하고, 플런저 스틱 8 위로 밀어넣어서 플런저 9와 접촉하게 하고 마이크로플런저 4가 주사바늘 1에 접촉하게 하여 약물 실린더 2가 주사바늘 1의 끝으로부터 배출되도록 하는 것에 의해, 약물 실린더 2를 주사바늘 1로부터 디스펜스된다. 플런저 스틱과 마이크로플런저의 길이는 마이크로플런저를 주사바늘안에서 최고의 깊이까지 넣었을 때, 마이크로플런저가 주사바늘의 팁 밖으로 나오지 않거나, 아니면 수 ㎜ 이상 나오지 않도록 선정한다.
마이크로플런저 4와 플런저 9를 다른 위치로 조정하거나 또는 다른 길이를갖도록 하므로써 동일한 마이크로시린지를 이용하여 상이한 양의 약물을 로딩할 수 있다. 바람직한 구현예에서는 약물 조성물을 주사바늘안에 예비-로딩한다.
도 2a 내지 2c는 주입하고자 하는 고형 약물 실린더 2가 단일 투여용량으로 예비-로딩된 중공 주사바늘 1을 포함하는 또다른 주입 장치 20을 도시하고 있다. 주사바늘 1의 팁은 보호막 1'에 의해 밀봉되어 있는데, 보호막 1'는 주사바늘을 HPMC 2% 겔에 담그거나 혹은 도 1b에 도시한 것과 같은 캡을 이용하여 주사바늘 전체를 덮을 수 있다. 주사바늘 1의 다른쪽 말단을 원추형을 이루고 있고 가이드 부재 23 안에 고정되어 있다. 마이크로플런저 4는 그의 한쪽 말단이 주사바늘 1의 중공 채널안에 끼워져서 약물 실린더와 접촉하고 있고, 다른 쪽 말단은 헤드 25에 끼워맞춤되어 있다. 가이드 부재 23은 사용자가 잡게 될 그립 부위 26을 갖는다. 그립 부위 26에 위치한 두 개의 연장부 27은 마이크로플런저 4의 헤드 25를 수용하여 고정할 수 있는 형태를 갖고 있고 우발적인 움직임을 방지하게 되어 있기 때문에 주사바늘을 환자에게 삽입하기 전에 약물 실린더가 미리 방출되는 것을 안전하게 방지한다. 연장부 27에 약간의 압력을 가하면 헤드 25가 가이드 부재 23을 따라 움직여서 마이크로플런저 4를 주사바늘 1의 중공 채널안으로 밀어넣고 이에 따라 약물 실린더를 방출시킨다.
외부 착탈형 펌프 (External Wearable Pump)
도 3 내지 도 7은 예를 들어 수일내지 수주의 장기간 동안 고형 약물 조성물을 전달하기 위한 외부 착탈현 펌프의 여러 구현예를 보여준다.
도 3은 영구 하우징 부위 32와 1회성의 하우징 부위(disposable housingportion) 34로 나뉘어진 외부 착탈현 펌프 30을 도시하고 있는데, 이것들은 내열성의, 화학적으로 불활성이며 강성이 있는 물질, 예를 들면 폴리비닐클로라이드, 폴리카보네이트, 테프론R, 폴리설폰R(AMOCO), 또는 스테인레스 스틸로부터 만들거나 성형할 수 있다. 중앙 플런저 36은 장치를 통과하여, 주사바늘 38내에 로딩된 약물 조성물을 정확하게 통제되는 방식으로 환자에게 전달한다. 주사바늘 38은 예를 들어 금속으로 만들어진 디스펜싱 튜브 40에 연결되어 있으며, 주사바늘을 환자에게 삽입하는데 사용되는 가이드 탭 42를 포함할 수 있다. 가이드 탭 42는 바람직하게는 가요성의 플라스틱이나 고무로 만들어져 있으며, 디스펜싱 튜브 40에 부착되어 있거나 또는 일체로 성형되어 있다. 디스펜싱 튜브 40은 컨넥터 51을 통하여 배출 가이드 튜브 50에 부착되어 있다.
두 개의 하우징 부위는 모두 플런저 36이 장치를 통하여 제대로 움직이는 지를 결정할 수 있도록 투명하게 만들 수 있다. 하우징의 외부 크기는 바람직하게는 직경이 약 3㎝, 그리고 높이가 0.5㎝이다. 영구 부위 32 및 1회성 부위 34는 바람직하게는 마찰력에 의해 서로 부착되어 있다.
도 4와 도 5를 참조하면, 1회성 하우징 부위 34는 세 개의 개구를 갖는다. 개구 44는 플런저 가이드 튜브 46의 부착을, 그리고 개구 48은 플런저 배출 가이드 튜브 50의 부착을 가능케 한다. 이들 두 개의 중공 튜브 46과 50은 플런저 36이 1회성 부위 34를 통과하도록 함과 동시에 플런저를 보호하고 안내한다. 캡 47은 가이드 튜브 46에 결합되어서 플런저 36이 장치 내부로 움직이는 것을 제한한다.개구 45는 스프링 60의 힘에 반하여 레버 61의 측면에 있는 바퀴 56 (그리고 축 56'와 바퀴 홀더 57)을 이동시켜 하우징의 영구 부위 32를 1회성 부위 34에 연결시키는 역할을 하는 클립 시스템의 일부를 이루며, 이에 의해 플런저 36이 바퀴 56과 58의 사이에 안착할 수 있다.
1회성 하우징 부위 34의 외표면에 접착제를 도포하여 장치 30을 환자의 피부에 부착시킬 수 있다. 이러한 접착제는 장치가 매우 가볍기 때문에 너무 강력할 필요는 없고, 다만 환자에게 불편을 주지 않고 장치를 쉽게 제거할 수 있어야 한다. 외부 착탈형 펌프 30은 장치를 환자에게 부착시킬 수 있도록 하는 스트랩에 연결시킬 수 있다 (예를 들어 스트랩을 1회성 하우징 부이 34에 부착시키므로써 이 목적을 달성할 수 있다).
영구 하우징 부위 32는 하나의 개구 33을 포함하고 하는데, 이 개구 33은하우징 내의 다른 부분에 영향을 주지 않으면서 밧테리 52를 쉽게 제거할 수 있게끔한다. 영구 하우징 부위 32는 배출 가이드 튜브 50을 통하여 플런저 36을 이동시키는 액츄에이터 조립체 54를 포함하고 있다. 액츄에이터 54는 두 개의 바퀴 56과 58을 포함한다. 이들 바퀴들은 각각 바퀴 홀더 57과 59에 의해 액츄에이터에 부착되어 있다. 바퀴 홀더 59는 지지체 53에 고정되어 있는데, 지지체 53은 다시 액츄에이터 조립체 54의 기판 53'에 고정되어 있다.
바퀴들은 플런저 36이 바퀴 사이에서 하우징을 통과하여 운동을 하므로써 회전 운동을 병진 운동으로 전환시키게끔 반대 방향으로 회전운동을 한다. 바람직하게는, 두 바퀴 사이의 거리는 플런저 직경보다 약간 작다. 바퀴는 바람직하게는 스테인레스 스틸이나 플라스틱으로 만들어져 있다. 이들 바퀴는 톱니바퀴 기어 바퀴이거나, 아니면 예를 들어 고무나 플라스틱으로 되고 톱니바퀴를 갖지 않는 매끈한 표면의 바퀴 또는 롤러이어도 무방한데 후자의 경우 배출 가이드 튜브 50을 통과하여 플런저와 접촉하고 이동시킬 수 있기만 하면 된다. 바퀴가 플런저에 가하게 되는 압력은 두 개의 바퀴를 서로 마주보는 방향으로 미는 스프링 60에 의해 조절된다. 바퀴 56은 축 56'에 의해 바퀴 홀더 57에 부착되어 있다. 바퀴 58은 축 58'에 의해 바퀴 홀더 59 및 전기 모터 62에 연결되어 있다.
플런저 36은 바람직하게는 적절한 강성을 갖는 물질, 예를 들어 스테인레스 스틸이나 플라스틱으로 만들어져 있으며, 역시 스테인레스 스틸로 만들어지고 주사바늘 38 안에서 이동하는 마이크로플런저 37과 접촉하고 있는 팁 35를 포함한다. 플런저는 매끄러운 표면을 가지거나, 혹은 기어 바퀴 56 및 58과 상호작용하도록 톱니바퀴나 이랑을 가져도 무방하다. 바람직하게는, 마이크로플런저 37은 주사바늘 38의 내경보다 약간 작은 직경 (예를 들어 0.3 내지 0.8㎜), 그리고 주사바늘 38보다 약간 긴 길이 (예를 들어 3㎝)를 가질 수 있다. 바람직하게는 플런저 36은 1회용의 것이다. 새로운 플런저에는 바퀴 56, 58을 통하여 플런저 가이드 튜브 46, 그리고 배출 가이드 튜브 50 안으로 로딩될 수 있다.
이 구현예에 있어서 장치를 구동시키기 위한 동력원은 예를 들어 1.5V 밧테리와 같은 밧테리 52에 의해 구동되는 전기 모터 62이다. 모터는 바퀴 58에 결합된 축 58'를 회전시키고, 이에 의해 바퀴 58은 다시 제 2 바퀴 56을 반대 방향으로 회전시킨다. 모터는 통상 2㎝ × 3㎜ 보다 작은 저렴한 1단계 워치 모터 또는 무브먼트 형일 수 있다. 워치 모터(watch motor)의 경우, 전력은 시침 또는 분침 축에 의해 액츄에이터 바퀴에 전달된다.
적절한 워치 무브먼트로는 F.E. 7930, 6220 및 6230 (France-Ebauches, S.A) (크기는 6¾㎜ 또는 8㎜), Ronda Harvey 375 1.5V 모터 (10½㎜), Ronda 313 (11½㎜), 및 ISA 1198 (11½㎜) 등이 포함된다. 그외 사용가능한 모터로는 연속 전류모터, 예를 들어 Maxon DC 모터 (직경이 2.8 내지 12㎜) 또는 Arsape AM 15-24 또는 AM 10-20 모터, 또는 스테퍼 모터ㅡ 예를 들어 Arsape 단일상 스테퍼 모터 P130-S130 또는 P141, 또는 MMT 이상(二相) 스테퍼 모터 등이 포함된다. 예를 들어 스프링-구동형 메모리 알로이-구동형 기계 모터, 전자기 모터, 삼투압에 의해 또는 전기화학적으로 구동되는 모터 등의 다른 종류의 모터들도 구동력이 플런저를 하우징 내에서 움직일 수 있게 하는 힘으로 전환되기만 하면 무방하다.
워치 모터를 사용하는 경우, 플런저의 병진운동 속도는 바퀴 58의 직경 및 모터의 시침 또는 분침 축상의 위치에 의해 결정된다. 바퀴의 속도는 또한 축 58'와 바퀴 58의 사이에 반경이 다른 또하나의 다른 바퀴를 부가하므로써 조절할 수도 있다. 워치 모터를 이용하지 않는 경우, 플런저의 병진운동 속도를 조정하기 위하여 별도의 트랜스미션을 부가할 수 있다. 또한, 워치 모터를 이용하는 경우, 환자가 외부 핀을 돌려 시침과 분침 축을 회전시키므로써 수동작동에 의해 플런저의 병진운동 속도를 조정할 수 있다. 예를 들어 외부 핀은 시계의 시침과 분침을 리셋하기 위해 사용하는 외부 핀인 것이다. 따라서, 환자는 예를 들어 고통을 없애고자 하는 경우와 같이 필요한 경우 즉시 약물을 주입할 수 있다.
모터는 이 모터를 조절하고 소망하는 전달 프로필을 갖도록 미리 프로그램된 직접회로 또는 마이크로프로세서나 관련 회로와 같은 조절 메카니즘을 포함하여도 무방하다. 이러한 마이크로칩과 마이크로프로세서 및 그의 관련 회로는 해당 업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 장치에 사용하기 위한 전기 모터를 조절하도록 쉽게 적합화할 수 있다. 이러한 전기 조절 메카니즘의 예로는 미국특허 5,049,141 호 및 4,265,241호에 개시된 것을 들 수 있다. 이러한 회로의 전력공급원은 밧테리 52이거나, 또는 부가적인 별도의 밧테리일 수 있다.
플런저 배출 가이드 튜브 50은 컨넥터 51에 의해 디스펜싱 튜브 40에 연결되어 있는데, 컨넥터 51은 바람직하게는 직접 디스펜싱 튜브 40에 일체형으로 성형된 것일 수 있다. 컨넥터 51은 바람직하게는 실리콘이나 TYGONR로부터 만들어진다. 배출 가이드 튜브 50의 외경은 대략 컨넥터 51의 내경과 거의 비슷한데, 이는 컨넥터 51을 배출 가이드 튜브 50에 부착했을 때 강력한 마찰 밀봉이 가능하게 한다. 디스펜싱 튜브 40은 바람직하게는 주사바늘 38의 중공 금속성 튜브의 일부를 이루거나, 혹은 주사바늘 38은 디스펜싱 튜브 40안에 삽입된 별도의 부분이어도 무방하다. 주사바늘은 바람직하게는 피하용 주사바늘이거나 혹은 나비꼴 주사바늘이다.
디스펜싱 튜브 40과 주사바늘 38에는 고형 약물 조성물이 로딩되어 있다. 바람직한 구현예에서는, 주사바늘과 튜브에 상기한 기술이나 혹은 다른 표준 로딩 기술에 의해 고형 약물 조성물이 예비-로딩되어 있고, 조성물이 주사바늘의 팁과 컨넥터 51의 사이에 위치해 있다. 주사바늘의 내경 (예를 들어 0.27㎜)은 고형약물 (예 0.25㎜) 및 이 약물을 튜브 40을 통해 주사바늘 38 안으로 밀어넣는 마이크로플런저 37 (예, 0.25㎜) 보다 약간 커야만 한다.
튜브와 하우징이 수-밀봉 상태를 유지하도록 하기 위하여, 디스펜싱 튜브 40의 내부, 그리고 필요한 경우 하우징 전체를 생물학적으로 허용되는 (biocompatible) 오일로 충전할 수 있다. 적절한 오일의 예로는 실리콘 오일, Dow Corning 344 의료용 액, Miglyol 812 Dynamit oil, 피마자유, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트 또는 주사용 올리브유 등을 들 수 있다. 이들 오일은 예를 들어 환자가 목욕이나 샤워를 할 때, 체액이나 물과 같은 수성 액체가 디스펜싱 튜브나 주사바늘을 통해 하우징 내부로 들어가는 것을 예방한다.
다른 구현예에서는, 모터가 스크류를 회전시키는 메카니즘의 액츄에이터를 포함한다. 도 6의 도면을 참조하면, 플런저 36이 너트 70에 부착되어 있는데, 너트 70은 스크류 72가 모터 76에 의해 회전함에 따라 스크류 72와 봉 74를 따라 움직인다. 플런저 36은 봉 74에 연결된 플런저 가이드 78에 의해 안정화되어 있다.
도 7의 도면은 액츄에이터가 풀리인 다른 구현예를 보여준다. 이 구현예에서는, 보빈 80이 축 84에 의해 모터 82에 부착되어 있다. 필라멘트 혹은 와이어 86이 보빈 80에 연결되어서 풀리 88을 돌아 통과한 후 플런저 66에 연결되어 있다. 보빈 80이 화살표 80'의 방향으로 모터 82에 의해 회전하기 때문에, 플런저 36이 풀리 88 쪽으로 밀어지게 되고 이에 따라 약물 조성물이 주사바늘 (도시안함) 밖으로 밀려나간다.
고형 약물 조성물의 실시예
실시예 1: 100% 인간 인슐린
인슐린 81.86㎎에 물 81.52㎎을 가하였다. 혼합물을 1㎖ 플라스틱 시린지 안에서 스파튤라를 이용하여 반죽하고, 내경이 0.3㎜인 니들을 갖고 내경이 2.3㎜인 스테인레스 스틸 시린지에 넣었다. 혼합물을 하바드 시린지 펌프를 이용하여 시린지를 통과시켜 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 길이 1.5㎝의 실린더로 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하였다. 실린더를 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 실린더는 0.470 ㎎ (12.69 I.U.)의 인슐린/㎝ (총 19.035 I.U.)를 포함한다. 실린더를 내경 0.5㎜, 길이 15㎜의 주사바늘안에 로딩하였다.
재조합 인간 인슐린 (RHI)은 수용성인 반면, 소 췌장 인슐린 (BPI)는 물에 불용성이며 보통 16% 글리세롤에 용해시킨 형태로 제조하는 아연 인슐린이다. RHI와 BPI는 인슐린의 순도에 따라 각각 약 26 내지 28 인슐린 단위 (IU)를 제공한다. 따라서, 10 IU 고형 약물 실린더는 0.5㎎, 길이 1.0㎝, 직경 0.3㎜일 수 있다. 20 IU 실린더는 1㎎, 2㎝ × 0.3㎜가 될 것이다. 40 IU 실린더는 2㎎, 4㎝ × 0.3㎜가 될 것이다.
여러 투여용량의 고형 인슐린을 동일량의 IU를 포함하도록 0.5㎖의 생리 혈청이나 16% 글리세롤 제제로 만든 표준 액체 주사형 제제와 비교할 수 있다. 도 8은 비당뇨병성 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐를 이용하여 생체내 (in vivo)에서 행한 실험으로서, 동일 투여량(0.6 IU)의 인슐린 (BPI)를 포함하는 액체 제제형 대조군과 본 발명의 인슐린 약물 실린더의 혈당강하 작용을 보여준다. 고형 약물 실린더 (예, □)는 쥐의 글루코스 혈장 농도에 대해 미치는 작용의 강도 및 신속성에 있어서 액체 인슐린 제제 대조군 (■)처럼 효과적이다. 이는 표준 액체 제제 대신에 고형 약물 조성물을 사용할 수 있는 가능성을 확인해주는 것이다.
인슐린 요법에 있어서, 고형 약물 전달 장치는 몇가지 확실한 장점을 제공한다; 환자는 다른 투여량의 인슐린 (예, 10 IU, 20 IU, 40 IU)이 예비-로딩된 마이크로-시린지 주사바늘의 작은 캡이나 블리스터-팩과 재사용가능한 작은 전달 장치를 갖고 다니면 되는 것이다. 아무런 준비 없이, 환자는 그가 선택한 예비-로딩된 주사바늘을 장치에 연결하고, 스스로 비교적 고통을 수반하지 않는 방식으로 적절한 용량의 인슐린을 자가-투여할 수 있다. 고형 약물 조성물은 실온에서 다른 어느 액체 제제보다 장시간동안 안정하다.
실시예 2 : 90% 인간 인슐린, 10% 히알루로닉산
히알루로닉산 나트륨염 0.75g과 물 9.25g을 혼합하여 겔을 만들었다. 얻어진 겔 0.11496g을 인슐린 0.17761g과 혼합하였다. 혼합물을 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 길이 1.5㎝로 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하였다. 생성된 1.5㎝ 실린더를 24시간동안 진공하에 건조시켰는데, 이 실린더는 0.514㎎ (13.87 I.U.)의 인슐린/㎝ (10중량%의 히알루로닉산과 90중량%의 인슐린)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 1.5㎝ × 13.87 IU/㎝ = 20.8 IU를 포함한다.
각종 제제의 인슐린 (0.6 IU)을 주입받은 쥐 (n=5)를 이용한 실험은 시판되는 인슐린 용액 (Humulina regular)이 혈장 글루코스 농도에 미치는 영향이 (도 9) 고형 약물 형태의 90% 인슐린/10% 히알루로닉산 조성물 도 10) 및 100% 인슐린 (도 11)의 영향과 실질적으로 동일하다는 것을 확인해준다.
실시예 3 : 90% 소 인슐린, 10% 히알루로닉산
히알루로닉산 나트륨염 0.75g과 물 9.25g을 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기 실시예 2와 동일한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.30936g을 소 인슐린 0.20848g과 혼합하였다. 혼합물을 압출하고 절단하였다. 길이 1.5㎝의 실린더는 총 22.17 IU의 인슐린/㎝ (10중량%의 히알루로닉산과 90중량%의 소 인슐린)을 포함한다.
도 8은 90% 소 인슐린과 10% 히알루로닉산을 쥐 1마리당 0.6 IU의 용량 (◇)으로 투여한 쥐에 있어서의 혈장 글루코스 농도를 보여준다. 이 결과는 인슐린 용액 대조군 (■) 및 100% 인슐린 고형 제제 (□)의 것과 실질적으로 동일한 수준으로 혈장 글루코스 농도에 영향을 주는 것을 보여준다.
실시예 4: 97% 소 인슐린, 3% 카르복시메틸셀룰로스
카르복시 메틸셀룰로스 (CMC) 0.3g과 물 9.7g을 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기와 동일한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.15964g을 소 인슐린 0.14129g과 혼합하였다. 혼합물을 압출하고 절단하였다. 길이 1.5㎝의 실린더는 총 26.58의 인슐린 (3중량%의 CMC와 97중량%의 소 인슐린)을 포함한다.
이 소 아연 인슐린 고형 제제 (○)의 작용을 다른 소 인슐린 제제와 비교하였다 (도 8). 그 결과는 97% BPI/3% CMC 제제가 인슐린 용액 대조군 (■) 및 100% 인슐린 고형 제제 (□)의 것과 실질적으로 동일한 수준으로 글루코스 농도 감소 효과를 갖는 것을 보여준다.
실시예 5: 100% SOMATULINE R (BIM-23014C)
물 175.43 ㎎과 소마토스타틴 유사체 SOMATULINER(BIM-23014C, Biomeasure, Milford MA)의 아세테이트 염 75.34 ㎎과 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기와 동일한 프로토콜을 실시하였다. 혼합물을 2.3 ㎜ 시린지 (니들의 내경 0.5 ㎜)를 통하여 압출하고 절단하였다. 길이 3.6㎝의 실린더는 총 0.624 ㎎/㎝의 용량을 갖는다. 실린더를 0.8 ㎜ 외경의 주사바늘에 로딩하였다.
쥐를 이용한 실험에서, 100% BIM-23014C 제제 (투여용량 50㎍/쥐), 액체 BIM-23014C 용액 ( 50 ㎍/㎖, 쥐 1마리당 1㎖ 투여) 및 생리 혈청 대조군에 대해 BIM-23014C가 위액 분비에 미치는 영향을 결정하였다. 그 결과는 산 농도 (도 12a), 산의 감소 (도 12b) 및 산의 부피 (도 12c)의 측면에 있어, 고형 약물 제제와 액체 용액 제제는 모두 실질적으로 동일한 작용을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 6 : 10% 히알루로네이트, 5% POLOXAMER 188, 85% BIM-23014C)
히알루로닉산 나트륨염 0.4065g, POLOXAMERR188 0.2157g과 물 7.215g을 혼합하여 겔을 제조하므로서 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.280g을 SOMATULINER아세테이트 염 0.120g에 기하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 이 3.6㎝ 실린더는 0.648 ㎎의 SOMATULINER/㎝ (10중랴%의 히알루로닉산 나트륨염, 5% POLOXAMER188, 85% SOMATULINER아세테이트)을포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6㎝ × 0.648 ㎎/㎝ = 2.33 ㎎의 SOMATULINER를 포함한다.
실시예 7 : 80% BIM-23014C, 20% 만니톨
만니톨 1.00g과 물 9.0g을 혼합하여 용액을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 0.14122g을 SOMATULINER아세테이트염 0.0605g에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6㎝ 실린더는 1.22 ㎎의 SOMATULINER/㎝ (20중량%의 만니톨, 80% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6㎝ × 1.220 ㎎/㎝ = 4.39 ㎎의 SOMATULINER를 포함한다.
실시예 8 : 90% BIM-23014C, 10% 만니톨
소르비톨 1.0096g과 물 19.0053g을 혼합하여 용액을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 용액 0.14g을 SOMATULINER아세테이트염 0.06094g에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글사ㅡ 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6㎝ 실린더는 0.644 ㎎의 SOMATULINER/㎝ (10중량%의 만니톨, 90% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6㎝ × 0.644 ㎎/㎝ = 2.31 ㎎의 SOMATULINER를 포함한다.
실시예 9 : 84% BIM-23014C, 16% 폴리소르베이트 80
폴리소르베이트(POLYSORBATE) 80 0.8g과 물 9.2g을 혼합하여 용액을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 용액 0.14079g을 SOMATULINER아세테이트염 0.06g에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글라스 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6㎝ 실린더는 0.6459 ㎎의 SOMATULINER/㎝ (16중량%의 폴리소르베이트 80 및 85% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6㎝ × 0.6459 ㎎/㎝ = 2.3 ㎎의 SOMATULINER를 포함한다.
실시예 10 : 84% BIM-23014C, 16% 폴리비닐피롤리돈 (PVP)
PVP 0.64g과 물 7.37g을 혼합하여 겔을 제조하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 142㎎을 SOMATULINER아세테이트 염 64㎎에 가하였다. 혼합물을 칭량하고, 반죽하고 압출하였다. 얻어진 압출된 봉을 절단하여 글사ㅡ 슬라이드 위에 수집하고, 24시간동안 진공하에 건조시켰다. 얻어진 3.6㎝ 실린더는 0.6207 ㎎의 SOMATULINER/㎝ (14중량%의 PVT, 86% SOMATULINER아세테이트)을 포함한다. 따라서, 각 실린더는 3.6㎝ × 0.6207 ㎎/㎝ = 2.23 ㎎의 SOMATULINER를 포함한다.
실시예 11 : 85% BIM-23014C, 15% 히알루로닉산 나트륨염
히알루로닉산 나트륨염 1.0g과 물 9.0g을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였따. 얻어진 겔 0.24417g을 SOMATULINER아세테이트염 0.13864g에 가하였다. 혼합물을 2.3 ㎜ 시린지 (니들의 내경 0.3 ㎜)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 3.6㎝ 실린더는 0.993 ㎎/㎝ (15중량%의 히알루로닉산, 85% BIM-23014)을 포함한다. 따라서, 각 3.6㎝ 실린더는 3.57㎎의 SOMATULINER를 포함한다.
실시예 12 : 95.7% BIM-23014C, 4.3% 카르복시 메틸셀룰로스
CMC 0.3g과 물 9.7g을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.2095g을 BIM-23014 0.13992g에 가하였다. 혼합물을 2.3 ㎜ 시린지 (니들의 내경 0.3 ㎜)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 3.6㎝ 실린더는 0.929㎎/㎝ (4.3중량%의 CMC, 95.7중량% BIM-23014)을 포함한다. 따라서, 각 3.6㎝ 실린더는 3.34㎎의 SOMATULINER를 포함한다.
실시예 13 : 100% 항-혈소판 활성화 인자
물 86㎎과 합성 항-혈소판 활성화 인자 (항-PAF)인 4,7,8,10-테트라-1-메틸-6-(2-클로르페닐)-9-(4-메톡시페닐-티오카르바모일)-피리도-[4',3',-4,5]티에노[3,2-f]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]1,4-디아제핀 (BN 50730) 또는 천연 항-PAF인 깅크골리드 B (BN 52021) 114㎎과 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 혼합물을 2.3 ㎜ 시린지 (니들의 내경 0.3 ㎜)에 통과시켜 압출하고 절단하였다.얻어진 실린더는 1.0㎎/㎝의 투여용량을 갖는다.
이들 실린더를 2.0 ㎎/㎏의 용량으로 토끼에게 피하투여하여 프로필렌글리콜과 혼합한 BN 50730과 비교하였다. 이 불용성 화합물에 있어서, 고형 제제는 혈장에 대해 즉각적인 효과를 나타내었다. 도 13에 도시한 대로, 80% 프로필렌 글리콜에 용해시킨 20% BN 50730 페이스트를 4.0 ㎎의 용량으로 토끼(n=5)에 피하주사했을 때 한 마리의 토끼를 제외하고 48 내지 96시간동안 혈장내에서 약 10 ㎎/㎖의 대략 일정한 농도를 유지하였다. 상기 한 마리의 토끼는 6시간과 24시간째에 피크 농도를 보인 후 36 내지 96시간동안 농도가 떨어졌다. 상기 10 ㎎/㎖의 농도는 약리학적 효과를 나타내는데 충분한 농도이다.
한편, 도 14에 도시한 대로, 프로필렌 글리콜에 용해시킨 BN 50730의 0.2% 용액을 4.0 ㎎의 용량으로 투여한 경우, 혈장 내에서의 농도는 24시간째부터 급격히 감소하였다. 단 한 마리의 토끼 0에 있어서는 예외적이었는데, 이 토끼는 36시간째에 재투여를 받은 것으로서, 농도는 72시간 내내 변화를 보였다.
생체외(ex vivo) 토끼 시험에 있어서, BN 52021의 생물학적 작용, 즉 PAF에 의해 유도된 혈소판 응집을 억제하는 작용은 용액 형태 (pH 8.75의 NaCl, 용량 0.5 ㎖/㎏)와 고형 형태 (약물을 미글리올 812와 혼합한 형태)에 있어서 동일한 투여용량의 경우 상호 비견할 만하였으며, 동일한 시간대에 작용을 시작하였다. 도 15에 나타낸대로, 2.5 nM PAF의 농도에서는, 액체 용액 형태의 항-PAF 약제 BN 52021은 약 30분 대에 최초의 혈소판 응집 억제 피크를 나타냈는데, 이는 고형 형태의 약물에 비해 늦은 시간대이다. 그러나, 고형 BN 52021 조성물은 1시간 후부터 액체 제제에 비해 전체적으로 높은 혈소판 응집 억제 작용을 나타내었다. 두가지 제제 모두 24시간 후에는 유의적인 억제 작용을 나타내었다.
실시예 14 : 93% BN 52021, 7% 히알루로네이트
히알루노닉산 나트륨염 0.75g과 물 9.25g을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.18912g을 BN 52021 0.1885g에 가하였다. 혼합물을 2.3 ㎜ 시린지 (니들의 내경 0.3 ㎜)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 2.3㎝ 실린더는 실린더 당 총 1.56㎎에 대해 0.678 ㎎/㎝의 BN 52021 (7중량%의 히알루로닉산, 93% BN 52021)을 포함한다.
실시예 15 : 98% BN 52021, 2% 카르복시 메틸셀룰로스
CMC 0.3g과 물 9.7g을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 얻어진 겔 0.09347g을 BN 52021 0.12076g에 가하였다. 혼합물을 2.3 ㎜ 시린지 (니들의 내경 0.3 ㎜)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 2.3㎝ 실린더는 실린더 당 총 2.29㎎에 대해 0.998 ㎎/㎝의 BN 52021 (2중량%의 CMC,98% BN 52021)을 포함한다.
실시예 16 : 100% 테트라카인 HCL
국소 마취제인 테트라카인 HCL 169.86㎎과 물 92.94㎎을 혼합하므로써 상기한 프로토콜을 실시하였다. 혼합물을 2.3 ㎜ 시린지 (니들의 내경 0.5 ㎜)에 통과시켜 압출하고 절단하였다. 얻어진 실린더를 외경 0.8㎜의 주사바늘을 로딩하고, 대조 용액 제제에 대해 그 마취 효과를 비교하였다.
펀치 자극 (10초동안 10회의 펀치)에 의해 유발된 피부수축의 토끼 모델을이용하여 상기 고형 제제의 효과를 시험하였다. 네 마리의 숫컷 뉴질랜드 토끼에게 용액 형태의 테트라카인 (3.0 ㎎/ 0.2 ㎖) (도 16에서 ●), 분말 형태의 테트라카인 (3.04 ㎎) (도 16에서 □), 및 생리식염수 (도 16에서 ○)를 각 토끼의 등(털을 면도함)의 무작위 지점에 정한 원 안에 피하 주사하였다.
펀치 자극에 대한 피부 수축은 여러 시간 간격: 5분마다 (0-30분), 매 10분마다 (30-120분), 그리고 매 15분마다 (120-345분)마다 화합물을 주입하기 전후에 눈을 가린 조건하에서 수행하였다. 여러 처치방법에 의한 피부 반응의 평균 억제율(± S.E.M.)을 도 16에 도시하였는데, 도 16은 용액과 분말 형태의 테트라카인에 의해 유도된 작용 프로필에 있어서 실질적인 약리학적 차이점이 없음을 보여준다. 분말 약물을 이용한 이 시험은 이 가용성 약물의 고형 약물 실린더의 혈류 특성을 반영한다.
다른 구현예
이제까지 본 발명을 상세한 설명과 관련하여 설명하였지만, 상기 설명은 본 발명의 예시일 뿐이지 첨부된 특허청구의범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아님을 이해하여야만 한다. 본 발명의 범위내에 포함되는 다른 측면들, 장점들 및 변형들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 드러날 것이다.
본 발명의 시스템은 시린지형 장치든 또는 외부 펌프이든 간에 사전에-로딩된 주사바늘을 일단 사용하면 환자에 의해 주사바늘이 재로딩될 수 없고, 또 시린지나 펌프를 액체 약물 제제를 전달하는데 사용할 수 없다고 하는 부가적인 이득을 제공한다. 따라서, 반복사용에 의해 AIDS나 간염과 같은 질병을 전염시킬 가능성이 있는 표준 액체 약물 전달용 시린지보다 훨씬 안전하다.
또한, 본 발명의 시스템은 약물 조성물을 즉석에서 제제화할 필요가 없고, 또 약물 조성물을 적절히 주입하는데 특별한 기술을 요하지 않으므로, 즉 혈관을 찾아 약물 조성물을 주입하는 절차가 필요하지 않으므로 사용이 편리한 장점도 있다. 그러므로, 전문가가 약물 조성물을 투여하지 않아도 되는 것이다.

Claims (12)

  1. 약물, 및 50중량% 미만의 제약학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 이루어진(consisting essentially of) 무수의 고형 약물 조성물(anhydrous solid drug compostion)로서,
    상기 고형 약물 조성물은, 조성물 내의 약물 1㎎당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10 ㎜인 고형 실린더 형태로 형성되며, 또한 상기 약물과 담체는 약물이 비경구 액과 접촉하자마자 조성물로부터 분산되어 액체 제제를 투여했을 때의 약물의 혈중 농도 프로필에 상응하는 약물의 혈중 농도 프로필에 따라 환자의 혈류내로 분포되도록 선정 및 배합된 것을 특징으로 하는 무수의 고형 약물 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약물로 필수적으로 이루어져 있고 담체는 함유하지 않음을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 실린더는 0.8 ㎜ 미만의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질임을 특징으로 하는 조성물
  5. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 인슐린, 황체화 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH). 소마토스타틴, 성장호르몬 방출 인자 (GRF), 이들의 유사체로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 사이토스테틱 화합물, 마취성 화합물 및 호르몬으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 약물은 백신임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 담체는 셀룰로스, 히알루로닉산, 폴리알콜, 또는 당류임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 약물, 10중량% 미만의 수용성의 제약학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 다음의 단계들
    비 고형 형태(non-solid form)의 약물을 준비하는 단계;
    상기 비 고형 약물을 긴 필라멘트 형태로 압출하는 단계;
    상기 긴 필라멘트를 절단하여 약물 1㎎당 표면적 대 중량의 비율이 적어도 10㎜인 고형 실린더 형태를 얻는 단계;
    상기 실린더 형태를 고화시켜 고형 약물 조성물을 얻는 단계를 포함하고, 여기서 상기 약물이 환자에게 투여될 때 비경구액(parenteral fluids)과 접촉시 상기 조성물로부터 분산되는 것을 특징으로 하는 고형 약물 조성물의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 비 고형 형태의 약물은, 수용성 담체를 충분량의 용매와 혼합하여 겔을 형성하고, 상기 겔을 약물과 혼합하여 균질하고 비 고형성의 혼합물을 얻은 후, 얻어진 혼합물을 압출 및 절단하고, 이어 얻어진 실린더 형태로부터 용매를 제거하여 고화시키므로써 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 비 고형 형태의 약물은, 담체아 상기 약물을 혼합하여 혼합물을 형성하고 이 혼합물을 상기 담체의 융점 이상의 온도로 가열하여 비 고형 형태를 생성시키고, 또한 상기 실린더는 상기 담체의 융점 이하의 온도로 냉각시켜 고화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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