ES2309768T3 - Una formulacion que contiene una biomolecula en forma de suspension de una estabilidad aumentada y administrable a traves de un dispositivo de liberacion implantable. - Google Patents
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Abstract
Formulación en suspensión administrable por medio de un dispositivo de administración implantable que comprende: un vehículo hidrofóbico no acuoso que presenta características fluidas viscosas; y una formulación de partículas secas que comprende una biomolécula dispersada en el vehículo; caracterizada en que un primer surfactante se incorpora en el vehículo y un segundo surfactante se incorpora en la formulación de partículas secas.
Description
Una formulación que contiene una biomolécula en
forma de suspensión de una estabilidad aumentada y administrable a
través de un dispositivo de liberación implantable.
La invención se refiere en general a
formulaciones administrables por sistemas de liberación sostenida,
tal como los dispositivos implantables de administración de
medicamentos e inyecciones depot.
Los interferones son un grupo de citoquinas que
contienen glicoproteínas producidas por las células en respuesta a
diversos estímulos, tal como la exposición a un virus, bacteria,
parásito u otro antígeno. Los interferones poseen actividad
antivírica, inmunomoduladora y antiproliferativa. Los interferones
están clasificados como Tipo I o Tipo II. Los interferones
clasificados como Tipo I se unen a un receptor común llamado
Interferón Tipo I o receptor \alpha-\beta y son
producidos por leucocitos, fibroblastos o linfoblastos en respuesta
a virus o inductores de interferón. El Interferón Tipo I incluye
interferón alfa (IFN-\alpha), interferón beta
(IFN-\beta) e interferón omega
(IFN-\omega), si bien el
IFN-\omega tiene una homología limitada al
IFN-\alpha humano (aproximadamente 60%) y
IFN-\beta humano (aproximadamente 29%). Los
interferones clasificados como Tipo II son producidos por los
linfocitos T. El Interferón Tipo II incluye interferón gama
(IFN-\gamma). Los interferones se emplean en el
tratamiento de hepatitis vírica, esclerosis múltiple y ciertos
tipos de cáncer. El IFN-\omega en particular está
indicado en el tratamiento de poblaciones con hepatitis B y C. La
forma inyectable del IFN-\omega se encuentra
actualmente en la fase II de desarrollo clínico. Dicha forma
inyectable consiste en una solución y no está formulada para
liberación sostenida.
Existe interés en administrar los interferones a
pacientes de una manera controlada durante un período prolongado
sin cirugía. Por ejemplo, la liberación sostenida de
IFN-\omega puede mejorar el efecto terapéutico
del IFN-\omega por reducción o eliminación de los
efectos relacionados con el nivel máximo en plasma de múltiples
inyecciones en bolo, minimizando potencialmente los efectos
secundarios sistémicos tales como la fatiga y síntomas parecidos a
la gripe. La liberación sostenida de un principio activo sin cirugía
puede ser proporcionada por medio de dispositivos de administración
de medicamentos, por ejemplo, implantes de bomba osmótica, mecánica
o electromecánica, e inyecciones depot. Son de interés los
dispositivos implantables de administración de medicamentos por
varias razones. Por ejemplo, los dispositivos implantables de
administración de medicamentos se pueden diseñar para que
proporcionen dosis terapéuticas del medicamento durante semanas,
meses o incluso un año. Las inyecciones depot proporcionan
normalmente dosis terapéuticas durante semanas. Los dispositivos
implantables de administración de medicamentos una vez insertados
dosis terapéuticas durante semanas. Los dispositivos implantables
de administración de medicamentos una vez insertados en el paciente
no le causan fácilmente molestias. De esta forma, el cumplimiento
del paciente está generalmente garantizado.
La liberación sostenida de un interferón
requiere que el interferón esté contenido en una formulación que
sea sustancialmente estable a temperatura elevada, p.ej., 37ºC o
superior, durante la vida operativa del dispositivo implantable de
administración de medicamentos. El interferón es una biomolécula,
concretamente una proteína. En términos generales, son difíciles de
diseñar las formulaciones de proteínas que sean estables a
temperatura elevada durante un largo período, p.ej., semanas, meses
o un año. Las proteínas son activas de manera natural en ambientes
acuosos. Por lo tanto, sería conveniente formular proteínas en forma
de soluciones acuosas. Por desgracia, las proteínas normalmente son
sólo ligeramente estables en formulaciones acuosas durante un largo
período. Una razón de ello es que las proteínas pueden degradarse
por varios mecanismos, tales como la desamidación (normalmente por
hidrólisis), oxidación, intercambio de disulfuro y racemización, y
el agua es un reactivo en muchas de estas vías de degradación. El
agua también actúa como plastificante y facilita la
desnaturalización y/o agregación de moléculas de proteínas.
Las formulaciones acuosas de proteínas pueden
reducirse a formulaciones de proteínas de partículas secas
empleando técnicas de secado tales como secado por congelación (o
liofilización), secado por atomización y desecación. Dichas
formulaciones de proteínas de partículas secas pueden presentar una
estabilidad significativamente aumentada en función del tiempo a
temperatura ambiente o incluso elevada. Sin embargo, es difícil
administrar formulaciones de partículas secas de forma controlada
desde un dispositivo implantable de administración de medicamentos
a la velocidad de flujo deseada. Se ha sugerido suspender la
formulación de proteínas de partículas secas en un excipiente no
acuoso fluido. Preferiblemente, el vehículo de suspensión tiene una
viscosidad alta, p.ej., 1 kP o más, para que las partículas se
dispersen uniformemente en la suspensión durante el período de
tiempo deseado. Además, la formulación de la suspensión debería ser
estable en condiciones de almacenamiento y de suministro para el
período de tiempo deseado y mantener su fluidez para la vida
operativa del dispositivo implantable de administración de
medi-
camentos.
camentos.
Se han descrito en la literatura varios
vehículos de suspensión no acuosos para administrar principios
activos por medio de dispositivos implantables de administración de
fármacos. Por ejemplo, la patente U.S. de núm. 5.904.935 (Eckenhoff
et al.) describe vehículos de suspensión no acuosos que
comprenden ceras con una temperatura de ablandamiento igual o menor
a la temperatura corporal, aceites vegetales hidrogenados, aceite
de silicio, monoglicéridos de ácidos grasos de cadena media, y
polioles. La viscosidad de estos vehículos de suspensión puede
aumentarse al nivel deseado empleando agentes espesantes tales como
hidrogeles o éteres de celulosa, p.ej., hidroxipropilcelulosa y
povidona. La patente U.S. de núm. 6.264.990 (Knepp et al.)
describe vehículos de suspensión no acuosos, anhidros, apróticos,
hidrofóbicos, no polares con baja reactividad. Ejemplos de dichos
excipientes incluyen perfluorodecalin, metoxiflurano, y
perfluorotributilamina. También pueden emplearse como vehículos de
suspensión materiales poliméricos, tales como la
polivinilpirrolidona (PVP).
El documento U.S. de núm. de publicación
US-2004-0224903-A1
describe vehículos de suspensión hechos de composiciones fluidas,
viscosas y monofásicas, que están constituidas sustancialmente por
materiales hidrofóbicos, no poliméricos. Los materiales no
poliméricos utilizados para formar estos vehículos de suspensión
incluyen, pero no se limitan a, sacáridos hidrofóbicos,
organogeles, o materiales lipídicos que se comportan como vehículos
monofásicos. De acuerdo con este documento, ejemplos de sacáridos
que pueden emplearse en formular un vehículo de suspensión
incluyen, pero no se limitan a, ésteres de sacarosa sustituidos, los
cuales existen como fluidos a temperatura ambiente o fisiológica,
tal como el acetato isobutirato de sacarosa (SAIB). Estos materiales
no poliméricos facilitan la formulación de suspensiones de
proteínas, las cuales no sólo son estables a temperatura ambiente o
fisiológica sino que también son capaces de mantener sustancialmente
una dispersión uniforme de las partículas de proteínas.
El documento US5219572 describe un dispositivo
de administración de liberación controlada para implantación que
comprende una gran cantidad de microesferas que están constituidas
por un núcleo matriz (proteína macromolecular, tal como el
interferón, estabilizantes, aglutinantes, surfactantes,
conservantes, arginina, sacarosa como vehículo).
En el documento US2003059376 se describe la
administración sistémica de una proteína a través de la mucosa
bucal, donde la suspensión comprende partículas sólidas
deshidratadas en un medio de administración y dichas partículas
comprenden un surfactante, una proteína, al menos un tampón, al
menos un surfactante, un potenciador de la permeabilidad de
membrana. El medio de administración (referido como vehículo)
incluye un propelente y etanol.
Las partículas de polvo en el documento
US2003215515 contienen un material bioactivo. La suspensión
comprende el material bioactivo y un poliol (sacarosa y otros
derivados de azúcares, un polímero), un surfactante
(polietilenglicol sorbitan monolaurato, etc) y un aminoácido.
El documento US2003044467 se refiere a un
sistema de implantación que comprende un principio activo disuelto
o dispersado sustancialmente en un gel viscoso (constituido por un
polímero biocompatible y un disolvente, un agente emulgente, un
formador de poros, un modulador de solubilidad para el principio
activo y un agente osmótico).
En el documento US6448961 se muestra una
composición implantable para la liberación sostenida de un principio
activo (interferón) que comprende un polímero poliláctido, una
cantidad de un disolvente (alquil inferior o aralquilester de ácido
benzoico), un agente emulgente, y un agente osmótico.
El documento WO2004056338 describe una bomba
implantable que comprende una formulación farmacéutica y la misma
comprende un vehículo monofásico que contiene un material
hidrofóbico no polimérico (material hidrofóbico no polimérico
seleccionado entre sacáridos hidrofóbicos, organogeles, materiales
lipídicos, SAIB) y partículas del principio activo (interferón
entre otros). El vehículo de suspensión viscoso en forma de gel
puede incluir una cantidad de otros excipientes o coadyuvantes,
tales como surfactantes, antioxidantes, estabilizantes y
modificadores de viscosidad.
Los vehículos hidrofóbicos, tal como el SAIB,
especialmente cuando se emplean sin excipientes añadidos, pueden
comportarse como una forma depot en presencia de un medio
hidrofílico. Ello significa que la proteína suspendida en el
vehículo no sería instantáneamente liberada desde el vehículo en
presencia del medio hidrofílico. Para aplicaciones de inyección
depot, es normalmente deseable el efecto depot del vehículo de
suspensión. Para dispositivos de liberación implantada, cuando el
vehículo de suspensión se comporta como una forma depot en el medio
de liberación, el control de liberación por el vehículo de
suspensión es acumulativo al control de liberación por el
dispositivo de administración. Dependiendo de la aplicación, dicho
control adicional de liberación por el vehículo de suspensión puede
o no puede ser deseable. De todos modos, la liberación no
instantánea de la proteína desde el vehículo de suspensión sería
solamente aceptable si la proteína es estable en el vehículo en
presencia del medio de liberación y durante el paso desde el
vehículo de suspensión al medio de liberación.
Según lo anterior, continua habiendo interés en
las formulaciones estables mejoradas de biomoléculas, en particular
las proteínas, más particularmente los interferones, administrables
por medio de un sistema de liberación sostenida, tal como un
dispositivo implantable de administración de fármacos o inyección
depot.
En un aspecto, la invención se refiere a una
formulación en forma de suspensión para uso terapéutico que
comprende un vehículo no acuoso hidrofóbico con características
fluidas viscosas, una formulación de partículas secas que comprende
una biomolécula dispersada en el vehículo, y un surfactante
incorporado en al menos uno del vehículo hidrofóbico y la
formulación de partículas secas.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
formulación de partículas secas que comprende un interferón, un
tampón, un surfactante, y uno o más estabilizantes seleccionados del
grupo que consiste en un hidrato de carbono, un antioxidante, y un
aminoácido.
\newpage
Aún en otro aspecto, la invención se refiere a
un dispositivo de administración implantable que comprende una
formulación en forma de suspensión que comprende un vehículo no
acuoso hidrofóbico con propiedades fluidas viscosas, una
formulación de partículas secas que comprende un interferón
dispersado en el vehículo, y un surfactante incorporado en al menos
uno del vehículo y la formulación de partículas secas. El
dispositivo de administración implantable incluye además un
reservorio que contiene la formulación en suspensión en una
cantidad suficiente para proporcionar una administración continua
del interferón a una dosis terapéuticamente efectiva en un entorno
de uso durante al menos un mes.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
método para potenciar la liberación de interferón omega en un medio
hidrofílico de liberación que comprende suspender un formulación de
partículas secas de interferón omega en un vehículo no polimérico
hidrofóbico e incorporar un surfactante en al menos uno de la
formulación de partículas secas y el vehículo hidrofóbico.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes por medio de la siguiente descripción.
La Fig. 1 muestra la imagen obtenida con un
microscopio electrónico de barrido (SEM) de partículas de
IFN-\omega secadas por atomización de acuerdo con
una realización de la invención.
La Fig. 2 muestra la imagen SEM de partículas de
IFN-\omega secadas por atomización con Pluronic
F68.
La Fig. 3 muestra la fracción de
IFN-\omega recuperado de la fase acuosa en función
del tiempo a 37ºC.
La Fig. 4 muestra el
BFN-\omega total recuperado de las fases acuosa y
sólida en función del tiempo a 37ºC.
La invención se describirá a continuación en
detalle con relación a algunas realizaciones preferidas, tal como
se ilustra en los dibujos que se acompañan. En la siguiente
descripción, se exponen numerosos detalles específicos con objeto
de proporcionar un conocimiento completo de la invención. Sin
embargo, será evidente para el experto en la materia que la
invención puede ser puesta en práctica sin algunos o todos de dichos
detalles específicos. En otros casos, no se han descrito en detalle
características y/o etapas del proceso muy conocidas a fin de no
encubrir innecesariamente la invención. Las características y
ventajas de la invención pueden ser mejor comprendidas según los
dibujos y explicaciones que siguen.
La invención proporciona formulaciones que
contienen biomoléculas y que son administrables por medio de
sistemas de liberación sostenida, especialmente dispositivos
implantables de administración de fármacos y posiblemente
inyecciones depot. Las biomoléculas aquí consideradas son aquéllas
que pueden proporcionar un beneficio terapéutico en un animal o
sujeto humano y presentar estabilidad aumentada cuando se formulan
en una suspensión no acuosa. Las biomoléculas aquí consideradas
generalmente son degradables en agua pero generalmente estables
como partículas secas a temperatura ambiente y fisiológica. Ejemplos
de biomoléculas incluyen, pero no se limitan a, péptidos,
polipéptidos, proteínas, aminoácidos, nucleótidos, polímeros de
residuos de aminoácidos o residuos de nucleótidos, hormonas, virus,
anticuerpos obtenidos de forma natural, producidos sintéticamente o
producidos de forma recombinante, proteínas conjugadas, tales como
las lipoproteínas y formas modificadas
post-traslaciónalmente, p.ej., proteínas
glicosiladas, y proteínas que poseen D-aminoácidos,
aminoácidos modificados, derivatizados o que se encuentran de forma
no natural en la configuración D o L y/o unidades peptomiméticas
como parte de su estructura.
Ejemplos específicos de biomoléculas que pueden
proporcionar un efecto terapéutico incluyen, pero no se limitan a,
baclofeno, GDNF, factores neurotróficos, conatonquina G, Ziconotida,
clonidina, axokine, oligonucleótidos antisentido, hormona
adrenocorticotrópica, angiotensina I y II, péptido natriurético
atrial, bombesina, bradiquinina, calcitonina, cerebellin, dinorfina
N, alfa- y beta-endorfina, endotelina, enkefalina,
factor de crecimiento epidérmico, fertirelina, péptido liberador de
gonadotropina folicular, galanina, glucagón, gonadorelina,
gonadotropina, goserelina, péptido liberador de la hormona de
crecimiento, histrelina, insulina, interferones, leuprolida, LHRH,
motilina, nafarelina, neurotensina, oxitocina, relaxina,
somatostatina, sustancia P, factor de necrosis tumoral,
triptorelina, vasopresina, hormona de crecimiento, factor de
crecimiento nervioso, factores de coagulación sanguínea, ribozimas,
y oligonucleótidos antisentido. También pueden utilizarse en las
formulaciones de la invención los análogos, derivados,
antagonistas, agonistas y las sales farmacéuticamente aceptables de
cada uno de los citados agentes.
Los interferones son de especial interés en esta
invención. Los interferones pueden ser moléculas recombinantes
capaces de activar el receptor de Interferón Tipo I (receptor
\alpha-\beta) o el receptor de Interferón Tipo
II. Estas moléculas pueden o no pueden contener homología secuencial
a los interferones de tipo I o tipo II naturales humanos. Los
interferones de acuerdo con las realizaciones de la invención pueden
seleccionarse del grupo que consiste en proteínas con la actividad
biológica del interferón recombinante humano, análogos de
interferón, isoformas de interferón, compuestos miméticos de
interferón, fragmentos de interferón, proteínas híbridas de
interferón, oligómeros de proteínas de fusión y los multímeros de
los mismos, los homólogos de los mismos, las variantes del patrón
de glicosilación de los mismos, las muteínas de los mismos, y las
moléculas de interferón que contienen las variaciones menores
enumeradas anteriormente. Los interferones de acuerdo con la
invención no estarán limitados por el método de síntesis o de
fabricación e incluirán aquéllos sintetizados o fabricados por
métodos recombinantes (tanto si son obtenidos de ADNc como de ADN
genómico), sintéticos, transgénicos, y de genes activados. Ejemplos
específicos de interferones incluyen, pero no se limitan a,
IFN-\alpha, IFN-\beta,
IFN-\omega, y IFN-\gamma.
Las realizaciones de la invención proporcionan
formulaciones de partículas secas que incluyen biomoléculas. Las
formulaciones de partículas secas de la invención tienen un bajo
contenido de humedad, normalmente menos del 5% en peso. De acuerdo
con una realización de la invención, una formulación de partículas
secas incluye un interferón tal como se ha descrito anteriormente.
La formulación de partículas secas de interferón también incluye
estabilizantes. En una realización, los estabilizantes incluyen un
hidrato de carbono, un antioxidante y/o aminoácido. La formulación
de partículas secas de interferón también incluye un tampón. Las
cantidades de los estabilizantes y tampón en la formulación de
partículas secas se pueden determinar experimentalmente en base a
las actividades de los estabilizantes y tampones y a las
características de la formulación deseadas. En una realización, la
cantidad de hidrato de carbono en la formulación se determina por
sistemas de agregación. En general, el nivel del hidrato de carbono
no debería ser demasiado alto a fin de evitar estimular el
crecimiento de cristales en presencia de agua debido al exceso de
hidrato de carbono no unido al interferón. En una realización, la
cantidad de antioxidante en la formulación se determina por sistemas
de oxidación. En una realización, la cantidad de aminoácido en la
formulación se determina por sistemas de oxidación y/o formabilidad
de las partículas durante el secado por atomización. En una
realización, la cantidad de tampón en la formulación se determina
por sistemas de pre-procesamiento, sistemas de
agregación, y formabilidad de las partículas durante el secado por
atomización. El tampón puede estabilizar el interferón durante el
procesado, p.ej., el secado por atomización, cuando todos los
excipientes se estabilizan. En general, demasiada cantidad de tampón
puede producir un sistema tampón en presencia de agua, lo cual a
continuación puede resultar en cristalización.
Ejemplos de hidratos de carbono que pueden ser
incluidos en la formulación de partículas secas incluyen, pero no
se limitan a, monosacáridos, tales como fructosa, maltosa,
galactosa, glucosa, D-manosa y sorbosa,
disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa y celobiosa,
polisacáridos, tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas,
dextranos y almidones, y alditoles (polioles acíclicos), tales como
manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol, piranosil
sorbitol y mioinositol. Los hidratos de carbono preferidos incluyen
azúcares no reductores, p.ej., sacarosa, trehalosa, manitol y
dextranos.
Ejemplos de antioxidantes que pueden incluirse
en la formulación de partículas secas incluyen, pero no se limitan
a, metionina, ácido ascórbico, tiosulfato de sodio, catalasa,
platino, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido cítrico,
cisteínas, tioglicerol, ácido tioglicólico, tiosorbitol,
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y propil
galato.
Ejemplos de aminoácidos que pueden ser incluidos
en la formulación de partículas secas incluyen, pero no se limitan
a, arginina, metionina, glicina, histidina, alanina,
L-leucina, ácido glutámico,
iso-leucina, L-treonina,
2-fenilamina, valina, norvalina, pralina,
fenilalanina, triptófano, serina, asparaginas, cisteína, tirosina,
lisina y norleucina. Los aminoácidos preferidos incluyen aquéllos
que se oxidan rápidamente, p.ej., cisteína, metionina y
triptófano.
Ejemplos de tampones que pueden ser incluidos en
la formulación de partículas secas incluyen, pero no se limitan a,
citrato, histidina, succinato, fosfato, maleato, Tris, acetato,
hidrato de carbono y gly-gly. Las tampones
preferidos incluyen citrato, histidina, succinato y Tris.
La formulación de partículas secas puede incluir
otros excipientes seleccionados entre, por ejemplo, surfactantes,
agentes aglutinantes y sales. Ejemplos de surfactantes incluyen,
pero no se limitan a, Polisorbato 20, Polisorbato 80, Tween 20,
Tween 80, Pluronic F68 y docecil sulfato sódico (SDS). Ejemplos de
agentes aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, manitol y
glicina. Ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, cloruro
sódico, cloruro cálcico y cloruro magnésico. Las posibles ventajas
de incorporar un surfactante en la formulación de partículas secas
se describen más adelante en este documento.
La Tabla 1 a continuación muestra los intervalos
de la composición de la formulación de partículas de proteína de
acuerdo con algunas realizaciones de la invención. En una
realización, la formulación de partículas secas de interferón
incluye 1:2:1,5-2,5 interferón:hidrato de
carbono:antioxidante y/o aminoácido:tampón. Un ejemplo de
formulación de partículas secas de interferón es
1:2:1:1,5-2,5
IFN\omega:sacarosa:metionina:citrato. En otro ejemplo específico,
una formulación de partículas secas de interferón incluye
1:2:1:1,5-2,5:0,06 interferón:hidrato de
carbono:antioxidante y/o aminoácido:tampón:surfactante.
Las formulaciones de partículas secas de acuerdo
con las realizaciones de la invención pueden prepararse mediante
secado por atomización, liofilización u otras técnicas conocidas en
el estado de la técnica para formar partículas a partir de una
mezcla de componentes. Un proceso de secado por atomización típico
puede incluir el cargado de una solución de atomización que
contiene una proteína y excipientes estabilizantes en una cámara de
muestreo. A continuación una bomba de alimentación atomiza la
solución de atomización dentro de un atomizador de tobera. Al mismo
tiempo, se dirige gas atomizado (normalmente aire, nitrógeno o gas
inerte) a la salida del atomizador de tobera para formar una
neblina de gotitas desde la solución de atomización. Inmediatamente
la neblina de gotitas se pone en contacto con un gas de secado en
una cámara de secado. El gas de secado elimina el disolvente de las
gotitas y lleva las partículas secas a una cámara de recogida.
Las formulaciones en forma de suspensión de
acuerdo con las realizaciones de la invención se preparan
incorporando las formulaciones de partículas secas de acuerdo con
las realizaciones de la invención en vehículos hidrofóbicos no
acuosos. Los vehículos hidrofóbicos no acuosos pueden contener
cualquier combinación de disolvente, polímero líquido o no líquido,
sin polímero líquido o no líquido y surfactante.
En otra realización, el vehículo hidrofóbico no
acuoso utilizado en una formulación en forma de suspensión de la
invención es biodegradable, p.ej., se desintegra o se descompone
durante un período de tiempo en respuesta a unas condiciones
ambientales biológicas. Dicha descomposición puede tener lugar por
medio de uno o más procesos físicos o químicos, tales como acción
enzimática, oxidación, reducción, hidrólisis (p.ej., proteolisis),
desplazamiento, o disolución por solubilización, emulsión o
formación de micelas. En una realización, los componentes del
vehículo se seleccionan de forma que el vehículo tiene una
viscosidad entre 1kP y 1000 kP, preferiblemente entre 5 kP y 250
kP, más preferiblemente entre 5 kP y 30 kP. En una realización, para
mantener la estabilidad de la biomolécula a temperatura elevada,
p.ej., 37ºC o más, durante un período de tiempo, los componentes
del vehículo se escogen de tal forma que el vehículo no reacciona
con la biomolécula. Los componentes del vehículo se pueden escoger
de tal forma que el vehículo posea poca o ninguna solubilidad para
la biomolécula y los excipientes de la partícula seleccionados,
manteniendo de ese modo la biomolécula y los excipientes
seleccionados como partículas secas, logrando así la estabilidad de
la biomolécula seleccionada.
En otra realización, se prepara una formulación
en suspensión suspendiendo una formulación de partículas secas de
acuerdo con una realización de la invención en un vehículo no
acuoso, monofásico, hidrofóbico, y no polimérico. Ejemplos de
materiales no poliméricos apropiados para su uso incluyen, pero no
se limitan a, sacáridos hidrofóbicos, organogeles, o materiales
lipídicos que se comportan como vehículos monofásicos, p.ej. geles
de lípidos tal como dioleoilfosfatidilcolina (DOPC). Ejemplos de
sacáridos incluyen, pero no se limitan a, ésteres de sacarosa que
existen como fluidos a temperatura ambiente o fisiológica, tal como
el acetato isobutirato de sacarosa (SAIB). El vehículo puede o no
incluir uno o más disolventes. Por ejemplo, el SAIB, sustancia
líquida no polimérica, puede utilizarse en forma "pura", es
decir, sin adición de otros excipientes. Ejemplos de disolventes
para elaborar un vehículo de gel de lípidos (con DOPC) incluyen,
pero no se limitan a,
n-metil-propanol, aceite de algodón,
aceite de sésamo, aceite de soja, vitamina E, aceite de ricino,
Polisorbato 80 y N-dimetilacetamida.
El vehículo no acuoso, monofásico, hidrofóbico
descrito anteriormente puede también incluir excipientes tales como
surfactantes, conservantes y estabilizantes. Los surfactantes se
pueden incluir en el vehículo para facilitar la liberación de la
biomolécula desde el vehículo una vez la formulación es administrada
en un entorno de uso, o para ayudar a mantener la estabilidad de la
biomolécula cuando ésta se suspende en el vehículo. En caso de
incluirse, los surfactantes normalmente representarán menos del 20%
en peso, preferiblemente menos del 10% en peso, más preferiblemente
menos del 5% en peso del vehículo. En general, los conservantes se
incluyen en el vehículo sólo en cantidades suficientes para lograr
el efecto conservante deseado. Ejemplos de surfactantes que pueden
emplearse en el vehículo incluyen, pero no se limitan a, Tweens,
Pluronics, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, gliceril caprilato,
gliceril laurato, PEG-8 glicéridos cáprilicos
cápricos, poligliceril-6 oleato,
dioctilsulfosuccinato sódico, y vitamina E TPGS. Los conservantes
que se pueden utilizar en el vehículo incluyen, por ejemplo,
antioxidantes y agentes antimicrobianos. Ejemplos de antioxidantes
potencialmente útiles incluyen, pero no se limitan a, tocoferol
(vitamina E), ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxianisol
butilado, hidroxitolueno butilado y propil galato.
En una realización, la formulación en suspensión
de acuerdo con una realización de la invención incluye una
formulación de partículas secas de interferón, tal como se ha
descrito anteriormente, suspendida en un vehículo no acuoso
hidrofóbico. En el vehículo se pueden cargar diferentes cantidades
de la formulación de partículas secas de interferón para
proporcionar una formulación que permita la dosificación del
interferón a la velocidad deseada en el periodo de tiempo escogido
La formulación en suspensión puede incluir de 0,1 a 40% en peso,
preferiblemente de 0,1 a 20% en peso, de un interferón. La
formulación en suspensión puede incluir más del 60% en peso,
preferiblemente más del 80% en peso, del vehículo de la
suspensión.
Las formulaciones en suspensión de acuerdo con
las realizaciones de la invención se pueden formular para la
administración desde un dispositivo implantable de administración de
fármacos o para su uso como inyección depot. El dispositivo
implantable de administración de fármacos puede ser cualquier
dispositivo capaz de administrar una formulación fluida a una
velocidad controlable durante un período prolongado después de su
implante en un sujeto. Un ejemplo de un dispositivo implantable de
administración de fármacos adecuado es un implante de bomba
osmótica, tal como se comercializa bajo la marca DUROS®. También se
pueden utilizar implantes de bomba no osmótica. La formulación en
suspensión se puede formular para administración a un caudal de
hasta 5 ml/día, dependiendo de la biomolécula administrada y del
dispositivo implantable de administración de fármacos utilizado
para administrar la formulación en suspensión. Cuando la biomolécula
se administra desde un implante de bomba osmótica diseñado para
proporcionar un caudal bajo, la formulación se formula
preferiblemente para la administración de entre 0,5 a 5 pL/día,
siendo preferiblemente preferida un caudal de aproximadamente 1,5
\muL/día y 1,0 \muL/día. En una realización, una formulación en
suspensión de acuerdo con una realización de la invención se
formula para administrar entre 1 ng/día y 600 \mug/día de
interferón durante un mes desde un dispositivo implantado,
preferiblemente durante tres meses, más preferiblemente durante un
año.
Tal como se ha comentado anteriormente, los
vehículos no acuosos hidrofóbicos pueden comportarse como una forma
depot cuando se liberan en un medio hidrofílico. Este efecto depot
puede o no puede ser deseable dependiendo de la aplicación. Sin
embargo, cuando el efecto depot es deseable o aceptable, es
importante que la biomolécula suspendida en el vehículo hidrofóbico
permanezca estable en el vehículo hidrofóbico en presencia del
medio hidrofílico y durante la liberación desde el vehículo
hidrofóbico en el medio hidrofílico.
Los inventores han descubierto que la adición de
una pequeña cantidad de surfactante directamente en las
formulaciones de partículas secas de la invención y/o en los
vehículos hidrofóbicos que incorporan las formulaciones de
partículas secas de la invención puede potenciar la estabilidad de
las biomoléculas en las formulaciones de partículas secas cuando
las formulaciones de partículas secas se liberan desde los vehículos
hidrofóbicos en el medio hidrofílico. Si bien no desean estar
limitados por la teoría, los inventores creen que la adición de la
pequeña cantidad de surfactante directamente en las formulaciones de
partículas secas o en los vehículos de suspensión de la invención
puede haber modificado el comportamiento interfacial de la
biomoléculas en las formulaciones de partículas secas, llevando a
una reducción en la desnaturalización y agregación de las
biomoléculas durante el paso de las biomoléculas desde un vehículo
hidrofóbico a un medio hidrofílico. En particular, los surfactantes
pueden ayudar a formar partículas que tienen más excipientes
hidrofóbicos en el exterior y más excipientes hidrofílicos en el
interior. La distribución biomolecular puede jugar un papel
importante en la estabilidad de las biomoléculas durante la
liberación desde el vehículo hidrofóbico al medio hidrofílico.
Los surfactantes que pueden incorporarse en las
formulaciones de partículas secas y/o vehículos de suspensión de
acuerdo con las realizaciones de la invención pueden ser iónicos o
no iónicos. Algunos ejemplos de surfactantes incluyen, pero no se
limitan a, Polisorbato 20, Polisorbato 80, Tweens, Pluronic F68,
docecil sulfato sódico (SDS), Span 20, Span 40, Span 60, Span 80,
Vitamina E TPGS, gliceril caprilato, gliceril laurato,
PEG-8 glicéridos cáprilicos cápricos,
poligliceril-6 oleato, Pluronics y
dioctilsulfosuccinato sódico. La Tabla 2 muestra la carga de
surfactantes para las formulaciones de partículas secas y vehículos
de la suspensión de acuerdo con algunas realizaciones de la
invención.
Se ha realizado un estudio para valorar el
efecto del surfactante sobre la liberación de las formulaciones de
partículas secas de interferón de acuerdo con las realizaciones de
la invención desde vehículos hidrofóbicos a los medios hidrofílicos
de liberación. El SAIB es una sustancia líquida hidrofóbica de alta
viscosidad con una solubilidad en agua limitada. Tiene una
viscosidad de aproximadamente 3,2 kP a 37ºC. El SAIB se obtiene por
la esterificación controlada de un azúcar natural (sacarosa) con
anhídridos acéticos e isobutíricos. Los materiales utilizados para
el estudio se relacionan en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Las partículas sólidas de
interferón-omega se obtuvieron mediante secado por
atomización de IFN-\omega con sacarosa y
metionina a partir de una solución de citrato 25 mM con una
concentración de la solución que contenía 3,3, 6,6, 3,3 y 7,1 mg/mL
de IFN-\omega, sacarosa, metionina y citrato,
respectivamente para dar una composición final de 1:2:1:2,15
(IFN-\omega:sacarosa:metionina:citrato). En la FIG
1 se muestra la imagen SEM de las partículas. El tamaño de
partícula promedio es de 6,51 \mum.
Ejemplo
2
Las partículas sólidas de
IFN-\omega con el surfactante Pluronic F68 se
obtuvieron mediante secado por atomización de
IFN-\omega con sacarosa y metionina y Pluronic F68
(copolímero óxido de polietileno-óxido de polipropileno) a partir
de una solución de citrato 25 mM con una concentración de la
solución que contenía 3,3, 6,6, 3,3, 7,1 y 0,2 mg/mL de
IFN-\omega, sacarosa, metionina, citrato y
Pluronic F68, respectivamente para dar una composición final de
1:2:1:2,15:0,06
(IFN-\omega:sacarosa:metionina:citrato:Pluronic
F68). La adición de un 1% de Pluronic F68 a la solución
IFN-\omega/excipiente se secó por atomización
satisfactoriamente con un rendimiento de aproximadamente 49% en un
tamaño de lote de 55 mL (1,1 g sólido). En la Fig 2 se muestra la
imagen SEM de las partículas. Las partículas tienen una forma lisa y
esférica. El tamaño de partícula promedio es de 4,03 \mum.
Ejemplo
3
Se prepararon cuatro suspensiones (A, B, C y D)
en una cámara seca, las cuales se relacionan en la Tabla 4. Se pesó
la cantidad apropiada de SAIB y se añadió a un vial de vidrio de
centelleo. Cuando se indica, se añadió la misma cantidad apropiada
de surfactante al mismo vial. El vial se calentó a 50ºC y se mezcló
manualmente con una espátula. Se pesó la cantidad apropiada de las
partículas de IFN-\omega (preparadas según el
Ejemplo 1 o 2) y se añadió al vial. El vial se calentó a una
temperatura de 40ºC o inferior. La suspensión se mezcló utilizando
una espátula.
Las muestras de estabilidad de la suspensión
IFN-\omega/SAIB en PBS fueron obtenidas pesando
aproximadamente 8 mg de la suspensión
EFN-\omega/SAIB en tubo de vidrio Vacutainer® de 5
ml y añadiendo 2 ml de PBS al tubo. Las muestras fueron mantenidas
a 37ºC para el ensayo de estabilidad. En cada tiempo de evaluación
de la estabilidad, se sacó la muestra de la cámara de estabilidad.
El líquido se decantó en un vial de HPLC (Cromatografía líquida de
alta resolución) y se analizó directamente por medio del método de
RP-HPLC rápida (Cromatografía líquida de alta
resolución de fase inversa). Para el gel de SAIB, se añadió 0,5 mL
de ACN con SDS al 0,1% en el tubo, y se disolvió el gel durante 60
minutos, y a continuación se añadieron 2 mL de PBS en el tubo. Se
centrifugó la solución turbia y la fase líquida se transfirió al
vial de HPLC para el análisis rápido RP-HPLC. Se
calcularon la recuperación de la proteína de la fase líquida y de
la fase sólida y la recuperación total.
Se establecieron las muestras de estabilidad de
la suspensión IFN\omega/SAIB en los reservorios del dispositivo
implantable en PBS tal como se indica en la Tabla 5. Las muestras se
analizaron al inicio, y después de 3 días y 7 días.
Durante la liberación de la proteína desde la
suspensión no toda la proteína se liberó instantáneamente en el
medio de liberación debido a que el SAIB no es soluble en agua. La
recuperación de la proteína de la fase acuosa durante los tiempos
de evaluación de la estabilidad a 37ºC se muestra en la Fig. 3. Para
la formulación A (IFN-\omega/SAIB), la fracción
de proteína recuperada después de 7 días es de aproximadamente 53%.
Para la formulación B (IFN-\omega/SAIB + Pluronic
F68), la fracción de proteína recuperada después de 7 días es de
aproximadamente 73%. Para la formulación C
(IFN-\omega/SAIB + Span-40), la
fracción de proteína recuperada después de 7 días es de
aproximadamente 80%. Para la formulación D
(IFN-\omega / SAIB + Pluronic F68/SAIB), la
fracción de proteína recuperada después de 7 días es de
aproximadamente 69%. Los resultados demuestran que la adición de
surfactantes en el vehículo SAIB o formulación de partículas secas
de IFN-\omega potenciaron la liberación de
IFN-\omega en la fase acuosa después de 7
días.
El IFN-\omega total recuperado
tanto de la fase acuosa como de la fase sólida (gel) de SAIB se
muestra en la Fig. 4. Para la formulación A (sin surfactante), la
recuperación total disminuyó en función del tiempo, p.ej., se
observaron gotas promedio de aproximadamente 10% después de 3 días y
25% después de 7 días en PBS a 37ºC. La adición de surfactantes en
el vehículo de suspensión o en la formulación de partículas secas
(formulaciones B-D) dio como resultado un
90-100% aproximadamente de recuperación total
después de 7 días. El estudio demuestra que los surfactantes pueden
ser añadidos en una formulación de partículas secas de
IFN-\omega o en el vehículo de la suspensión para
potenciar la liberación de IFN-\omega desde el
vehículo de suspensión al medio de liberación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma
parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado
tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este
sentido.
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\bullet US 2003059376 A [0007]
Claims (28)
1. Formulación en suspensión administrable por
medio de un dispositivo de administración implantable que
comprende:
- un vehículo hidrofóbico no acuoso que presenta características fluidas viscosas; y
- una formulación de partículas secas que comprende una biomolécula dispersada en el vehículo;
caracterizada en que un primer
surfactante se incorpora en el vehículo y un segundo surfactante se
incorpora en la formulación de partículas secas.
2. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde el vehículo hidrofóbico es no
polimérico.
3. La formulación en suspensión según la
reivindicación 2, donde el vehículo hidrofóbico comprende
sustancialmente acetato isobutirato de sacarosa.
4. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde la biomolécula es un interferón.
5. La formulación en suspensión según la
reivindicación 4, la cual libera el interferón desde un dispositivo
implantable de administración de fármacos a razón de 1 ng/día a 600
\mug/día durante al menos un mes.
6. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde la biomolécula es un interferón omega.
7. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde la biomolécula se seca por atomización con
el surfactante.
8. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde la formulación de partículas secas comprende
además uno o más estabilizantes y un tampón.
9. La formulación en suspensión según la
reivindicación 8, donde los estabilizantes se seleccionan del grupo
que consisten en un hidrato de carbono, un antioxidante y un
aminoácido.
10. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde el vehículo hidrofóbico está presente en una
cantidad superior al 60% en peso.
11. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde la formulación de partículas secas está
presente en un intervalo de un 0,01 a un 40% en peso.
12. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde la carga del surfactante en la formulación
de partículas secas está en un intervalo de un 0 a un 10% en
peso.
13. La formulación en suspensión según la
reivindicación 1, donde la carga del surfactante en el vehículo está
en un intervalo de un 0 un 20% en peso.
14. Una formulación de partículas secas que
comprende:
- un interferón, un tampón, un surfactante y uno o más estabilizantes seleccionados del grupo que consiste en un hidrato de carbono, un antioxidante y un aminoácido.
15. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 14, la cual se seca por atomización.
16. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 14, donde el interferón es interferón omega.
17. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 14, donde el interferón está presente en una cantidad
de un 0,1 a un 99,9% en peso.
18. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 17, donde la relación de peso de cada estabilizante
con el interferón es de 0,1 al 99,9.
19. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 18, donde la relación de peso de cada estabilizante
respecto al interferón es superior a 0,5.
20. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 19, donde la relación de peso del hidrato de carbono
respecto al interferón es superior a 1,0.
\newpage
21. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 14, donde la concentración del tampón está en un
intervalo de 5 mM a 50 mM.
22. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 14, donde el pH del tampón está en un intervalo de
5,0 a 8,0.
23. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 14, donde el interferón, hidrato de carbono,
antioxidante y/o aminoácido, tampón, y surfactante están presentes
en una relación de 1:2:1:1,5-2,5:0,06.
24. La formulación de partículas secas según la
reivindicación 14, donde el interferón es interferón omega, el
hidrato de carbono es sacarosa, el antioxidante y/o aminoácido es
metionina, y el tampón es citrato.
25. La formulación de partículas secas según la
reivindicación14, donde el surfactante está presente en un intervalo
de un 0,01 a un 10% en peso.
26. La formulación de partículas secas según la
reivindicación14, donde el surfactante está presente en un intervalo
de un 0,01 a un 5% en peso.
27. Un dispositivo de administración implantable
que comprende:
- una formulación en suspensión que comprenden un vehículo no acuoso hidrofóbico con características fluidas viscosas y una formulación de partículas secas que comprende un interferón dispersado en el vehículo, caracterizado en que un primer surfactante se incorpora en el vehículo y un segundo surfactante se incorpora en la formulación de partículas secas; y un reservorio que contiene la formulación en suspensión en una cantidad suficiente para proporcionar una administración continua del interferón a una dosis terapéuticamente efectiva en un entorno de uso durante al menos un mes.
28. Procedimiento de mejorar la liberación de
interferón omega en un medio de liberación hidrofóbico que
comprende:
- suspender una formulación de partículas secas de interferón omega en un vehículo no acuoso, no polimérico e hidrofóbico;
- e
- incorporar un primer surfactante en la formulación de partículas secas y un segundo surfactante en el vehículo hidrofóbico.
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