HU206633B

HU206633B - Process for producing pharmaceutical compositions for treating arthritis containing somatostatine analogues or derivatives thereof

Info

Publication number: HU206633B
Application number: HU892735A
Authority: HU
Inventors: Jean Honore M Feyen; Janos Pless
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-06-06
Filing date: 1989-05-30
Publication date: 1992-12-28
Also published as: KR910000178A; AU3604289A; BE1004038A4; IT8948041A0; EP0351354A3; GB2219503A; US5145837A; CH680924A5; GB2219503B; NL8901435A; DK273089D0; GB8813339D0; EP0351354A2; ZA894280B; SE8902042D0; JP2809707B2; IT1231521B; FR2632188B1; PT90753A; FR2632188A1

Description

A találmány tárgya eljárás szomatosztatin-analógot vagy -származékot tartalmazó, ízületi gyulladás kezelésére alkalmazható új gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány azon az új felismerésünkön alapszik, hogy a szomatosztatin-analógok és -származékok az ízületi gyulladás kezelésére alkalmazhatók.

Ennek alapján a találmány új, hatóanyagként szomatosztatin-analógokat és -származékokat szabad bázis, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói alakjában tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

E gyógyászati készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hígító- vivő-, és egyéb segédanyagokkal összekeverve ízületi gyulla5 dás kezelésére alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az „ismert módon előállított” kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel.

A szomatosztatin egy gyűrűs dodekapeptid szerke10 zeti egységet magában foglaló tetradekapeptid, képlete:

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

2 3 4 5 6 7

A szomatosztatin gátolja a növekedési hormon (az alábbiakban: GH), inzulin, glukagon felszabadulását, és csökkenti a gyomornedv elválasztását.

A „szomatosztatin-analógokon és -származékokon” olyan egyenes szénláncú vagy gyűrűs polipeptideket értünk, amelyek a természetes eredetű szomatosztatin tetradekapeptidből származtathatók úgy, hogy abból egy vagy több aminosavcsoport hiányzik, és/vagy azt egy vagy több más aminocsoport (aminosavcsoport) helyettesíti; vagy ahol egy vagy több eredeti funkciós csoportot egy vagy több más funkciós csoport helyettesít, és/vagy egy vagy több eredeti csoportot egy vagy több más izoszter csoport helyettesít. A „szomatosztatin-analóg és -származék” definíció a megfelelő, cukorcsoportokat tartalmazó peptidekre is vonatkozik; és - teljes általánosságban - a biológiailag aktív peptid valamennyi olyan módosított származékát magában foglalja, amely az eredeti szomatosztatin pepiidéhez hasonló hatást fejt ki, például kötődik a szomatosztatin receptorokhoz, és gátolja a GH elválasztását.

A szomatosztatin gyűrűs, áthidalt gyűrűs és egyenes szénláncú analógjait és származékait, valamint azok előállítási eljárásait közük például: a 4310518 és 4235 886 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 0029 310, 0029 579, 0063 308, 0070021, 0215 171, 0203 031, 0214872, 0 143 307, 0298 732 és 0277 419 számú európai közrebocsátási iratok; valamint a 900 089 számú belga szabadalmi leírás.

A találmány szerinti eljárásban különös előnnyel alkalmazható vegyület a (IVa) képletű H-(D)Phei I

Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, továbbá a (IVc) képletű

N^a-[a-glükozil(l-4)-dezoxifruktozil]-(D)PheCys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek lehetnek szabad formában vagy savaddíciós só formájában. A savaddíciós sók szerves vagy szervetlen savakkal képezhetők; ilyen savaddíciós sók például a hidrokloridok és az acetátok.

A szomatosztatin-analógokról és -származékokról

10 11 12 13 14 általában közölték, hogy gátolják a GH, glukagon gyomorsav és inzulin elválasztását.

A hormonok kiválasztására gyakorolt gátló hatásuk folytán szomatosztatin-anal ógokat és cukorszármazékaikat kipróbálták akromegáüa, hormonok által a gyomor-bél traktus belső elválasztású mirigyeiben kiváltott tumorok, gyomorfekély, a gyomor-bél traktusban bekövetkező vérzések és pankreatitisz kezelésére. A kezelések során a cukorszármazékok hosszabb időn keresztül fejtettek ki hatást, mint a módosítatlan szomatosztatinok.

Az ízületi betegségek összefoglaló név, ízületi lokalizációjú reumás megbetegedéseket jelöl. A reumás megbetegedések lehetnek gyulladásos és degeneratív jellegűek. A gyulladásos megbetegedések csoportjába tartozik a reumás láz és a reumás ízületi gyulladás számos különleges alakja. Közülük a rheumatoid arthritis a porcfelszín roncsolásával járó gyulladásos folyamat. A degeneratív megbetegedések közé sorolják többek között a csontízületi gyulladást, amelynek előrehaladott esetében az ízületet alkotó csontvégek súlyosan deformálódnak. Az ízületi gyulladásos megbetegedések az ízületet alkotó csontok elváltozásain és az ízületi rés módosulásán kívül az ízületet alkotó csontok felületét bevonó porc elváltozásait is magukban foglalják [Orvosi lexikon, Akadémiai kiadó, Bp. 1967, 276277,280-281, 1152; DORLAND’S Illustrated Medical Dictionary, 27. kiadás, 1988, W. B. Saunders Comp., Philadelphia - London - Toronto - Montreal - Sydney -Tokyo, 147,277-278; 1197],

A csontok és porcok degeneratív és gyulladásos folyamatai gyakori rendellenességek, amelyeknek a mechanizmusa még nem ismeretes teljesen. így a nehezen kezelhető reumás ízületi gyulladás közönséges rendellenesség, különösen a népesség idősebb részében.

A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek kedvező hatást fejtenek ki az ízületi gyulladásra. Ez a hatás meglepő azért, mert nem volt arra vonatkozó ismeret, hogy közvetlen kapcsolat állna fenn hormonok túlzott mértékű kiválasztása és a csontokban és porcokban lejátszódó degeneratív és gyulladásos folyamatok között.

HU 206 633 Β

A találmány egyik jellemző vonása révén az alábbi lehetőségek adódnak:

1. Módszer ízületi gyulladásos betegségek és csont vagy porc degeneratív és gyulladásos folyamatainak kezelésére egy rászoruló egyénen; ez az eljárás abban áll, hogy a beteg egyén számára egy találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.

2. Módszer csont vagy porc degeneratív és gyulladásos folyamatainak kiegészítő vagy támogató kezelésére; például ízületi gyulladásos betegségek kezelésére; ez az eljárás abban áll, hogy a beteg egyén számára egy találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány szerinti eljárás révén megvalósítható fenti módszerek, például reumás szövetek és ízületi betegségek - így ízületi gyulladás, reumás ízületi gyulladás, csont-ízületi gyulladás, többszörös porcgyulladás, csigolyaízületi bántalmak (például csigolyaízületi merevség), Reiter-féle tünetcsoport, pszoriázisos ízületi gyulladás, bélbántalmakkal járó ízületi gyulladás, lupus erythematosus-szal járó ízületi gyulladás és érgyulladásos tünetcsoportok - kezelésére, valamint a humorális, rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére.

A találmány egy másik vonatkozása révén a következők valósíthatók meg:

2. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek felhasználása bármely, a fentiekben meghatározott kezelési módszer szerint;

3. a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek felhasználása gyógyászati készítmények előállítására bármely, a fentiekben meghatározott kezelési módszer megvalósítására;

4. gyógyászati készítmények előállítása a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületekből: ez az eljárás abban áll, hogy a fenti vegyületeket egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal összekeverjük.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek fentebb konkrétan meghatározott betegségekben való használhatóságát egyrészt standard farmakológiai vizsgálatokkal, másrészt klinikai vizsgálatokkal támasztottuk alá, amelyeket az alábbiakban részletesen leírunk.

1. A mellékpajzsmirigy-hormonnal (rövidítve: PTH) serkentett prosztaglandin E₂ (PgE₂) termelődésre kifejtett gátló hatás

Egérkoponyacsontból U. L. Ivey és munkatársai módszerével [J. Clin. Invest. 58, 1327 (1976)] szervtenyészetet készítettünk az alábbiak szerint.

Újszülött, 5-6 napos CD-I törzsű egerek homloki és nyakszirti csontjait a szagittális varrat hosszában végzett metszéssel kivettük, és 1 mg/ml szarvasmarha-szérumalbumint, penicillint és sztreptomicint tartalmazó 2 ml BGJ közegben 35 mm átmérőjű, műanyagból készült szövettenyésztő tálban tenyésztettük.

órás előtenyésztő időszak után a közeget 10^-9 mól/1 koncentrációban PTH-t és 10^-6 -10^-9 mól/1 koncentrációban a találmány szerint alkalmazott vegyületet tartalmazó BGJ közeggel cseréltük ki. A sejteket további 48 órán át tenyésztettük. A tenyésztőedényeket a tenyésztés teljes időtartama alatt rázóasztalon percenként 15 lengés sebességgel 5% szén-dioxidot tartalmazó nedves levegőatmoszférában 37 °C hőmérsékleten rázattuk, majd az így kapott koponyacsont-tenyészetet összegyűjtöttük, és 4 °C-on tároltuk.

A közeg alikvot részében standard radioimmun-méréssel meghatároztuk a prosztaglandin E₂ mennyiségét. Megfigyeltük, hogy a prosztaglandin E₂ koncentrációja csökkent.

Az alábbi táblázatban összegeztük a (IVa) képletű vegyület alkalmazása során kapott adatokat.

	Dózis mól/1	PGE2-szintézis pikogramm/ml
Kontroll		20
PTH	10-10	50
PTH	10-10	60
+
(IVa) képletű vegyület	io-⁷
PTH	ΙΟ’⁷	340
PTH	10'⁹	40
+
(IVa) képletű vegyület	10’⁷
(IVa) képletű vegyület	10⁷	85

Látható, hogy a (IVa) képletű vegyület 10'⁷ mól/1 koncentrációban a prosztaglandin E₂ szintézisét teljesen meggátolta.

2. Freund-féle adjuváns artritisz próba

E vizsgálat során Pearson és munkatársai módszerét alkalmaztuk [Arthritis and Rheumatism 2,400 (1959)].

Vegyes nemű, 150 g testsúlyú OFA vagy Wistar-patkányoknak 0,6 mg liofilizált, hővel elölt Mycobacterium smegmatis-t (rövidítve: LHMS) tartalmazó 0,1 ml ásványolajas szuszpenziót adagoltunk bőrön át (intrakután úton) faroktőbe vagy a bal hátsó talpba. Közvetlenül az LHMS befecskendezése után megkezdtük a vizsgálandó anyag szubkután adagolását különböző dózisokban, és ezt 1-18 napon át folytatttuk, hogy a kifejlődő ízületi gyulladás elleni hatást meghatározzuk; illetve a 14. napon elkezdve a 20. napig végeztük az adagolást, hogy a kifejlődött ízületi gyulladásra gyakorolt hatást megállapítsuk. Az ízületek duzzadását a kísérlet befejezésekor mikrokaliberrel állapítottuk meg. A vizsgálandó anyag ED₅₀-értékének azt az adagot tekintettük, amely az ízület duzzadtságának 50%-os csökkentését eredményezte a kezeletlen kontrollállatokkal összehasonlítva.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek, különösen a (IVa) képletű vegyület szubkután úton 0,1-500 pg/kg dózisban adagolva a fenti vizsgálati modellen az ízületi gyulladásos reakciókat a kontrollállatokkal összehasonlítva csökkentette.

3. A részleges meniszkusz (térdízületi porcogó) kimetszése után kialakuló degeneratív károsodás gátlása nyúlon

HU 206 633 Β

E vizsgálatot R. V. Moskowitz módszerével végeztük [Arthritis and Rheumatism 16, 397 (1973)]. A részleges meniszkusz-kimetszés által előidézett károsodások hasonlítanak a csont-ízületi gyulladás során megfigyelt, degeneratív ízületi bántalmakhoz.

Altatott nyulak jobb térdéből a meniszkuszt részlegesen kimetszettük (a fentebb idézett közleményben ismertetett módszerrel), majd az állatokat szabadon hagytuk mozogni. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket 12 héten át naponta 0,1— 500 pg/kg mennyiségben adagoltuk, majd az állatokat leöltük. Az állatok műtött térdében megvizsgáltuk a csontkinövéses nyúlványokat, üregeket, fekélyes és más degeneratív károsodásokat.

E vizsgálati eljárás során a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek, különösen a (IVa) és (IVc) képletű vegyületek gátolták a nyulak térdében részleges meniszkusz-kimetszés által előidézett degeneratív károsodások kialakulását.

4. Reumás ízületi gyulladás

4.1 Az 1. klinikai vizsgálat nő- és férfibeteget, akiknek életkora legalább 18 év volt, és az Amerikai Reumaorvosok Társasága (ARA) által megállapított kritériumok szerint aktív fázisú ízületi gyulladásban szenvedtek, kettős-vak kísérletnek vetettünk alá.

Olyan betegeket is választottunk, akik a kísérlet megkezdése előtti, legalább 6 hónap során reumás izületi gyulladásban szenvedtek. Megkívántuk, hogy a betegeken az alábbi tünetek közül legalább három megnyilvánuljon:

a) több, mint három duzzadt ízület;

b) a reggeli merevség időtartama 45 percnél hoszszabb;

c) a vérsüllyedés (Westergen szerint meghatározva) 30 mm-nél nagyobb;

d) hatnál több fájdalmas vagy nyomásérzékeny ízület;

e) a markolás erősségének abnormális változása: férfiaknál 175, nőknél 125 Hgmm-nél kisebb érték;

f) az orvos általános értékelése alapján, 1-től 5-ig terjedő skálával pontozva felvételkor legalább „3” pontérték.

A betegek a klinikai kísérlet eló'tt legalább 3 hónapig aranykészítményt, d-penicillamint vagy metotrexátot kaptak; felvételkor betegségük aktív állapotban volt; ízületeik működési zavarai és fájdalomérzésük együttesen nyilvánultak meg.

A vizsgálatból célszerűen kizártuk azokat a betegeket,

a) akiknek kortörténete rosszindulatú betegségre utalt, vagy akik súlyosabb vagy ismétlődő fertőzésekben, súlyos szívbetegségben, súlyos légzési betegségben vagy inzulinfüggő cukorbetegségben szenvedtek;

b) akik az ARA-definíció szerint a IV. funkcionális osztályba tartoztak;

c) akik e vizsgálatot megelőző hónap során bármely, kutatási fázisban lévő gyógyszert kaptak;

d) akik imuránnal vagy teljes besugárzással járó kezelést igényeltek;

e) akiknek klinikailag jelentős laboratóriumi, abnormális értékei a kezelés biztonságát és/vagy a vizsgálati vegyület hatásának megállapítását zavarhatták;

f) akiknek súlyos máj-, vese-, szív- vagy gyomor-bélrendszeri betegsége, vagy műtét utáni állapota a vizsgálati vegyület felszívódását, metabolizmusát vagy kiválasztását befolyásolhatta;

g) akiknek kortörténetében alkoholizmus vagy gyógyszervisszaélés szerepelt; valamint

h) akik a vizsgálat előtti utolsó 3 hó folyamán nagyobb szervrendszert esetleg toxikusán érintő gyógyszereket kaptak.

Véletlenszerűen választottuk ki azokat a betegeket, akik a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületet vagy placebót kaptak 8 héten át, amelyet 4 hetes kimosási időszak követett.

Az 1. héten a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyület adagolására véletlenszerűen kiválasztott betegek az 1-4. napon 50 pg, az 5-7. napon 100 pg vizsgálati vegyületet kaptak. Azokat a betegeket, akik az 1. hét végén a 100 pg-mal végzett kezelésre jól reagáltak, a vizsgálat végéig (azaz a 8. hét végéig) ugyanazzal az adaggal kezeltük. A nem reagáló betegek adagját a következő hetekben felemeltük. A betegeket a vizsgálat időtartama alatt állandó mennyiségben adagolt nemszteroid gyulladáscsökkentő szerrel és/vagy prednizonnal lehetett kezelni; törekvésünk arra irányult, hogy a vizsgálat kezdetén alkalmazott kezelést, adagolást és adagolási időrendet állandóan fenntartsuk.

A klinikai hatást és a biztonsági paramétereket a 12 hetes időszakban az alábbiak szerint értékeltük ki:

a) az ARA-definíció szerinti funkcionális osztály (IIII);

b) a reggeli merevség időtartama a kiértékelés előtti napon;

c) a markolás erőssége (Hgmm);

d) 15 méter távolság megtételéhez szükséges idő (mpben);

e) gombolási próba (mp-ben) szabványos, 5 gombot tartalmazó sorozattal: a betegnek ki kellett gombolnia, majd visszagombolnia mind az 5 gombot, s közben csak az egyik kezét használhatta; a jobb és bal kezet külön-külön értékeltük;

f) a betegség mértékének kiértékelése a vizsgáló orvos által, ötpontos skála alapján;

g) a terápia eredményeinek kiértékelése a 0. (alapszintű) héttel összehasonlítva ötpontos skála alapján, a vizsgáló orvos által; és

h) minden egyes ízület fájdalmának, nyomási érzékenységének és duzzadtságának pontozásos értékelése.

A vizsgálat során a betegeknek a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületet, például a (IVa) vagy (IVc) képletű vegyületet szubkután úton naponta körülbelül 50 pg-tól körülbelül 500 pg-ig terjedő menynyiségben, vagy orálisan naponta körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 10 mg-ig terjedő mennyiségben egyszerre, vagy napi 4 részletben adagoltuk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyüle4

HU 206633 Β tekkel kezelt betegek reumás ízületi betegségének állapota javult.

4.2. A 2. klinikai vizsgálat olyan reumás ízületi gyulladásban szenvedő beteget, akik megfeleltek az alábbi követelményeknek, 6 hónapon át kezeltünk egy találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyülettel, majd a kezelés megszakítása után 6 hónapon át havonta ellenőriztük.

A felvételkor az alábbi kritériumokat alkalmaztuk:

a) az ARA-kritériumok alapján meghatározott, kifejezett vagy klasszikus, súlyosbodó reumás ízületi gyulladás;

b) I, II vagy ΙΠ funkcionális osztályú kórállapot;

c) a betegség súlyossága I, II vagy III fokozatú;

d) a beteg életkora legalább 18 év;

e) a reumás ízületi gyulladás 16 éves életkor után lépett fel;

d) a beteg válaszképes ízületi betegségben szenvedett (az ízület aktív gyulladási fázisban volt, azonban mozgáskészségének legfeljebb 50%-át vesztette el); és ízületi gyulladás elleni gyógyszeres kezeléssel szemben válaszképes volt az alábbiak alapján:

i) a betegnek 6 vagy több ízülete aktív gyulladási fázisban volt, azonban terápiával szemben potenciálisan válaszképes maradt, és az alábbi kritériumok közül legalább kettőt kielégített

- 9 vagy több válaszképes, nyomásérzékeny ízülettel rendelkezett;

- reggeli merevsége legalább 45 percig tartott;

- Westergren szerinti vérsüllyedése legalább 28 mm/óra értéknek adódott;

ii) a beteget nemszteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, vagy második fokozatú gyógyszerhatóanyagokkal sikertelenül kezelték.

Kizártuk a vizsgálatból azokat a betegeket, akiken az alábbi tünetek mutatkoztak:

a) IV. súlyossági fokozatú betegség;

b) IV. osztályú funkciós kapacitás;

c) trombocitopénia és/vagy leukopénia;

d) rosszindulatú betegséget magában foglaló kórtörténet;

e) krónikus májbetegség és/vagy jelentősebb vesemegbetegedés;

f) cukorbetegség;

g) kizártuk azokat a betegeket, akiket a vizsgálat megkezdése előtti 4 hét során ízületbe (intraartikulárisan) adagolt szteroidokkal kezeltek; továbbá,

h) akiket első fokozatban alkalmazott gyógyszerekkel legalább 6 hónapon át kezeltek; és

i) azokat, akik a vizsgálatot megelőző 4 hétnél rövidebb időn belül napi 10 mg-nál nagyobb dózisban orálisan szteroidokat szedtek;

j) mellőztük aranykészítmények, D-penicillamin, malária elleni és citotoxikus hatóanyagok egyidejű alkalmazását.

A kiválasztott betegek beleegyezése után a kezdeti állapotnak megfelelő (alapszintű) méréseket végeztünk. A kórtörténet megállapítását és a fizikai vizsgálatot a klinikai kísérlet megkezdésekor és befejezésekor végeztük. A vizsgálat kezdetén, majd havonta, és a vizsgálat befejezésekor az alábbi reumatológiai ellenőrzéseket mindig ugyanaz az orvos mindig azonos napszakban végezte, a mérési értékek napszaki változásainak elkerülése céljából:

- az izületi nyomásérzékenységet a Ritchie-féle „ízületi index” alapján [J. Rheumatol. 15, 492 (1986)], előnyösen délután értékeltük ki;

- a beteget globálisan értékeltük;

- a fájdalomérzést értékeltük;

- a klinikus globálisan értékelte a betegség mértékét;

- a funkciós állapotot mértük a „Mactar” módszerrel [J. Rheumatol. 14, 446 (1987)]; valamint a módosított „egészségértékelő kérdőívvel” [Arthritis Reum. 23,137 (1980)];

- mértük a reggeli merevséget;

- hetenként ellenőriztük a betegnaplót.

Az alapszintű értékek és a következő mérési értékek között megfigyelt különbségeket az átlagértékek és arányok párosított adatainak alapján, megfelelő statisztikai módszerrel elemeztük.

E klinikai vizsgálat során a betegeknek a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületet, például a (IVa) vagy (IVc) képletű vegyületet szubkután úton naponta körülbelül 50 pg-tól körülbelül 500 pg-ig terjedő mennyiségben, vagy orálisan naponta körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 10 rng-ig terjedő mennyiségben egyszerre vagy több részletben adagoltuk.

A 6 hónapos kezelés után javult azoknak a betegeknek az állapota, akiket egy találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyülettel a fentebb megadott dózisokban, például szubkután úton naponta 100-450 pg (IVa) képletű vegyülettel kezeltünk.

A fentiekkel egyenértékű eredmények voltak elérhetők olyan vizsgálatokban, amelyeket a fentebb megnevezett más betegségek (például csont-ízületi gyulladás) kezelése céljából a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületekkel, különösen a (IVa) vagy (IVc) képletű vegyület azonos vagy egyenértékű adagjaival végeztünk.

Vizsgálatokat végeztünk a H-(D)PheCys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH₂, a H-(D)PheCys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH₂ és a β-naftil (D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH₂ képletű vegyületekkel is, és e vizsgálatok alapján megállapítottuk, hogy e vegyületek a (IVa) és (IVc) képletű vegyületekhez hasonló hatásokat mutatnak.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek, így a (IVa) képletű vegyület például parenterálisan, így szubkután úton, vagy orálisan adagolhatók. A megfelelő adag változó, és függ például az alkalmazott szomatosztatin-analógtól, a gyógyszer befogadójától, az adagolás módjától és a kezelésre szoruló állapot súlyosságától. Az alkalmazható adagok a gyomor-bélrendszeri, endokrin (GI) daganatok - például vipómák - vagy akromegália kezelése során alkalmazott menynyiségektől azok tízszereséig terjedhetnek.

HU 206 633 Β így például a Gl daganatok kezdetben naponta egy vagy két alkalommal szubkután úton befecskendezett 0,05 mg (IVa) képletű vegyülettel kezelhetők, majd az adag napi három alkalommal adott 0,2 mg-ig növelhető. Akromegália kezelése során naponta szubkután úton 100-300 pg (IVa) képletű vegyület alkalmazható. A (IVa) képletű vegyületnek legalább 1 mg mennyisége még jól elviselhető.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (IVa) képletű vegyület javasolt napi dózisa 0,025-1 mg, előnyösen 0,1-1 mg, amelyet például egyszerre, vagy naponta 2-4 részre osztva, vagy tartós felszabadulást biztosító formában adagolunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek bármely szokott módon, különösen enterálisan, például tabletták vagy kapszulák alakjában, vagy előnyösen parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában, például szubkután, intramuszkuláris vagy intraartikuláris úton (közvetlenül ízületbe) adagolhatók. A (IVa) képletű vegyületet előnyösen parenterális befecskendezéssel, például tejsavat tartalmazó injekciós oldat alakjában adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebb a (IVa) képletű anyag. Javasolt ennek alkalmazása szubkután úton napi 50 pg-tól 1 mg-ig terjedő mennyiségben. A (IVc) képletű vegyületet (cukorcsoportot tartalmazó oktreotidot) előnyösen orálisan, például 2 pg-tól 20 mg-ig terjedő adagban, előnyösen 300-5000 pg mennyiségben alkalmazzuk. Az orális adagolásra alkalmas adagolási egység például a (IVc) képletű vegyületet körülbelül 0,5 pg-tól körülbelül 10 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatjaA találmány szerinti eljárás során alkalmazott vegyületeket úgy alakíthatjuk gyógyászati készítményekké, hogy gyógyászati szempontból elfogadható hígítóés vivőanyagokkal összekeverjük, és kényelmes adagolást biztosító gyógyszerformává alakítjuk.

Az alábbiakban példákat adunk meg a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására. E példák nem korlátozó jellegűek.

Koncentráció (ml-enként)

1. Ampullázott készítmények

	1. példa	2. példa	3. példa	4. példa
A. Oktreotid*	0,05 mg	0,1 mg	0,2 mg	0,5 mg
Mannit	45,0 mg	45,0 mg	45,0 mg	45,0 mg
Tejsav (88%-os)	3,4 mg	3,4 mg	3,4 mg	3,4 mg
Nátrium-hidrogén-karbonát	4,2 pH-ig	4,2 pH-ig	4,2 pH-ig	4,2 pH-ig
Injekciós célra alkalmas víz	1 ml-ig	1 ml-ig	1 ml-ig	1 ml-ig
Szén-dioxid	amennyi szükséges

	5. példa
Oktreotid*	0,2 mg
Nátrium-klorid	7,5 mg
Tejsav (88%-os)	3,4 mg
Nátrium-hidrogén-karbonát	4,2 pH-ig
Injekciós célra alkalmas víz	1 ml-ig
Szén-dioxid	amennyi szükséges

2. Fiolák

	6. példa
Oktreotid*	0,2 mg
Mannit	45,0 mg
Tejsav (88%-os)	3,4 mg
Fenol	5,0 mg
Nátrium-hidrogén-karbonát	4,2 pH-ig
Injekciós célra alkalmas víz	1 ml-ig
Szén-dioxid	amennyi szükséges

' 87%-os hatóanyag-tartalmú peptid-acetát alakjában

A fenti készítményeket szabványmódszerrel állítjuk elő, például 50 literes tételekben, amelyekből szén-dioxid atmoszférában körülbelül 43 000 1 ml-es ampullát vagy 8400 fiolát készítünk. A készítményeket szűrjük (például 0,2 mikron lyukbőségű szűrőn, például 67 Pa nyomáson), majd aszeptikus körülmények között ampullákba vagy fiolákba töltjük.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek a fentebb leírt betegségek kezelésében szükséges adagokban jól elviselhetők. E vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak mind a hatása, mind az elviselhetősége azonos a szabad formákéval vagy hasonló azokéhoz.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógot vagy szomatosztatin-származékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve ízületi gyulladásos betegségek és csontok vagy porcok degeneratív és gyulladásos folyamatainak kezelésére alkalmazható

60 gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

HU 206 633 Β
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot reumás ízületi gyulladás és csont-ízületi gyulladás kezelésére alkalmazható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított, hatóanyagként

H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol képletű vegyületet alkalmazunk szabad formában vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított, hatóanyagként

H-(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH₂ képletű vegyületet alkalmazunk szabad formában vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított, hatóanyagként

H-(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH₂ képletű vegyületet alkalmazunk szabad formában vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában.
6. Az 1. igénypont eljárás, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított, hatóanyagként β-naftil1 j (D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH₂ képletű vegyületet alkalmazunk szabad formában vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N“-[a-glükozil(l-4)-dezoxifruktozil]-(D)PheCys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol képletű vegyületet alkalmazunk szabad formában vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában.