JP2017503841A - ウイルス性結膜炎に対し有効な組成物 - Google Patents
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Description
実施例1
A549細胞を、ウエル当たり1.7*104細胞の細胞密度で96ウエルプレートに播種し、4.5g/lのグルコースを含む標準的DMEM組織培地中で24時間培養した。種々の量のカラギーナンポリマーおよびNaClを含むウイルス懸濁液を調製し、20分の最少時間、インキュベートした。細胞を所定濃度およびウエル当たり1.3*103感染単位のウイルス力価で試験物質(=カラギーナンポリマー)を含むウイルス懸濁液に感染させた。感染の1時間後、ウイルス接種を解除し、2.5%W/Vのカルボキシメチルセルロース(CMC)、試験する量の濃度のカラギーナンポリマーおよびNaCl塩を含む半液体オーバーレイを加えた。細胞を37℃で5日間インキュベートした。その後に、上清を取り除き、細胞をPBSで3回洗浄し、氷冷メタノール/アセトン(1:1)混合物を使って免疫染色用に固定した。細胞をブロッキング緩衝液(Biolegend)で45分間さらにインキュベートし、さらに、1:1000希釈のマウス抗アデノウイルス抗体と共にインキュベートした。1時間のインキュベーション後、再度細胞を0.1%ツイーン20を含む洗浄緩衝液を使って3回洗浄し、その後、1:1000希釈のHRP標識抗マウスIgG抗体と共に1時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで3回洗浄して、TMB基質(Biolegend)を添加した。10分間の反応時間後に、1Nの硫酸を加えて、反応を停止させた。
実施例2
ウイルスおよび実験試験用試料の予防的プレインキュベーション、細胞の感染および2.25%のカルボキシメチルセルロース(CMC)を含む半液体オーバーレイ培地を使った感染後処置を含む設定に基づき、MDCK細胞に対しアッセイを行った。アッセイマトリックスを、貯蔵溶液の最初の1:3希釈から得られた2:1の比率の培地および試料マトリックスから構成した。
実施例3
イオタカラギーナン::2.4mg/ml
マンニトール:36.4mg/ml
モル浸透圧濃度:200mOsm/L(浸透圧:192mOsm/kg)
粘度:76mPa・s
調整量の水を加えて100%とする
実施例4
イオタカラギーナン:1.2mg/ml
マンニトール:36.4mg/ml
モル浸透圧濃度:200mOsm/L(浸透圧:193mOsm/kg)
粘度:8〜15mPa・s
調整量の水を加えて100%とする
実施例5
実施例6
H7N7亜型のインフルエンザウイルスは眼の感染を介して、主に身体に侵入する。H7N7亜型は、ヒトおよびマウスに対し高度な病原性があることが示されている。最悪のケースとして、ウイルスが感染の一次部位から肺に広がると、致死という結果になる可能性がある。C57BL6マウスでは、インフルエンザウイルスH7N7A/七面鳥/ドイツ/R11/01の眼内感染により、致死の結果になる。このモデルを使って、実施例4に記載の医薬組成物の試験を行った。
実施例7(f2)
イオタカラギーナン:2.4mg/ml
マンニトール:23.50mg/ml
Na2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA):1mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
モル浸透圧濃度:195mOsm/kg
粘度:7.9mPa・s
pH=6.8
実施例8(f4)
イオタカラギーナン:2.4mg/ml
マンニトール:38.4mg/ml
Na2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA):1mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
モル浸透圧濃度:291mOsm/kg
粘度:12.4mPa・s
pH=6.70
実施例9(f4S)
イオタカラギーナン:2.4mg/ml
ソルビトール:40.0mg/ml
Na2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA):1mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
モル浸透圧濃度:291mOsm/kg
粘度:15.7mPa・s
pH=6.79
実施例10(f5d)
イオタカラギーナン:3.20mg/ml
マンニトール:38.4mg/ml
Na2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA):1mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
モル浸透圧濃度:290mOsm/kg
粘度:44.8mPa・s
pH=6.77
実施例11(f5S)
イオタカラギーナン:3.2mg/ml
ソルビトール:40.0mg/ml
Na2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA):1mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
モル浸透圧濃度:289mOsm/kg
粘度:43.6mPa・s
実施例12
一定速度の撹拌下、イオタカラギーナンを水中に溶解して、2.4mg/mlの溶液を得た。その後、全ての他の化合物を加え、一定速度の撹拌下で溶解した。最終の溶液を約80℃に加熱し、ガラス繊維プレフィルターを備えた0.22μmセルロースアセテート膜を通して濾過滅菌した。
粘度計Reoplus/32V3.4021004590−33024を使って粘度を測定した。分析は各試料に対し2つの異なる測定により行い、それぞれ3つの記録時点(20、40および60秒)を含めた。
実施例13
AdV8およびAdV19のインビトロ複製抑制により、製剤7〜11の抗ウイルス活性を試験した。
細胞:
アッセイの24時間前に、1.7x104細胞を96ウエル組織培養皿に播種した。
それぞれのプラセボ中で、試験試料の4倍濃縮1:1.77希釈系列を調製した。
一定分量のウイルスストックを冷たい水道水中で解凍し、ボルテックスで短時間撹拌した。それぞれのプラセボ中で4倍濃縮ウイルスを調製した。
等容積の2倍濃縮の系列希釈試験試料または希釈培地(感染対照、非感染対照)を混合することにより、オーバーレイ培地を調製した。
細胞を100μlのオーバーレイ培地と共に、37℃で5日間インキュベートした。
オーバーレイ培地を100μlのPBS(ダルベッコのCa、Mg不含PBS)で希釈し、吸引した。プレートを900rpmのマイクロプレート振とう器で短時間撹拌することにより、100μlのPBSで2回洗浄した。ペーパータオル上でプレートをタッピングすることにより残留液体を除去した後、100μlの冷メタノール/アセトン混合物を細胞に加えた。プレートを−20℃で20〜30分間インキュベートした。その後、固定液を吸引し、プレートを乾燥させた。
実施例14
試験製剤:
(f2/EDTA):
イオタカラギーナン:2.4mg/ml
マンニトール:23.50mg/ml
Na2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA):1mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
(EDTA不含f2):
イオタカラギーナン:2.4mg/ml
マンニトール:23.50mg/mlNa2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
Claims (22)
- 抗ウイルス的に有効な量の活性抗ウイルス成分としてイオタカラギーナンを含む医薬組成物であって、すぐに使用できる状態の製剤としての前記組成物は、0.5%W/V以下の金属ハロゲン化物塩含量であり、D種アデノウイルスまたはインフルエンザAウイルスH7亜型により引き起こされるウイルス性眼感染症の局所予防処置もしくは局所治療処置における薬物として使用するための組成物。
- 0.1%W/V以下の前記金属ハロゲン化物塩含量であるか、または金属ハロゲン化物塩を実質的に含まない、請求項1に記載の使用するための組成物。
- 前記金属ハロゲン化物塩が、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムからなる群から選択される、請求項1または2に記載の使用するための組成物。
- 単糖類、二糖類、オリゴ糖、および低分子量ポリオールからなる群から選択される浸透圧調節剤をさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用するための組成物。
- 前記浸透圧調節剤が、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、グリセリン、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、トレイトール、およびマルチトールからなる群から選択される、請求項4に記載の使用するための組成物。
- pH調整剤、界面活性剤、抗菌性保存剤、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも1種の眼科学的に適合性のある添加剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用するための組成物。
- すぐに使用できる状態の製剤の0.05重量%〜1重量%(両端含む)の濃度のイオタカラギーナンを含む局所投与用の眼用医薬組成物であって、前記すぐに使用できる状態の製剤としては、0.5%W/V以下の金属ハロゲン化物塩含量である組成物。
- イオタカラギーナンの濃度が、すぐに使用できる状態の製剤の0.1重量%〜0.5重量%である、請求項7に記載の組成物。
- 0.1%W/V以下の前記金属ハロゲン化物塩含量であるか、または金属ハロゲン化物塩を実質的に含まない、請求項7または8に記載の組成物。
- 前記金属ハロゲン化物塩が、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムからなる群から選択される、請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 単糖類、二糖類、オリゴ糖、および低分子量ポリオールからなる群から選択される浸透圧調節剤をさらに含む、請求項7〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記浸透圧調節剤が、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、グリセリン、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、トレイトール、およびマルチトールからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- pH調整剤または緩衝系、界面活性剤、抗菌性保存剤、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも1種の好適する眼適合性のある局所用添加剤をさらに含む、請求項7〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 水を更に含む、請求項7〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記浸透圧調節剤がマンニトールまたはソルビトールから選択され、前記少なくとも1種の適合性のある眼科的添加剤がpH調整剤または緩衝系であり、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA)をさらに含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記イオタカラギーナンが0.2重量%〜0.4重量%の範囲の濃度で存在する、請求項15に記載の組成物。
- 前記エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA)が0.05%〜0.2%(W/V)の濃度で存在する、請求項15または16に記載の組成物。
- 前記エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA)が0.1%(W/V)の濃度で存在する、請求項16に記載の組成物。
- 前記緩衝系がNa2HPO4/クエン酸の混合物である、請求項15〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 10〜50mPa・sの範囲の粘度、6.0〜8.0の範囲のpH値、および280〜320mOsm/kgの範囲の浸透圧を有する、請求項15〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 界面活性剤、抗菌性保存剤、および抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも1種の眼科学的に適合性のある添加剤をさらに含む、請求項15〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 次の組成を有する点眼薬の形態の、請求項15〜20のいずれか1項に記載の組成物:
イオタカラギーナン:3.2mg/ml
ソルビトール:40.0mg/ml
Na2HPO4:3.67mg/ml
クエン酸:0.46mg/ml
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物(EDTA):1mg/ml
調整量の水を加えて100%とする
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