CN105939720A - 有效对抗病毒性结膜炎的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其用作用于预防性或治疗性局部处置由D亚型的腺病毒或H7亚型的A型流感病毒引起的病毒性眼感染的药剂。其即可使用制剂形式的组合物包含ι角叉菜胶作为抗病毒活性成分，并且基本上不含金属卤化物盐或含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。

Description

有效对抗病毒性结膜炎的组合物
技术领域
本发明属于病毒学和应用医学领域，其涉及包含ι角叉菜胶的组合物及它们作为药剂在预防性或治疗性处置病毒引起的结膜炎中的用途。
发明背景
流行性角膜结膜炎(EKC)是侵害结膜和角膜两者的严重的接触传染性眼感染，由D型腺病毒、主要是8、19、37血清型腺病毒引起。已经分离了超过50种血清型腺病毒，至少有19种记录的血清型导致眼感染。最常相关的导致EKC的血清型包括腺病毒8、19和37，而血清型2-5、7、9、10、11、14、16、21和29频率较低且为严重性较低的形式。由于在普通群体中对腺病毒的天然免疫性的水平低，即，在美国普通群体的低于5％中发现了8型腺病毒抗体，所以每个个体被视为对感染易感。
EKC的特征是结膜炎的典型症状，例如流泪发红的急性发作、异物感和重度痛。症状还包括结膜(结膜炎)和角膜(角膜炎)中的炎症、相关疼痛、水肿、视力下降、流泪、对光敏感、如同眼中存在异物的感觉或知觉和出现假膜。在持续约2-3周的急性期期间，存在病毒并且病毒正在进行复制。在典型病例中，第一只眼被感染，然后，在2-3天内感染扩散至另一只眼。在60％的病例中两只眼都被侵害。第一只眼中的感染通常是更严重的。在大约20-50％的患者中，发生角膜混浊，导致持续数周和数月的视力恶化，在罕见病例中，甚至持续数年。由于该疾病的性质通常是流行性的，所以称为流行性角膜结膜炎(EKC)。腺病毒结膜炎在德国是须报告的感染(参见例如Meyer-Rüsenberg等人,Dtsch Arztebl Int 2011；108(27):475-80)，并且被日本国家传染病流行病学监测(NESID)列为IV类传染病，要求采集、分析和公布发生率的报告。
EKC仍然缺乏有效的治疗，因此，存在巨大的医疗需求未得到满足。聚维酮碘滴眼剂显示仅具有有限的效力，同时导致发炎的眼中有额外的刺激感，有时甚至导致结膜变色。因此，对于患有该疾病的患者和接触这类患者的个体如亲戚、朋友、同事、医师而言，可用于治疗EKC和预防其传播的更相容的药物组合物将是高度期望的。
与主要导致人的呼吸系统疾病的其它流感病毒亚型不同，H7流感病毒感染通常导致眼部症状而非呼吸系统症状(Belser等人,Emerg Infect Dis.2009；15:859–865)。因此，高度期望为治疗病毒性眼感染设计的抗病毒制剂在导致眼疾病的流感爆发期间是有效的。
在眼科学中使用角叉菜胶作为赋形剂和增粘剂是充分确立的。美国专利5,403,841描述了基于角叉菜胶的溶液，其可用于制备药物活性成分的滴眼剂制剂。在接触泪膜时，该溶液形成凝胶，所述凝胶维持与结膜的延长接触，从而防止活性成分从眼表面快速除去和有助于其局部递送。关于基于角叉菜胶或其它带电荷聚合物的眼用原位胶凝系统的综述，参见例如Rupenthal等人,Int J Pharm.2011；411(1-2):69-77和78-85。含有角叉菜胶的聚合物系统也可用于大分子物质的经巩膜递送(Thrimawithana等人,Eur J PharmSci.2011；44(3):399-409)。在任意上述文件中均没有提及或隐含公开角叉菜胶的固有药物活性。
使用角叉菜胶作为赋形剂和/或膜模拟物的一些眼用药物制剂含有抗病毒剂。例如，国际专利申请WO 2007/039201要求保护了用于治疗疱疹性角膜炎的溴夫定的光稳定制剂。还已知角叉菜胶和相关的阴离子型聚合物膜模拟物可用于意欲用于清洁和储存接触透镜的溶液中，在那里它们改善了所述溶液的收敛性质，所述溶液含有具有广谱抗微生物活性的低分子量物质如过氧化氢、硼酸盐或西吡氯铵(参见WO 2009/152028和WO 2010/038129)。抗病毒或抗炎作用没有归因于这些溶液的角叉菜胶成分。
基于天然有机聚合物的眼用制剂已知明确地是为治疗结膜发炎而设计的。例如，国际专利申请WO 2005/046562要求保护了用于这类治疗目的的硫酸化透明质酸。在该公开文献中未提及角叉菜胶。
Stiles等人(Invest Ophthalmol Vis Sci 2008；49(4):1496-1501)报道了用λ-角叉菜胶的眼用制剂治疗患有实验诱发的疱疹性角膜炎的猫缩短了动物传染性的持续时间，虽然结膜炎的临床过程未缩短。该论文仅解决了由猫科动物疱疹病毒引起的结膜炎症；未提及腺病毒和非λ类别的角叉菜胶。
在WO 2009/027057中，公开了ι-角叉菜胶对抗B-型(呼吸系统)腺病毒的抗病毒作用。然而，在该申请中，未提及可以确定对抗A、C和D亚型的显著作用。
发明简述
现在已经令人惊奇地发现：可以将角叉菜胶、特别是ι-角叉菜胶配制成新的药物组合物以产生对抗D型腺病毒和由所述D型腺病毒导致的感染的抗病毒功效，这与上文讨论的本领域状态的知识相反。
因此，如独立权利要求中所要求保护的本发明涉及这类新的组合物等，它们被认为可用于预防或治疗流行性角膜结膜炎。
如已经在WO 2009/027057中所报道的那样，ι-角叉菜胶在生理条件下、即当将聚合物溶于0.9％NaCl水溶液中时对于对抗D型腺病毒是无效的。然而，偶然地发现，当ι-角叉菜胶溶于不含NaCl的水中时，该聚合物显示出令人惊讶的对抗D型腺病毒的功效。
对这些意外的发现进一步研究产生了如下理念：与生理(0.9％)NaCl溶液相比，在即可使用局部眼用溶液中降低氯化钠含量可以显著地降低对抗A型流感病毒的H7N7亚型的活性所要求的ι-角叉菜胶IC50值。这些特征允许并推荐使用该聚合物来预防和治疗由H7A型流感病毒引起的眼感染。
因此，本发明的一个目的是提供包含角叉菜胶、优选ι-角叉菜胶的药物制剂，其用作用于预防或局部治疗由D型腺病毒或H7型A型流感病毒引起的传染性结膜炎的药剂，更特别地，用作用于预防或局部治疗由腺病毒引起的流行性角膜结膜炎和在流感株H7N7的感染期间发生的结膜炎的药剂。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明涉及适于通过施用于被病毒性结膜炎侵害或处于发生所述病毒性结膜炎的风险中的眼来预防性或治疗性处置所述病毒性结膜炎的药物组合物。“病毒性结膜炎”应当指由病毒引起的结膜感染，如国际疾病分类法(InternationalClassification of Diseases)第10版(ICD-10)的B30代码组所定义的那样。
在一些实施方案中，病毒性结膜炎是归因于腺病毒感染的结膜炎或角膜结膜炎(ICD-10代码分别为B30.1和B30.0)。在其它实施方案中，病毒性结膜炎可以由其它或未指定的病毒引起(ICD-10代码B30.8和B30.9)，可以例如由A型流感病毒的H7N7株引起。
在本发明的上下文中，术语“治疗”或“处置”应当指旨在以如下方式改变病毒性结膜炎的临床过程的治疗性干预：临床症状如眼发红和疼痛、视力障碍和流泪等的严重性低于未使用本发明的制剂进行干预的症状；或所述临床症状持续更短的时间；或具有所述症状的受感染个体保持将引起病毒性结膜炎的传染原传播给另一个体的能力的时间期限缩短；或所述作用的任意组合。
同样，在本发明的上下文中，术语“预防”应当指在首先暴露于本发明的制剂、随后暴露于足以引起病毒性结膜炎(即在没有这类预处置的存在下)的量的传染性病毒物质的健康眼中没有发生病毒感染或没有发生病毒感染的临床相关症状。“部分预防”应当指：如果尽管用本发明的制剂对眼进行了预治疗、但是仍然被传染性病毒物质触发了病毒性结膜炎，则所述病毒性结膜炎表现出的症状的严重性低于未进行预治疗的情况，或者显示出延迟的发作，或者更早消退。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或改善病毒性结膜炎的晚期并发症的药物组合物。这类并发症在科学和临床文献中是已知的，包括但不限于角膜混浊、上皮下浸润和眼假膜形成。
本发明的制剂通常含有角叉菜胶、优选ι-角叉菜胶作为抗病毒活性成分或作为唯一的抗病毒活性成分，其浓度为即可使用制剂的0.05％-1％重量、优选0.1-0.5％、最优选0.1-0.3％重量。而且，它们基本上不含金属卤化物盐如氯化钠或氯化钾；或含有不超过0.5％(w/v)、优选不超过0.1％(w/v)的一种或多种金属卤化物盐。金属卤化物盐通常在盖仑制剂中用作离子张度调节剂。例如，基于“生理”氯化钠溶液的液体药物组合物通常包含0.9％w/v的氯化钠。
“基本上不含”在本文中指本发明的组合物含有不超过痕量的金属卤化物盐，所述金属卤化物盐可能来源于组合物中存在的其它成分的杂质。
本发明的可局部施用的眼用组合物可以具有3.5-8.0范围的pH值、通常约4.0-约8.0范围的pH值和约220-320mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。然而，对于不同应用，可以优选将同渗质量摩尔浓度调整至略低渗的值，所述值通常为170-250mOsm/kg的范围、更特别是190-220mOsm/kg的范围，以补偿患有结膜炎的患者因疾病或过度蒸发导致的泪膜高渗性。根据本发明，同渗质量摩尔浓度的调节不使用离子张度剂进行，特别地，不使用金属卤化物盐如NaCl或KCl进行。而是可以通过添加低分子量糖和低分子量多价醇("多元醇")中的至少一种来调整期望的同渗质量摩尔浓度。适宜的糖选自单糖、二糖和寡糖，典型地选自葡萄糖、果糖、甘露糖和蔗糖。适宜的多价醇、典型地是具有3-12个碳原子骨架的短链糖醇可以选自甘油、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、苏糖醇、肌醇和麦芽糖醇。
本发明的局部眼用制剂可以包含一种或多种在储存过程中防止pH偏移的眼科上相容的pH调节剂或缓冲系统。这类物质包括但不限于硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠和各种无机磷酸盐缓冲剂如Na2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4及其混合物。由任意这类pH-调节剂引入的极小的离子强度不干扰本发明的本质。
而且，本发明的局部眼用制剂可以包含一种或多种眼科上相容的表面活性剂。表面活性剂有助于制剂通过眼表面扩散，可以是非离子型或阴离子型的。示例性的非离子型表面活性剂包括泰洛沙泊、聚氧乙烯山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯、羟基烷基膦酸酯、月桂酸或棕榈酸酯和醚、油酸三乙醇胺或上述物质的组合或本领域技术人员已知的其它物质。当包括时，表面活性剂通常以占组合物的0.02％(w/v)至0.1％(w/v)的浓度存在。
在一些实施方案中，本发明的局部眼用制剂可以含有一种或多种防腐剂以抑制微生物生长和延迟架存寿命。示例性的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、依地酸二钠(EDTA)、聚季铵盐-1、聚六亚甲基双胍和过硼酸盐。防腐剂的量通常为总组合物的约0.01％(w/v)以下。
除上述成分外，关注的是，本发明的药物组合物中可以存在各种另外的或可选的成分，所述可选的成分包括但不限于抗氧化剂如维生素E或其可购买获得的衍生物如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、抗坏血酸或焦亚硫酸钠。
本发明的另一个实施方案涉及用于局部施用的眼用药物组合物，其包含抗病毒有效量的作为抗病毒活性成分的ι角叉菜胶、乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)、选自甘露醇或山梨醇的同渗质量摩尔浓度调节剂、pH调节剂或缓冲系统和水，条件是所述组合物在其即可使用制剂中含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。
上述实施方案的组合物所含有的ι-角叉菜胶的浓度为即可使用制剂的0.05％-1％重量、优选为即可使用制剂的0.1-0.5％、优选0.1-0.4％重量、最优选0.2-0.4％重量。
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)以0.05％-0.2％(w/v)的浓度存在，优选以0.1％(w/v)的浓度存在。
pH调节剂或缓冲系统包括但不限于硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠和各种无机磷酸盐缓冲剂如Na2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4及其混合物，优选Na2HPO4/柠檬酸的混合物。
本实施方案的眼用药物组合物具有10-50mPa.s的粘度、6-8.0范围的pH值和280-320mOsm/kg范围的同渗质量摩尔浓度。
本发明的另一个实施方案涉及眼用药物组合物，其包含：浓度为即可使用制剂的0.2％-0.4％重量的作为抗病毒活性成分的ι角叉菜胶、浓度为0.1％(w/v)的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)、浓度为3％-4％重量的甘露醇或山梨醇和Na2HPO4/柠檬酸混合物，条件是所述组合物在其即可使用制剂中含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。
该实施方案的眼用药物组合物具有10-50mPa.s的粘度、6-8.0范围的pH值和280-320mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。
出人意料地，EDTA的存在调节了包含ι-角叉菜胶的局部眼用组合物的粘度；特别地，EDTA降低了随ι-角叉菜胶的量增加而增加的组合物的粘度。
EDTA的这种作用允许制备具有高浓度的ι-角叉菜胶和适当粘度以确保组合物对于患者而言是舒适的和不引起视力模糊的局部眼用组合物。
存在EDTA的另一个作用是含有EDTA的制剂具有的抗病毒活性高于不含EDTA的相应制剂。
上文报道的眼用组合物的一个优点是：受感染的人眼具有高流泪率，通常局部施用的治疗被非常快地洗掉，因此具有高浓度ι-角叉菜胶的制剂允许将有效剂量的ι-角叉菜胶运输至受感染的眼。
本发明的药物组合物通常以无菌形式提供用于局部施用于眼的前部，优选针对需要其的个体自我施用进行调整。在一个实施方案中，制剂是不含颗粒的滴眼剂。适于将液体通过管嘴以个体在自我施用所述滴眼剂期间可以容易控制的方式逐滴分配至眼表面的各种容器是本领域已知的。优选地，设计了典型的容器+管嘴系统以维持滴眼剂在反复使用期间的无菌性。
本发明范围内的其它盖仑制剂包括眼科上可接受的拭子、软膏剂或可作为喷雾剂或气雾剂应用于眼的凝胶或可以施用入结膜囊的凝胶。对于每种这类制剂，被设计成将这类制剂分配于眼前部而没有给眼表面带来机械损害风险的各种产品或应用系统是本领域已知的。
对于专门应用，本申请的药物组合物还可以被配制入控释装置中，所述控释装置可以短暂地放入结膜囊或原位溶解、此时它们释放出本发明的角叉菜胶制剂。
附图简述
图1是实施例6的试验结果的示意图，其中对眼内感染禽流感病毒A/H7N7的小鼠的存活率测试了ι-角叉菜胶的抗病毒作用；使10只小鼠/组感染A型流感/土耳其/德国/R11/01H7N7并历经10天期限、每日两次治疗，分别使用实施例4所述的药物组合物或使用安慰剂。在感染后立即开始治疗。
在x-轴上给出存活时间(天)，在y-轴上给出存活小鼠的％；I＝ι角叉菜胶制剂(黑色线)；P＝安慰剂(虚线)。
实施例1
测定对腺病毒而言的IC50值的方法
将A549细胞以1.7*104个细胞/孔的细胞密度接种入96孔板，在含4.5g/l葡萄糖的标准DMEM组织培养介质中培养24小时。制备含有不同量的角叉菜胶聚合物和NaCl的病毒混悬液，温育20分钟的最低时间。用含有指定浓度的测试物质(＝角叉菜胶聚合物)的病毒混悬液以1.3*103个感染单位/孔的病毒滴度感染细胞。感染后1小时，取出病毒接种物，加入含2.5％w/v羧甲基纤维素(CMC)、角叉菜胶聚合物和待测试量的NaCl盐浓度的半液体覆盖物。将细胞于37℃温育5天。随后除去上清液，用PBS将细胞洗涤3次，并用冰冷的甲醇/丙酮(1:1)混合物固定用于免疫染色。将细胞用封闭缓冲液(Biolegend)进一步温育45分钟，与小鼠抗-腺病毒抗体一起以1:1000稀释进行温育。温育1小时后，将细胞再次用含0.1％Tween20的洗涤缓冲液洗涤3次，然后与HRP缀合的抗-小鼠IgG抗体一起以1:1000稀释温育1小时。随后用PBS将细胞洗涤3次，然后加入TMB底物(Biolegend)。在10分钟反应时间后，通过添加1N硫酸终止反应。
在450nm测量吸光度。将未经处理的受感染细胞的吸光度设定为100％，而将未受感染的经处理的细胞的吸光度设定为0％。使用标准拟合软件ExcelFit计算IC50值。平行地，通过将细胞用含4％甲醛的结晶紫溶液染色和固定来测定该方法对未受感染细胞的作用。未检测到所述聚合物和不同的测试盐浓度对未受感染细胞有显著负性作用。
表1：ι-角叉菜胶对3种类型的腺病毒的IC50值依赖于NaCl浓度。所有值以μg/ml计[MA＝甘露醇]
如表1中所示，当氯化钠以生理浓度存在时，ι-角叉菜胶对于对抗腺病毒8、19和37是无效的。在0.5％NaCl浓度下，可检测到抗病毒效力。在没有NaCl存在下，ι-角叉菜胶的IC50为29-38μgι-角叉菜胶/1ml实验覆盖物溶液。
当加入甘露醇至达到摩尔渗透压浓度为200mOsmol/L(0％NaCl+200mOsm/L MA)时，抗病毒效力得以保持。为了达到表1所示的结果，向含1.2mg/mlι-角叉菜胶的溶液中以36.4mg/ml的浓度加入甘露醇，相当于193mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。
实施例2：
测定对A型流感病毒H7N7而言的IC50值的方法
采用含2.25％羧甲基纤维素(CMC)的半液体覆盖物培养基，以具有病毒和实验测试样品的预防性预温育、细胞感染和感染后处理的方案对MDCK细胞进行本试验。试验基质由比例为2:1(由储备溶液的初始1:3稀释获得)的培养基和样品基质组成。
本试验设定为对于每个测试样品浓度和对于感染和未感染对照进行6次重复试验。一式三份进行模拟感染(毒性对照)。最终的ι-角叉菜胶浓度为400、120、36、10.8、3.2、0.97、0.3、0.09μg/ml(1:3.33系列稀释)。将1.7x104个细胞接种入96孔组织培养板，以便它们在24-48小时后达到约90％汇合。将等体积的双重浓缩病毒稀释液和双重浓缩测试样品稀释系列混合，并于室温温育10分钟。分别向感染和未感染对照中仅加入病毒w/o测试样品和培养基。将板于室温温育45分钟。然后将接种物稀释，在5ml圆底试管中分配1ml等分试样，每个测试样品浓度制备1支试管。将4ml CMC培养基/试验板转入50ml锥形管以制备用于感染和未感染对照的覆盖物培养基。
将储备溶液用补充有胰蛋白酶的试验培养基稀释至800μg/mlι-角叉菜胶，得到比例为1:2的培养基和样品基质的含1:500胰蛋白酶的混合料。随后进行系列稀释，保持基质条件固定。将1ml测试样品稀释液加入到1ml CMC培养基中并剧烈涡旋。将用于感染/未感染对照的CMC培养基与等体积的含1:500胰蛋白酶的试验培养基和基质1:2混合料合并，并剧烈混合。将覆盖物培养基保持在37℃水浴中。临用前将溶液简单涡旋并倾入深孔板的各孔中。最终的覆盖物培养基：含4mM L-谷氨酰胺、ABAM、胰蛋白酶1:1000和2.25％CMC的Opti-Pro。在没有病毒的存在下进行相同操作作为毒性对照。
对于免疫染色，将覆盖物培养基用100μl PBS稀释并抽吸。向各孔加入100μl PBS。在微量培养板振荡器上以最大速度对板进行短暂剧烈搅拌，然后抽吸PBS。如果CMC晶体仍然静止在细胞层上，重复洗涤两次或更多次。加入100μl冷甲醇/丙酮固定剂，将板于-20℃温育20-30分钟，除去固定剂后放置干燥。
在与100μl封闭缓冲液一起温育1小时后，将板用PBS洗涤1次，与50μl抗体稀释液(抗-NP 1:500)一起于室温温育1小时。洗涤后加入检测抗体(稀释1:1000)，于室温保持接触1小时，然后排空板，再次用洗涤缓冲液洗涤3次和用PBS洗涤1次。加入100μl底物。向6个孔w/o(＝无)细胞中填充底物并用作空白。10-15分钟后，用100μl 1N硫酸终止反应。转移100μl至96孔平底板，于450nm测量吸光度。
评价：从所有测量值和所计算的6次重复试验的平均值(原始数据)中减去空白样品的平均值。从所有测量值中减去未感染样品的平均值。将数值对感染样品的平均值进行标准化，从100中减去所得到的值，得到以未感染样品的百分比表示的抑制。在示意图中，将抑制和空白校正的原始数据对ι-角叉菜胶稀释液的浓度绘图。如上所述计算了对腺病毒的IC50值。
0.9％NaCl 0.5％NaCl 0.2％NaCl 0％NaCl 0％NaCl+MA
H7N7 >50 3.5 1.9 <0.09 <0.09
表2：ι-角叉菜胶对流感H7N7病毒的IC50值依赖于NaCl浓度。所有值以μg/ml计[MA＝200mOsm/L甘露醇]
实施例3：用于治疗眼感染的抗病毒滴眼剂制剂
ι-角叉菜胶：2.4mg/ml
甘露醇：36.4mg/ml
摩尔渗透压浓度：200mOsm/L(同渗质量摩尔浓度：192mOsm/kg)
粘度：76mPa.s
水加至100％
实施例4：用于治疗眼感染的滴眼剂抗病毒制剂
ι-角叉菜胶：1.2mg/ml
甘露醇：36.4mg ml
摩尔渗透压浓度：200mOsm/L(同渗质量摩尔浓度：193mOsm/kg)
粘度：8-15mPa.s
水加至100％
实施例5：
男性志愿者患有角膜结膜炎约连续10天。患者报告有眼睛发红、流泪量增加、双眼瘙痒和灼感，最可能因病毒感染导致。用实施例3的滴眼剂溶液以每天3次、每只眼5滴、持续5天的剂量方案治疗志愿者。在第一天后，志愿者报告症状如瘙痒和发红减轻。在治疗期间病理状态持续改善，在第5天因临床相关症状完全消失而中断治疗。在14天观察期内未出现复发。
实施例6：ι-角叉菜胶对角膜内感染禽流感病毒A/H7N7的小鼠的抗病毒作用
H7N7型流感病毒主要通过眼感染进入体内。已经证实H7N7型对人和小鼠是高度致病的。在最严重的病例中，如果病毒从原发感染部位扩散至肺，可随后发生致死性后果。在C57BL6小鼠中，眼内感染流感病毒H7N7A/土耳其/德国/R11/01导致致死性后果。该模型用于测试实施例4中所述的药物组合物。
用5μl含有1.5x105个流感病毒H7N7A/土耳其/德国/R11/01的噬斑形成单位(pfU)的混悬液使3周龄C57BL6小鼠(10只/组)眼内感染。在感染后立即用含36.4mg/ml甘露醇的安慰剂制剂或实施例4中所述的制剂开始治疗。小鼠历经10天的时间分别用ι-角叉菜胶制剂或安慰剂进行治疗，每日2次。14天后，安慰剂治疗的小鼠有80％死亡。相反，ι-角叉菜胶治疗的小鼠有50％存活并且从感染中恢复(参见图1)。使指数系列检定(Prism 55.02版)进行统计学评价揭示2组之间存在显著性差异，p-值为0.0492。因此，可以得出如下结论：用如实施例4所述的ι-角叉菜胶制剂眼内治疗小鼠在用致死剂量的流感H7N7病毒眼内感染的小鼠的存活率中产生了显著的作用。
实施例7(f2)
用于治疗眼感染的抗病毒滴眼剂制剂
ι-角叉菜胶：2.4mg/ml
甘露醇：23.50mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)：1mg/ml
水加至100％
摩尔渗透压浓度：195mOsm/kg
粘度：7.9mPa.s
pH＝6.8
实施例8(f4)
用于治疗眼感染的抗病毒滴眼剂制剂
ι-角叉菜胶：2.4mg/ml
甘露醇：38.4mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)：1mg/ml
水加至100％
摩尔渗透压浓度：291mOsm/kg
粘度：12.4mPa.s
pH＝6.70
实施例9(f4S)
用于治疗眼感染的抗病毒滴眼剂制剂
ι-角叉菜胶：2.4mg/ml
山梨醇：40.0mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)：1mg/ml
水加至100％
摩尔渗透压浓度：291mOsm/kg
粘度：15.7mPa.s
pH＝6.79
实施例10(f5d)
用于治疗眼感染的抗病毒滴眼剂制剂
ι-角叉菜胶：3.20mg/ml
甘露醇：38.4mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)：1mg/ml
水加至100％
摩尔渗透压浓度：290mOsm/kg
粘度：44.8mPa.s
pH＝6.77
实施例11(f5S)
用于治疗眼感染的抗病毒滴眼剂制剂
ι-角叉菜胶：3.2mg/ml
山梨醇：40.0mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)：1mg/ml
水加至100％
摩尔渗透压浓度：289mOsm/kg
粘度：43.6mPa.s
实施例12
用于制备制剂的通用方法
将ι-角叉菜胶在恒定搅拌下溶于水中，得到2.4mg/ml溶液。然后加入所有另外的化合物，并在恒定搅拌下溶解。将最终溶液加热至约80℃，通过带有玻璃纤维预滤膜的0.22μm醋酸纤维素膜进行无菌过滤。
制剂粘度的测量
使用粘度计Rheoplus/32V3.4021004590-33024测定粘度。每份样品使用两次不同测量进行分析，各自包括3个记录时间点(20、40和60秒)。
实施例13
实施例7-11的制剂对抗腺病毒8和19(AdV8和AdV19)的抗病毒活性评价
通过AdV8和AdV19的体外复制抑制测试了制剂7-11的抗病毒活性。
在(f2)、(f4)、(f4S)、(f5)和(f5S)制剂的存在下用AdV感染A549细胞，与含有测试制剂的半流体覆盖物一起进一步温育5天。感染在50％相应制剂基质的存在下进行，温育在17％相应制剂基质的存在下进行。根据通过免疫染色检测的AdV蛋白质的相对量评价了对病毒复制的抑制。
试验在96孔板中进行，对每个测试样品溶液和感染和未感染对照重复5次试验。将病毒和样品稀释液在100％相应安慰剂中温育，用培养基稀释，然后将混合物加入细胞中用于感染。感染后，培养基由在具有ABAM和2％FBS的DMEM中的17％相应安慰剂组成，并且补充有2.5％CMC(含L-谷氨酰胺(DMEM)与10％胎牛血清(FBS)的高葡萄糖)。ι-角叉菜胶浓度为400-2.3μg/ml(稀释1:1.77)。
感染后5天，根据通过免疫染色检测的所生成的AdV蛋白质的相对量评价了对病毒复制的抑制。
用未感染细胞平行进行了毒性对照。
细胞：
在试验前24小时，将1.7x104个细胞接种至96孔组织培养板。
测试样品稀释：
在相应安慰剂中制备测试样品的4-倍浓缩的1:1.77稀释系列。
预防性治疗和感染：
将病毒储备液的等分试样在冷自来水中解冻，在涡旋器上简单搅拌。在相应安慰剂中制备4-倍浓缩的病毒。
将等体积的4-倍浓缩的系列稀释测试样品或相应安慰剂(对于阳性对照＝感染的，阴性对照＝未感染的)和4-倍浓缩的病毒稀释液混合，于RT温育30分钟。用等体积的DMEM+ABAM+2％FBS稀释病毒和样品混合物或安慰剂(感染的，未感染的对照)。将等体积的样品稀释液和特定基质混合用于毒性对照。
用培养基+ABAM w/o FCS洗涤细胞，然后向细胞中加入30μl病毒(1500(AdV8)或1300(AdV19)TCID50)/样品混合物、仅病毒(感染的，inf)或基质w/o病毒(未感染的，ni)或样品w/o病毒(tox)。试验基质为在含有ABAM和2％FBS的DMEM中的50％安慰剂。将板于37℃温育1小时。然后将接种物用100μl培养基+ABAM+2％FBS稀释并抽吸。
感染后治疗：
通过合并等体积的双重浓缩系列稀释测试样品或稀释培养基(感染的，未感染的对照)制备了覆盖培养基。将细胞与100μl覆盖培养基一起于37℃温育5天。
免疫染色：
将覆盖培养基用100μl PBS(Dulbecco’s PBS w/o Ca,Mg)稀释并抽吸。通过在微量培养板振动器上以900rpm短暂搅拌将板用100μl PBS洗涤2次。通过在纸巾上轻拍板除去残留液体，然后向细胞中加入100μl冷甲醇/丙酮混合物。将板于-20℃温育20-30分钟。然后抽吸固定剂，将板放置干燥。
与100μl封闭缓冲液一起温育45分钟后，将板用洗涤缓冲液洗涤1次，随后与50μl抗体稀释液(1:1000，在洗涤缓冲液中)一起于RT温育1小时。然后排空板，用洗涤缓冲液洗涤3次，然后加入检测抗体(在洗涤缓冲液中1:1000稀释)。于RT 1小时后，排空板，用洗涤缓冲液洗涤2次，用PBS洗涤2次。加入100μl底物。向6个孔w/o(＝无)细胞中填充底物并用作空白。10分钟后，用100μl 1N硫酸终止反应。转移100μl至96孔平底板，于450nm测定吸光度。
将未经处理的受感染细胞的吸光度设定为100％，而将未受感染的经处理的细胞的吸光度设定为0％。使用标准拟合软件ExcelFit计算IC50值。
基于抑制曲线，计算了测试制剂的达到50％病毒抑制所必需的ι-角叉菜胶浓度(IC50)，结果概括在表3中。
95％CI＝95％置信区间，95％的置信区间观察值将保持参数的真实值。
实施例14：EDTA对抵抗ADV8的抗病毒活性的影响
在研究AdV8抑制的体外试验中比较了含EDTA(f2/EDTA)的制剂对比于相应的不含EDTA的制剂(f2w/o EDTA)的抗病毒活性。
测试制剂：
(f2/EDTA)：
ι-角叉菜胶：2.4mg/ml
甘露醇：23.50mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)：1mg/ml
水加至100％
(f2w/o EDTA)：
ι-角叉菜胶：2.4mg/ml
甘露醇：23.50mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
水加至100％
按照实施例14中所述的方法并略微修改方案，进行本试验。
在本试验设置中，将病毒在制剂的存在下温育10分钟，所述制剂在相应的安慰剂中稀释，其在培养基中的终浓度为33％制剂基质。因此，在处于培养基中的17％制剂基质的存在下用腺病毒(AdV8)感染A549细胞，进一步与含有测试制剂(同样是处于培养基中的17％制剂基质)的半液体覆盖物一起温育5天。根据通过免疫染色检测的所生成的AdV蛋白质的相对量评价了对病毒复制的抑制。
基于抑制曲线，计算了测试制剂的达到50％病毒抑制所必需的ι-角叉菜胶浓度(IC50)，结果概括在表4中。结果显示：在滴眼剂制剂中添加EDTA导致抗病毒活性高于相应的不含EDTA的制剂。

Claims (22)

1.药物组合物，包含抗病毒有效量的ι角叉菜胶作为抗病毒活性成分，该药物组合物用作用于预防性或治疗性局部处置由D亚型的腺病毒或H7亚型的A型流感病毒引起的病毒性眼感染的药剂，条件是其即可使用制剂形式的该组合物含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。
2.权利要求1的用于所述用途的组合物，其中该组合物含有不超过0.1％w/v的所述金属卤化物盐或基本上不含金属卤化物盐。
3.权利要求1或2的用于所述用途的组合物，其中金属卤化物盐选自氯化钠和氯化钾。
4.权利要求1-3任一项的用于所述用途的组合物，其中该组合物还包含选自单糖、二糖、寡糖和低分子量多元醇的同渗质量摩尔浓度调节剂。
5.权利要求4的用于所述用途的组合物，其中同渗质量摩尔浓度调节剂选自葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、甘油、赤藓醇、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、苏糖醇和麦芽糖醇。
6.权利要求1-5任一项的用于所述用途的组合物，其中该组合物还包含至少一种眼科上相容的添加剂，所述添加剂选自pH调节剂、表面活性剂、抗微生物防腐剂和抗氧化剂。
7.用于局部施用的眼用药物组合物，其包含浓度为即可使用制剂的0.05％-1％重量的ι角叉菜胶，条件是其即可使用制剂形式的该组合物含有不超过0.5％w/v的金属卤化物盐。
8.权利要求7的组合物，其中ι角叉菜胶的浓度为即可使用制剂的0.1-0.5％重量。
9.权利要求7或8的组合物，其中该组合物含有不超过0.1％w/v的所述金属卤化物盐或基本上不含金属卤化物盐。
10.权利要求7-9任一项的组合物，其中金属卤化物盐选自氯化钠和氯化钾。
11.权利要求7-10任一项的组合物，其中该组合物还包含选自单糖、二糖、寡糖和低分子量多元醇的同渗质量摩尔浓度调节剂。
12.权利要求11的组合物，其中同渗质量摩尔浓度调节剂选自葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、甘油、赤藓醇、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、苏糖醇和麦芽糖醇。
13.权利要求7-12任一项的组合物，其中该组合物还包含至少一种适宜的局部眼用相容性添加剂，所述添加剂选自pH调节剂或缓冲系统、表面活性剂、抗微生物防腐剂和抗氧化剂。
14.权利要求7-13任一项的组合物，还包含水。
15.权利要求14的组合物，其中所述同渗质量摩尔浓度调节剂选自甘露醇或山梨醇，所述至少一种眼科上相容的添加剂是pH调节剂或缓冲系统，该组合物还包含乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)。
16.权利要求15的组合物，其中ι-角叉菜胶以0.2-0.4％重量的浓度存在。
17.权利要求15或16的组合物，其中乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)以0.05％-0.2％(w/v)的浓度存在。
18.权利要求16的组合物，其中乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)以0.1％(w/v)的浓度存在。
19.权利要求15-18任一项的组合物，其中所述缓冲系统是Na2HPO4/柠檬酸的混合物。
20.权利要求15-19任一项的组合物，具有10-50mPa.s的粘度、6.0-8.0的pH值和280-320mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。
21.权利要求15-20任一项的组合物，其中该组合物还包含一种眼科上相容的添加剂，所述添加剂选自表面活性剂、抗微生物防腐剂和抗氧化剂。
22.权利要求15-20任一项的组合物，为具有如下组成的滴眼剂形式：
ι-角叉菜胶：3.2mg/ml
山梨醇：40.0mg/ml
Na2HPO4：3.67mg/ml
柠檬酸：0.46mg/ml
乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(EDTA)：1mg/ml
水加至100％。
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