JP4828040B2 - ファモチジン注射液 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はファモチジンを含有してなる注射剤液に属する。詳細には、本発明は、ファモチジンとリン酸を含有するｐＨ約５．５〜約６．５の注射液に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ファモチジンは、ヒスタミンＨ２受容体を遮断することにより胃酸分泌抑制剤として有用な化合物である（特開昭５６−２２７７０号参照）。しかし、ファモチジンは水に難溶性であるため、注射剤液の開発にあたっては可溶化させる手段が必要であった。
特公昭６３−６５０４７号公報には、ファモチジンが酸性領域下において不安定であり単に可溶化させるだけでは不充分であることから、ファモチジンの可溶化及び安定化のために酸性物質について検討を行い、Ｌ−アスパラギン酸に当該所望の効果のあることが記載されている。
また米国特許５，６５０，４２１号公報には、ファモチジンまたはその塩の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．８ｍｇ／ｍＬであり、Ｌ−アスパラギン酸等の酸の添加によりｐＨが５．７〜６．４に調整された、予め生理食塩液と混合されてなる注射液が開示されている。
なお、現在医療現場に供されているファモチジン製剤としては、凍結乾燥製剤があるが、一般的に凍結乾燥製剤は、例えば生理食塩液などの生理学的に許容され得る溶解液を用いて用時調製されなければならず、繁雑さを伴う製剤であると言える。また、上述したような液状の製剤も医療現場に供されているものがあるが、多くは冷所保存のため、保存時に特別な扱いが必要であったり、室温保存の製剤であっても、有効期間は短いため、常温で長期間保存可能な液状の注射液の出現が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ファモチジンはｐＫａ値が約７．１の塩基性化合物であり、酸性側では水溶性であるが、ｐＨの上昇に伴い溶解度は極端に低下する。一方、ファモチジンの安定性はｐＨ６付近では安定であるが、酸性へとｐＨを下げるに従い、安定性は低下する。
そこで、本発明は、中性乃至アルカリ性領域で難溶性のファモチジンの室温で長期間安定な注射剤液を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記目的より鋭意研究を重ねた結果、ファモチジンの安定化には、リン酸が最適であるという新しい事実を発見した．また、本発明の系において、注射液の安定なｐＨ領域は、約５．５〜約６．５であることを知見して本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、（１）ファモチジンとリン酸を含有してなるｐＨ約５．５〜約６．５の注射液に関する。また、本発明は（２）ファモチジン１ｇに対してリン酸を２７０〜４００ｍｇ含有する（１）に記載の注射液に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の注射液をさらに詳細に説明する。
本発明に用いられる酸性物質としては、リン酸である。リン酸としては、リン酸及び酸性を示すリン酸塩を使用することができる。
本発明の注射液のｐＨとしては、好ましくは約５．５〜約６．５である。本発明の注射液のｐＨは、ファモチジンを可溶化するため、リン酸を配合した後に水酸化ナトリウム液等の塩基性物質で当該範囲に調節することが好ましい。
なお、比較例として他の酸性物質について実施したが、リン酸と比較すると、６０℃での残存率の差は、大きいもので１５％、小さいものでも２％以上あり、ファモチジンはリン酸を含有することにより、安定性が向上し、室温でより長期間安定な注射液の提供が可能となる。
【０００６】
本発明注射液において、ファモチジンの濃度としては特に規定されないが、完全な溶解が困難になり白濁が生じるおそれがある点から約５ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、約１ｍｇ／ｍＬの濃度の場合、希釈せずに緩徐な静脈内投与に供することができる。
また、リン酸の添加量は、ファモチジン１ｇに対して２７０〜４００ｍｇであることが好ましく、さらに好ましくは３００〜３７０ｍｇである。ファモチジン１ｇに対して２７０ｍｇ以下であると、ファモチジンの溶解度は低下する。一方、ファモチジン１ｇに対して４００ｍｇ以上であってもこれ以上の効果は期待できない。
【０００７】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
（実施例１） 注射用蒸留水２００ｍＬにリン酸８５ｍｇを添加した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８７．９％であった。
【０００８】
（実施例２） 注射用蒸留水２００ｍＬにリン酸４２５ｍｇを添加した後、ファモチジン１２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤は、実施例１の製剤と同等の安定性を示した。
【０００９】
（比較例１） 注射用蒸留水２００ｍＬに乳酸８４ｍｇを添加した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は７２．６％であった。
【００１０】
（比較例２） 注射用蒸留水２００ｍＬにＬ−アスパラギン酸１０３ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．６％であった。
【００１１】
（比較例３） 注射用蒸留水２００ｍＬにクエン酸７５．６ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．６％であった。
【００１２】
（比較例４） 注射用蒸留水２００ｍＬにコハク酸６０ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．５％であった。
【００１３】
（比較例５） 注射用蒸留水２００ｍＬに酒石酸５２ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．０％であった。
（比較例６） 注射用蒸留水２００ｍＬに安息香酸８０ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．３％であった。
【００１４】
【発明の効果】
本発明の注射液は、リン酸を可溶化剤並びに安定化剤として配合し、水酸化ナトリウムなど塩基性物質でｐＨ約５．５〜約６．５に調節することにより、中性〜アルカリ性領域で難溶性のファモチジンを可溶化し、室温で長期間安定な注射液とさせ得ることができる。
さらに、従来のファモチジンの凍結乾燥製剤と比較して、使用時の利便性が向上することが期待される。
【発明の属する技術分野】
本発明はファモチジンを含有してなる注射剤液に属する。詳細には、本発明は、ファモチジンとリン酸を含有するｐＨ約５．５〜約６．５の注射液に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ファモチジンは、ヒスタミンＨ２受容体を遮断することにより胃酸分泌抑制剤として有用な化合物である（特開昭５６−２２７７０号参照）。しかし、ファモチジンは水に難溶性であるため、注射剤液の開発にあたっては可溶化させる手段が必要であった。
特公昭６３−６５０４７号公報には、ファモチジンが酸性領域下において不安定であり単に可溶化させるだけでは不充分であることから、ファモチジンの可溶化及び安定化のために酸性物質について検討を行い、Ｌ−アスパラギン酸に当該所望の効果のあることが記載されている。
また米国特許５，６５０，４２１号公報には、ファモチジンまたはその塩の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．８ｍｇ／ｍＬであり、Ｌ−アスパラギン酸等の酸の添加によりｐＨが５．７〜６．４に調整された、予め生理食塩液と混合されてなる注射液が開示されている。
なお、現在医療現場に供されているファモチジン製剤としては、凍結乾燥製剤があるが、一般的に凍結乾燥製剤は、例えば生理食塩液などの生理学的に許容され得る溶解液を用いて用時調製されなければならず、繁雑さを伴う製剤であると言える。また、上述したような液状の製剤も医療現場に供されているものがあるが、多くは冷所保存のため、保存時に特別な扱いが必要であったり、室温保存の製剤であっても、有効期間は短いため、常温で長期間保存可能な液状の注射液の出現が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ファモチジンはｐＫａ値が約７．１の塩基性化合物であり、酸性側では水溶性であるが、ｐＨの上昇に伴い溶解度は極端に低下する。一方、ファモチジンの安定性はｐＨ６付近では安定であるが、酸性へとｐＨを下げるに従い、安定性は低下する。
そこで、本発明は、中性乃至アルカリ性領域で難溶性のファモチジンの室温で長期間安定な注射剤液を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記目的より鋭意研究を重ねた結果、ファモチジンの安定化には、リン酸が最適であるという新しい事実を発見した．また、本発明の系において、注射液の安定なｐＨ領域は、約５．５〜約６．５であることを知見して本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、（１）ファモチジンとリン酸を含有してなるｐＨ約５．５〜約６．５の注射液に関する。また、本発明は（２）ファモチジン１ｇに対してリン酸を２７０〜４００ｍｇ含有する（１）に記載の注射液に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の注射液をさらに詳細に説明する。
本発明に用いられる酸性物質としては、リン酸である。リン酸としては、リン酸及び酸性を示すリン酸塩を使用することができる。
本発明の注射液のｐＨとしては、好ましくは約５．５〜約６．５である。本発明の注射液のｐＨは、ファモチジンを可溶化するため、リン酸を配合した後に水酸化ナトリウム液等の塩基性物質で当該範囲に調節することが好ましい。
なお、比較例として他の酸性物質について実施したが、リン酸と比較すると、６０℃での残存率の差は、大きいもので１５％、小さいものでも２％以上あり、ファモチジンはリン酸を含有することにより、安定性が向上し、室温でより長期間安定な注射液の提供が可能となる。
【０００６】
本発明注射液において、ファモチジンの濃度としては特に規定されないが、完全な溶解が困難になり白濁が生じるおそれがある点から約５ｍｇ／ｍＬ以下であることが好ましく、約１ｍｇ／ｍＬの濃度の場合、希釈せずに緩徐な静脈内投与に供することができる。
また、リン酸の添加量は、ファモチジン１ｇに対して２７０〜４００ｍｇであることが好ましく、さらに好ましくは３００〜３７０ｍｇである。ファモチジン１ｇに対して２７０ｍｇ以下であると、ファモチジンの溶解度は低下する。一方、ファモチジン１ｇに対して４００ｍｇ以上であってもこれ以上の効果は期待できない。
【０００７】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
（実施例１） 注射用蒸留水２００ｍＬにリン酸８５ｍｇを添加した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８７．９％であった。
【０００８】
（実施例２） 注射用蒸留水２００ｍＬにリン酸４２５ｍｇを添加した後、ファモチジン１２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤は、実施例１の製剤と同等の安定性を示した。
【０００９】
（比較例１） 注射用蒸留水２００ｍＬに乳酸８４ｍｇを添加した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は７２．６％であった。
【００１０】
（比較例２） 注射用蒸留水２００ｍＬにＬ−アスパラギン酸１０３ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．６％であった。
【００１１】
（比較例３） 注射用蒸留水２００ｍＬにクエン酸７５．６ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．６％であった。
【００１２】
（比較例４） 注射用蒸留水２００ｍＬにコハク酸６０ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．５％であった。
【００１３】
（比較例５） 注射用蒸留水２００ｍＬに酒石酸５２ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．０％であった。
（比較例６） 注射用蒸留水２００ｍＬに安息香酸８０ｍｇを溶解した後、ファモチジン２５０ｍｇを加え、攪拌溶解する。ファモチジンが完全に溶解した後、塩化ナトリウム２２５０ｍｇを加え溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調節した後、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液５ｍＬを５ｍＬガラスアンプルに充填し、空間部を窒素置換した後、アンプルを熔閉する。加熱滅菌し、ｐＨ６．０の注射液製剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのファモチジンの残存率は８５．３％であった。
【００１４】
【発明の効果】
本発明の注射液は、リン酸を可溶化剤並びに安定化剤として配合し、水酸化ナトリウムなど塩基性物質でｐＨ約５．５〜約６．５に調節することにより、中性〜アルカリ性領域で難溶性のファモチジンを可溶化し、室温で長期間安定な注射液とさせ得ることができる。
さらに、従来のファモチジンの凍結乾燥製剤と比較して、使用時の利便性が向上することが期待される。
Claims (2)
- ファモチジンとリン酸を含有してなるｐＨ５．５〜６．５の注射液。
- ファモチジン１ｇに対してリン酸を２７０〜４００ｍｇ含有する請求項１に記載の注射液。
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|---|---|---|---|
| JP2001130499A JP4828040B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | ファモチジン注射液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001130499A JP4828040B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | ファモチジン注射液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002322057A JP2002322057A (ja) | 2002-11-08 |
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001130499A Expired - Fee Related JP4828040B2 (ja) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | ファモチジン注射液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4828040B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58103312A (ja) * | 1981-12-15 | 1983-06-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 難溶性医薬品の注射剤用水溶液 |
| JP3213283B2 (ja) * | 1997-10-16 | 2001-10-02 | 山之内製薬株式会社 | 注射剤 |
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2001
- 2001-04-27 JP JP2001130499A patent/JP4828040B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JP2002322057A (ja) | 2002-11-08 |
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