HU229372B1 - Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration - Google Patents
Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration Download PDFInfo
- Publication number
- HU229372B1 HU229372B1 HU0500842A HUP0500842A HU229372B1 HU 229372 B1 HU229372 B1 HU 229372B1 HU 0500842 A HU0500842 A HU 0500842A HU P0500842 A HUP0500842 A HU P0500842A HU 229372 B1 HU229372 B1 HU 229372B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- dronedarone
- mol
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 57
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 title claims description 23
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical group CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 21
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal lactate Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 3
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical class CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A. jelen találmány általánosságban új gyógyászati készítményre- vonatkozik, amely hatóanyagként egy benzoilbenzofurán-szárma-zékofc tartalmaz.
A találmány közelebbről parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatóanyagként 2hűt ί 1 - 3 - { 4 ~ ( 3 - (dibu t ilamino) propoxi j ben zoi 1} - 5 ('metáns zul fonamidö} benső £ uránt, amely dronedaronk-ént is ismert, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható- sóját, előnyösen a hidrokloridját tartalmazza.
Ezt a <metánszulfonamído}benzofurán.-szármas:ékot és gyógyászatilag elfogadható sóit az SP 0 471 ő09 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik gyógyászati alkalmazásaival együtt.
Sz a vegyűlet a kardiovaszkulárís területen, közelebbről áritmiaellenes szerként különösen előnyösnek bizonyult.
A dronedaron, hidroklorid ja formájában,. mérsékelten oldódik vizes közegben: környezeti hőmérsékleten 0,5 mg/ml az oldhatósága 4,85 pH-érték mellett. Az 1,5 és 5 közötti pHtartományban ez as oldhatóság lényegében állandó, és az 5,5 feletti pH-értékeken lényegében elhanyagolhat óvá válik.
A dronedaron-hídrokloríd oldhatósága azonban mouonátriumfoszfát (NaHóPCg) jelenlétében nő, környezeti hőmérsékleten az
1,5 és 5 közötti pH-érték tartományban 2 mg/ml és 2,25 mg/ml között válto-zik, míg pH ~ 5,5 érték felett hirtelen lényegében ö-ra csökken.
Patkányokkal· végzett., több napig tarkó kísérletek azt Mutatták, hogy a droiiedaron-hidrokloridra nézve 1,0-65 mg/nl koncentrációjú vizes készítmény foszfát puf.fer jelenlétében helyileg nehezen tolerálható, szemben az olyan azonos készítménnyel, amely est a hidrokioridot se© tartalmazza.
Emellett a dronedaron erőteljes ionos felületaktív tulajdonságokkal rendelkezik vizes oldatban, ami jelentősen csökkenti a felületi feszültséget. Ez a felületaktív természet még erőteljesebbnek Mutatkozik egy foszfát puffer jelenlétében, és részben ennek tulajdonítható vizes oldatban a dronedaron .Molekulák önaggregációja. Valójában ez a szupramolekulárís szerveződés vizes oldatban dinerek képződésének a következménye, amelyekben a molekulák fej-láb helyzetben illeszkednek és egymást fedő rétegekben halmozódnak. Ezek a dinerek, amikor injekció formájában adagoljuk, a sejtmembránt felriasztják, következésképpen gyulladás alakul ki az injektálás helyén. Általában, a drenedaronnak ezek a felületaktív tulajdonságai tekinthetők felelősnek a dronedaront tartalmazó készítmények rossz elviselhetőségéért.
A 4. 727 064 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról számolnak be, hogy cifclodextrir~-származékok, különöséé, a uidroxlozopil-O-oikiodextrin vizes oldatában a gyógyászati tag hatásos anyagok oldhatósága nő, és ezek a oiklodextrzn-származékok nem okosnak helyi imitációt. kincs utalás azonban arra, hogy a β-ci kiodextri n. or árma rákok ilyen vizes oldatainak, amelyek gyógyászati hatóanyagot is tartalmaznak, milyen, a helyi el vizeibe tőn égé .
φφ*$ φφφ* ** X Φ ** φ φ Φ Λ » ♦ » ΦΦ ΦΦ
A jelen, találmánnyal összefüggésben feltételeztük, hogy a vizes drooedaron-készítményekben, példáéi a dronedaronhldrokioridot tartalmazó készítményekben jelenlevő ciklodextrinszármazékok javíthatják ennek a hatóanyagnak az elvlselhetőséget parenterális adagolás esetében.
Eszel kapcsolatban patkányokkal több napos vizsgálatot végeztünk, 1,0 65 mg/o.i drcnedarön-hidrokloxidot cik.lodexfcri.nszánsazek, ebben az esetben hidroxipropíi-p-cíklodexfrin jelenlétében tartalmazó vizes készítményekkel. Az ilyen készítmény adagolása jelentős· elviselhetnilenseget mutatott az injekció helyén, ugyanakkor egy azonos készítménynek, amely azonban dronedaron-hidrOkloridot nem tartalmazott, jó volt az e 1 viselne tősége ·.
Egy olyan injektálható dronedaron készítmény felkutatása, amely készítmény a dronedaront előnyösen valamelyik gyógyásza tilsa elfogadható sója, például hidrokloridja formájában tartalmazza, amely terápiás alkalmazásra megfelelően tömény, és nem mutatja ez előzőekben említett hátrányokat, vioathstatlanul fontos.
Meglepő laódoxi azt találtuk, hogy a találmány szerint elő lehet állítani olyan vizes dronedaron-oldatokat, amelyekben a dronedaron. hidrokloridja alakjában van jelen, amelyek megfelelően tömények, ás adagoláskor elfogadható toleranciával rendelkeznek.
Valójában kimutatható, hogy a p-ciklödextrin-ssárBazékok, amikor azokat egy megfelelő puffét közeggel kombinációban alkalmazzuk, képesek a dronedaronnak vagy győgyászatilag ♦*η <♦.#·» *
·«·* elfogadható .sóinak as oldhatóságát növelni ás a molekulák önaggregáolóját megakadályozni,
Következésképpen a találmány peronteráiisan adagolható gyógyászati készítményre vonatkozik, amely ♦ hatóanyagként dronedaront vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját, » fiziológiailag elfogadható puffer-oldatot, amely a készítmény pH-ját 3 és 5 közölt tartja, és • fiziológiailag elfogadható vizoidhato ^-cíklodextrinszármazékot tartalmaz.
A leírás további részében és az igénypertokban, amennyiben másra nem ata.Io.nk, a találmány szerinti készítményt alkotó különböző komponensek, nevezetesen a hatóanyag, a puffer közeg, a β-eikl.odextrin-származék vagy bármelyik további adalékanyag %-a tömeg%~ot, azaz a teljes készítmény tömegére vonatkoztatott %-ofc jel ént.
A dronedaron, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sója, példán! hidrokloridja formájában a találmány szerinti készítményben 0,01 % és 4 % közötti mennyiségben, például 0,1 % és 0,8 % közötti mennyiségben van jelen. Az előnyős készítmények azonban 0,4 % és 0«? % közötti mennyiségű dronedaront vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható dronedaronsót foglalnak magukban.
Általában a puffer-oldatot fiziológiailag elfogadható vizes oldatok kozni választjuk, amelyek a hatóanyagot oldana, és a készítmény pH-ját 3 és 5 közötti értéken tartani képesek.
♦’·ι »·«»
Ily módon a találmánnyal összefüggésben alkalmazható pufferoldatok például olyan vizes oldatok lehetnek, amelyek az ♦ ecet sav/alkáli fém-acetát, * fúrná r s a v / aí ká 11 fém - fúrna rá t, » borostyánkősav/alkálíiém-szűkeinát, • c i t r o m s a v7 a 1 k á. 1 i f ém: - c í t r á t, * borkősav/alkáli fém-tartarát « rejsav/aikáiibém-laktát, * maiéin s a v / a 1 ká 11 f én - m a 1 e á t., « metánsznlfonsav/alkálífém-metánszulfonát és a • monoalkáiífém-foszfát körül választott puffét-rendszert tartalmaznak, ahol a fonti rendszerek mind.eqyíkében az alkálifém például nátrium, vagy kálium.
Poffórként előnyösen egy monoalkáilfém-foezfátot, például mononátrium-foszfátot vagy monokálíum-foszfátot alkalmazunk. Ez a puffer képes a készítmény pü-értekét 4,S-en tartani, a pH-nak ezen érték fölé emelkedése a dronedsron, különösen a drondedsron-hidrofciorid vízben való oldhatóságát nagy mértékben csökkenti.
Az esetek többségében a puffer-oldat ionerőssége 0,005 mól/liter és 0,5 moi/iirer, előnyösen 0,01 mol/Iiter és 0,2 mól/liter, például 0,05 mól/11 tér és 0,15 női/liter közötti. A 0,5 moi/liter-t meghaladó értéknél fennáll annak a veszélye, hogy a sók koncentrációja zavarja a találmány szerinti készítmények stabilitását, és a készítmények hipertóniássá ή *«.·* φ ϊ φ « φ ♦ *φ « válnak, míg a 0,005 mól/11 ser koncentráció alatt a puffárhatás már nem érvényesül.
A out far-oldatokra példaként a 0,05 mol/liter és a 0,15 sioi/líter koncentrációjú vizes monoalkáiífém-foszfát-·-, például, mononá tr rom.-~íos z fát - v agy menőkéi ium- foss fát-oldat ot említhetjük.
A visoldható β-oiklodexfrrn-stármazékot r ilyen típusú fiziológiailag elfogadható vegyületek, a típuson belül pácig azok közül választjuk, amelyek vízben a β-oiklodextrinná1 jobban oldódnak. Maga a β-ciklodextrin használhatatlannak bizonyait kis vizoldhatósága és toxicitása miatt.
A β-ciklodextrin-származékokra, amelyek a jelen találmány szerinti készítményekben használhatók, a β-oiklodeztrin. szállobutil-éter-származékát, a dimetíl-p-ciklodextrínt, a trímetíΙ-β-cíklcdextrint és ezek keverékeit említjük, .A hidroxi.propil~3-ciklodex.trin alkalmazását részesítjük előnyben..
Általában a β-cikíoöextrln-;származékokat a parenterális készítményekbe 0,5 í és 50 1 közötti, előnyösen 1 % és 10 i közötti, például 5 % mennyiségben, és a dronedaronnak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a mennyiségére vonatkoztatva S-zO-szoros, előnyösen ÍO-lo-szörös, és előnyösebben 12-13szoros mennyiségben foglaljuk.
Amint arra az előzőekben már utaltunk, a fenti β~ c1klodextrin-származások, amikor megfelelő pufferrel, például egy foszfát pufferrel kombinációban használjuk a találmány szerinti készítményekben, nevelik a dronedaronnak vagy gyógyászati lan elf ogadható sóinak a vízoldhatöságét. A
0* « e χ « 0
0 «0 «
dronedaron-hidroklorití esetében például ilyen körülmények között az oldh.atőság megközelítőleg 6,5 mg/mi-re növelhető 100 mmoi/liter foszfát ont fér és 5 % hrdroxipropil-p-cíkloüextrin jelenlétében.
Ezen túlmenően ezek a β-cikiodextrin-származékok, közelebbről a o.idroxipropil-p-ciklodextrin képesnek bizonyult arra, hegy a dronsdaron molekuláknak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak az ön~assz<oeíáüiöját megakadályozza a hatóanyag kapszulázott {zárvány) komplexének képzése révén. Ez a molekuláris kapszulázott komplex azt követően képesnek bizonyult arra, hogy a sejtnombráncn áthaladjon, miközben azt érintétlenül hagyja, következésképpen megoldja a megfelelő puffért vagy ^--cíkiodextrin-származékot tartalmazó készítmények által mutatott helyi intolerancia problémákat.
Szükséges esetben a találmány szerinti készítmény egy vagy több további komponenst, különösen tartósítószert vagy védőanyagot, így egy bakterioidet, vagy egy olyan vegyületet, péidául mennitót tartalmazhat, amely a készítmény izotomioítását fenntartja „
Az igy előállított találmány szerintí készítményekre a nagy stabilitás jellemző, aminek következtében hosszú ideig tárolhatók, és injekció formájában hatékonyan adagolhatok.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket hagyományos módon, a megfelelő pufférrendszer, az oldható ^-ciklodextrinszármazék és az adott esetben jelen levő további, segédanyagok 50-60 *Cz-xa, előnyösen 55- *C~xa való melegítésével, majd ezen a hőmérsékleten a hatóanyag hozzáadásával állathatjuk elő.
A találmány szerinti készítmények jellemzői és előnyei a leírás azon részéből válnak nyilvánvalóvá, amely a készítmények példaszerű bemutatáséval kezdődi<.
I. Kelyi tőlerancin állatokban.
Vizsgálatokat végeztünk dronedaron-hídrokloridot vagy glacebofcénfc csak a megfelelő vivőanyagot tartalmazó készítmények helyi eiviseihetőségének értékelésére.
Ebből a óéiból az itt megadott vizes készítményekből naponta egy oázis·, öt napon át intravénásán adagol tünk 5 hím patkányból álló csoportoknak, Az injektálást a kandális vénán át, előnyösen annak a dísztális régiójában, majd a középső régiójában és végül a proximáiís régiójában végeztük. Az állatokat a 2. napon leöltük, és a tarkókat eltávolítóttok az esetleges mikroszkópos vizsgálat céljából.
A következő eredményeket, kaptok: a? 0,1 % dronedaron bázist tartalmazó készítmények * A beadott dózis: 5 ml/kg, azaz 5 mo/kg/nap * A vizsgáit készítmények
| Készítmény | ||||||
| (OSi | s z ö ti é t p x | mg-bánj | ||||
| Komponensek | A | b | c | E | F | |
| Dr on oda r őriül d roklórid {am.eIy X mg dronedaron na z .'·. s n a m r e 1 e .1. | 1,065 | 1,065 | 1, 065 ; | |||
| niározipropil-Boikiodextrin | 50 | 50 | 50 | .10 | - | |
| Vízmentes mononátríum.- fossiát | 12 | 22 | 12 | 12 | ||
| .Nem-pirogén mannát | S | 5 | 15 | 15 | 20 | <> fV |
Ezeket a komponenseket annyi vízhez adtuk, hogy 2 ml térfogatú oldatot kapjunk.
Az A, S, S és F készítmények -pH-értéke 4,-5, és a C és D készítmények pH-é-rtéke 4,-S és 6,5 között volt.
1. A készítmény (vagy olyan készítmény, amely βciklodextrin-származékot és egy foszfát puffért tartalmaz}
Klinikai tünetet nem észleltünk.
Ennek a készítménynek a lokális elvi.selhetőségét nagyon jónak tekinthetjók.
2, A,_:D és F készítmény (vagy placebo készítmények}
Lokális klinikai tünetet nem észleltünk.
- £ készítmény (vagy P-clkiodextrin-származékot tartalmazó és foszfát puffért nem tartalmazó készítmény)
Egyetlen injekció beadása után mindegyik állat farkán vörös foltok jelentek meg, es a farkok. keménnyé váltak. A második mj ektálástöi kezdve a következő injekciók fájdalmasaknak bizonyultak, és ezért az injekciókat a farok középső szegmensébe és a prosimáiís szegmensébe (tövébe} kellett beadni.
A farok állapota következtében további injekciók beadása nem volt lehetséges. Ily módon 2 állat csak 3 injekciót kapott, 2 további, pedig csak 4 injekciót, míg egyetlen egyet lehetett 5 napon át kezelni.. Az 5. napon i állat farka megfeketedett (feltehetően nekrózis következtében}.
Ennek a készítménynek a helyi elviseihetetfensége nagyon sálve sna k t ekinthét ő.
4. 1íubcAnbibi (vagy olyan készítmény, amely foszfát puffért tartalmaz, de β-ciklodextrin-számarékei nem tartalmaz;
Λ ♦ . . * *·»· χ « *·ϊ:
vagy 3 injektálás után az állatok farkén helyi vörös foltok voltak láthatók a farok égést hosszában.. Az i~l. napon 2 állattak a középső szegmensben kellett (a disztáiis szegjsensekfce többször tár taxa lehetett) az injekciót beadni. Az 5. napon az állatok farkának rossz állapota miatt technikai nehézségek akadályozták meg 1 állatnak a kezelését, és mindegyik állat farka kémény volt.
Ennek a készítménynek a helyi eivíselhetetfenségét j e 1 e n t ö s n. e k t e k i n t h e t j ü k.
összefoglalva megállapíthatjuk, hogy ezek a kombinált eredmények világosan mutatják, a dronedaron-hidrokloridot tartalmazd készítmények közül csak az mutatott kielégítő helyi eisiaelhetőséget, amelyik puffért is és p-ciklodextrinszármazékot is tartalmaz.
b) zict % dronedaron bázist tartalmazó készítmények * A beadott dózis: 2 m.l./kg, azaz .2 mg/kg/nap • A vizsgált készítmények
| Készítmény összetétel (mg-ban) | ||||
| Komponensek | ö | H | I | o |
| Dronedaron-- hidroklorid /amely 1 mg dronedaron bázisnak felel, meg) | 4,25 ü | 2 | 1,260 | |
| Hidroxipropil~β~ oikiodextrin | 50 | 50 | — | |
| 0~Ciklódértrín metilezott sz a rmaze uz i nak a keveréke | 50 | 50 | ||
| Vízmentes mono n á t r i ura-- f osztat | 12 | 12 | 12 | Íz |
| ;Kém-pirogén masnit | 3 | U | s |
Székét a komponenseket annyi vízhez adjuk, hogy i mi térfogatú oldatot kapjunk,
A négy készítmény pH-ja 4,5,.
1. ff és k készítmény (vagy p-ciklodextrin-származékot és foszfát puffért tartalmazó készítmények;
Helyi klinikai tünetet nem figyeltünk meg.
2. ,H_és J készítmény (vagy pl.ace'bo készítmény;
Helyi klinikai tűmetst nem figyeltünk meg.
Ezeknek a készítményeknek a helyi eiviselhetőségét nagyon jónak és egyenértékűnek tekinthetjük.
Ezek az eredmények is a dronedaron-hidrokioridot tartalmazó készítményeknek a kiváló helyi eiviselhetőségét mutatják, amikor ezek a készítmények egy megfelelő puffért és egy p-ciklodextrinszármazékot is magukban foglalnak.
II. Helyi elviseihetoség emberben összehasonlító vizsgálatokat végeztünk két dronedaronhídrokloríd készítmény helyi elviseihetőségének értékelésére, az egyik foszfát puffért tartalmazott, azonban β-ciklodextrinszármazékot nem:,- ebben az esetben S készítményt adagoltunk, és a másik készítmény összetétele a következő volt:
| komponensek | N készítmény (összetétel mg-ban) |
| Dronedaron-hidroklored (amely 4 mg dronedaron (bázisnak felel meg) | 4,26 |
| Nem-pirogén mannit | : a, ü |
| H í d r ο x í p r o p i 1 - p” cu. k 1 o d e z t r 1 a | 50,0 |
| Monoratr ium-fo sz fát-élni órát | 15,6 |
Ezeket a komponenseket .annyi vízhez adjuk, hogy 1 ml oldatot kapj unk.
*««>« 0 *** *
Α; Λ kísérletek első sorozatát 2:3 egészséges férfivel végeztük, akiket 7' darab négyes csoportba osztottunk:
* mindegyik csoportban három egyed az £’ készítményből a könyökhaj lati vénába kapott perfúzió út ján 5,· 10, 20 vagy 40 mg drcnedaron bázisnak megfelelő mennyiségű dronedaron-hidroklorid dózist; ez 30 percig tartott, vagy 40, 60 vagy 80 mg drcnedaron bázisnak megfelelő dronedaron-hidroklorid dózis, ez 00 percig tartott, és csoportonként egy egyed placebot kapott szintén perfúzió útján.
Ezt az E készítményt úgy alkalmaztuk·», hogy 5 %-os dextzózoldattal hígítottuk, Így mindegyik vizsgálathoz 0,333 mg/ml koncentrációjú hatóanyag-oldatot használtunk. Következésképpen, a perfúziö térfogata és az adagolás percenkénti sebessége mindegyik vizsgált dózis esetében változott.
Ezen perfúzíők után 2 egyed, aki 30 percen át kapta a dózisát, vénagyú11adást untatott, amely eltűnt, de utána a véna. keménysége még 8 nap eltelte után is megmaradt.
Hasonlóképpen, a 3 egyed, aki a dózisát 60 perc alatt kapta, kémiai úton kiváltott vénagyulladást mutatott. Ez eltűnt, de a véna keménysége 8 nap eltelte után is megmaradt.
Azon egyebek közül, akik piacéhoz kaptak, egyik sem. mutatott reakciót a perfúziö helyén.
B) Egy második kisérietsorczatban 32 egészséges féri vett részt, akiket o csoportba osztottunk:
« 3 egyed 2 csoportban a á készítményből kapott per fúzió formájában a könyökhaj lati vénába egy dronedaron-hidroklorid dózist, amely 10 rg vagy 2ö mg dronedaron bázisnak felelt meg, **** *
*♦·* ♦ * * * ♦·*$* *'**· * ez 30 percig tartott, 1 egyed csoportonként a p'lacobot kapta, szintén perfűzíő útján.
• 8 egyed 3 csoportban a K készítményből kapott a könyokhajlati vénába, perfűzió révén olyan dronedaron-hidroklorid dózist, amely 40, 6Q vagy 80 mg dronedaron bázisnak felelt meg, ennek adagolása 30 percig tartott, 2 egyed csoportonként a piacebet kapta, szintén perfűzíő útján.
Ezt a K készítményt 5 %-os dextrőz-oldattal hígítva használtuk. Emellett a perfúziő térfogatát 120 ml-te, és az adagolás sebességét 4 ml/perc-ra állítottuk be.
Következésképpen a dronedaron-hidroklorid. koncén!rációja a perfúziós folyadékban a beadandó hatóanyag dózisának megfelelően nőtt, ez a koncentráció egy 10 mg-os dózis esetében 0,083 mg/ml és egy 00 mg-os dózis esetében 0,080 mg/ml volt.
Ezeket a perfúzíőkat követően a helyi tolerancia jobbnak látszott, mint az &’ készítmény esetében, mivel vénagyulladást vagy kémiailag kiváltott vénagyuliadást nem észleltünk egyik vizsgáit dózis esetében sem.
Az K készítménnyel összehasonlítva a K készítményre vonatkozó eredmények különösen említésre méltóak a 40, 80 és 80 mg-os dózisok esetében, síivel a perfűzió időtartama rövidebb veit (30 pere áz E készítmény esetében alkalmazott 80 perc helyett; és az adagolt perfúziós folyadék koncentrációja nagyobb vol t.
Valójában a 80 mg-os dózisnál a dronedaron-hidrcklorid koncentrációja a perónról It X készitményaen 0,8 68 mg/mi volt az £ készítmény esetében alkalmazott 0,333 mg/ml helyett.
Szék az eredmények bizonyítják emberek esetében a dronedaren-hídrokloridot, egy alkalmas puffért és egy β~ cik.lodexfrin-származékot tartalmazó készítmények nagyon jő elviselhetőségét a puffért nesa tartalmazó analóg készítményekhez viszonyítva
A következő nem-korlátozó példák a találmányt szemléltetik.
Pronedaron-hidrokl-ogidot tartalmazó injektálható készifasény
Sgy injektálható gyógyászati készítményt állítunk elé az
| alábbiakban ismertetett eljárással, következő: | amelynek összetétele a |
| Dronedaron-hidroklorid (amely 4 rag dronedaroü bázisnak felei meg) | 4 , 2 6 rag |
| Hídrozipropil-β-οίklodextrin | 50,00 rag |
| Ho n ο n á t r 1- f o s z f á 1 - d 1 h i d r á t | 15,60 mg |
| Hannit | 8,00 mg |
| injekciós víz | 1 ml térfogatig |
mg hldroxipropil-p-clkiodeztrint, 15,6 m.g mononátriumf esz fát--din idrátot és 0 rag mannitot az Injekciós víz teljes mennyiségének 75 %-áh.an oldunk. A kapott oldatot 55 ’c-rs melegítjük, majd mágneses keverés közben 4,26 rag dronedaronhidrokloridot adunk hozzá. A. mágneses keverést meg 30 percig folytatjuk, majd az oldatot injekciós vízzel a 100 t v e g t é r f o g a t r a kiegészítjük. & d rοndeda r οn-hzérókio rfd-ο1 da t o t egy 0,2'2 mra-es porozitású membránon át szűrjük, és ennek az oldatnak az áttetszőségét, a pH-jáz és az ozraola11zását ellenérizzük.
A következő eredményeket kaptak: üavarosság: 1.1 NTO (nefeiometriás turfoiditásl egység)
XJS
V * * ** X «
W ** «·.
« .♦*·» » *>* pH : 4 f 5
Ozmolaiitáac 311. mmzmol/kg
Az így kapott oldat áttetsző és izotöniás. Ezt az oldatot •ezután 121 *C-oa 35 percig autoklávozhatjuk, 5 *C-on, 2 5 'C-on és: 4 0 '°C-on végzett tárolás alatt 6 hónapot át stabil , és 5 %-os glükóz-oldattal és 0,9 %-os nátrium-klorid-oidatta1 hígítható.
2—4. példa
Az 1. példában leírt eljárást követve a következő készítményekét állítják elő;
2. példa
| Dronedaron-hiúroklorid (-amely 4 mg dronedaron bázisnak telel meg) | 4,26 |
| H idr o x ip r op 11 —β- c i ki ode z t r in | 50,00 xag |
| Vízmentes oononát r .1ua-£o ss f á t | 12,00 mg |
| Mannát | 8 , őö mg |
| Injekciós víz | 1 ml. térfogatig |
3. példa
| Dronedarori-hidrokioriá (amely 1 pg dronedaron bázisnak felöl meg) | 1,065 mg |
| H i d r o x i ρ r ο p 11 - β ~ c 1 ki o de x t r 1 n | 50,00 mg |
| Vízmentes; zienonátriun·--foszfát | 12,00 mg |
| Manóit | 0, 00 mg |
| :Injekciós víz | 1 ol térfogatig |
JL· Ρθ
| Dxonedaron-hidrokiorid (amely 1 mg dronedaron bázisnak felei meg) | 4,26 mg |
| Metilezett p-ciklodextrinszármazékok keveréke | 50,00 mg |
| Mannát | 8, 00 mg |
| injekciós víz | .1 mi térfogatig |
Dó cet o üeaar ο n -hí
5példa droklorid injektálható adagolására *·* > * »«.« * * *s?
agy dvegfiolát, amelynek össztérfogata. 3 mi, és amely az X. példában előállított dronedaron-hidrokiorid készítményből 2. mi~t tartaiziaz, egy aatoklavban 121 cC-on 35 percig sterilezőnk.
A fiolát ezután aszeptikus körülmények között lezárjuk, így 4,26 mg dronedaron-hidrckloridot tartalmazó dózisegységet kapunk,· amelynek hatöanyagtartalrea 0,4 % drenedaron bázisnak felei meg.
Claims (16)
1. Gyógyászati készítmény parsnterális adagolásra, azzal jellemezve, hogy • hatóanyagként dronedaront vagy annak agy gyögyászakilag elfogadható sóját, • fiziológiailag elfogadható· puffer-oldatot, amely a készítmény pn-ját 3 és 5 közötti értéken képes tartani, és ♦ fiziológiailag elfogadható vízoldhato p~cikiodsxt.rinszármazékot tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,011 és 4 % közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,4 % és 0,8 1 közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a puffer-oldat egy vizes oldat, amely a következő puffer-rendszerek egyikét tartalmazza:
» e c e t sav / a 1 k á 1 í f ért- a cetét, « fűmérsav/alkálifém-famarat, • boré styár:kősav/alkáli fém- szú ko inat, * oi tromsav/al.kálifém-oit rét, * borkö sav/a 1 káIiféra-tartarát * tej sav/alkál1fám—laktát, » ma 1 e í n s a v / a i k a 1 i fém-ma 1 e á t, * metánszu 1 fοnsav/a 1 ká 1 ifém-metánszu 1 fonét és ***$ ** -'·$ *
$$ .»:*« » * * » « * .*» «·» » monoalka 1 ifém-foszfát <
5. A 4. igénypont szerinte.:. gyógyászati készitmény, azzal jellemezve, hogy a poftor-rendszer egy mono-alkáliféru-foszfát..
S. A4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a monoalkálifém-foszfát pof far-oldat a pH-t 4,5 értéken tartja.
7. Az l-n. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a puffer-oldat ionexőss-ége
0,005 moi/litor és 0,5 moi/iiter között van.
0. A 7, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a pufier-oidat ionerőssége 0,01 moi/iiter ás 0,2 mol/liter között van.
0. A 7, vagy 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a puffer-oldat ionerössége 0,05 mól/liter és 0,15 mol/liter között van.
10. Az 1-0. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a poffer-oldat 0,05-0,15 mol/liter koncentrációin vizes monoalkálifém-foszfát-oldat.
11. A 4., 5., te. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az alkálifém nátrium vagy káliom,
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldható p-oikiodextrinszármazékot hidroxípropil-B-oíkioduxtrin, β-οiklodentrinszol fokot il -óter-szármázék, aimetii-p-ciklodoxtrin. trímetii-,8ciklodextrin és azok keverékei közül váraszóink.
13, Az '1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a vizoldható β-oikiodextrinszármazék hídroxipropi 1 -β-cik 1 odextrin.
14, Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a vizoldhatő β-cíklodextrinszármazék 0,5-50 % mennyiségben, van jelen,
15> Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldható: β-eiklodextrinszármazék a dronedaronnak vagy a dronedaron egy gyógyászatilag elfogadható sójának a tömegére számítva 5-29-szoros mennyiségben van jelen.
16 . A 15, Igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldható β-ciklodextrin-származék a dronedaronnak vagy a dronedaron egy gyógyászatilag elfogadható sójának .a tömegére számítva 12-13-szoros mennyiségben van jelen.
17. Az X-1S, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, aszal jellemezve, hogy a készítmény még tartósítóvagy védőszert is magában foglal.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, aszal jellemezve, hogy a készítmény egy olyan vegyűletet is tartalmaz, amellyel a készítmény izotonicitása fenntartható.
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag dronedaronhidroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016071A FR2817750B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
| PCT/FR2001/003903 WO2002047660A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0500842A2 HUP0500842A2 (hu) | 2005-12-28 |
| HU229372B1 true HU229372B1 (en) | 2013-11-28 |
Family
ID=8857483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500842A HU229372B1 (en) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6939865B2 (hu) |
| EP (1) | EP1343473B1 (hu) |
| JP (1) | JP4399161B2 (hu) |
| KR (1) | KR100849758B1 (hu) |
| CN (1) | CN1235566C (hu) |
| AR (1) | AR031649A1 (hu) |
| AT (1) | ATE348599T1 (hu) |
| AU (2) | AU1722902A (hu) |
| BG (1) | BG66187B1 (hu) |
| BR (1) | BR0116060B1 (hu) |
| CA (1) | CA2427375C (hu) |
| CZ (1) | CZ297788B6 (hu) |
| DE (1) | DE60125411T2 (hu) |
| EA (1) | EA005314B1 (hu) |
| FR (1) | FR2817750B1 (hu) |
| HK (1) | HK1055906A1 (hu) |
| HU (1) | HU229372B1 (hu) |
| IL (2) | IL155428A0 (hu) |
| IS (1) | IS2349B (hu) |
| MA (1) | MA26969A1 (hu) |
| ME (2) | MEP20408A (hu) |
| MX (1) | MXPA03005221A (hu) |
| NO (1) | NO332294B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ525661A (hu) |
| OA (1) | OA12416A (hu) |
| PL (1) | PL199846B1 (hu) |
| RS (1) | RS50348B (hu) |
| SK (1) | SK287115B6 (hu) |
| TW (1) | TWI246926B (hu) |
| WO (1) | WO2002047660A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200303406B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1984028A2 (en) * | 2006-02-14 | 2008-10-29 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Aqueous pharmaceutical formulations of er selective ligands |
| GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| EP2280701A2 (en) * | 2008-04-17 | 2011-02-09 | Sanofi-Aventis | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| FR2959132A1 (fr) * | 2010-04-22 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| US20120005128A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone / calcium channel blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrilation |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| CN102342907A (zh) | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
| KR20120094557A (ko) * | 2011-02-01 | 2012-08-27 | 동아제약주식회사 | 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 |
| CN102908307A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 供注射用盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
| MX2015000532A (es) * | 2012-07-12 | 2015-05-15 | Sanofi Sa | Composicion anti-tumoral que comprende el compuesto 1- (6- { [6- (4-fluorofenil) [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-3-il] sulfanil} -1,3-benzotiazol-2-il) -3- (2-morfolin-4-iletil) urea. |
| CN114377148B (zh) * | 2020-10-20 | 2023-09-29 | 上海博志研新药物研究有限公司 | 盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用 |
| TW202320751A (zh) * | 2021-08-16 | 2023-06-01 | 大陸商上海博志研新藥物技術有限公司 | 鹽酸決奈達隆注射組合物、其製備方法及應用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
| JP2004327321A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Jst Mfg Co Ltd | コネクタ |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016071A patent/FR2817750B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 IL IL15542801A patent/IL155428A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-10 AU AU1722902A patent/AU1722902A/xx active Pending
- 2001-12-10 DE DE60125411T patent/DE60125411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 TW TW090130522A patent/TWI246926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 OA OA1200300152A patent/OA12416A/fr unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105716A patent/AR031649A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 MX MXPA03005221A patent/MXPA03005221A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 EP EP01270322A patent/EP1343473B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 KR KR1020037007744A patent/KR100849758B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-10 AT AT01270322T patent/ATE348599T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 RS YUP-465/03A patent/RS50348B/sr unknown
- 2001-12-10 CZ CZ20031612A patent/CZ297788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 US US10/450,320 patent/US6939865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 EA EA200300406A patent/EA005314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ME MEP-204/08A patent/MEP20408A/xx unknown
- 2001-12-10 SK SK726-2003A patent/SK287115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 NZ NZ525661A patent/NZ525661A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ME MEP-2008-204A patent/ME00083B/me unknown
- 2001-12-10 PL PL362788A patent/PL199846B1/pl unknown
- 2001-12-10 CA CA2427375A patent/CA2427375C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 JP JP2002549234A patent/JP4399161B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003903 patent/WO2002047660A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 ZA ZA200303406A patent/ZA200303406B/en unknown
- 2001-12-10 AU AU2002217229A patent/AU2002217229B2/en not_active Ceased
- 2001-12-10 CN CNB018203884A patent/CN1235566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 HU HU0500842A patent/HU229372B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BR BRPI0116060-5B1A patent/BR0116060B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-14 IL IL155428A patent/IL155428A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-18 BG BG107748A patent/BG66187B1/bg unknown
- 2003-04-29 NO NO20031958A patent/NO332294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 IS IS6801A patent/IS2349B/is unknown
- 2003-06-03 MA MA27190A patent/MA26969A1/fr unknown
- 2003-11-14 HK HK03108327A patent/HK1055906A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6869939B2 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| HU229372B1 (en) | Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration | |
| HU226778B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| KR20090084925A (ko) | 피모벤단과 사이클로덱스트린의 복합물을 포함하는 액상 제제 | |
| TWI718158B (zh) | 藥學組成物 | |
| US20030044356A1 (en) | Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one) | |
| JP2002356420A (ja) | 安定な水性液剤 | |
| KR100195348B1 (ko) | 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 | |
| JPH0558906A (ja) | シクロスポリン点眼製剤 | |
| WO1994012193A1 (fr) | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine | |
| KR20050109077A (ko) | 5-메틸-2-2'-(클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을포함하는 제약 조성물 | |
| US6818662B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPH1135489A (ja) | ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の分解を防止した液剤 | |
| US6451302B1 (en) | Parenteral water-miscible non-intensely colored injectable composition of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| GB2573784A (en) | A stable aqueous hydroxycarbamide solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |