TW202320751A - 鹽酸決奈達隆注射組合物、其製備方法及應用 - Google Patents

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盧鵬程
王婷婷
應述歡
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Abstract

本發明公開了鹽酸決奈達隆注射組合物、其製備方法及應用。本發明提供了一種鹽酸決奈達隆注射組合物，其包括鹽酸決奈達隆、環糊精、等滲調節劑、pH調節劑、抗氧化劑和注射用水，所述的環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。本發明鹽酸決奈達隆-環糊精包合物穩定性好、在水中的溶解度大大提高、比鹽酸決奈達隆的溶解度提高了90倍左右，生物利用度高，適合於工業化生產。本發明的鹽酸決奈達隆包合物製備操作簡單，制得的鹽酸決奈達隆包合物易於製備製劑。本發明所製備的鹽酸決奈達隆注射劑，穩定性好，可用於不宜口服給藥的心律失常患者。

Description

鹽酸決奈達隆注射組合物、其製備方法及應用
本發明屬於藥物組合物領域，具體涉及一種鹽酸決奈達隆注射組合物、其製備方法及應用。
心律失常（cardiac arrhythmia）是一種常見的疾病，且發病率極高，心律失常的出現，嚴重危害著患者的身體健康，同時對患者的心理造成一定程度的影響。心律失常是由於竇房結激動異常或激動產生於竇房結以外，激動的傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導，即心臟活動的起源和（或）傳導障礙導致心臟搏動的頻率和（或）節律異常。心律失常是心血管疾病中重要的一組疾病。它可單獨發病亦可與心血管病併發。可突然發作而致猝死，亦可持續累及心臟而衰竭。根據心律失常發作時的心室率，可將心律失常大致分為快速性心律失常和緩慢性心律失常。由於心律失常的多發性和不定性，當不宜口服給藥時常選用胺碘酮注射液進行治療。然而胺碘酮注射液中碘離子導致的不良反應，另外胺碘酮的超長半衰期且同時為肝酶抑制劑，也限制了其在臨床中的應用，因此極待開發一種適用於不宜口服給藥患者的抗心律失常注射劑。
鹽酸決奈達隆是由賽諾菲公司研發，2009年7月1日於FDA首次上市，商品名為MULTAQ（邁達龍），上市劑型為片劑，規格為400mg，用於治療心律不齊，可降低陣發性或持續性房顫（AF）或房撲（AFL），最近發作的AF / AFL和相關的心血管危險因素（例如，年齡＞ 70歲）的患者發生心血管疾病的風險，有竇性心律或將進行心臟複律的，高血壓，糖尿病，先前的腦血管意外，左心房直徑≥50mm或左心室射血分數[LVEF] ＜40％）。
鹽酸決奈達隆（Dronedarone hydrochloride），化學名為N-（2-丁基-3-（4-（3-二丁基氨基丙氧基）苯甲醯基）苯並呋喃-5-基）甲磺醯胺鹽酸鹽，分子式C 31H 44N 2O 5S·HCl，分子量593.2；決奈達隆的化學結構式如下：
Figure 02_image001
。
鹽酸決奈達隆在水中幾乎不溶，易溶於二氯甲烷和甲醇。鹽酸決奈達隆在水性溶液中的溶解度呈現pH依賴性，在pH值為3-5有最大的溶解度，約為1-2mg/ml；在pH值為6-7溶解度顯著降低；當pH=7時其溶解度約為10μg/ml。由於其較差的水溶性，目前沒有開發出注射劑。
本發明提供了一種鹽酸決奈達隆包合物，其包括鹽酸決奈達隆和環糊精，所述的環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。
根據本發明的實施方案，所述的環糊精可以選自α-環糊精、γ環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的環糊精較佳為羥丙基-β-環糊精和/或磺丁基-β-環糊精。
根據本發明的實施方案，所述的環糊精與所述的鹽酸決奈達隆的莫耳比值較佳為0.1～100，進一步較佳為0.2～10，再進一步較佳為0.3～5，例如1、1.25、2、2.5、3、3.8、4、5、10、20。
根據本發明的實施方案，所述的鹽酸決奈達隆包合物較佳由鹽酸決奈達隆和環糊精組成，所述的環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。所述的環糊精較佳為α-環糊精、γ環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種。
本發明還提供了一種鹽酸決奈達隆注射組合物，其包括鹽酸決奈達隆、環糊精、等滲調節劑和注射用水，以及任選含有或不含有的pH調節劑、抗氧化劑，所述的環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。
根據本發明的一種實施方案，所述鹽酸決奈達隆注射組合物包括鹽酸決奈達隆、環糊精、等滲調節劑、pH調節劑、抗氧化劑和注射用水，所述的環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。
根據本發明的一種實施方案，所述的鹽酸決奈達隆注射組合物其較佳由鹽酸決奈達隆、環糊精、等滲調節劑、pH調節劑、抗氧化劑和注射用水組成，所述的環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。
本發明中，所述的環糊精可以選自α-環糊精、γ環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種；較佳為羥丙基-β-環糊精和/或磺丁基-β-環糊精。
根據本發明的實施方案，所述的環糊精與所述的鹽酸決奈達隆與的莫耳比值較佳為0.1～100，進一步較佳為0.2～10，再進一步較佳為0.3～5，例如1、1.25、2、2.5、3、3.8、4、5、10、20。
根據本發明的實施方案，所述的等滲調節劑為能夠調節滲透壓的物質，例如為氯化鈉和/或葡萄糖。
根據本發明的實施方案，所述的等滲調節劑的濃度可以為0.1 mg/ml ~10mg/ml，例如1mg/ml~10mg/ml，比如0.2 mg/ml、0.95 mg/ml、1 mg/ml、1.0005 mg/ml、1.5mg/ml、2 mg/ml、4 mg/ml或10 mg/ml，所述的濃度是指等滲調節劑的質量與鹽酸決奈達隆注射組合物體積的比值。
根據本發明的實施方案，所述的pH調節劑為能夠調節溶液pH的物質，例如醋酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的pH調節劑的濃度可以為0 ~10.0mg/ml。
在一種實施方案中，所述的pH調節劑的濃度可以為1.0~10.0mg/ml。
例如，所述的pH調節劑的濃度為0.005 mg/ml、0.06mg/ml、0.0075mg/ml 、0.11mg/ml、3.0 mg/ml、3.2 mg/ml、2.8 mg/ml或2.0 mg/ml，所述的濃度是指pH調節劑的質量與鹽酸決奈達隆注射組合物體積的比值。
根據本發明的實施方案，所述的抗氧化劑例如可以選自Ｌ-半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、硫脲、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、維生素C和維生素E中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的抗氧化劑的濃度可以為0.001mg/ml-0.002mg/ml，例如0.001 mg/ml或0.002 mg/ml，所述的濃度是指抗氧化劑的質量與鹽酸決奈達隆注射組合物體積的比值。
本發明中，所述的水較佳為注射用水。
根據本發明的實施方案，所述的鹽酸決奈達隆注射組合物可以為以下任一處方：
處方1：12mg/ml鹽酸決奈達隆、28.8mg/ml羥丙基-β環糊精、2mg/ml枸櫞酸、1mg/ml枸櫞酸鈉、1mg/ml氯化鈉、0.001mg/ml亞硫酸氫鈉和5ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方2：12mg/ml鹽酸決奈達隆、57.6mg/ml羥丙基-β環糊精、1.6mg/ml枸櫞酸、1.6mg/ml枸櫞酸鈉、2mg/ml葡萄糖、0.002mg/ml亞硫酸氫鈉和5ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方3：12mg/ml鹽酸決奈達隆、43.4mg/ml璜丁基-β環糊精、1.2mg/ml枸櫞酸、1.6mg/ml枸櫞酸鈉、4mg/ml氯化鈉、0.001mg/ml維生素C和5ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方4：12mg/ml鹽酸決奈達隆、86.8mg/ml璜丁基-β環糊精、0.6mg/ml枸櫞酸、1.4mg/ml枸櫞酸鈉、10mg/ml葡萄糖、0.002mg/ml維生素C和5ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方5：8mg/ml鹽酸決奈達隆、30mg/ml羥丙基-β環糊精、2mg/ml氯化鈉、和10ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方6：8mg/ml鹽酸決奈達隆、90mg/ml璜丁基-β環糊精、1.0mg/ml氯化鈉和10ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方7：8mg/ml鹽酸決奈達隆、90mg/ml璜丁基-β環糊精、0.005mg/ml枸櫞酸、1.0mg/ml氯化鈉和10ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方8：8mg/ml鹽酸決奈達隆、30mg/ml璜丁基-β環糊精、0.005mg/ml枸櫞酸、1.5mg/ml葡萄糖、0.001mg/ml亞硫酸氫鈉和10ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方9：8mg/ml鹽酸決奈達隆、60mg/ml璜丁基-β環糊精、0.01mg/ml枸櫞酸、0.05mg/ml枸櫞酸鈉、1mg/ml氯化鈉、0.0005mg/ml葡萄糖和10ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值；
處方10：8mg/ml鹽酸決奈達隆、120mg/ml璜丁基-β環糊精、0.01mg/ml枸櫞酸、0.1mg/ml枸櫞酸鈉、0.2mg/ml葡萄糖、0.001mg/ml維生素C和10ml水，其中各組分的占比為其質量與鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值。
根據本發明的實施方案，所述鹽酸決奈達隆注射組合物的pH為3.0~7.0。
在一種實施方案中，所述鹽酸決奈達隆注射組合物的pH為3.0~6.0，例如3.0、4.0、5.0、6.0或7.0。
本發明還提供了所述的鹽酸決奈達隆注射組合物的製備方法，其包括以下步驟：
步驟1：將環糊精水溶液與鹽酸決奈達隆進行包合，得到鹽酸決奈達隆環糊精包合物；
步驟2：將步驟1得到的鹽酸決奈達隆包合物與等滲調節劑及水，以及任選加入或不加入的pH調節劑、抗氧化劑混合，得到所述的鹽酸決奈達隆注射組合物；
或者，步驟2：將步驟1得到的鹽酸決奈達隆包合物與等滲調節劑、以及任選加入或不加入的pH調節劑、抗氧化劑混合，得到所述的鹽酸決奈達隆注射組合物。
在一種實施方式中，步驟2：將步驟1得到的鹽酸決奈達隆包合物與等滲調節劑、抗氧化劑及水混合，得到所述的鹽酸決奈達隆注射組合物。
在一種實施方式中，步驟2：將步驟1得到的鹽酸決奈達隆包合物與等滲調節劑、抗氧化劑混合，得到所述的鹽酸決奈達隆注射組合物。
根據本發明的實施方案，步驟1所述的鹽酸決奈達隆包合物可以採用本領域中的常規包合條件進行，本發明中較佳採用以下包合條件：
步驟1中，所述的環糊精水溶液的質量濃度較佳為1%～50%，進一步較佳為5%～30%，例如 9%、15%、20%或30%，所述的質量濃度是指環糊精的質量與環糊精水溶液總質量的百分比。
根據本發明的實施方案，步驟1中，所述的包合的溫度較佳為20℃～80℃，進一步較佳為40℃～70℃，例如60℃。
根據本發明的實施方案，步驟1中，所述的包合的時間較佳為0.5小時～20小時，進一步較佳為1小時～10小時，例如7小時。
根據本發明的實施方案，在所述的鹽酸決奈達隆包合物的製備方法中，所述的混合較佳為攪拌混合。
根據本發明的一種實施方案，步驟1較佳採用以下後處理步驟：鹽酸決奈達隆溶於環糊精水溶液中，進行包合，包合結束後，冷卻、過濾、乾燥，得到所述的鹽酸決奈達隆包合物。
根據本發明的實施方案，步驟1的後處理步驟中，所述的冷卻的溫度較佳為10℃～30℃，進一步較佳為20℃～25℃。
根據本發明的實施方案，步驟1的後處理步驟中，所述的過濾較佳採用濾芯進行。所述的濾芯的孔徑較佳為0.22微米～0.8微米。
根據本發明的實施方案，步驟1的後處理步驟中，所述的乾燥方式較佳選自冷凍乾燥、減壓乾燥、常壓乾燥和噴霧乾燥中的一種或多種，進一步較佳為冷凍乾燥和/或噴霧乾燥。所述的冷凍乾燥可以為真空冷凍乾燥。
根據本發明的實施方案，製得的鹽酸決奈達隆注射組合物的pH為3.0~7.0。
在一種實施方案中，製得的鹽酸決奈達隆注射組合物的pH為3.0~6.0，例如3.0、4.0、5.0、6.0或7.0。
本發明還提供了所述的鹽酸決奈達隆注射組合物在製備製劑中的應用。
根據本發明的實施方案，所述的製劑可以為注射劑。
根據本發明的實施方案，所述的注射劑的規格可以為8ml。
根據本發明的一種實施方案，所述的注射劑的濃度可以為5~12mg/ml，例如為10mg/ml；以鹽酸決奈達隆在注射劑中的濃度計；較佳地，所述鹽酸決奈達隆在注射劑中至少以鹽酸決奈達隆包合物形式存在。
本發明還提供一種注射劑，含有所述的鹽酸決奈達隆注射組合物。
本發明還提供了所述鹽酸決奈達隆注射劑的製備方法，包括由所述的鹽酸決奈達隆注射組合物較佳用微孔濾膜精濾，灌裝、滅菌後，得到鹽酸決奈達隆注射劑。
本發明還提供了所述的鹽酸決奈達隆注射組合物在製備治療和/或預防心律失常的藥物中的應用。
本發明還提供了治療和/或預防心律失常的方法，其為給患者施用有效劑量的所述的鹽酸決奈達隆注射組合物或製劑。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各較佳條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明中，所述的室溫是指環境溫度為10℃～35℃。
本發明的有益效果：本發明克服了現有技術中鹽酸決奈達隆溶解度小、體外溶出速度低、生物利用度低、給藥劑量大等缺陷，而提供了一種鹽酸決奈達隆注射組合物、其製備方法及應用。
本發明鹽酸決奈達隆-環糊精包合物穩定性好、在水中的溶解度大大提高、比鹽酸決奈達隆的溶解度提高了90倍左右（原料藥在水中的溶解度僅為0.69mg/ml），生物利用度高，適合於工業化生產。本發明的鹽酸決奈達隆包合物製備操作簡單，製得的鹽酸決奈達隆包合物易於製備製劑。本發明所製備的鹽酸決奈達隆組合物、注射劑，穩定性好，適用於不宜口服給藥的心律失常患者。
本案要求享有2021年8月16日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110936257.8，發明名稱為“鹽酸決奈達隆注射組合物、其製備方法及應用”的在先申請的優先權權益。所述在先申請的全文透過引用的方式結合於本案中。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以透過已知方法製備。
實施例1~4
實施例1~4鹽酸決奈達隆組合物的處方如表1所示：
表1
   實施例1 實施例2 實施例3 實施例4
鹽酸決奈達隆 60mg 60mg 60mg 60mg
環糊精 羥丙基-β環糊精 144mg 288mg / /
璜丁基-β環糊精 / / 217mg 434mg
pH調節劑 枸櫞酸 10mg 8mg 6mg 3mg
枸櫞酸鈉 5mg 8mg 8mg 7mg
等滲調節劑 氯化鈉 5mg / 20mg /
葡萄糖 / 10mg / 50mg
抗氧化劑 亞硫酸氫鈉 0.005mg 0.01mg / /
維生素C / / 0.005mg 0.01mg
pH值 3.0 4.0 5.0 6.0
注射用水加至 5ml 5ml 5ml 5ml
實施例5~10
實施例5~10鹽酸決奈達隆組合物的處方如表2所示：
表2
   實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10
鹽酸決奈達隆 80mg 80mg 80mg 80mg 80mg 80mg
環糊精 羥丙基-β環糊精 300mg / / / / /
璜丁基-β環糊精 / 900mg 900mg 300mg 600mg 1200mg
pH調節劑 枸櫞酸 / / 0.05mg 0.05mg 0.1mg 0.1mg
枸櫞酸鈉 / / / / 0.5mg 1.0mg
等滲調節劑 氯化鈉 20mg 10mg 10mg / 10mg /
葡萄糖 / / / 15mg / 2mg
抗氧化劑 亞硫酸氫鈉 / / / 0.01mg / /
維生素C / / / / 0.005mg 0.01mg
pH值 6.0 6.0 5.0 3.0 5.5 7.0
注射用水加至 10ml 10ml 10ml 10ml 10ml 10ml
實施例1~10的製備方法：將環糊精配成30%濃度的水溶液，加入處方量鹽酸決奈達隆，60℃條件下攪拌7小時，放至室溫，過濾，冷凍乾燥，即得鹽酸決奈達隆環糊精包合物。
將等滲調節劑、pH調節劑、抗氧化劑加入適量注射用水溶解，加入鹽酸決奈達隆包合物，溶解，用pH調節劑調節pH至3~7。加水至配製量，所得溶液用微孔濾膜精濾，灌裝，滅菌（121℃，15分鐘），即得鹽酸決奈達隆注射劑成品。
分別將上述實施例5~10樣品放置於高溫（60℃）和加速條件（40℃±2℃，75%RH±5%RH），相應時間點取樣檢測，對鹽酸決奈達隆含量、注射劑的pH值及有關物質進行測試。其中，鹽酸決奈達隆含量及有關物質的檢測方法如下：
鹽酸決奈達隆的含量：按照高效液相色譜法（通則0512）測定；
溶劑：乙腈-水（體積比，60:40）；
測試組溶液：取本組適量，用溶劑稀釋製成每1mL中約含決奈達隆0.08mg的溶液。
對照溶液：取鹽酸決奈達隆對照組適量，精確稱量，用溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中約含決奈達隆0.08mg的溶液。
色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.2%三乙胺溶液（精確量取三乙胺2mL置1000mL水中，混勻，用磷酸調節pH值至9.0）-乙腈（10:90）為流動相；流速為每分鐘1.0mL；柱溫30℃；檢測波長為288nm；進樣體積為10μL；運行時間為10min。
有關物質：按照高效液相色譜法（通則0512）測定；
溶劑：乙腈-水（體積比，60:40）；
測試組溶液：取本組適量，用溶劑稀釋製成每1mL中約含決奈達隆0.8mg的溶液。
對照溶液：精確量取測試組溶液適量，用溶劑定量稀釋製成每1mL中約含決奈達隆1.6μg的溶液。
色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（推薦使用Waters XBridge Shield RP18，4.6mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱）；以0.2%三乙胺溶液（精密量取三乙胺2mL置1000mL水中，混勻，用磷酸調節pH值至9.0）為流動相A，以乙腈為流動相B；流速為每分鐘0.8mL；柱溫30℃；檢測波長為246nm；進樣體積為25μL；運行時間為50min。
穩定性結果如下表3~5所示：
表3 高溫60℃的含量結果 [1]
實施例 0天 5天 10天
實施例5 101.3 101.7 101.0
實施例6 103.2 102.1 101.9
實施例7 100.9 101.0 100.4
實施例8 100.3 99.8 100.5
實施例9 100.9 100.7 100.8
實施例10 * 100.1 99.3 99.8
[1]含量結果指的是澄清溶液中的鹽酸決奈達隆的測試含量與理論值的百分比，理論值指的是處方量鹽酸決奈達隆在處方量注射用水中的濃度； *：實施例10在放置過程中會析出，因此後續不繼續考察穩定性。
由表3可知，高溫5天、10天條件下，鹽酸決奈達隆的含量結果較初始值幾乎無變化。進一步進行高溫30天和加速30天的測試，鹽酸決奈達隆的含量結果較初始值相比也無明顯變化，二者差值在0~5.0%範圍內。說明，實施例5-10製備的鹽酸決奈達隆注射劑具有良好的穩定性。
表4 高溫60℃的pH結果
實施例 0天 5天 10天
實施例5 6.0 5.8 6.1
實施例6 5.7 5.3 5.1
實施例7 4.9 4.9 4.9
實施例8 3.0 3.0 3.0
實施例9 5.5 5.5 5.5
由表4可知，高溫5天、10天條件下，鹽酸決奈達隆的pH結果較初始值幾乎無變化。進一步進行高溫30天和加速30天的測試，鹽酸決奈達隆的pH結果較初始值相比也無明顯變化，二者差值在0~1.0範圍內。說明，實施例5~9製備的鹽酸決奈達隆注射劑具有良好的穩定性。
表5 高溫60℃的有關物質結果
樣品 批號 條件 含量（ % ）
IM-A （ RRT-0.38 ） 未知單雜 （ RRT-0.90 ） 未知單雜 （ RRT-1.13 ） 未知單雜 （ RRT-1.19 ） 總雜 *
實施例5 0天 0.04 0.04 / 0.04 0
高溫5天 0.03 0.05 0.02 0.02 0.05
高溫10天 0.03 0.06 0.02 0.01 0.06
實施例6 0天 0.06 0.06 / 0.06 0.18
高溫5天 0.06 0.05 / 0.05 0.16
高溫10天 0.06 0.04 0.04 0.05 0.11
實施例7 0天 0.03 0.05 / 0.05 0.10
高溫5天 0.03 0.06 / 0.06 0.12
高溫10天 0.05 0.04 0.04 0.05 0.10
實施例8 0天 0.05 0.02 0.04 0.03 0.05
高溫5天 0.05 0.03 0.05 0.03 0.10
高溫10天 0.06 0.02 0.04 0.03 0.06
實施例9 0天 0.04 0.04 0.04 0.04 0.00
高溫5天 0.03 0.06 / 0.06 0.12
高溫10天 0.04 0.05 0.04 0.05 0.10
*低於0.05%的雜質不計入總雜。
由表5可知，高溫5天、10天條件下，鹽酸決奈達隆的有關物質結果較初始值幾乎無變化。進一步進行高溫30天和加速30天的測試，鹽酸決奈達隆的有關物質結果較初始值相比也無明顯變化。說明，實施例5~9製備的鹽酸決奈達隆注射劑具有良好的穩定性。
其中，已知雜質IM-A的結構如下：
Figure 02_image003
。
分子式為：C27H36N2O5S
分子量為：500.65
化學名為：N-[2-丁基-3-[4-[3-(丁基氨基)丙氧基]苯甲醯基]-5-苯並呋喃基]甲磺醯胺。
實施例11
本實施例處方與實施例7相同，製備方法如下：將環糊精配成約9%濃度的水溶液，加入處方量鹽酸決奈達隆，60℃條件下攪拌7小時，放至室溫，過濾，冷凍乾燥，即得鹽酸決奈達隆環糊精包合物。
將等滲調節劑、pH調節劑、抗氧化劑加入適量注射用水溶解，加入鹽酸決奈達隆包合物，溶解，用pH調節劑調節pH至3~7。加水至配製量，所得溶液用微孔濾膜精濾，灌裝，滅菌（121℃，15分鐘），即得鹽酸決奈達隆注射劑成品。
得到的成品為澄清溶液，經上述含量測試，鹽酸決奈達隆的測試含量與理論值之比近乎100%，說明鹽酸決奈達隆的注射劑中的濃度約為8mg/ml。同時，本實施例注射劑的穩定性至少能够達到實施例5~9的穩定性。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。

Claims (10)

  1. 一種鹽酸決奈達隆包合物，其包括一鹽酸決奈達隆和一環糊精，該環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。
  2. 如請求項1所述的鹽酸決奈達隆包合物，其中該環糊精為α-環糊精、γ環糊精或羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種。
  3. 一種鹽酸決奈達隆注射組合物，其包括一鹽酸決奈達隆、一環糊精、一等滲調節劑和一注射用水，以及任選含有或不含有的一pH調節劑、一抗氧化劑，該環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精； 優選地，該組合物包括：該鹽酸決奈達隆、該環糊精、該等滲調節劑、該pH調節劑、該抗氧化劑和該注射用水，該環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。
  4. 如請求項3所述的鹽酸決奈達隆注射組合物，其中該環糊精為α-環糊精、γ環糊精或羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種； 和/或，該環糊精與該鹽酸決奈達隆與的莫耳比值為0.1～100。
  5. 如請求項3或4所述的鹽酸決奈達隆注射組合物，其中該環糊精與該鹽酸決奈達隆與的莫耳比值為0.2～10； 優選地，該等滲調節劑為氯化鈉和/或葡萄糖； 和/或， 該等滲調節劑的濃度為0.1 mg/ml ~10mg/ml，例如1 mg/ml ~10mg/ml，該濃度是指該等滲調節劑的質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物體積的比值。
  6. 如請求項3至5任一項中所述的鹽酸決奈達隆注射組合物，其中該pH調節劑為醋酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉中的一種或多種； 和/或， 該pH調節劑的濃度為0 ~10.0mg/ml，例如1~10.0mg/ml，該濃度是指該pH調節劑的質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物體積的比值； 優選地，該抗氧化劑為Ｌ-半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、硫脲、巰基乙酸、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、維生素C和維生素E中的一種或多種； 和/或， 該抗氧劑的濃度為0.001mg/ml-0.002mg/ml，該抗氧劑的濃度是指該抗氧劑的質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物體積的比值； 和/或， 該鹽酸決奈達隆注射組合物的pH為3~7，例如3~6。
  7. 如請求項3至6中任一項所述的鹽酸決奈達隆注射組合物，其中該鹽酸決奈達隆注射組合物為以下任一處方： 處方1：12mg/ml該鹽酸決奈達隆、28.8mg/ml羥丙基-β環糊精、2mg/ml枸櫞酸、1mg/ml枸櫞酸鈉、1mg/ml氯化鈉、0.001mg/ml亞硫酸氫鈉和5ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方2：12mg/ml該鹽酸決奈達隆、57.6mg/ml羥丙基-β環糊精、1.6mg/ml枸櫞酸、1.6mg/ml枸櫞酸鈉、2mg/ml葡萄糖、0.002mg/ml亞硫酸氫鈉和5ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方3：12mg/ml該鹽酸決奈達隆、43.4mg/ml璜丁基-β環糊精、1.2mg/ml枸櫞酸、1.6mg/ml枸櫞酸鈉、4mg/ml氯化鈉、0.001mg/ml維生素C和5ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方4：12mg/ml該鹽酸決奈達隆、86.8mg/ml璜丁基-β環糊精、0.6mg/ml枸櫞酸、1.4mg/ml枸櫞酸鈉、10mg/ml葡萄糖、0.002mg/ml維生素C和5ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方5：8mg/ml該鹽酸決奈達隆、30mg/ml羥丙基-β環糊精、2mg/ml氯化鈉、和10ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方6：8mg/ml該鹽酸決奈達隆、90mg/ml璜丁基-β環糊精、1.0mg/ml氯化鈉和10ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方7：8mg/ml該鹽酸決奈達隆、90mg/ml璜丁基-β環糊精、0.005mg/ml枸櫞酸、1.0mg/ml氯化鈉和10ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方8：8mg/ml該鹽酸決奈達隆、30mg/ml璜丁基-β環糊精、0.005mg/ml枸櫞酸、1.5mg/ml葡萄糖、0.001mg/ml亞硫酸氫鈉和10ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方9：8mg/ml該鹽酸決奈達隆、60mg/ml璜丁基-β環糊精、0.01mg/ml枸櫞酸、0.05mg/ml枸櫞酸鈉、1mg/ml氯化鈉、0.0005mg/ml葡萄糖和10ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值； 處方10：8mg/ml該鹽酸決奈達隆、120mg/ml璜丁基-β環糊精、0.01mg/ml枸櫞酸、0.1mg/ml枸櫞酸鈉、0.2mg/ml葡萄糖、0.001mg/ml維生素C和10ml水，其中各組分的占比為其質量與該鹽酸決奈達隆注射組合物總體積的比值。
  8. 一種如請求項3至7中任一項所述的鹽酸決奈達隆注射組合物的製備方法，其包括以下步驟： 步驟1：將環糊精水溶液與鹽酸決奈達隆進行包合，得到鹽酸決奈達隆環糊精包合物；以及 步驟2：將步驟1得到的該鹽酸決奈達隆包合物與等滲調節劑、抗氧化劑及水混合，得到該鹽酸決奈達隆注射組合物； 或者，步驟2：將步驟1得到的該鹽酸決奈達隆包合物與等滲調節劑、抗氧化劑混合，得到該鹽酸決奈達隆注射組合物。
  9. 一種如請求項3至7中任一項所述的鹽酸決奈達隆注射組合物在製備一藥物製劑中的應用； 優選地，該藥物製劑為注射劑；優選地，該藥物為製備治療和/或預防心律失常的藥物。
  10. 一種注射劑，含有請求項3至7中任一項所述的鹽酸決奈達隆注射組合物。
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