CN117398380A - 卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法 - Google Patents

卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117398380A
CN117398380A CN202210764978.XA CN202210764978A CN117398380A CN 117398380 A CN117398380 A CN 117398380A CN 202210764978 A CN202210764978 A CN 202210764978A CN 117398380 A CN117398380 A CN 117398380A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycyrrhizate
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
beta
blocker
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210764978.XA
Other languages
English (en)
Inventor
魏彦君
滕含章
吴祥根
黄伟
武海军
邢艳平
刘希望
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Viwit Baike Pharmaceutical Co ltd
Shandong Weizhi Zhongke Pharmaceutical Co ltd
Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shandong Viwit Baike Pharmaceutical Co ltd
Shandong Weizhi Zhongke Pharmaceutical Co ltd
Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Viwit Baike Pharmaceutical Co ltd, Shandong Weizhi Zhongke Pharmaceutical Co ltd, Weizhi Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shandong Viwit Baike Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202210764978.XA priority Critical patent/CN117398380A/zh
Publication of CN117398380A publication Critical patent/CN117398380A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法。本发明提供的β受体阻滞剂或其药物组合物，对于预防、治疗和/或缓解药物性肝损伤具有良好的疗效，能够有效降低因该病所引起的死亡率；同时，也能够显著降低血清转氨酶水平，缓解肝脏和脾脏的水肿等症状，并对促炎性细胞因子具有较好的抑制作用。此外，试验结果还进一步表明，β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料(甜菊糖苷和/或甘草酸盐)组合，安全性好，且易于溶解、释放和/或吸收等，提高了卡维地洛的生物利用度，具有协同增效的作用，具有良好的应用前景。

Description

卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法。
背景技术
对乙酰氨基酚，又名扑热息痛，是一种最常见的解热镇痛药，主要用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度的疼痛，应用非常广泛。
然而，如果用药剂量过大或用药时间过长，就会对肝脏造成损害，造成部分肝细胞坏死，表现为血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)等肝功指标异常。通常，将因药物和/或其代谢产物造成的肝损伤称为药物性肝损伤(Drug-induced liver injury)。
近年来，药物性肝损伤在临床上的发病率明显增加，尤其在欧美呈现愈发严重的趋势。其中，对乙酰氨基酚的过量使用和滥用，是诱发该类疾病的最主要原因之一。发病后，血清中的谷草转氨酶、谷丙转氨酶含量会升高，导致肝细胞坏死，进而引发肝硬化甚至死亡。
目前对于这种药物性肝损伤，主要是使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为治疗药物，虽然它是现阶段最有效的药物，但也存在一定的局限性和缺点(参见：CN 112535694 A)，尚无其他更好更有效的治疗药物可供选择。
卡维地洛((Carvedilol)，是一种亲脂性芳香氧化丙醇类化合物，其结构如下式所示。该药物，是由德国Boehringer Mannheim公司开发的第3代非选择性β受体阻滞剂，于1991年首次在美国上市，主要用于高血压、充血性心力衰竭等病症。
甘草酸二钾(DG)，为白色或类白色粉末，具有抗炎、抗过敏、保湿等功效，在医药行业主要用于镇咳祛痰、胃溃疡、急慢性胃炎、湿疹、皮肤瘙痒，以及用于治疗癌症和防治艾滋病等。
甜菊糖苷，是一种从甜叶菊叶片中提取的高甜度、低热量的甜味剂，其甜度远高于蔗糖，广泛应用于食品、饮料、调味料等产品的生产中。
截止到目前为止，未检索到有将卡维地洛或将其与甘草酸盐(例如：甘草酸二钾等)和甜菊糖苷进行药物组合并用于预防、治疗和/或缓解肝损伤特别是药物性肝损伤的相关文献报道。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的之一主要在于提供β受体阻滞剂(卡维地洛或其药学上可接受的盐)或其药物组合物的一种新用途：预防、治疗和/或缓解药物性肝损伤。本发明提供的β受体阻滞剂(卡维地洛或其药学上可接受的盐)或其药物组合物，能够用于制备预防、治疗和/或缓解药物性肝损伤的药物，或者降低血清转氨酶水平，或者用作促炎性细胞因子的抑制剂，具有良好的疗效。
本发明提供的技术方案，具体如下：
β受体阻滞剂或其组合物在制备预防、治疗和/或缓解药物性肝损伤的药物中的用途，所述的β受体阻滞剂为卡维地洛或其药学上可接受的盐；
或者，β受体阻滞剂或其组合物在制备降低血清转氨酶水平的药物中的用途，所述的β受体阻滞剂为卡维地洛或其药学上可接受的盐；
或者，β受体阻滞剂或其组合物在制备用作促炎性细胞因子抑制剂的药物中的用途，所述的β受体阻滞剂为卡维地洛或其药学上可接受的盐。
在上述任一技术方案(所述的用途)中，
所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤；
或者，所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶；
或者，所述的促炎性细胞因子抑制剂为HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
在上述任一技术方案(所述的用途)中，所述的组合物包含β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料；其中，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和/或甘草酸盐；
优选地，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和甘草酸盐的组合；其中，所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:5～15(例如，1:5、1:6、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:10.5、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15等)，例如：所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:8～10(例如，1:8.1、1:8.2、1:8.3、1:8.4、1:8.5、1:8.6、1:8.7、1:8.8、1:9、1:9.2、1:9.5等)；
优选地，所述的甜菊糖苷为瑞鲍迪苷(例如，现有技术CN 112512337 A公开的瑞鲍迪苷A、B，C，D，E，F等)，更优选为瑞鲍迪苷A；所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上，更优选所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠；
优选地，所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:5～50(例如，1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50等)，例如：所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:10～25或1:15～20(例如，1:15、1:15.5、1:16、1:16.5、1:17、1:17.5、1:18、1:18.5、1:19等)。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料；其中，所述的β受体阻滞剂为卡维地洛或其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和/或甘草酸盐；
优选地，所述的甜菊糖苷为瑞鲍迪苷，更优选为瑞鲍迪苷A；所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上，更优选所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠；
优选地，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和甘草酸盐的组合；其中，所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:5～15(例如，1:5、1:6、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10、1:10.5、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15等)，例如：所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:8～10(例如，1:8.1、1:8.2、1:8.3、1:8.4、1:8.5、1:8.6、1:8.7、1:8.8、1:9、1:9.2、1:9.5等)。
在上述任一技术方案(所述的药物组合物)中，所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:5～50(例如，1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50等)；优选地，所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:10～25或1:15～20(例如，1:15、1:15.5、1:16、1:16.5、1:17、1:17.5、1:18、1:18.5、1:19等)。
在上述任一技术方案(所述的药物组合物)中，所述的β受体阻滞剂以非晶态形式存在于所述的药物组合物中。
在上述任一技术方案(所述的药物组合物)中，所述β受体阻滞剂的包封率至少为80％(例如，81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％等)；优选地，所述β受体阻滞剂的包封率≥90％或≥95％。
在上述任一技术方案(所述的药物组合物)中，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂；和/或，所述药物组合物中的β受体阻滞剂为治疗有效量的；
优选地，所述的药物组合物为液体制剂，所述液体制剂的溶剂选自药学上可接受的水、PBS缓冲液或羧甲基纤维素钠水溶液；
优选地，当所述液体制剂中卡维地洛的浓度为1mg/mL时，所述的液体制剂满足下述条件①～③中的一个或两个以上：
①、所述液体制剂的胶束平均直径为1～80nm(例如，1nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm等)；优选为10～20nm(例如，11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm等)；
②、所述液体制剂的多分散系数为≤0.5；优选为≤0.4；
③、所述液体制剂的Zeta电位为-20～0mV(例如，-20mV、-19mV、-18mV、-17mV、-16mV、-15mV、-14mV、-13mV、-12mV、-11mV、-10mV、-9mV、-8mV、-7mV、-6mV、-5mV等)；优选为-15～-5mV；
更优选地，当所述液体制剂中卡维地洛的浓度为1mg/mL时，所述的液体制剂同时满足条件①～③。
在上述任一技术方案(所述的药物组合物)中，所述的药物组合物是由包括以下步骤的方法制成：将β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中，混匀，然后35～45℃旋转蒸发除去有机溶剂，即得；
优选地，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为0.5～20mL(例如，1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml等)；
更优选地，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为1.2～2.5mL(例如，1.2ml、1.3ml、1.4ml、1.5ml、1.6ml、1.7ml、1.8ml、1.9ml、2ml、2.2ml等)。
在上述任一技术方案(所述的药物组合物)中，所述的药物组合物是用于预防、治疗和/或缓解药物性肝损伤的药物组合物；优选地，所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤；
或者，所述的药物组合物是用于降低血清转氨酶水平的药物组合物；例如：所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶；
或者，所述的药物组合物为促炎性细胞因子抑制剂；例如：HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
进一步的，
本发明还提供了前面任意一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中，混匀，然后35～45℃旋转蒸发除去有机溶剂，即得；
优选地，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为0.5～20mL(例如，1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml等)；
更优选地，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为1.2～2.5mL(例如，1.2ml、1.3ml、1.4ml、1.5ml、1.6ml、1.7ml、1.8ml、1.9ml、2ml、2.2ml等)。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文以及本领域的常识，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
术语“甜菊糖苷”是指甜菊醇的糖苷；包括但不限于：天然存在的甜菊糖苷，例如：甜菊单糖苷、甜菊单糖苷A、甜菊双糖苷、甜菊双糖苷D、甜茶苷、甜菊双糖苷A、甜菊双糖苷B、瑞鲍迪苷B、甜菊苷、瑞鲍迪苷G、甜菊苷A、甜菊苷B、甜菊苷C、瑞鲍迪苷A、瑞鲍迪苷E、瑞鲍迪苷E2、瑞鲍迪苷E4、瑞鲍迪苷E6、瑞鲍迪苷E3、瑞鲍迪苷D、瑞鲍迪苷I、瑞鲍迪苷AM、瑞鲍迪苷D7、瑞鲍迪苷M、瑞鲍迪苷M4、瑞鲍迪苷1a、瑞鲍迪苷1b、瑞鲍迪苷1c、瑞鲍迪苷1d、瑞鲍迪苷1e、瑞鲍迪苷1f、瑞鲍迪苷1g、瑞鲍迪苷1h、瑞鲍迪苷1i、瑞鲍迪苷1j、瑞鲍迪苷1k、瑞鲍迪苷1l、瑞鲍迪苷1m、瑞鲍迪苷1n、瑞鲍迪苷1o、瑞鲍迪苷1p、瑞鲍迪苷1q、瑞鲍迪苷1r、瑞鲍迪苷1s、瑞鲍迪苷1t、瑞鲍迪苷2a、瑞鲍迪苷2b、瑞鲍迪苷2c、瑞鲍迪苷2d、瑞鲍迪苷2e、瑞鲍迪苷2f、瑞鲍迪苷2g、瑞鲍迪苷2h、瑞鲍迪苷2i、瑞鲍迪苷2j、瑞鲍迪苷2k、瑞鲍迪苷2l、瑞鲍迪苷2m、瑞鲍迪苷2n、瑞鲍迪苷2o、瑞鲍迪苷2p、瑞鲍迪苷2q、瑞鲍迪苷2r、瑞鲍迪苷2s；以及合成的甜菊糖苷，例如：酶促糖基化的甜菊糖苷及其组合(参见：中国专利申请CN 112512337 A，申请人为谱赛科美国股份有限公司)。
术语“药学上可接受的”，通常在化学或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“药学上可接受的盐”，是指上述化合物(卡维地洛：含有仲氨基(NH)、羟基(OH)等可以成盐的结构)或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是卡维地洛的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐等。
术语“辅料”，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
术语“治疗有效量”，是指给予患者的、足以有效治疗疾病的药物化合物的量。治疗有效量将根据药物化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，可由本领域技术人员视情况进行常规调整。
本发明药物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂；(b)增粘剂，例如：羧甲基纤维素及其盐；(c)保湿剂；(d)崩解剂；(e)缓溶剂；(f)吸收加速剂；(g)润湿剂；(h)吸附剂；以及(i)润滑剂等。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型还可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种剂型中活性化合物的释放可以以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括：药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，以及增溶剂和乳化剂等。除了这些惰性稀释剂外，药物中也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂。
用于肠胃外注射的药物，可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂等。
用于局部给药的药物剂型，包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
体外和/或体内的试验结果显示，本发明提供的β受体阻滞剂(卡维地洛或其药学上可接受的盐)或其药物组合物，对于预防、治疗和/或缓解肝损伤(尤其是药物性肝损伤)具有良好的疗效，能够有效降低因该病所引起的死亡率，延长其存活寿命；同时，也能够显著降低血清转氨酶水平，缓解肝脏和脾脏的水肿等症状，并对促炎性细胞因子具有较好的抑制作用。此外，试验结果还进一步表明，β受体阻滞剂(卡维地洛或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的辅料(甜菊糖苷和/或甘草酸盐)组合，安全性好，且易于溶解、释放和/或吸收等，提高了卡维地洛(CAR)的生物利用度，具有协同增效的作用，取得了比任意单一组分更优越的效果。
附图说明
图1为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的外观图。
图2为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的FT-IR对比图。
图3为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的DSC对比图。
图4为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的XRD对比图。
图5为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的溶解度对比图。
图6为本发明实施例1所得CAR-DG-RA在PBS中的体外释放曲线对比图。
图7为本发明实施例1所得CAR-DG-RA在SGF/SIF中的体外释放曲线对比图。
图8为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的抗氧化活性对比图(ABTS法：固定浓度下的不同培养时间)。
图9为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的抗氧化活性对比图(ABTS法：固定培养时间下的不同浓度)。
图10为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的抗氧化活性对比图(FRAP法：固定浓度下的不同培养时间)。
图11为本发明实施例1所得CAR-DG-RA的抗氧化活性对比图(FRAP法：固定培养时间下的不同浓度)。
图12为本发明实施例1所得CAR-DG-RA接触鸡胚尿囊膜(CAM)前后的血管对比图。
图13为本发明实施例1所得CAR-DG-RA接触鸡胚尿囊膜(CAM)的台盼蓝吸收对比图。
图14为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠存活率对比图。
图15为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织与体重的比值对比图。
图16为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠脾组织与体重的比值对比图。
图17为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠血清中谷草转氨酶(AST)测试结果对比图。
图18为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)测试结果对比图。
图19为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织外观图。
图20为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠的肝脏用苏木精-伊红染色后在显微镜下进行组织病理学观察结果对比图。
图21为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝细胞坏死面积占比的对比图。
图22为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)水平的对比图。
图23为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中丙二醛(MDA)水平的对比图。
图24为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中HMGB1水平的对比图。
图25为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中IL-1β水平的对比图。
图26为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中IL-6水平的对比图。
图27为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中NF-κB水平的对比图。
图28为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中TNF-α水平的对比图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下面所述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
例如：
卡维地洛(Carvedilol，缩写为CAR)：从阿拉丁有限公司(中国上海)购买。
甘草酸二钾(Dipotassium glycyrrhizinate，缩写为DG)：纯度≥98％，购自陕西富捷药业有限公司。
瑞鲍迪苷A(Rebaudioside A，缩写为RA，CAS：58543-16-1)，纯度≥98％，购自济宁奥星甜菊制品有限公司。
台盼蓝(TB)和对乙酰氨基酚(APAP)：购自北京索莱宝科技有限公司。
雄性昆明小鼠(8周龄)：购自济南朋悦实验动物繁育有限公司；所有动物均健康，无临床可观察到的身体异常。
本发明中，采用spss11.5软件(spssinc.，芝加哥)进行数据分析，P<0.05表示具有显著性。
实施例1
乙醇蒸发法：将25mg卡维地洛和400mg辅料(包含：43.5mg瑞鲍迪苷A和356.5mg甘草酸二钾)完全溶解在乙醇(用量可选30ml～50ml，本实施例选用50ml)中，然后使用旋转蒸发器在40℃下减压蒸发完全除去乙醇，得到CAR-DG-RA，外观见图1。
所得CAR-DG-RA的FT-IR、DSC和XRD图谱，分别见图2～4；CAR、DG&RA物理混合(配比：43.5mg瑞鲍迪苷A和356.5mg甘草酸二钾)、CAR&DG&RA物理混合(配比：25mg卡维地洛、43.5mg瑞鲍迪苷A和356.5mg甘草酸二钾)作为对照。
实施例2
1、溶解性
分别将过量的CAR和CAR-DG-RA(实施例1所得)加入到1ml试验溶液中：水、磷酸盐缓冲液PBS(pH＝7.4)、模拟肠液SIF(pH＝6.8)、模拟胃液SGF(pH＝1.2)，在摇床37℃和100rpm的条件下震荡24h，然后将样品放置在离心机(10000rpm)中离心10min，0.22μm滤膜过滤，甲醇稀释，再利用高效液相色谱法(HPLC)测定其CAR浓度，计算溶解度。
通过HPLC法测定样品中CAR的浓度；色谱柱：安捷伦ZORBAX SB-C18(250mm×4.60mm，5μm)，柱温25℃；流动相：甲醇-水＝60:40(体积比；磷酸调节pH＝3.5)，流速1.0ml/min；检测波长241nm；进样体积20μl。
结果如下表1和图5所示。
表1、CAR-DG-RA中CAR的溶解度数据表
2、临界胶束浓度(CMC)
以1,6-二苯基-1,3,5-己三烯(DPH)为探针，测定CAR-DG-RA(实施例1所得)在水、PBS(pH＝7.4)中的临界胶束浓度(CMC)。
结果显示，CAR-DG-RA在水、PBS(pH＝7.4)中的CMC值分别为4.638±0.017mg/ml、4.244±0.412mg/ml。
3、胶束尺寸、多分散指数和zeta电位
将实施例1所得CAR-DG-RA制成水溶液(CAR浓度1.0mg/mL)，呈浅黄色澄清溶液，使用Zetasizer Nano ZS90(动态光散射法，DLS)在25℃下测定Zeta电位、胶束尺寸和多分散指数(Polydispersity Index，缩写为PDI)。
结果显示，CAR-DG-RA水溶液的zeta电位为-11.77±0.93mV，平均胶束粒径为15.62±0.27nm，粒径分布窄(PDI＝0.126±0.01)。
4、包封率
将实施例1所得CAR-DG-RA制成水溶液(CAR浓度1.0mg/mL)，过0.22μm滤膜，过滤分离未包封的CAR，分别用甲醇稀释CAR-DG-RA过滤前和过滤后的溶液，破坏胶束。通过前述的HPLC法测定溶液中的CAR浓度；包封率，为过滤后检测到的CAR浓度与过滤前检测到的CAR浓度的比值(％)。
结果显示，初始(制备当天)的包封率检测值为99.67±0.02％。
5、储存稳定性评价
将实施例1所得CAR-DG-RA密封在玻璃瓶中，25℃下避光储存6个月，按照前述方法检测包封率、平均胶束粒径和PDI。
结果显示，25℃下储存6个月，包封率＞95％，平均胶束粒径为17.7±0.1nm，PDI＜0.20，表现出良好的稳定性。
实施例3
体外释放试验
(1)、分别将1ml CAR-DG-RA(实施例1所得)水溶液(CAR浓度1.0mg/mL)和1ml CAR悬浮液(CAR浓度1.0mg/mL)置于透析袋中(截留分子量＝12000Da)，浸入100ml磷酸盐缓冲液(武汉赛维尔生物科技有限公司市售PBS粉末，溶解于蒸馏水中，浓度0.01M，25℃时pH值7.2～7.4)PBS(pH＝7.4)，在37℃下以100rpm摇床培养，在不同的时间点分别取1ml培养液(同时补充1ml磷酸盐缓冲液)，通过前述HPLC检测所取1ml培养液中的CAR浓度。在PBS中的体外释放曲线见图6。
(2)、分别将1ml CAR-DG-RA(实施例1所得)水溶液(CAR浓度1.0mg/mL)和1ml CAR悬浮液(CAR浓度1.0mg/mL)置于透析袋中(截留分子量＝12000Da)，在最初的2小时内先置于100ml模拟胃液SGF(pH＝1.2)中37℃下以100rpm摇床培养，之后转移到100ml模拟肠液SIF(pH＝6.8)中继续37℃下以100rpm摇床培养，在不同的时间点分别收集1ml培养液(SGF或SIF)样品(同时补充等体积的SGF或SIF)，通过前述HPLC检测所取1ml培养液中的CAR浓度。在SGF/SIF中的体外释放曲线见图7。
结果显示，
(1)、CAR的释放速率受到pH值的影响很大：CAR在PBS(pH＝7.4)中24小时的累计释放量不足10％；在酸性的SGF(pH＝1.2)中释放很快，前2小时的累计释放量达到50.91±3.87％，接下来的22个小时在SIF(pH＝6.8)中释放的非常缓慢；这也是导致CAR生物利用度低的一个重要因素(参见：Markovic,M.,et al.,Segmental-Dependent Solubility andPermeability as Key Factors Guiding Controlled Release Drug ProductDevelopment.Pharmaceutics,2020.12(3).)。
(2)、CAR-DG-RA中CAR的释放速率受到pH值的影响较小：CAR-DG-RA中的CAR，在PBS(pH＝7.4)以及SGF(pH＝1.2)/SIF(pH＝6.8)中都表现出连续和恒定的释放曲线(斜率基本上是稳定的)，可以扩大CAR吸收利用的时间窗口(既可以通过胃吸收，还可以通过肠道吸收等)，有助于提高CAR的生物利用度。
实施例4
体外抗氧化活性
分别通过2,2'-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐(ABTS法)和铁离子还原/抗氧化能力法(FRAP)检测CAR、DG&RA物理混合(43.5mg瑞鲍迪苷A和356.5mg甘草酸二钾)、CAR-DG-RA(实施例1所得)的抗氧化活性。
ABTS法的检测结果，见图8(固定浓度下的不同培养时间)和图9(固定培养时间下的不同浓度)。FRAP法的检测结果，见图10(固定浓度下的不同培养时间)和图11(固定培养时间下的不同浓度)。
ABTS法以及FRAP法的检测结果显示，CAR-DG-RA表现出比CAR更强的抗氧化活性。
实施例5
1、溶血试验
生理盐水作为阴性对照(0％溶血)，0.1％Triton X-100作为阳性对照(100％溶血)，进行溶血试验。
结果显示，CAR-DG-RA(实施例1所得)水溶液中CAR的浓度为0.1～0.2mg/ml时的溶血率小于0.1％，水溶液中CAR的浓度为0.5～2mg/ml时的溶血率小于1％，均低于5％的安全值，表明CAR-DG-RA具有良好的血液生物相容性。
2、鸡胚绒毛尿囊膜(HET-CAM)-台盼蓝染色试验
实验鸡胚随机分成以下6组，每组3只：
①、阴性对照：0.9％NaCl溶液(生理盐水)；
②、阳性对照：0.1M NaOH溶液；
③、DG&RA物理混合；
④、CAR；
⑤、CAR&DG&RA物理混合；
⑥、CAR-DG-RA(实施例1所得)：水溶液，CAR浓度5mg/ml；
前述样品溶液与鸡胚尿囊膜(CAM)接触5min后，CAM的血管情况如图12所示；然后用台盼蓝进行染色并测定台盼蓝吸收量，结果如图13所示。
结果显示，阳性对照(0.1M NaOH)组表现出充血、血栓等症状以及较高的台盼蓝吸收量，表明其具有严重刺激性；而CAR-DG-RA组与生理盐水(正常)组基本上类似，未表现出明显的刺激性，这从另一方面说明了CAR-DG-RA的安全性。
实施例6
将健康的雄性昆明小鼠随机分为以下9组，每组16只小鼠：
①、健康对照组；
②、PBS治疗组；
③、阳性(NAC：N-乙酰半胱氨酸)治疗组(200mg/kg)；
④、DG&RA治疗组(52.2mg/kg RA和427.8mg/kg DG)；
⑤、CAR混悬液治疗组(30mg/kg)；
⑥、CAR&DG&RA物理混合治疗组(52.2mg/kg RA、427.8mg/kg DG和30mg/kg CAR)；
⑦、CAR-DG-RA(实施例1所得)低剂量治疗组(7.5mg/kg CAR)；
⑧、CAR-DG-RA(实施例1所得)中剂量治疗组(15mg/kg CAR)；
⑨、CAR-DG-RA(实施例1所得)高剂量治疗组(30mg/kg CAR)。
以上小鼠，连续给药7天(健康对照组小鼠喂给等量生理盐水)，第7天给药之前12h禁食，第7天给药后1h注射对乙酰氨基酚(剂量400mg/kg，以生理盐水作为溶剂，浓度40mg/ml)。健康对照组小鼠注射等量生理盐水。
1、存活率以及肝组织、脾组织与体重的比值
注射APAP(对乙酰氨基酚)或生理盐水6h(在此期间禁食，但允许喝水)之后，统计小鼠的存活率(见：图14)，处死各组小鼠，从血样中分离血清(用于后续的测试)。分离肝组织和脾组织，用生理盐水冲洗，滤纸吸干外表水分后称重，分别计算肝组织、脾组织与体重的比值，用于评价肝脏、脾脏的水肿程度(见：图15和图16；其中，*：表示与健康对照组相比，P＜0.05；#：表示与PBS组相比，P＜0.05；&：表示与NAC组相比，P＜0.05；$：表示与DG&RA组相比，P＜0.05；@：表示与CAR组相比，P＜0.05；％：表示与CAR&DG&RA组相比，P＜0.05；^：表示与CAR-DG-RA低剂量组相比，P＜0.05；+：表示与CAR-DG-RA中剂量组相比，P＜0.05)。每个肝组织拍照之后被分成两部分，一部分储存在-80℃下，另一部分用福尔马林固定。
结果显示，CAR-DG-RA能够降低过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的死亡，显著地提高小鼠的存活率(PBS组的小鼠存活率仅为37.5％VS CAR-DG-RA中剂量和高剂量治疗组的存活率提高至87.5％)，并能够有效地缓解和/或防治过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝脾水肿等症状。
2、血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)测试
采用市售试剂盒(南京建成生物工程研究所)，测定小鼠血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平(AST和ALT，是反映肝损伤严重程度的两个重要指标)，结果分别见图17和图18(其中，*：表示与健康对照组相比，P＜0.05；#：表示与PBS组相比，P＜0.05；&：表示与NAC组相比，P＜0.05；$：表示与DG&RA组相比，P＜0.05；@：表示与CAR组相比，P＜0.05；％：表示与CAR&DG&RA组相比，P＜0.05；^：表示与CAR-DG-RA低剂量组相比，P＜0.05)。
结果显示，CAR-DG-RA能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的骤然升高，具有良好的保肝和护肝作用。
3、组织学检查
将福尔马林固定的肝脏(见图19)用石蜡包埋，切片，用苏木精-伊红染色后在显微镜下进行组织病理学评价，见图20。肝脏的组织病理学图像采用已知方法(参考文献：1、Oke,G.O.,et al.,Zingiber officinale(Roscoe)mitigates CCl4-induced liverhistopathology and biochemical derangements through antioxidant,membrane-stabilizing and tissue-regenerating potentials.Toxicol Rep,2019.6:P416-425.2、Peter,A.I.,et al.,Investigating Organ Toxicity Profile of Tenofovir andTenofovir Nanoparticle on the Liver and Kidney:Experimental AnimalStudy.Toxicol Res,2018.34(3):P221-229.)，用肝细胞坏死面积与总面积的比率进行半定量分析，结果见图21(其中，*：表示与健康对照组相比，P＜0.05；#：表示与PBS组相比，P＜0.05；&：表示与NAC组相比，P＜0.05；$：表示与DG&RA组相比，P＜0.05；@：表示与CAR组相比，P＜0.05；％：表示与CAR&DG&RA组相比，P＜0.05；^：表示与CAR-DG-RA低剂量组相比，P＜0.05)。
结果显示，CAR-DG-RA能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝细胞坏死、肝水肿、出血等症状，具有良好的保肝和护肝作用。
4、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)检测
肝组织用生理盐水均质，离心后的上清液采用市售试剂盒(碧云天生物技术，中国上海)检测SOD和MDA水平，结果表示为U/mg蛋白，见图22和图23(其中，*：表示与健康对照组相比，P＜0.05；#：表示与PBS组相比，P＜0.05；&：表示与NAC组相比，P＜0.05；$：表示与DG&RA组相比，P＜0.05；@：表示与CAR组相比，P＜0.05；％：表示与CAR&DG&RA组相比，P＜0.05；^：表示与CAR-DG-RA低剂量组相比，P＜0.05)。
结果显示，CAR-DG-RA能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)水平大幅度降低，同时也能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝组织中丙二醛(MDA)水平大幅度升高，具有良好的保肝和护肝作用。
5、酶联免疫吸附试验
采用市售的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(上海酶联生物技术有限公司)，检测小鼠肝脏中不同细胞因子(例如，促炎性细胞因子等)水平：
HMGB1(指高迁移率族蛋白B1，是一种重要的晚期致炎因子；有研究表明，HMGB1是内毒素致死效应的晚期重要炎症介质，在脓毒症、肿瘤、关节炎等多种疾病的发病过程发挥着重要作用)；
IL-1β(一种重要的促炎细胞因子，具有较强的促炎活性，可诱导多种促炎介质)；
IL-6(一种重要的炎症细胞因子，主要表达于炎症反应等)；
NF-κB(一种重要的转录激活因子，涉及到炎症和急性反应、细胞繁殖、细胞凋亡、病毒感染等多种病理过程)；
TNF-α(一种促炎细胞因子，其功能失调被认为与许多疾病相关，有报道称，TNF-α抑制剂是自身免疫疾病(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病性关节炎等)的首选治疗药物)；
结果见图24～28(其中，*：表示与健康对照组相比，P＜0.05；#：表示与PBS组相比，P＜0.05；&：表示与NAC组相比，P＜0.05；$：表示与DG&RA组相比，P＜0.05；@：表示与CAR组相比，P＜0.05；％：表示与CAR&DG&RA组相比，P＜0.05；^：表示与CAR-DG-RA低剂量组相比，P＜0.05；+：表示与CAR-DG-RA中剂量组相比，P＜0.05)。
结果显示，CAR-DG-RA能够有效地抑制HMGB1、IL-1β、IL-6、NF-κB、TNF-α等细胞因子的表达，对所引起的多种炎症具有良好的预防和/或治疗效果，可以作为潜在的HMGB1、IL-1β、IL-6、NF-κB或TNF-α抑制剂，为临床用药提供更多的选择。
当然，本发明还可以有其它多种实施方式，在不违背本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可以根据本发明作出各种相应的改变和/或变形，这些相应的改变和/或变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.β受体阻滞剂或其组合物在制备预防、治疗和/或缓解药物性肝损伤的药物中的用途；或者，β受体阻滞剂或其组合物在制备降低血清转氨酶水平的药物中的用途；或者，β受体阻滞剂或其组合物在制备用作促炎性细胞因子抑制剂的药物中的用途；其特征在于：所述的β受体阻滞剂为卡维地洛或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤；或者，所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶；或者，所述的促炎性细胞因子抑制剂为HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的组合物包含β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料；其中，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和/或甘草酸盐；
优选地，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和甘草酸盐的组合；其中，所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:5～15，例如：所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:8～10；
优选地，所述的甜菊糖苷为瑞鲍迪苷，更优选为瑞鲍迪苷A；所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上，更优选所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠；
优选地，所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:5～50，例如：所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:10～25或1:15～20。
4.一种药物组合物，其特征在于：它包含β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料；其中，所述的β受体阻滞剂为卡维地洛或其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和/或甘草酸盐；
优选地，所述的甜菊糖苷为瑞鲍迪苷，更优选为瑞鲍迪苷A；所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上，更优选所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠；
优选地，所述的药学上可接受的辅料包含甜菊糖苷和甘草酸盐的组合；其中，所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:5～15，例如：所述甜菊糖苷和甘草酸盐的重量比为1:8～10。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:5～50；优选地，所述β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料的重量比为1:10～25或1:15～20。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于：所述β受体阻滞剂的包封率至少为80％；优选地，所述β受体阻滞剂的包封率≥90％或≥95％。
7.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂；和/或，所述药物组合物中的β受体阻滞剂为治疗有效量的；
优选地，所述的药物组合物为液体制剂，所述液体制剂的溶剂选自药学上可接受的水、PBS缓冲液或羧甲基纤维素钠水溶液；
优选地，当所述液体制剂中卡维地洛的浓度为1mg/mL时，所述的液体制剂满足下述条件①～③中的一个或两个以上：
①、所述液体制剂的胶束平均直径为1～80nm；优选为10～20nm；
②、所述液体制剂的多分散系数为≤0.5；优选为≤0.4；
③、所述液体制剂的Zeta电位为-20～0mV；优选为-15～-5mV；
更优选地，当所述液体制剂中卡维地洛的浓度为1mg/mL时，所述的液体制剂同时满足条件①～③。
8.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是由包括以下步骤的方法制成：将β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中，混匀，然后35～45℃旋转蒸发除去有机溶剂，即得；
优选地，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为0.5～20mL；
更优选地，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为1.2～2.5mL。
9.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是用于预防、治疗和/或缓解药物性肝损伤的药物组合物；优选地，所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤；
或者，所述的药物组合物是用于降低血清转氨酶水平的药物组合物；例如：所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶；
或者，所述的药物组合物为促炎性细胞因子抑制剂；例如：HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
10.根据权利要求4～7任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将β受体阻滞剂和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中，混匀，然后35～45℃旋转蒸发除去有机溶剂，即得；
优选地，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为0.5～20mL；
更优选地，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇；和/或，每毫克所述β受体阻滞剂对应的所述有机溶剂的用量为1.2～2.5mL。
CN202210764978.XA 2022-06-29 2022-06-29 卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法 Pending CN117398380A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210764978.XA CN117398380A (zh) 2022-06-29 2022-06-29 卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210764978.XA CN117398380A (zh) 2022-06-29 2022-06-29 卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117398380A true CN117398380A (zh) 2024-01-16

Family

ID=89496641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210764978.XA Pending CN117398380A (zh) 2022-06-29 2022-06-29 卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117398380A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3923970B1 (en) Methods for increasing growth in pediatric subjects having cholestatic liver disease
EP1809330B1 (en) Compositions for reducing toxicity of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin
WO2017162108A1 (zh) 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途
Shan et al. Berberine analogue IMB-Y53 improves glucose-lowering efficacy by averting cellular efflux especially P-glycoprotein efflux
JP2004500378A (ja) 胆汁酸を含有する清浄水溶液製型の製造
WO2002096406A1 (fr) Compositions medicinales
TW200924757A (en) Modified absorption formulation of gaboxadol
EP2292242A1 (en) A scutellarin derivative, the preparing process, the pharmaceutical composition and the use thereof
US20110189311A1 (en) Highly Absorbable Drug Composition and Method of Producing the Same
TWI238065B (en) Increased solubility flavanolignan preparations
WO2015021704A1 (zh) 多西环素在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113382722A (zh) 环丝氨酸化合物的调配物和其应用
Uekama et al. Pharmaceutical applications of cyclodextrins and their derivatives
Ren et al. Supramolecular aggregates of myricetin improve its bioavailability and its role in counteracting alcoholism
CN117398380A (zh) 卡维地洛或其盐、组合物的新用途及该组合物和制备方法
AU2020358184B2 (en) Preparation of drug for treating Alzheimer&#39;s disease
EP2292241A1 (en) A scutellarin derivative, the preparing process, the pharmaceutical composition and the use thereof
Huang et al. Kaempferol suppresses inflammation in mice suffering from both hyperuricemia and gouty arthritis through inhibiting NLRP3 inflammasome and NF-κB pathway
CN112138019A (zh) 环糊精在制备治疗和/或预防多囊肾病药物中的应用
CN108272745B (zh) 一种二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂及其制备方法
CN103315970B (zh) 注射用盐酸雷尼替丁粉针剂
CN117442590A (zh) 包含紫檀芪的药物组合物及其制备方法与制药用途
WO2009103209A1 (zh) 一种稳定的s-(-)-那氟沙星l-精氨酸盐组合物、其制备方法及用途
CN110087688B (zh) 包含利福昔明的药物组合物
CN114173761A (zh) 包含乌地那非的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication