CN113382722A - 环丝氨酸化合物的调配物和其应用 - Google Patents

Abstract

一种固体剂型包括含有环丝氨酸化合物的内核和与所述内核连接的外层。所述剂型可以是肠溶片剂或透皮贴剂，适合于治疗神经精神病症或结核病。

Description

环丝氨酸化合物的调配物和其应用

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月13日提交的题为“环丝氨酸化合物的调配物和其应用(Formulations of Cycloserine Compounds and Applications Thereof)”的美国专利申请第16/130,747号的权益，所述美国专利申请的内容通过引用以其整体并入本文中。

背景技术

D-环丝氨酸(即，4-氨基-3-异噁唑酮)是兰花链霉菌(Streptomycesorchidaceus)和亮矛链霉菌(Streptomyces garyphalus)的天然产物，其作为D－丙氨酸(细菌细胞壁的一种组分)的竞争性拮抗剂。D-环丝氨酸抑制丙氨酸消旋酶和丙氨酸合成酶，由于缺乏D-丙氨酸而导致细菌细胞壁损坏。D-环丝氨酸自20世纪50年代末已被称为抗生素药物并且以明胶胶囊形式以商标

销售。D－环丝氨酸作为用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)的二线药物被分类在世界卫生组织基本药物清单(World HealthOrganization′s List of Essential Medicines)上。然而，发现D-环丝氨酸在酸性和/或水性条件下是不稳定的，并且明胶胶囊形式无法改善这种不稳定性，导致在胃肠道中的吸收较差。

除了是抗生素之外，D－环丝氨酸还被发现是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的甘氨酸/D-丝氨酸协同激动剂位点的部分激动剂/拮抗剂，并且在外围施用之后很容易用于中枢神经系统(CNS)。作为选择性的部分NMDA激动剂，后来证明D-环丝氨酸会改善长时程增强(LTP)，即被认为与学习过程相关的神经元机制。D-环丝氨酸在调节NMDA受体中起双重作用——在低剂量下作为正调节剂，而在高剂量下作为负调节剂。过量服用D-环丝氨酸可能导致轻瘫、癫痫发作和昏迷。与D-环丝氨酸剂量不当相关的其它副作用包含头痛、嗜睡、抑郁、头晕、眩晕、精神错乱、感觉异常、构音障碍、应激性亢进、精神病、抽搐和震动(震颤)。

发明内容

本公开至少部分地基于包括环丝氨酸化合物的固体剂型(例如，肠溶调配物和透皮贴剂)的开发，所述环丝氨酸化合物展现出优异的、出乎意料的特征，例如在潮湿和/或酸性环境(例如，胃肠道)下稳定，在中性pH条件(例如，pH 6.8)下的优异的溶解效率，能够渗透疏水性膜(其模仿人类皮肤状况)和/或增强的生物利用度。

因此，本公开的一个方面提供了一种固体剂型，其包括：(i)内核，所述内核包括环丝氨酸化合物和药学上可接受的赋形剂，(ii)外层，所述外层与所述内核(例如，直接或间接)连接；以及任选地(iii)隔离层，所述隔离层在所述内核与所述外层之间。所述药学上可接受的赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、载体、pH调节剂、分散剂、抗沉淀剂、增强剂、缓释剂或其混合物。

在至少一些实施例中，所述外层是肠溶层。在一些实例中，所述肠溶层可以包括聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸酯、纤维素酯、紫胶、藻酸盐或其混合物。可替代地或另外，所述隔离层包括纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施例中，所述固体剂型含有约10mg到约1500mg的所述环丝氨酸化合物。在一些实施例中，所述环丝氨酸化合物(例如，D-环丝氨酸、L-环丝氨酸或其药学上可接受的盐)可以呈颗粒形式，具有范围为约0.05μm到约500μm的D90值。

在一些实施例中，所述固体剂型是透皮贴剂，并且所述外层可以是所述透皮贴剂的背衬层。在一些实例中，所述背衬层包括聚乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯、对苯二甲酸酯或其混合物的聚合物。

在一些实施例中，本文所公开的固体剂型中的任何固体剂型的所述内核中的所述药物赋形剂可以包括一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种载体、一种或多种pH调节剂、一种或多种分散剂、一种或多种抗沉淀剂、一种或多种增强剂、一种或多种缓释剂和/或其混合物。填充剂的实例包含淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸钙、微晶纤维素或其混合物。粘合剂的实例包含羧甲基纤维素、微晶纤维素(MCC)(例如，MCC pH 102或MCC pH 112)、羟丙基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶或其混合物。

示例性崩解剂包含琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、羟基乙酸淀粉钠(SSG)、交联羧甲基纤维素、交联维酮、碳酸钠或其混合物。

示例性润滑剂包含硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。示例性载体包含丙烯甘油、二丙二醇、己烯甘油、四甘醇单甲醚、丙烯酸和其甲基丙烯酸或酯的共聚物(例如，Eudragit系列和Kollicoat MAE 30DP)、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素、聚合松香、交联的聚丙烯酸聚合物(例如，Carbopol 934 NF，Carbopol940 NF)、丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、黄原胶、硅胶或其组合。

示例性pH调节剂包含氢氧化钠、乙酸钠、碳酸氢钠或其它药学上可接受的碱。

示例性分散剂包含月桂酰肌氨酸钠、聚乙二醇(PEG)400、PEG 1000、PEG 4000、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵或其组合。

示例性抗沉淀剂包含玉米油、桉树油、薄荷油、苯甲酸苄酯、芝麻油或其组合。示例性增强剂包含萜烯、脂肪酸、酯、吡咯烷酮、精油、甘露醇、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、维生素E或其组合。示例性缓释剂包含PVP、EC、HPMC、聚丙烯酸酯或其组合。任选地，PVP是聚维酮K12。

在一些实例中，所述内核中的所述药学上可接受的赋形剂可以包括约50mg-500mg的所述填充剂、约10mg-100mg的所述粘合剂、约10mg-200mg的所述崩解剂以及约5mg-100mg的所述润滑剂。在一些实例中，本文所描述的固体剂量可以包括填充剂，所述填充剂包括MCC pH 102；粘合剂，所述粘合剂包括羟丙基纤维素(HPC)；崩解剂，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素；以及润滑剂，所述润滑剂包括硬脂酸镁。

在一些实施例中，所述固体剂型的所述肠溶层可以包括：(a)聚甲基丙烯酸酯，其可以摩尔比为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、摩尔比为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、摩尔比为1∶2的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)，或摩尔比为7∶3∶1的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)；(b)邻苯二甲酸酯，其可以是聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯或乙酸邻苯二甲酸纤维素；和/或(c)纤维素酯，其可以是乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。在一些实例中，所述肠溶层可以包括比率为1∶1的按重量计90.5％-98.49％的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、按重量计0.5％-2％的月桂基硫酸钠、按重量计0.01％-2.5％的柠檬酸三乙酯、按重量计0.5％-2.5％的胶态二氧化硅以及按重量计0.5％-2.5％的滑石粉。

在一些实施例中，所述隔离层可以包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为50,000道尔顿到125,000道尔顿。在一些实例中，所述隔离层包括按重量计95.5％-99.49％的羟丙基甲基纤维素、按重量计0.5％-2.5％的滑石粉以及按重量计0.01％-2％的三醋精。

在一些实施例中，根据权利要求2所述的固体剂型，其包括约10mg到约300mg的所述肠溶层和/或约10mg到约100mg的所述隔离层。

在一个实例中，本文所描述的固体剂型包括(a)内核，所述内核包括环丝氨酸化合物(例如D-环丝氨酸、L-环丝氨酸或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括MCC pH 102、交联羧甲基纤维素、HPC和硬脂酸镁；(b)肠溶层，所述肠溶层包括聚甲基丙烯酸酯；以及(c)隔离层，所述隔离层包括分子量为50,000道尔顿到125,000道尔顿的HPMC。所述隔离层位于所述内核与所述肠溶层之间。

在一个实例中，所述固体剂型包括(a)内核，所述内核包括环丝氨酸化合物(例如D-环丝氨酸、L-环丝氨酸或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括载体、pH调节剂、分散剂、抗沉淀剂、增强剂和缓释剂；以及(b)背衬层。

本文所描述的固体剂型中的任何固体剂型可以是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。

另一方面，本公开提供了一种用于减轻与神经精神疾病或结核病相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者(例如，人类患者)施用有效量的本文所描述的固体剂型中的任何固体剂型。示例性神经精神病症选包含精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewybodies)、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、共济失调症状、脊髓小脑性、退行性变、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、自闭症、阿斯伯格障碍(Asperger′s disorder)、未另外指定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、神经性厌食症、神经衰弱、恐惧症、广场恐惧症、幽闭恐怖症、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病(Parkinson′s disorder)、亨廷顿氏病(Huntington′s disorder)、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、图雷特氏综合症(Tourette′s syndrome)、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、中风、慢性疼痛、包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变和慢性疼痛综合症。

在一些实施例中，所述固体剂型每天三次到每三个月一次向所述受试者施用。在一些实施例中，所述受试者正在接受针对所述神经精神病症的另外治疗，或者正在接受结核病的另外治疗。在一些实施例中，所述方法可以进一步包括向所述受试者施用用于治疗所述神经精神病症或结核病的另外的治疗剂。

本文所描述的固体剂型中的任何固体剂型也在本公开的范围内，所述固体剂型用于治疗如本文所描述的神经精神疾病或结核病；或用于制造用于治疗目标病症的药物。

本文中阐述了本公开的一个或多个实施例的细节。本公开的其它特征、目的和优点将根据具体实施方式、实例和权利要求书变得显而易见。

附图说明

图1是示出了在暴露于0.1N HCl 2小时后，含有D-环丝氨酸(调配物19、20和22)和仅赋形剂(调配物21)的肠溶包覆的胶囊的照片。

图2是示出了根据本公开的示例性实施例的贴剂调配物C-G的释放曲线和释放动力学的图。

具体实施方式

本公开至少部分基于固体环丝氨酸化合物调配物(例如，以片剂、胶囊或透皮贴剂形式)的开发，所述固体环丝氨酸化合物调配物展现出优异的特征如在酸性环境下的稳定性、在中性pH下的有效溶解、渗透疏水性膜的能力和/或高生物利用度。这样，本文所描述的固体调配物将显著增强环丝氨酸化合物对神经精神病症和细菌感染如结核的治疗功效。

因此，本文提供了环丝氨酸化合物的固体剂型和其在治疗如本文所描述的目标疾病或减轻其一种或多种症状中的用途。

环丝氨酸化合物的调配物

如本文所公开的环丝氨酸化合物的调配物(例如，固体调配物)可以包括含有环丝氨酸化合物(活性成分)的内核和外层，所述外层可以直接或间接与内核连接。在一些情况下，所述调配物可以进一步包括隔离层，所述隔离层可以位于内核与外层之间。

内核可以包括环丝氨酸化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。术语“环丝氨酸化合物”是指环丝氨酸(呈D-或L形式)或其DL-形式的药学上可接受的盐或酯的外消旋混合物或其功能衍生物。在一些实施例中，环丝氨酸化合物可以是纳米晶D-环丝氨酸。在一些实施例中，环丝氨酸化合物可以是纳米晶L-环丝氨酸。在其它实施例中，环丝氨酸化合物可以是呈纳米晶形式的DL-环丝氨酸的外消旋混合物。下文提供了环丝氨酸的化学结构：

环丝氨酸的功能衍生物可以是具有与环丝氨酸相同的核结构的化合物，其具有一个或多个取代基，例如烷基、烯基、炔基和/或卤素。

在一些情况下，环丝氨酸化合物是环丝氨酸的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以是无机盐或有机盐。术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物。盐由一个或多个“阳离子”(带正电的离子)和一个或多个“阴离子”(带负电的离子)组成，因此盐是电中性的(无净电荷)。本文所描述的盐可以包含衍生自如本文所公开的适合的有机酸的那些盐，例如二羧酸。有机酸和无机酸的实例包含但不限于乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲酸、富马酸、没食子酸、葡糖酸、乳酸、月桂酸、甲磺酸、烟酸、草酸、草酸、马来酸、丙二酸、L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋酒石酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、硬脂酸、喷替酸、丙酸、对甲苯磺酸、十一酸、戊酸、乙二胺四乙酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、铬酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、次磷酸、硫酸和磺酸。

在一些实例中，环丝氨酸化合物的盐具有式[A][B]，其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式，并且[B]是式(I)化合物的阴离子形式：

在式(I)中：

X是-NH₂或-OH；

L₁和L₂中的每一个独立地是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，或者在化合价允许时L₁和L₂中的一个是N、O或S，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；

是单键或双键；并且

盐中[A]与[B]的比率范围为10∶1到1∶10。

在一些实施例中，X是-NH₂。在一些实施例中，X是-OH。

在一些实施例中，L₁和L₂中的每一个独立地是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，或者在化合价允许时L₁和L₂中的一个是N、O或S，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。在一些实施例中，L₁和L₂中的每一个独立地是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，其中C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基中的每一个。在一些实施例中，L₁和L₂中的每一个独立地是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时，L₁和L₂中的一个是N、O或S，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。如本文所公开的，C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基可以未被取代或任选地被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-O(C_1-6烷基)、-NH₂或-N₃取代。

在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是C_1-6亚烷基，C_1-6亚烷基可以是经取代的或未经取代的C_1-6亚烷基。在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是亚甲基，亚甲基可以是经取代的或未经取代的亚甲基。在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是亚甲基。如本文所使用的，亚甲基可以未被取代或任选地被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-O(C_1-6烷基)或-NH₂取代。在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是亚甲基。在一些实施例中，L₁和L2中的每一个是被卤素、-CN、-NO₂、-OH、-O(C_1-6烷基)或-NH₂取代的亚甲基。在一些实施例中，L₁和L₂中的每一个是被-OH取代的亚甲基。在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是未经取代的亚甲基。在一些实施例中，L₁和L₂两者均为亚甲基，它们都可以是经取代的亚甲基或都可以是未经取代的亚甲基。在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是C_2-6亚烯基，C_2-6亚烷基可以是经取代的或未经取代的C_2-6亚烯基。在一些实施例中，L₁和L₂中的至少一个是C_2-6亚炔基，C_2-6亚烷基可以是经取代的或未经取代的C_2-6亚炔基。

在一些实施例中，X是-OH；并且

是单键。在一些实施例中，X是-OH；

是单键；并且L₁和L₂中的每一个是被-OH取代的亚甲基。在一些实施例中，X是-OH；

是双键；并且L₁和L₂中的每一个是任选地经取代的亚甲基。

在一些实施例中，在化合价允许时，L₁和L₂中的至少一个是N、O或S，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时，L₁和L₂中的至少一个是N，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时，L₁和L₂中的至少一个是经取代的N，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时，L₁和L₂中的至少一个是O，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。在一些实施例中，在化合价允许时，L₁和L₂中的至少一个是S，并且另一个是C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基。

在一些实施例中，

是单键。在一些实施例中，

是双键。

在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为10∶1到1∶10、9∶1到1∶9、8∶1到1∶8、7∶1到1∶7、6∶1到1∶6、5∶1到1∶5、4∶1到1∶4、3∶1到1∶3、2∶1到1∶2或2∶1到1∶1，其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式，并且[B]是式(I)化合物的阴离子形式：

在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为10∶1到1∶10。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为9∶1到1∶9。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为8∶1到1∶8。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为7∶1到1∶7。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为6∶1到1∶6。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为5∶1到1∶5。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为4∶1到1∶4。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为3∶1到1∶3。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为2∶1到1∶2。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率范围为2∶1到1∶1。在一些实施例中，盐中[A]与[B]的比率为7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1。

在一些实施例中，环丝氨酸化合物具有式：

在一些实施例中，环丝氨酸化合物是：

在一些实施例中，环丝氨酸化合物是：

在一些实施例中，式(I)的化合物具有式：

其中A和B中的每一个独立地是-NH₂、-OH或H；并且

是C₁-C₂或C₂＝C₁。

在一些实施例中，A和B中的至少一个是-NH₂。在一些实施例中，A和B中的至少一个是-OH。在一些实施例中，A和B两者均是-OH。在一些实施例中，式(I)的化合物是琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、内消旋酒石酸、富马酸、马来酸或苹果酸。

在一些实施例中，式(Ia)的化合物具有式：

其中A和B中的每一个独立地是-OH或-H。在一些实施例中，A和B中的至少一个是-OH。在一些实施例中，A和B两者均是-OH。

在一些实施例中，式(Ib)的化合物是：

在一些实施例中，式(Ib)的化合物选自由以下组成的组：琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸。在一些实施例中，式(Ib)的化合物选自由以下组成的组：琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸和内消旋酒石酸，并且[A]与[B]之间的比率范围为5∶1到1∶1。在一些实施例中，式(Ib)的化合物是

并且[A]与[B]之间的比率为4∶1。在一些实施例中，式(Ib)的化合物是

并且[A]与[B]之间的比率为2∶1。在一些实施例中，式(Ib)的化合物是

并且[A]与[B]之间的比率为1∶1。

在一些实施例中，式(Ia)的化合物是式(Ic)的化合物：

其中A和B中的每一个独立地是-OH或-H。在一些实施例中，A和B中的至少一个是-OH。在一些实施例中，A和B两者均是-OH。

在一些实施例中，式(Ic)的化合物选自

在一些实施例中，式(Ic)的化合物是富马酸。在一些实施例中，式(Ic)的化合物是马来酸。在一些实施例中，式(Ic)的化合物是

并且本文所描述的[A]与[B]之间的比率为1∶1。

下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版，内封面来标识化学元素，以及通常如本文所描述定义具体官能团。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，《有机化学(Organic Chemistry)》，大学科学书籍出版社(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)，1999；Smith和March，《March的高等有机化学(March′s Advanced OrganicChemistry)》，第5版，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，2001；Larock，《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》，VCH出版社公司(VCHPublishers，Inc.)，纽约，1989；以及Carruthers，《有机合成的一些现代方法(Some ModernMethods of Organic Synthesis)》，第3版，剑桥大学出版社(Cambridge UniversityPress)，剑桥，1987中。本公开不旨在以任何方式受到本文所描述的示例性列表的取代基的限制。

本文所描述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，以及因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所描述的化合物可以呈单独对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体的混合物，包含外消旋混合物和富集的一种或多种立体异构体的混合物的形式。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法，包含手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶从混合物中分离；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如Jacques等人，《对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)》(威利国际科学出版公司(WileyInterscience)，纽约，1981)；Wilen等人，《四面体(Tetrahedron)》33：2725(1977)；Eliel，《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill)，纽约，1962)；以及Wilen，《拆分剂和光学拆分表(Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel编辑，圣母大学出版社(Univ.ofNotre Dame Press)，印地安纳州诺特丹，1972)。本公开另外涵盖本文所描述的化合物，作为基本上不含其它异构体的单独的异构体，以及替代地作为各种异构体的混合物。

当列出一个值范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C_1-6”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6。

术语“烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C_1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施例中，烷基具有2到6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基的实例包含甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊烷基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基的另外实例包含正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另有说明，否则烷基的每个实例独立地未被取代(“未经取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)取代(“经取代的烷基”)。在某些实施例中，烷基是未经取代的C_1-10烷基(如未经取代的C_1-6烷基，例如，-CH₃)。在某些实施例中，烷基是经取代的G_1-10烷基(如经取代的C_1-6烷基，例如，-CF₃)。

“烯基”是指具有从2到20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且不具有三键的一种直链或支链烃基(“C_2-20烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基的实例包含乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包含前面提到的C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的另外实例包含庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地任选地被取代，即，未被取代(“未经取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的烯基”)。在某些实施例中，所述烯基是未经取代的C_2-10烯基。在某些实施例中，所述烯基是经取代的C_2-10烯基。在烯基中，没有指明立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃或

)可以是(E)-或(Z)-双键。

“炔基”是指具有2到20个碳原子、一个或多个碳-碳三键并且任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C_2-20炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以是在内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基的实例包含但不限于乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6炔基的实例包含前面提到的C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的另外实例包含庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另有说明，否则炔基的每个实例独立地任选地被取代，即，未被取代(“未经取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“经取代的炔基”)。在某些实施例中，所述炔基是未经取代的C_2-10炔基。在某些实施例中，所述炔基是经取代的C_2-10炔基。

作为二价桥连基团的烷基、烯基和炔基进一步使用后缀-ene(例如，亚烷基、亚烯基和亚炔基)来指代。

设想术语“经取代的”包含用有机化合物的全部可允许的取代基、导致稳定的化合物的形成的本文所描述的取代基中的任何取代基的取代。本公开设想任何和全部这样的组合以便获得稳定的化合物。为了本公开的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或如本文所描述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定部分的任何合适的取代基。在某些实施例中，取代基是碳原子取代基。在某些实施例中，取代基是氮原子取代基。在某些实施例中，取代基是氧原子取代基。在某些实施例中，取代基是硫原子取代基。

本文所公开的固体调配物中的环丝氨酸化合物可以呈颗粒形式，例如具有范围为约0.05μm-500μm(例如，约0.05μm-300μm、约0.05μm到200μm、约0.05μm-100μm、约0.05μm到50μm、约0.05μm-20μm、约0.05μm-10μm、约0.05μm-5μm、约0.05μm-2μm、约0.05μm-1μm、约5μm-200μm、约100μm-300μm或约100μm-250μm)的D₉₀值。D值(D₁₀、D₅₀或D₉₀)通常用于反映群体中的粒径(直径)分布。D₉₀值是指群体中直径在上述范围内的颗粒的≥90％。

本文所公开的固体调配物的内核中的药学上可接受的载体或赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或其组合。示例性填充剂包含但不限于乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙或其混合物。微晶纤维素可以用作稳定剂和防潮剂，其可以用纤维素的衍生物、淀粉、无水磷酸氢钙和其混合物替代。

示例性粘合剂包含但不限于预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素、藻酸盐、明胶、阿拉伯胶或其混合物。

示例性润滑剂包含但不限于硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、胶态二氧化硅、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。示例性崩解剂(分解质)包含但不限于琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、羟基乙酸淀粉钠(SSG)、交联羧甲基纤维素、交联维酮、碳酸钠或其混合物。

在一些情况下，药学上可接受的赋形剂或载体还可以包括以下中一种或多种：润湿剂(例如，月桂基硫酸钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；溶液阻滞剂(例如，石蜡)；吸收促进剂(例如，季铵化合物)；和吸收剂(例如，高岭土和膨润土)。可替代地或另外，固体调配物还可以含有柠檬酸钠和/或磷酸二钙。在一些情况下，固体调配物可以包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、防腐剂、缓冲剂和/或pH调节剂、缓释剂、抗沉淀剂、油或其混合物。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂也可以存在于所述组合物中。

在一些实施例中，本文所描述的环丝氨酸的固体剂型可以是固体肠溶调配物(例如，呈片剂或胶囊形式)，所述固体肠溶调配物包括肠溶层(如本文所公开的外层)，所述肠溶层可以由一种或多种肠溶材料组成。在一些情况下，固体剂型可以含有约10mg到500mg(例如，约30mg-400mg、约30mg-300mg、约30mg-200mg、约30mg-150mg、约50mg-150mg，约50mg-125mg或约75mg-100mg)的肠溶材料。肠溶层或肠溶包衣通常是指包覆在口服药物上的基于聚合物的屏障，其防止药物在胃环境中溶解或崩解。

用于制备本文所描述的固体剂型的示例性肠溶材料包含基于聚甲基丙烯酸酯的包衣材料、基于邻苯二甲酸脂的包衣材料、基于纤维素酯的包衣材料、紫胶、海藻酸钠或其混合物。

在一些实施例中，基于聚甲基丙烯酸酯的包衣材料可以是摩尔比为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(即EudragitL 100-55、Eudragit L 30 D-55、Eastacryl 30 D系列、Kollicoat MAE 30 DP、Kollicoat MAE 100 P、Acryl-EZE 93系列和Acryl-EZE MP系列)、摩尔比为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即Eudragit L 100、Eudragit L12，5、Eudragit L 12，5 P和Opadry 94系列)、摩尔比为1∶2的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(即Eudragit S 100、Eudragit S 12，5、Eudragit S 12，5 P和Opadry 95系列)以及摩尔比为7∶3∶1的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)(即Eudragit FS30 D)。

在一些实施例中，基于邻苯二甲酸酯的包衣材料可以是聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(即Opadry 91系列和Sureteric系列)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(即HPmcp-HPGrades系列)、邻苯二甲酸二乙酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素(即Eastman^TM C-A-P)。

在一些实施例中，基于纤维素酯的包衣材料可以是乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯(即AQOATAS系列和ENTERACT^TM HPMCAS)。

在一些实例中，呈固体剂型的肠溶材料可以包括摩尔比为1∶1的(按重量计)90.5％-98.49％的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、0.5％-2％的月桂基硫酸钠、0.01％-2.5％的柠檬酸三乙酯、0.5％-2.5％的胶态二氧化硅以及0.5％-2.5％的滑石粉。在一些实施例中，肠溶层中摩尔比为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)的量可以为(按重量计)91％-98％、92％-97.5％、93％-97％、94％-96.5％、95％-96％或95％-95.5％。

在一些实施例中，本文所描述的固体剂型可以进一步包括隔离层，所述隔离层可以位于内核与外层或肠溶层之间。隔离层可以包括如基于羟丙基甲基纤维素的包衣材料等材料。在一些实例中，羟丙基甲基纤维素的平均分子量可以为约50,000道尔顿到125,000道尔顿。其它可商购获得的隔离层材料还可以以本文所描述的固体剂型使用。在一个实例中，固体剂型可以含有约10mg-100mg的隔离层，例如约15mg-95mg、约15mg-80mg、约20mg-60mg、约20mg-50mg、约25mg-40mg或约25mg-30mg。在一个实例中，隔离层可以包括(按重量计)95.5％-99.49％的羟丙基甲基纤维素、0.5％-2.5％的滑石粉和0.01％-2％的三醋精。在一些实施例中，隔离层中包括的羟丙基甲基纤维素的量可以是(按重量计)96％-99％或97％-98％。

在某些实施例中，本文所描述的固体剂型可以含有约10mg到1500mg、约50mg到1000mg、约100mg到800mg、250mg到600mg、300mg到550mg、350mg到500mg或400mg到450mg的环丝氨酸化合物(例如，如本文所描述的D-环丝氨酸或其可接受的盐)。可以将环丝氨酸化合物与药学上可接受的赋形剂混合，所述药学上可接受的赋形剂含有约50mg-500mg的填充剂(例如，MCC pH 102)、约10mg-100mg的粘合剂(例如，HPC)、约10mg-200mg的崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素)和约5mg-100mg的润滑剂(例如，硬脂酸镁)。

本文所描述的固体剂型可以进一步含有如本文所描述的一种或多种肠溶材料，其量为约50mg到150mg、约50mg到100mg、约55mg到95mg、约60mg到90mg、约65mg到85mg、约70mg到80mg或约70mg到75mg。肠溶材料可以包括摩尔比为1∶1的(按重量计)90.5％-98.49％的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、0.5％-2％的月桂基硫酸钠、0.01％-2.5％的柠檬酸三乙酯、0.5％-2.5％的胶态二氧化硅和0.5％-2.5％的滑石粉。

任选地，固体剂型可以进一步包括约10mg-50mg的隔离层的隔离层，例如约15mg-45mg、约20mg-35mg、约25mg-30mg或约35mg-40mg。隔离层可以包括(按重量计)95.5％-99.49％的羟丙基甲基纤维素、0.5％-2.5％的滑石粉和0.01％-2％的三醋精。

在一些实施例中，本文所公开的固体调配物呈剂型(也被称为单位剂量)，所述剂型是指准备通过适合的途径递送给需要治疗的受试者的组合物。剂型通常含有呈特定构型(例如，片剂、胶囊、透皮垫、颗粒、粉末、小袋等)的活性成分和非活性成分(赋形剂)的混合物，并且分配为特定剂量。“单位剂量”为包括预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将被施用于受试者的活性成分的剂量和/或这种剂量的合宜部分，如这种剂量的一半或三分之一。

本文所描述的固体剂型可以用于口服施用并且可以呈胶囊或片剂的形式。所有可商购获得的胶囊在此都可以用于制备固体剂型，包含硬和软明胶胶囊、HPMC胶囊等。用于制备胶囊的示例性材料，包含可商购获得的材料，包含但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、明胶、对羟基苯甲酸甲酯(即，甲基-4-羟基苯甲酸甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(即，丙基-4-羟基苯甲酸甲酯)、月桂基硫酸钠、亮蓝FCF、新球蛋白、二氧化钛、日落黄FCF、酒石黄、水或其组合。

在一些实施例中，本文所公开的固体剂型呈肠溶片剂的形式。此肠溶片剂可以包括环丝氨酸(例如，D-环丝氨酸)、MCC pH 102、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。任选地，肠溶片剂可以进一步包括HPC。在一些实例中，本文所公开的肠溶片剂可基本上不含甘露醇。在一些实施例中，按肠溶片剂的内核的总重量的重量计，肠溶片剂的隔离层包衣重量为约2.0％到约6.0％或约2.5％到约5.0％或约3.0％到约5.0％或约3.5％到约5.0％。在一些实施例中，按肠溶片剂的内核的总重量的重量计，肠溶片剂的肠溶层包衣重量的范围为约10％到约15％或约10％到约14％或约12％到约15％。

在一些实施例中，本文所公开的固体剂型呈胶囊的形式，其可以是肠溶包覆的。例如，本文所公开的胶囊固体形式可以包括包含环丝氨酸和特定赋形剂的混合物(例如，本文所述公开的那些)的内核，以及外肠溶层。在一些实施例中，赋形剂的混合物包括乳糖。在一些实施例中，肠溶包覆的胶囊和/或肠溶包覆的胶囊的内核可以基本上不含甘露醇。在一些实施例中，肠溶包覆的胶囊的内核包含包括乳糖的填充剂和/或包含基本上不含甘露醇的填充剂。在一些实施例中，按肠溶包覆的胶囊的总重量的重量计，肠溶包覆的胶囊包括量为约20％到约40％或约25％到约35％或约27％到约33％的乳糖。

本文所公开的胶囊调配物可以包括胶囊表面上的肠溶包衣。对于本文所描述的胶囊调配物，所有可商购获得的肠溶包衣都可以施加在胶囊表面上。在一些实施例中，肠溶包衣可以由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯，例如，

MAE 30 DP(巴斯夫(BASF))的共聚物组成。在一些情况下，共聚物中甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的摩尔比为1∶1，并且固体含量为30％(按重量计)。在一些实例中，肠溶包衣可以包括本文所公开的相同的肠溶材料。出于包衣目的，肠溶包衣的材料可以溶解在有机溶剂例如丙二醇中。

在一些实例中，本文所公开的胶囊调配物中使用的环丝氨酸化合物可以呈纳米晶形式。此类纳米晶形式的环丝氨酸的D90值的范围为约0.05μm到约500μm。

在一些实施例中，本文所描述的固体剂型可以呈适合于局部施用的形式，例如配制成透皮贴剂。由于皮肤的疏水性和致密结构，D-环丝氨酸(亲水性药物)的透皮递送是困难的。令人惊讶地，已示出本文所公开的透皮递送系统在D-环丝氨酸的透皮递送中有效。具体地，如下文的实例7所示，本文所公开的包括纳米晶D-环丝氨酸的透皮贴剂展现了优异的皮肤渗透性和药代动力学特性。

在本文所公开的透皮调配物中，包括如本文所公开的环丝氨酸化合物的内核可以铺在如本文所公开的外层上，所述外层可以是不可渗透的支撑物，以获得贴剂。在固体剂型是透皮贴剂的情况下，固体剂型的外层是透皮贴剂的背衬层。背衬层可以与内核连接，例如，内核可以铺在背衬层上。在至少一些情况下，所述背衬层可以包括聚乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯、对苯二甲酸酯或其混合物的聚合物。

在一些实例中，在透皮贴剂中使用的不可渗透的支撑物是用于基质系统(例如，基质分散系统和粘合剂包药)、储器贴剂系统或微储器系统的支撑物。在此类实例中，不可渗透的支撑物可以包括在药物储器中的内核，所述内核具有包覆所述内核的背衬层。在一些实施例中，内核是液体或凝胶。在一些实施例中，透皮贴剂可以进一步包括保护性剥离条和/或对照膜。

透皮贴剂的含环丝氨酸的内核可以包含载体、分散剂、抗沉淀剂、增强剂、缓释剂、pH调节剂或其混合物。

如本文所公开的透皮贴剂中使用的载体可以有助于产品属性，如稳定性、生物药物特性、外观和患者可接受性以及可以制造产品的容易性。实例包含但不限于丙烯甘油、二丙二醇、己烯甘油、四甘醇单甲醚、丙烯酸和甲基丙烯酸或酯的共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素、聚合松香、交联的聚丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、黄原胶和硅胶和其任何组合。在一些情况下，透皮调配物可以含有约0.1g-1g的载体，例如约0.1g-0.8g、约0.2g-0.6g或约0.2g-0.5g。

示例性分散剂包含但不限于月桂酰肌氨酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十六烷基三甲基溴化铵和其任何组合。在一些情况下，透皮调配物可以含有约0.1g-2g的分散剂，例如约0.3g-1.5g、约0.5g-1.0g或约0.4g-0.8g。

示例性抗沉淀剂包含但不限于玉米油、桉树油、薄荷油、苯甲酸苄酯和芝麻油和其任何组合。在一些情况下，透皮调配物可以含有约0.1g-1g的抗沉淀剂，例如约0.1g-0.8g、约0.1g-0.5g或约0.2g-0.6g。

本文所使用的增强剂可以是促进一种或多种活性物质(例如，环丝氨酸)在透皮贴剂中的生物利用度的组分，例如，能够改变活性物质通过皮肤的渗透性，并且因此可以显著影响透皮调配物的体内性能。在某些实例中，本文所使用的增强剂可以在数小时或甚至数天的内持续不断地释放活性物质，这是治疗功效所需要的。示例性增强剂包含但不限于萜烯、脂肪酸、酯、精油、吡咯烷酮、甘露醇、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮和维生素E和其任何组合。在一些实施例中，透皮调配物可以包括约0.1mg-1000mg、约0.1mg-1mg、约1mg-10mg、约10mg-100mg或约100mg-1000mg的增强剂。

缓释剂可以是PVP、EC、HPMC、聚丙烯酸酯和其任何组合。在一些实施例中，透皮调配物可以包括约1mg-100mg、约5mg-50mg、约5mg-20mg、约5mg-10mg的缓释剂。

本文所使用的pH调节剂可以是药学上可接受的碱。实例包含氢氧化钠、乙酸钠或碳酸氢钠。在一些实施例中，透皮调配物可以包括约0.01mL-10mL、约0.01mE-0.1mL、约0.1mL-0.3mL、约0.3mL-1mL、约1mL-3mL或约3mL-10mL的pH调节剂。在一些情况下，pH调节剂的浓度可以为约0.1N-10N、约0.1N-0.3N、约0.3N-1N、约1N-3N或约3N-10N。

透皮贴剂中使用的环丝氨酸化合物可以呈纳米晶形式。在一些情况下，透皮贴剂中使用的所述环丝氨酸化合物可以呈颗粒形式，具有范围为约0.05μm到约500μm的D90值。

在具体实例中，本文所公开的透皮调配物中的任何透皮调配物(例如，贴剂)的内核(例如，呈单位剂型)可以包括量为约15mg-30mg的环丝氨酸(例如，D-环丝氨酸，其可以呈纳米晶形式)、量为约0.2g-0.6g的作为载体的二丙二醇(DPG)、pH调节剂(例如，1-5-2.0NNaOH)、量为约0.5g-1.0g的作为分散剂的PEG、量为约0.15g-0.45g的作为抗沉淀剂的玉米油以及量为约10mg的作为缓释剂的聚维酮。任选地，透皮调配物的内核可以进一步包括量为约5mg作为增强剂的甘露醇。

在本文所公开的固体剂型中的任何固体剂型中，根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况，并且进一步根据要施用的组合物的途径，本文所描述的组合物中环丝氨酸化合物、药学上可接受的赋形剂、隔离层和肠溶层材料和/或任何另外成分的相对量可以变化。组合物可以包括介于0.1％与99.5％(w/w)之间的活性成分。

包括环丝氨酸化合物如本文所公开的固体形式中的任何固体形式的组合物可以是药物组合物、营养组合物、保健食品或保健食品产品或医疗食品。

在某些实施例中，本文所描述的组合物可以是保健食品或保健食品产品。术语“保健食品”或“保健食品产品”是指用于滋养人类和动物，用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能、体重或用于促进治疗本文所述的目标疾病中的任何目标疾病的任何类型的液体和固体/半固体材料。术语“营养组合物”是指含有食品来源的组分并且除了食品中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。

保健食品或保健食品产品可以是用于滋养人类和动物，用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能或用于促进治疗本文所述的目标疾病中的任何目标疾病(例如，神经精神病症，包含本文所描述的那些神经精神病症)的任何类型的液体和固体/半固体材料。保健食品产品可以是食品产品(例如，基于茶的饮料、果汁、软饮料、咖啡、牛奶、果冻、饼干、谷物、巧克力、小吃棒、草药提取物、乳制品(例如，冰淇淋和酸奶))、食品/膳食补充剂或营养调配物。这种液体形式的保健食品产品可以通过将本文所公开的固体剂量调配物中的任何固体剂量调配物溶解于适合的溶液中来制备。

本文所描述的保健食品产品除了活性成分之外还可以包括一种或多种可食用载体。可食用载体可以赋予如本文所描述的产品一种或多种益处。可食用载体的实例包含淀粉、环糊精、麦芽糊精、甲基纤维素、碳甲氧基纤维素、黄原胶和其水溶液。其它实例包含如本领域普通技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、像这类的材料和其组合。在一些实例中，本文所描述的保健食品产品可以进一步包含神经保护性食品，如鱼油、亚麻籽油和/或苯甲酸盐。

在一些实例中，保健食品产品是营养组合物，所述营养组合物是指含有食品来源的组分并且除了食品中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。如本文所描述的营养组合物可以包括作为活性成分的环丝氨酸化合物和本文所描述的其它组分，例如药学上可接受的载体或赋形剂、肠溶层和/或隔离层，其将促进良好健康和/或增强环丝氨酸化合物的稳定性和生物活性。

营养组合物可以包含在可食用材料中，例如，作为膳食补充剂或药物调配物。作为膳食补充剂，可以包含另外的营养素，如维生素、矿物质或氨基酸。组合物也可以是饮料或食品产品，例如茶、软饮料、果汁、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力和小吃棒。如果需要，可以通过添加甜味剂如山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆和氢化淀粉水解产物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或三氯蔗糖来使组合物变甜。

营养组合物也可以呈粉末、糊剂、胶状物、胶囊或片剂的形式。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。通常添加润滑剂，如硬脂酸镁，以形成片剂。

可以将保健食品产品调配为适合的施用途径，例如口服施用。

在某些实施例中，组合物(例如，本文所描述的固体调配物)是医疗食品。医疗食品产品是调配成肠内消耗或施用的食品产品。此类食品产品通常在医师的监督下用于如本文所描述的那些目标疾病的具体膳食管理。在一些情况下，此类医疗食品组合物是为需要治疗的患者(例如，患有疾病的人类患者或需要使用所述产品作为主要活性剂用于通过具体膳食管理来减轻疾病或病状的人类患者)专门调配和加工(与以自然状态使用的天然存在的食物相反)。在一些实例中，本文所描述的医疗食品组合物不是医师将其简单推荐为整体饮食的一部分以管理症状或降低疾病或病状的风险的那些医疗食品组合物之一。

在一些实施例中，本文所描述的医疗食品组合物可以包括至少一种组分，所述组分可以是天然存在的或合成的(非天然存在的)，将赋予组合物中的环丝氨酸化合物一种或多种益处，例如，稳定性、生物利用度和/或生物活性。本文所描述的载体、肠溶材料和/或隔离层中的任何载体、肠溶材料和/或隔离层可以用于制备医疗食品组合物。在一些实施例中，医疗食品组合物可以进一步包括选自包含但不限于以下的组的一种或多种另外成分：天然香料、人造香料、主要痕量和超痕量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、调料、牛奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。可以将医疗食品组合物放置在适合的容器中，所述容器可以进一步包括至少一种另外的治疗剂，如本文所描述的那些治疗剂。

本文所描述的组合物中的任何组合物，如固体形式调配物，可以含有有效量的环丝氨酸化合物。本文所描述的环丝氨酸化合物的“有效量”是指足以引发期望的生物反应，即治疗病状的量。如将通过本领域技术人员所理解的，本文所描述的有效量的环丝氨酸可以根据像期望的生物终点、环丝氨酸化合物的药物代谢动力学、被治疗的病状、施用模式以及受试者的年龄和健康此类因素而改变。在某些实施例中，有效量是治疗有效量。在某些实施例中，有效量是预防有效量。

如固体剂型等组合物可以适合于人类使用。此类组合物也可能适用于动物。为了使组合物适合于施用于各种动物，适合于施用于人类的药物组合物的修饰是众所周知的，并且普通技术的兽医药理学家可以通过普通实验设计和/或执行这种修饰。

本文所描述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，此类制备方法包含使本文所描述的环丝氨酸化合物如D-环丝氨酸或其可接受的盐(即“活性成分”)与一种或多种载体或赋形剂(例如，隔离层和/或肠溶层材料)和/或一种或多种其它辅助成分结合，并且然后如果需要和/或期望，将产品成形和/或包装成期望的单次剂量或多次剂量单元。

为了方便施用和剂量一致，本文所描述的组合物可以按单位剂型调配。然而，应理解，本文所描述的组合物的每日总用量将由医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的疾病和病症的严重程度；所采用的特定活性成分的活性；所采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定活性成分的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。

在胶囊的情况下，活性成分可以被包囊在胶囊壳中。在一些情况下，本文所公开的活性成分不与任何赋形剂或载体混合。在其它情况下，将活性成分与本文所公开的适合的赋形剂或载体混合。可以将本文所公开的外层中的任何外层如肠溶层包覆在胶囊壳的表面上。

可以采用类似类型的固体组合物(例如，如本文所公开的内核)作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如隔离层包衣、肠溶包衣、控释包衣和药物调配领域中众所周知的其它包衣。所述固体剂型可以任选地包括乳浊剂并且可以是这样的组合物：所述固体剂型可以仅或者优先在消化道的某个部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包囊组合物的实例包含聚合物质和蜡。可以采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

在一些实施例中，本文所描述的固体剂型可以是透皮药物递送系统。在一些实施例中，透皮药物递送系统是贴剂。在一些实施例中，透皮药物递送系统包括药物储器中的内核和背衬层。在一些实施例中，透皮药物递送系统进一步包括保护性剥离条和/或控制膜。在一些实施例中，内核是液体或凝胶。

活性成分可以与如上文所述的一种或多种赋形剂一起呈微包囊形式。在此类固体剂型中，所述活性成分可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照一般的惯例，此类剂型除了惰性稀释剂以外可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包括缓冲剂。所述固体剂型可以任选地包括乳浊剂并且可以是这样的组合物：所述固体剂型可以仅或者优先在消化道的某个部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包囊剂的实例包含但不限于聚合物质和蜡。

试剂盒

本公开还涵盖试剂盒(例如，药物包装)，所述试剂盒可以包括药物组合物，如本文所描述的固体剂型和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装)，或其它适合的容器)以供放置组合物。此类试剂盒可以用于治疗和/或降低有需要的受试者的神经精神病症或结核病的风险。

在某些实施例中，本文所描述的试剂盒可以进一步包含用于使用试剂盒中包含的本文所描述的组合物的说明书。本文所描述的试剂盒还可以包含监管机构(如美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)(FDA))所要求的信息。在某些实施例中，试剂盒中包含的信息是处方信息。在某些实施例中，试剂盒和说明书提供了治疗和/或降低神经精神病症或结核病的风险的方法。

本文所描述的试剂盒可以包含本文所描述的一种或多种另外的药剂作为单独的组合物。

治疗方法

包括环丝氨酸化合物的组合物中的任何组合物(例如，固体剂型)可以帮助患者实现短期或长期的健康目标，这些患者有改善的基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、在例如患有神经精神病症或有神经精神病症风险的人类受试者中的记忆和/或认知功能。

因此，本文还提供了用于通过向受试者施用有效量的本文所描述的组合物(例如，固体剂型)来治疗需要治疗的受试者的神经精神病症(例如，中枢神经系统病症)或细菌感染性疾病(例如，结核)。组合物的有效量可以是治疗有效量或预防有效量。

本文所描述的化合物的“治疗有效量”是足以提供治疗病状的治疗益处或使与所述病状相关的一种或多种症状延迟或最小化的量。本文所描述的化合物的治疗有效量意指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量，所述量在治疗病状时提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免病状的症状、体征或原因和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。在一些情况下，组合物中环丝氨酸化合物的量可有效调节患有神经精神病症的受试者的N-甲基-D-天冬氨酸受体a。

本文所描述的化合物的“预防有效量”是足以预防病状或与所述病状相关的一种或多种症状或预防其复发的量。本文所描述的化合物的预防有效量意指单独的或与其它药剂组合的治疗剂的量，所述量在预防病状时提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

术语“神经精神病症”，包含神经系统疾病或精神病症或CNS病症，或指涉及精神症状或由器质性大脑障碍引起的综合症的病症。神经精神症状的主要特性包含各种精神症状、认知损害、神经症状的发生或早期大脑发育症状的可能性。

在一些实施例中，神经精神病症可以是精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、共济失调症状、脊髓小脑性、退行性变、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、自闭症、阿斯伯格障碍、未另外指定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐性障碍、神经性厌食症、神经衰弱、恐惧症、广场恐惧症、幽闭恐怖症、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、图雷特氏综合症、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良、中风、慢性疼痛、包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变或慢性疼痛综合症。

本文所描述的组合物可用于治疗和/或预防神经精神病症或细菌感染，如结核病。为了执行本文所描述的方法，可以通过适合的途径(例如，口服施用或局部施用)将有效量的固体剂型施用于需要治疗的受试者。实现预期效果所需的本文所描述的环丝氨酸化合物如D-环丝氨酸或其可接受的盐的确切量可能因受试者而异，这取决于例如受试者的种类、年龄和总体状况、副作用或病症的严重程度、本文所描述的环丝氨酸化合物的特性、施用方式等。

有效量的环丝氨酸化合物可以包含在单次剂量(例如，单次口服剂量)或多次剂量(例如，多次口服剂量)中。在某些实施例中，当将多次剂量施用于受试者时，多次剂量中的任何两次剂量可以包含不同或基本相同量的本文所描述的环丝氨酸化合物。包括环丝氨酸化合物的组合物可以以每天三次到每三个月一次的频率给予受试者。在某些实施例中，包括环丝氨酸化合物的组合物可以以每天两次到每个月一次的频率给予受试者。在某些实施例中，包括环丝氨酸化合物的组合物可以以每天一次到每周一次的频率给予受试者。

在某些实施例中，当将多次剂量施用于受试者时，将多次剂量施用于受试者的频率可以是每天三次剂量、每天两次剂量、每天一次剂量、隔天一次剂量、每三天一次剂量、每周一次剂量、每隔一周一次剂量、每个月一次剂量、每隔一个月一次剂量或每三个月一次剂量。在某些实施例中，将多次剂量施用于受试者或将多次剂量施加于组织或细胞的频率为每天一次剂量。在某些实施例中，将多次剂量施用于受试者的频率可以为每天两次剂量。

在某些实施例中，固体剂型是透皮药物递送系统。在某些实施例中，透皮药物递送系统是缓释药物递送系统。在某些实施例中，将缓释药物递送系统放置并停留在皮肤上4小时-12小时、12小时-24小时、1天-3天、3天-5天或5天-7天。

当将多次剂量施用于受试者时，多次剂量的第一剂量与和最后剂量之间的持续时间可以是4小时、8小时、12小时、24小时、一天、两天、四天、一周、两周、三个星期、一个月、两个月、三个月、四个月或六个月。

在某些实施例中，单次剂量的环丝氨酸化合物如D-环丝氨酸或其药学上可接受的盐可以介于1mg与3mg、介于3mg与10mg、介于10mg与30mg、介于30mg与100mg、介于100mg与300mg、介于300mg与1,000mg或介于1g与10g之间(包含端值)。在某些实施例中，环丝氨酸化合物的剂量可以介于100mg与1500mg之间(包含端值)或介于300mg与1000mg之间(包含端值)。

如本文所描述的剂量范围可以用于成年人类患者。有待向例如儿童或青少年施用的量可以通过本领域的医学从业者或技术人员来确定，并且可以低于向成年人施用的量或与向成年人施用的量相同。

本文所描述的组合物可以与可用于治疗和/或降低神经精神病症或细菌感染如结核病的风险的一种或多种另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述组合物可以与一种或多种另外的药剂组合施用，所述一种或多种另外的药剂改善治疗和/或降低有需要的受试者中神经精神病症或结核病风险中的活性(例如，活性(例如，效力和/或功效))、改善生物利用度、提高安全性、降低耐药性、减少和/或修改新陈代谢、抑制排泄和/或修改在受试者、生物样品、组织或细胞中的分布。还将理解的是，所采用的疗法可以对相同病症实现期望的效果和/或它可以实现不同效果。

本文所描述的组合物(例如，固体剂型)可以与用于治疗目标疾病的一种或多种另外的药剂同时施用、在其之前或之后施用。

包含预防活性剂的另外的药剂可以是任何类型，例如有机小分子、肽、蛋白质(例如，抗体、核蛋白、脂蛋白、粘蛋白、糖蛋白)、碳水化合物(例如，单糖、寡糖或多糖)脂蛋白、小分子缀合蛋白如抗体-药物缀合物(ADC)、类固醇、核酸(例如，DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸如反义寡核苷酸)、脂质、激素、维生素和细胞。

可以以针对所述药剂确定的剂量和/或时间表来施用每种另外的药剂。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本文所描述的组合物一起以单次剂量施用或以不同剂量分开施用。要在方案中采用的特定组合将考虑本文所描述的组合物与一种或多种另外的药剂的相容性和/或要实现的期望的治疗和/或预防效果。通常，期望以不超过单独使用它们的水平的组合利用一种或多种另外的药剂。在一些实施例中，组合利用的水平将低于单独利用的那些水平。

在某些实施例中，本文所描述的另外的药剂可以是抗精神病药、抗抑郁药、精神兴奋药、情绪稳定剂、抗焦虑药、用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的药剂或用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)或痴呆的药剂。

抗精神病药的实例包含但不限于丁酰苯(butyrophenone)、氟哌啶醇(haloperidol)、吩噻嗪(phenothiazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索达嗪(mesoridazine)、丙嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、异丙嗪(promethazine)、噻吨(thioxanthene)、氯普噻吨(chlorprothixene)、氟哌噻吨(flupenfixol)、替沃噻吨(thiothixene)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、去甲氯氮平(norclozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、拉莫三嗪(lamotrigine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、氟哌利多(droperidol)、匹莫齐特(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奋乃静(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipfide)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸(acamprosate)和四苯喹嗪(tetrabenazine)。

抗抑郁药可以是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药(TCA)、四环抗抑郁药(TeCA)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能和特定血清素能抗抑郁药(NASSA)、去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)或血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)。抗抑郁药的实例包含但不限于氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、依他普仑(escitalopram)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普仑(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、米安色林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、安非他酮(bupropion)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明、多塞平(doxepin)、异卡波肼(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、锂、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸(valproate)、马普替林(maprotiline)、溴法罗明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、吗氯贝胺(moclobemide)、异烟肼(isoniazid)和异丙烟肼(iproniazid)。

在某些实施例中，另外的药剂是用于治疗和/或降低细菌感染如结核病的风险的药剂。实例包含但不限于异烟肼、利福平(rifampin)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentine)、卷曲霉素(capreomycin)、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、链霉素(streptomycin)、氟喹诺酮抗生素(fluoroquinolone antibiotics)(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxzcin)、加替沙星(gatifloxacin))、丙硫异烟胺(prothionamide)、对氨基水杨酸(para-aminosalicylicacid)、乙硫异烟胺(ethionamide)、替扎酮(terizadone)、氯法齐明(clofazimine)、克拉霉素(clarithromycin)、利奈唑胺(linezolid)、阿莫西林-克拉维酸(amoxicillin-clavulanate)、氨硫脲(thiacetazone)、贝达喹啉(bedaquiline)、迪拉马尼(delamanid)、碳青霉烯抗生素(carbapenmem antibiotics)(例如，亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)和多利培南(doripenem))。卷曲霉素、紫霉素(viomycin)、恩维霉素(enviomycin)、利福布汀、大环内酯类(macrolides)、硫利达嗪、精氨酸、维生素D和贝达喹啉。

在某些实施例中，另外的药剂是选自由以下组成的组：5-羟基色氨酸(5-HTP)、艾地苯醌(idebenone)、金刚烷胺(amantadine)、毒扁豆碱(physostigmine)、L-肉碱或衍生物、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑(trimethoprim/sulfamethoxazole)、氨己烯酸(vigabatrin)、磷脂酰胆碱、乙酰唑胺、4-氨基吡啶、丁螺环酮、Q10、维生素E和N-乙酰-亮氨酸。

无需进一步详细阐述，相信本领域技术人员能够基于以上描述，最大限度地利用本发明。因此，以下具体实施例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本公开的其余部分。出于本文所提及的目的或主题，本文所引用的所有出版物均通过引用并入。

实例

实例1：可商购获得的D-环丝氨酸的稳定性测试

1.D-环丝氨酸稳定性测试的应力测试用500mg可从麦克劳德制药公司(MacleodsPharma)商购获得的D-环丝氨酸进行，在室温下、高温下(40℃或60℃)或光照条件下在高湿度下(＞90％RH或75％RH)打开并储存10天。结果指示，D-环丝氨酸对高湿度敏感，对光相对敏感，并且在40℃和60℃下相对稳定，如表1所示。在以下实验中，设置总杂质以确认D-环丝氨酸的稳定性。

表1.D-环丝氨酸的稳定性测试

2.包括D-环丝氨酸和V各种赋形剂的组合物的稳定性

由于湿度是影响D-环丝氨酸稳定性的主要因素，因此选择了几种赋形剂以测试它们在应力条件下(75％RH和40℃)对稳定性的影响。结果示于表2中。与乳糖和微晶纤维素pH-102(MCC pH-102，也被称为Avicel pH-102，水分含量为3％-5％的微晶纤维素(样品1)或甘露醇和微晶纤维素pH-102(样品2)相比，仅微晶纤维素pH-102(样品3)在稳定组合物中的D-环丝氨酸方面具有更好的效果。发现表明，样品2和3在稳定性测试中表现更好。

表2.D-环丝氨酸与不同赋形剂混合的稳定性测试

实例2：包括D-环丝氨酸的肠溶包覆的片剂的制备

有三个制备肠溶包覆的片剂的步骤。第一步骤是制备由S250智能压片机压缩的核心片剂。第二步骤是通过P MINI LAB包衣机制备包覆有隔离层材料的核心片剂。最终步骤是通过P MINI LAB包衣机制备包覆有肠溶层材料的隔离层片剂。

1.压缩

活性成分(例如，D-环丝氨酸化合物中的任何D-环丝氨酸化合物)通过60目筛过筛，并且赋形剂通过30目筛过筛。将经过筛的粉末在共混机中混合5分钟以形成混合物1。然后将混合物1与作为润滑剂的硬脂酸镁共混大约5分钟，并且通过S250智能压片机将共混物压缩成片剂。对获得的片剂(其被称为核心片剂)进行称重，并且测试它们的硬度、脆性和崩解时间。在肠溶包衣过程之后将测试溶解释放时间。

2.隔离层包衣

2.1.制各隔离层包衣材料溶液。

对7493.2g的纯净水和9894.8g的95％乙醇进行称重，并且将其放入容器中，以产生52.47％的乙醇溶液。然后将隔离层包衣材料(

295K680002，购自上海卡乐康包衣技术有限公司(Shanghai Colorcon Coating Technology Ltd.))缓慢添加到52.47％的乙醇溶液中，并且在室温下搅拌45分钟，以产生具有8％固体含量的隔离包衣溶液。隔离包衣溶液必须在包衣过程中连续搅拌。

2.2隔离层包衣

通过将进气温度设置成40℃-60℃并且将锅速度设置成2rpm，对P MINI LAB包衣机进行预热。然后将核心片剂放入包衣机中直到排气温度达到约42℃，并且然后按照表3所示出的参数将隔离包衣溶液喷涂到核心片剂上。当包衣增重达到3.0±0.5％的目标范围时，停止喷涂和加热过程。

2.3冷却

停止喷涂和加热过程之后，将包衣锅速度调节成5rpm，并且将进气流量调节成200立方米/小时-500立方米/小时，冷却5分钟，并且然后将包覆有隔离层的片剂排出。

3.肠溶层包衣

3.1制备肠溶层包衣材料溶液。

将肠溶包衣材料(

购自上海卡乐康包衣技术有限公司)溶于纯净水中，并且在室温下连续搅拌至少45分钟，以获得肠溶包衣溶液。肠溶包衣溶液的最终浓度为20重量％。肠溶包衣溶液必须在包衣过程期间用数字顶置式搅拌器连续搅拌。

3.2肠溶层包衣

通过将进气温度设置成40℃-60℃并且将锅速度设置成2rpm，对P MINI LAB包衣机进行预热。然后将包覆有隔离层的片剂放入包衣机中直到排气温度达到约35℃，并且然后根据表3所示出的参数将肠溶包衣溶液进一步喷涂到包覆有隔离层的片剂上。应当紧密监测包衣过程，以确保锅温度和喷涂质量令人满意，并且没有观察到粘附的片剂。当包衣增重达到12.36±0.5％的目标范围时，停止喷涂和加热过程。

3.3冷却

停止所述喷涂和加热过程之后，将包衣锅速度调节成5rpm，并且将进气流量调节成200立方米/小时-500立方米/小时，冷却5分钟，并且然后将肠溶包覆的片剂排出。

表3.用于喷涂隔离层包衣和肠溶层包衣的参数

4.硬度测试

使获得的片剂经受硬度测试，并且记录使经测试的片剂破裂所需的功率(N)。片剂的束带控制在120N与160N之间。

5.脆性测试

将十个片剂放入片剂脆性设备中，并且以25±1rpm旋转100圈。如果经测试的片剂中的任何经测试的片剂破裂，则测试被确定为失败。当片剂没有破裂时，将对所述片剂进行称重以计算其重量损失(％)。重量损失(％)应低于1％。

6.崩解测试

将六个片剂在37±2℃下放入水中。如果这些片剂在30分钟内未崩解，则测试被确定为失败。记录这些片剂的崩解时间(分钟)。

7.溶出测试

溶出测试是基于USP方法针对缓释剂型(包含酸阶段和缓冲阶段)的溶解进行的。在酸阶段，将六个片剂添加到器皿中的第一溶解介质(0.1N盐酸，pH 2.0)中，并且进行溶出测试。溶解介质的体积为900mL，并且转速为100rpm。由于肠溶包衣可以抵抗胃中的酸性环境，因此，如果这些片剂在120分钟内溶解，则测试被确定为失败。记录这些片剂在酸阶段的溶解时间(分钟)。

在0.1N盐酸中运行2小时之后，取出器皿中的液体，用第二溶解介质(磷酸盐缓冲液，pH 6.8)替代，并且如在缓冲阶段下所指示的立即进行。在缓冲阶段，第二溶解介质的体积为900mL，并且转速为100rpm。如果这些片剂在45分钟内溶于0.1N HCl酸中和/或并非仅仅溶解出标签含量(即D-环丝氨酸)的80％，则测试被确定为失败。记录这些片剂在缓冲阶段的溶解时间(分钟)。

实例3：包括D-环丝氨酸的核心片剂的制备

如表4所示，几种调配物用于制备核心片剂。微晶纤维素pH-102(MCC pH-102)、微晶纤维素pH-112(MCC pH-112，也被称为Avicel pH-112，水分含量低于1.5％的微晶纤维素)，淀粉1500和预胶化淀粉在调配物中用作稀释剂。与调配物1相比，包括MCC pH-112和淀粉1500的调配物2和包括MCC pH-112和预糊化淀粉的调配物3示出更低的硬度和更大的脆性。

表4.核心片剂的调配物和其硬度和脆性结果

另外，还制备了核心片剂的其它调配物，如表5所示。这些核心片剂还经受了溶出测试的第二部分(缓冲阶段)，以确定这些核心片剂是否可以适当崩解，其中将核心片剂直接添加到第二溶解介质(磷酸盐缓冲液，pH 6.8)中以供溶出测试。

羟丙基纤维素(HPC)和聚维酮K30是粘合剂，所述粘合剂可以改善硬度较低和脆性较大的缺陷。在调配物4-6中，HPC示出更好的增加硬度的能力，并且选择HPC来增加硬度。在调配物7-10中，调配物7和10示出较短且令人满意的溶解时间，但是含有大量HPC的核心片剂调配物8-9示出长的多的溶解时间。因此，确定核心片剂8-9在溶出测试中失败。

表5.核心片剂的调配物以及硬度、脆性和溶出测试的结果

实例4：包括D-环丝氨酸的肠溶片剂调配物的制备

根据实例2制备肠溶片剂。隔离层和肠溶层保护活性药物成分免受胃的酸性环境。因此，调查了隔离层材料和肠溶层材料的量，如表6所示。

调配物11-13示出即使增加其肠溶层包衣量时也没有耐酸性。核心片剂也可以在耐酸性中起作用。对于隔离层的含量，建议在调配物14-17中隔离层包衣重量范围为2.5％-5.0％。对于肠溶层的含量，10％-14％的范围足以使肠溶片剂抵抗胃的酸性环境，如调配物14、15和17所示。调配物16的肠溶片剂吸收很少的水，并且片剂的形状改变(即膨化)，这可能是由于其肠溶层包衣重量较小所致。与之相反，调配物14、15、17和18示出更好的结果，包含优异的耐酸性以及在pH 6.8下优异的溶解效率。总之，隔离层、肠溶层以及它们的组合对于成功的耐酸调配物都是重要的。

表6.肠溶片剂的调配物和溶出测试的结果

实例5：包括动物模型中纳米晶D-环丝氨酸和商业D-环丝氨酸的肠溶胶囊的药物动力学(PK)研究

1.纳米晶D-环丝氨酸的制备

方法A：

将100mg的粗D-环丝氨酸粉末(购自斯特莱斯·沙森公司(Stride Shasun))溶于1mL去离子水中以制备饱和D-环丝氨酸水溶液。将10mL饱和D-环丝氨酸溶液缓慢添加到20mL的叔丁醇或含70％甲基乙基酮(MEK)的乙醇或含90％MEK的乙醇中，并且同时在40Hz下通过超声处理研磨1分钟。使用0.2μm的过滤膜通过抽吸过滤来过滤所述溶液。将经过滤的溶液以10,000rpm离心10分钟。将收集物真空干燥以获得纳米晶D-环丝氨酸(平均产率：40.9％)。通过方法A制备的纳米晶D-环丝氨酸用于以下实验和测试。

方法B：

用喷雾干燥器干燥D-环丝氨酸的饱和水溶液，并且用行星式球磨机将喷雾干燥的D-环丝氨酸粉末进行研磨。研磨的D-环丝氨酸粉末的直径小于0.2μm。

方法C：

通过喷雾干燥器干燥D-环丝氨酸的饱和水溶液，并且通过与方法A中所示出的步骤相同的步骤将喷雾干燥的D-环丝氨酸粉末制备成D-环丝氨酸的第二饱和水溶液。将10mL的D-环丝氨酸的第二饱和水溶液缓慢地添加到50mL的含70％甲基乙基酮的乙醇中，并且通过螺旋桨式搅拌器以150rpm搅拌10分钟，并且沉淀出D-环丝氨酸。通过真空过滤收集沉淀的D-环丝氨酸，并且通过真空干燥箱在70℃下干燥过夜。将获得的D-环丝氨酸通过行星式球磨机研磨。所述研磨的D-环丝氨酸粉末的直径小于0.2μm。

2.纳米晶D-环丝氨酸和商业D-环丝氨酸的胶囊调配物的制备

胶囊调配物的制备：

(1)调配物A：9号内部肠溶胶囊中的纳米晶D-环丝氨酸。将5.66g

肠溶包衣材料均匀地涂刷在打开的9号空的猪硬明胶胶囊(托帕克公司(Torpac))的表面上，并且然后空气干燥直到包覆的胶囊变硬和干燥。重复包衣和干燥步骤5次之后，可以将打开的胶囊原封不动地准备使用。在每个胶囊中填充大约10mg的纳米晶D-环丝氨酸。

(2)调配物B：9号内部肠溶胶囊中的商业D-环丝氨酸(直径为73μm)。通过用于制备调配物A的方法制备调配物B，除了用商业D-环丝氨酸(购自斯特莱斯·沙森公司)代替纳米晶D-环丝氨酸之外。

(3)大鼠模型中的PK研究：

将8周龄的斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠分为不同的组，每组3只大鼠。在测试物品施用之前，将所有大鼠禁食过夜，自由饮水。通过口服施用分别给予这些大鼠单次剂量的调配物A到B。在每个实验中口服施用之后的不同时间点采集血液样品。从每只动物收集的血液量大于300μL并且处理这些血液样品以获得血浆(大于150μL)以供后续分析。通过LC-MS/MS方法分析血浆样品以确定D-环丝氨酸的量。获得血液样品之后，收集大脑并且立即冷冻并储存在-70℃下直到使用。

(4)LC-MS/MS分析：

将2μL的每个血浆样品转移到96孔板的孔中。将100μL的含0.1ng/μL IS(吡拉西坦(Piracetam))的乙腈添加到每个孔中以沉淀蛋白质。将96孔板涡旋1分钟，并且然后以3000rpm离心5分钟。通过LC-MS/MS分析上清液。

血浆样品的D-环丝氨酸分析是通过LC-MS/MS开发的。使用的色谱柱为AtlantisHIPIC Silica 100 A 3.0×50mm，3um。流动相由(A)乙腈/甲酸(100/0.5(v/v))和(B)DI水/甲酸(100/0.5(v/v))组成，梯度条件如表7所示。流速是0.6mL/分钟。自动进样器温度维持在25℃，并且进样量保持在3μL。总的LC总运行时间为5.5分钟。分析物的电离和检测是在三重四极杆质谱仪上以正离子模式执行的。使用MRM模式进行定量，以监测纳米晶D-环丝氨酸的质子化前体→产物离子转变：m/z 103.1→75.0，并且监测吡乙酰胺的质子化前体→产物离子转变：m/z 143.2→97.8，作为内部标准。PK结果示出在表8中。

表7：血浆样品的LC-MS/MS流动相

表8：通过口服施用大鼠中含有纳米晶D-环丝氨酸和商业D-环丝氨酸的肠溶胶囊PK参数

#平均值(n＝3)

如表8所示，当将纳米晶D-环丝氨酸装载到肠溶胶囊中时，PK参数的主要差异是C_max和AUC。与包括商业D-环丝氨酸的肠溶胶囊的对应值相比，包括纳米晶D-环丝氨酸的肠溶胶囊的C_max和AUC分别高26％和10％。这些数据指示，纳米晶D-环丝氨酸在药物动力学中具有更好的吸附率；例如，与商业D-环丝氨酸相比表面积更大。

实例6：包括D-环丝氨酸的肠溶包覆的胶囊的制备

肠溶包覆的kangke 0^#HPMC胶囊是从绍兴康可胶囊有限公司(Shaoxing Comcocapsule Co.Ltd.)获得的。首先，将API(环丝氨酸)和所有其它赋形剂穿过40目筛。其次，分别将API、微晶纤维素、甘露醇或乳糖和交联羧甲基纤维素钠在塑料袋中进行称重，并且手动混合3分钟以获得混合物1。第三，对硬脂酸镁进行称重并且与混合物1混合，并且手动混合1分钟以获得混合物2。最后，将混合物2直接填充到肠溶包覆的胶囊中，并且进行耐酸性溶出测试。

制备了四种调配物。如表9所示，调配物19和20包括D-环丝氨酸和所指示的赋形剂，而调配物21包括与调配物19中使用的那些赋形剂相同的赋形剂，但不包括D-环丝氨酸。在酸性溶液中温育2小时之后(在0.1N HCl中，2小时，模拟胃液)，使调配物19和20的胶囊破碎并且使胶囊内部的所述组分湿润，而调配物21保持完整，胶囊内有干燥组分，如图1所示。使用从江苏力帆胶囊有限公司(Jiangsu lifan capsule Co.，Ltd.)和大丰胶囊工业有限公司(Dah Feng capsule industry Co.，Ltd.)获得的胶囊观察到了类似结果。此实施例表明了由于D-环丝氨酸的吸湿性，制备D-环丝氨酸肠溶包覆的胶囊的困难。最后，发现调配物22在酸性溶液中是稳定的。

表9：肠溶包覆的胶囊的调配物和其耐酸性结果

实例7：贴剂调配物的制备和纳米晶D-环丝氨酸的体外透皮递送

1.贴剂调配物的制备

(1)贴剂调配物C：首先，在0.05mL的NaOH溶液中添加10mg的聚维酮。然后向聚维酮溶液中添加0.5mL的二丙二醇、0.6mL的PEG400和0.2mL的玉米油，以通过涡旋和超声处理形成乳液溶液。通过搅拌条件，将15mg的纳米晶D-环丝氨酸添加到1.35mL的乳液溶液中。当将纳米晶D-环丝氨酸很好地悬浮在乳液溶液中时，获得最终调配物，并且然后将其添加到Franz扩散池系统的供体室中以供透皮递送测试。调配物和测试结果示出在表11中。

(2)贴剂调配物D：首先，在0.05mL的NaOH溶液中添加5mg甘露醇和10mg聚维酮。然后向此甘露醇/聚维酮溶液中添加0.2mL的二丙二醇、0.8mL的PEG400和0.3mL的玉米油，以通过涡旋和超声处理形成乳液溶液。通过搅拌条件，将30mg的纳米晶D-环丝氨酸添加到1.35mL的乳液溶液中。当将D-环丝氨酸纳米晶体很好地悬浮在乳液溶液中时，获得最终调配物，并且然后将其添加到Franz扩散池系统的供体室中以供透皮递送测试。调配物和测试结果示出在表11中。

(3)贴剂调配物E：首先，在0.05mL的NaOH溶液中添加5mg甘露醇和10mg聚维酮。然后向此甘露醇/聚维酮溶液中添加0.2mL的二丙二醇、0.8mL的PEG400和0.3mL的玉米油，以通过涡旋和超声处理形成乳液溶液。通过搅拌条件，将30mg的纳米晶D-环丝氨酸添加到1.35mL的乳液溶液中。当将D-环丝氨酸纳米晶体很好地悬浮在乳液溶液中时，获得最终调配物，并且然后将其添加到Franz扩散池系统的供体室中以供透皮递送测试。调配物和测试结果示出在表11中。

(4)贴剂调配物F：首先，在0.05mL的NaOH溶液中添加5mg甘露醇和10mg聚维酮。然后向此甘露醇/聚维酮溶液中添加0.2mL的二丙二醇、0.8mL的PEG400和0.3mL的玉米油，以通过涡旋和超声处理形成乳液溶液。通过搅拌条件，将30mg的D-环丝氨酸商业产品(购自斯特莱斯·沙森公司)添加到1.35mL的乳液溶液中。当将D-环丝氨酸商业产品很好地悬浮在乳液溶液中时，获得最终调配物，并且然后将其添加到Franz扩散池系统的供体室中。调配物和测试结果示出在表11中。

(5)贴剂调配物G：首先，在0.05mL的NaOH溶液中添加10mg的聚维酮。然后向聚维酮溶液中添加0.5mL的二丙二醇、0.6mL的PEG400和0.2mL的玉米油，以通过涡旋和超声处理形成乳液溶液。通过搅拌条件，将15mg的D-环丝氨酸商业产品(购自斯特莱斯·沙森公司)添加到所述1.35mL的乳液溶液中。当将D-环丝氨酸商业产品很好地悬浮在乳液溶液中时，获得最终调配物，并且然后将其添加到Franz扩散池系统的供体室中。调配物和测试结果示出在表11中。

2.体外透皮递送实验

将孔径为450nm的

膜(购自默克公司(Merck))安装在Franz扩散池(购自美国宾夕法尼亚州瑞吉尔斯维尔的PermeGear公司(PermeGear，Riegelsville，PA，USA))上。受体室含有8mL的DI水。在跨供体室的1cm²面积的面积上分别将1mE-1.35mL的上述调配物施加到膜上。将供体室暴露于环境温度并且用石蜡膜覆盖以防止蒸发，并且然后将施加在膜上的调配物扩散到受体室的DI水中。用特氟龙包覆的磁棒在32℃下连续搅拌受体室中的溶液(即释放介质)。在6、24、48、72、96、120和144小时之后，从调配物C到G的释放介质中取出样品(0.2mL)，并且用等体积的DI水代替，以维持样品的下沉条件。取出另一组样品(0.2mL)并且用甲醇稀释，并且然后通过LC-MS/MS进行分析。

3.LC-MS/MS分析

D-环丝氨酸的分析是通过LC-MS/MS方法开发的。用于LC-MS/MS分析的色谱柱是来自赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)的C18柱。流动相由(A)含0.1％三氟乙酸的乙腈和(B)含0.1％三氟乙酸的DI水组成，梯度条件如表10所示。流速是0.5毫升/分钟。自动进样器温度维持在4℃，并且进样量保持在5μL。总的LC运行时间为20分钟。分析物的电离和检测是在三重四极杆质谱仪，API-2000上以正离子模式执行的。使用MRM模式进行定量以监测从质子化前体到产物离子的转变(m/z 103.1到75.0)。

表10：从释放介质中取出的样品的LC-MS/MS流动相

时间(分钟)	A(％)	B(％)
			0	80	20
10	50	50
			11	80	20
20	80	20

4.体外长期透皮释放动力学计算

模拟每种调配物的长期透皮释放动力学，并且然后通过非线性方程计算。表11中示出了每种调配物的理想最大释放量和T_1/2(半最大D-环丝氨酸释放到受体室的时间)，并且图2中示出了每种调配物的释放动力学。

表11：所有调配物的组成和体外释放结果透皮研究

*是纳米晶D-环丝氨酸

#是商业D-环丝氨酸

DPG：二丙二醇

如表11和图2所示，与包含商业D-环丝氨酸的调配物(购自斯特莱斯·沙森公司)相比，此实例中所公开的纳米晶D-环丝氨酸贴剂调配物在体外透皮递送系统中显示出更大的渗透能力。当将商业D-环丝氨酸施加到体外透皮递送实验的调配物中时，发现在进行6天实验之后，在

膜上获得了明显的滤饼。然而，在含有纳米晶D-环丝氨酸的调配物中未观察到相同的现象。因此，本文所公开的纳米晶D-环丝氨酸贴剂调配物显示出通过人类皮肤的更大的渗透性。

另外，皮肤是人体最大的器官，并且皮肤构成了阻止有害微生物种类和异物进入人体的大的保护屏障。屏障功能是最外皮肤层的高度疏水性和致密结构的结果，这使亲水性药物的透皮递送变得困难，例如D-环丝氨酸(log p＝-1.72)。本文所公开的结果示出，纳米晶D-环丝氨酸贴剂调配物C-E可以渗透通过

膜，所述膜是非常疏水性的。这些结果表明，本文所公开的纳米晶D-环丝氨酸贴剂调配物可以渗透疏水性膜，从而减少人类皮肤的疏水性边界。

总而言之，此实例表明本文所公开的贴剂调配物适合用于D-环丝氨酸透皮递送的储器贴剂系统或其它透皮递送系统。

等效物和范围

在权利要求中，冠词如“一个/种(a/an)”以及“所述”可以意指一个或多个，除非指明与上下文相反或另外地根据上下文是显而易见的。如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于、使用于或以其它方式相关于给出的产品或流程，则在所述组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求书或说明书被认为是满意的，除非指明与上下文相反或另外地根据上下文是显而易见的。本发明包含其中所述组中的恰好一个成员存在于、使用于或以其它方式相关于给出的产品或流程的实施例。本发明包含其中所述组成员中的多于一个或所有存在于、使用于或以其它方式相关于给出的产品或流程的实施例。

此外，本发明涵盖其中将来自所列示的权利要求中的一个或多个的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入到另一权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，可以对附属于另一权利要求的任何权利要求加以修改，以使其包含在附属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中所见的一个或多个限制。在要素是以例如马库什组(Markush group)格式等列表形式呈现的情况下，也公开了所述要素的每个子组，并且可以从所述组中去除任何一种或多种要素。应当理解，通常，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明的某些实施例或本发明的各方面由此类要素和/或特征等组成或基本上由此类要素和/或特征等组成。为了简单起见，那些实施例没有在本文中具体阐述。还应注意，术语“包括”和“含有”旨在是开放性的并且允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端值被包含在内。此外，除非另有指明或以其它方式根据上下文以及本领域的普通技术人员的理解而变得显而易见，否则被表达为范围的值可以假定在本发明的不同实施例中所说明的范围内的任何特定值或子范围为该范围的下限单位的十分之一(除非另外地在上下文中清楚地指出)。

本申请涉及不同授权的专利、出版的专利申请、期刊文章以及其它出版物，所有这些通过引用并入本文中。如果并入的参考文献中的任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施例都可以明确地从权利要求中的任何一个或多个中排除。因为此类实施例被视为对于本领域的普通技术人员是已知的，所以即使没有在此明确地提出这种排除，其也可以被排除。本发明的任何特定实施例可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。

仅使用常规实验，本领域的技术人员将认识到或者能够确定本文所描述的本发明的具体实施例的许多等效物。本文所描述的本发明实施例的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求中所阐述的。本领域普通技术人员将了解，在不背离如所附权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对该描述作出各种修改和改变。

如本文所使用的术语“约(about)”或“大约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于所述值是如何测量或确定的，即，测量系统的局限性。例如，“约”可以意指根据本领域的实践在可接受的标准偏差内。可替代地，“约”可以意指给定值的高达±20％、优选地高达±10％、更优选地高达±5％并且还更优选地高±达1％的范围。可替代地，特别是对于生物学系统和方法，所述术语可以意指在值的数量级内，优选地在2倍内。当在本申请和权利要求中描述特定值时，除非另有说明，否则术语“约”是隐含的并且在此上下文中意指在特定值的可接受误差范围内。

如本文在说明书和权利要求中所使用的，短语“和/或”应当理解为意指如此结合的要素中的“任一个或两个”，即要素在一些情况下结合地存在而在其它情况下分开存在。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即如此结合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”从句具体标识的要素之外，其它要素可以任选地存在，无论是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合如“包括”等开放式语言使用时，对“A和/或B”的引用可以在一个实施例中仅指代A(任选地包含除B之外的要素)；在另一个实施例中，仅指代B(任选地包含除了A之外的要素)；在又另一个实施例中，指代A和B两者(任选地包含其它要素)；等。

如本文中在本说明书和权利要求中所使用的，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项分开时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即包含许多要素或要素列表中的至少一个要素，但还包含多于一个要素以及任选地其它未列出的项目。只有明确地指示相反的术语，如“……中的仅一个”或“……中的恰好一个”或者在权利要求中使用时，“由……组成”将指代包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般而言，当之前有排他性术语，如“任一个”、“……之一”、“……中的仅一个”、或“……中的恰好一个”时，本文中使用的术语“或”应当仅被解释为指示排他性替代品(即，“一个或另一个、而不是两个”)。当在权利要求书中使用时，“主要由……组成”应当具有如在专利法领域中使用的普通含义。

如本文在说明书和权利要求中使用的，关于具有一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中的任一个或多个要素中的至少一个要素、但不一定包含要素清单内具体列出的每一个要素的至少一个，并且不排除要素清单中要素的任何组合。这个定义还允许可以任选地存在除在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素，而无论是否与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以是指至少一个、任选地包含多于一个A，而不存在B(并且任选地包含除了B的要素)；在另一个实施例中，可以指代至少一个、任选地包含多于一个B，而不存在A(并且任选地包含除A之外的要素)；在又另一个实施例中，可以指代至少一个、任选地包含多于一个A，以及至少一个、任选地包含多于一个B(并且任选地包含其它要素)；等。

Claims (32)

1.一种固体剂型，其包括：

(i)内核，所述内核包括环丝氨酸化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、载体、pH调节剂、分散剂、抗沉淀剂、增强剂、缓释剂或其混合物；以及

(ii)外层，所述外层与所述内核连接；

其中所述固体剂型含有约10mg到约1500mg的所述环丝氨酸化合物。

2.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述外层是肠溶层，所述肠溶层包括聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸酯、纤维素酯、紫胶、藻酸盐或其混合物。

3.根据权利要求2所述的固体剂型，其进一步包括(iii)在所述内核与所述肠溶层之间的隔离层，其中所述隔离层包括纤维素聚合物。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的固体剂型，其中在所述内核中：

(a)所述填充剂选自由以下组成的组：淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸钙、微晶纤维素和其混合物；

(b)所述粘合剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素、微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶和其混合物；

(c)所述崩解剂选自由以下组成的组：琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、羟基乙酸淀粉钠(SSG)、交联羧甲基纤维素、交联维酮、碳酸钠和其混合物；和/或

(d)所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。

5.根据权利要求2到4中任一项所述的固体剂型，其中所述内核中的所述药学上可接受的赋形剂包括约50mg-500mg的所述填充剂、约10mg-100mg的所述粘合剂、约10mg-200mg的所述崩解剂以及约5mg-100mg的所述润滑剂。

6.根据权利要求2到5中任一项所述的固体剂型，其中所述填充剂包括微晶纤维素(MCC)pH 102，所述粘合剂包括羟丙基纤维素(HPC)，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素，并且所述润滑剂包括硬脂酸镁。

7.根据权利要求2到6中任一项所述的固体剂型，其中所述肠溶层包括：

(a)聚甲基丙烯酸酯，其选自由以下组成的组：摩尔比为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、摩尔比为1∶1的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、摩尔比为1∶2的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、以及摩尔比为7∶3∶1的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)；

(b)邻苯二甲酸酯，其选自由以下组成的组：聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素；和/或

(c)纤维素酯，其选自由以下组成的组：乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。

8.根据权利要求2到7中任一项所述的固体剂型，其中所述肠溶层包括比率为1∶1的按重量计90.5％-98.49％的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、按重量计0.5％-2％的月桂基硫酸钠、按重量计0.01％-2.5％的柠檬酸三乙酯、按重量计0.5％-2.5％的胶态二氧化硅以及按重量计0.5％-2.5％的滑石粉。

9.根据权利要求2到8中任一项所述的固体剂型，其中所述纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

10.根据权利要求9所述的固体剂型，其中所述HPMC的平均分子量为50,000道尔顿到125,000道尔顿。

11.根据权利要求3到10中任一项所述的固体剂型，其中所述隔离层包括按重量计95.5％-99.49％的羟丙基甲基纤维素、按重量计0.5％-2.5％的滑石粉以及按重量计0.01％-2％的三醋精。

12.根据权利要求3到11中任一项所述的固体剂型，其包括约10mg到约300mg的所述肠溶层和/或约10mg到约100mg的所述隔离层。

13.根据权利要求3到12中任一项所述的固体剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂包括MCC pH 102、交联羧甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和硬脂酸镁；其中所述肠溶层包括聚甲基丙烯酸酯；并且其中所述隔离层包括分子量为50,000道尔顿到125,000道尔顿的HPMC。

14.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述固体剂型是透皮贴剂，并且其中所述外层是所述透皮贴剂的背衬层。

15.根据权利要求14所述的固体剂型，其中所述背衬层包括聚乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯、对苯二甲酸酯或其混合物的聚合物。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的固体剂型，其中所述内核包括载体、分散剂、抗沉淀剂、增强剂、缓释剂、pH调节剂或其混合物。

17.根据权利要求16所述的固体剂型，其中所述载体选自由以下组成的组：丙烯甘油、二丙二醇、己烯甘油、四甘醇单甲醚、丙烯酸和甲基丙烯酸或酯的共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素、聚合松香、交联的聚丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、黄原胶和硅胶或其组合。

18.根据权利要求16或权利要求17所述的固体剂型，其中所述分散剂选自由以下组成的组：月桂酰肌氨酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十六烷基三甲基溴化铵或其组合。

19.根据权利要求16到18中任一项所述的固体剂型，其中所述抗沉淀剂选自由以下组成的组：玉米油、桉树油、薄荷油、苯甲酸苄酯和芝麻油或其组合。

20.根据权利要求16到19中任一项所述的固体剂型，其中所述增强剂选自由以下组成的组：萜烯、脂肪酸、酯、精油、吡咯烷酮、甘露醇、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮和维生素E或其组合。

21.根据权利要求16到20中任一项所述的固体剂型，其中所述缓释剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、HPMC、聚丙烯酸酯或其组合。

22.根据权利要求16到21中任一项所述的固体剂型，其中所述pH调节剂包括药学上可接受的碱。

23.根据权利要求22所述的固体剂型，其中所述pH调节剂是氢氧化钠、乙酸钠或碳酸氢钠。

24.根据权利要求1到23中任一项所述的固体剂型，其中所述环丝氨酸化合物呈纳米晶形式。

25.根据权利要求1到24中任一项所述的固体剂型，其中所述环丝氨酸化合物呈颗粒形式，具有范围为约0.05μm到约500μm的D₉₀值。

26.根据权利要求1到25中任一项所述的固体剂型，其中所述环丝氨酸化合物是D-环丝氨酸或L-环丝氨酸或其药学上可接受的盐。

27.根据权利要求1到25中任一项所述的固体剂型，其为药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。

28.一种用于减轻与神经精神疾病或结核病相关的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1到27中任一项所述的固体剂型。

29.根据权利要求28所述的方法，其中神经精神病症选自由以下组成的组：精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、共济失调症状、脊髓小脑性、退行性变、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍(Asperger′sdisorder)、未另外指定的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、厌食症、神经衰弱、恐惧症、广场恐惧症、幽闭恐怖症、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病(Parkinson′s disorder)、亨廷顿氏病(Huntington′sdisorder)、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、图雷特氏综合症(Tourette′ssyndrome)、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良(Duchenne musculardystrophy)、中风、慢性疼痛、包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变和慢性疼痛综合症。

30.根据权利要求28到29中任一项所述的方法，其中所述固体剂型每天三次到每三个月一次向所述受试者施用。

31.根据权利要求28到30中任一项所述的方法，其中所述受试者正在接受针对所述神经精神病症的另外治疗，或者其中所述受试者正在接受结核病的另外治疗。

32.根据权利要求28到31中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用用于治疗所述神经精神病症或结核病的另外的治疗剂。

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