CN117442590A - 包含紫檀芪的药物组合物及其制备方法与制药用途 - Google Patents
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- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Abstract
本申请公开了一种药物组合物,其包含芪类化合物和药学上可接受的辅料;其中,所述的芪类化合物为紫檀芪或其药学上可接受的盐,所述的药学上可接受的辅料包含葡萄糖基橘皮苷和/或甘草酸盐。体外和/或体内的试验结果显示,本发明提供的药物组合物,对于预防和/或治疗药物性肝损伤具有良好的疗效;同时,还能够显著降低血清转氨酶水平,缓解肝脏和脾脏的水肿等症状,并对促炎性细胞因子也具有较好的抑制作用。试验结果还进一步表明,芪类化合物和药学上可接受的辅料(包含葡萄糖基橘皮苷和/或甘草酸盐)组合,安全性好,且易于溶解、释放和/或吸收等,提高了紫檀芪(PTE)的生物利用度,具有协同增效的作用,应用前景良好。
Description
技术领域
本申请属于化学药物领域,具体涉及一种包含紫檀芪的药物组合物及其制备方法与制药用途。
背景技术
对乙酰氨基酚,又名扑热息痛,是一种最常见的解热镇痛药,主要用于普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解轻至中度的疼痛,应用非常广泛。
然而,如果用药剂量过大或用药时间过长,就会对肝脏造成损害,造成部分肝细胞坏死,表现为血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)等肝功指标异常。通常,将因药物和/或其代谢产物造成的肝损伤称为药物性肝损伤(Drug-induced liver injury)。
近年来,药物性肝损伤在临床上的发病率明显增加,尤其在欧美呈现愈发严重的趋势。其中,对乙酰氨基酚的过量使用和滥用,是诱发该类疾病的最主要原因之一。发病后,血清中的谷草转氨酶、谷丙转氨酶含量会升高,导致肝细胞坏死,进而引发肝硬化甚至死亡。
目前对于这种药物性肝损伤,主要是使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为治疗药物,虽然它是现阶段最有效的药物,但也存在一定的局限性和缺点(参见:CN 112535694 A),尚无其他更好更有效的治疗药物可供选择。
紫檀芪(PTE),英文名称:Pterostilbene,CAS号:537-42-8,是一种来源于紫檀、蓝莓等植物的有效成分,其与嫩肤水结合可以起到美白消炎、延缓衰老、恢复细胞活力和保持肌肤弹性的功效,此外还具有抗癌、抗炎、抗氧化、镇痛等药理活性作用。然而,由于紫檀芪存在如下缺点,严重影响其在护肤品、药物制剂等领域的开发和利用:(1)水溶性很差;(2)分子结构中含有酚羟基,结构不稳定,尤其是在水溶液中更不稳定;(3)透生物膜性能差,生物利用度低(参见:CN 108371636 A、CN 113350284 A等)。
甘草酸二钾(DG),CAS号:68797-35-3,为白色或类白色粉末,具有抗炎、抗过敏、保湿等功效,在医药行业主要用于镇咳祛痰、胃溃疡、急慢性胃炎、湿疹、皮肤瘙痒,以及用于治疗癌症和防治艾滋病等。
α-葡萄糖基橘皮苷(AGH),英文名称:Alpha-Glucosyl Hesperidin,CAS号:161713-86-6,是一种多糖,主要用于化妆品等领域中。
截止到目前为止,未检索到有将紫檀芪、甘草酸二钾和α-葡萄糖基橘皮苷进行药物组合并将其用于预防、治疗和/或缓解肝损伤(例如药物性肝损伤)的相关文献报道。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足,本发明的目的之一在于提供一种包含芪类化合物和药学上可接受的辅料的药物组合物。该药物组合物,可用于制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物,或者降低血清转氨酶水平,或者用作促炎性细胞因子的抑制剂,具有比较良好的疗效。
本申请的一个或多个实施方式提供一种药物组合物,其包含芪类化合物和药学上可接受的辅料;其中,所述的芪类化合物为紫檀芪或其药学上可接受的盐,所述的药学上可接受的辅料包含葡萄糖基橘皮苷和/或甘草酸盐。
在一个或多个实施方式中,所述芪类化合物和药学上可接受的辅料的重量比为1:5~50(例如,1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:40或1:50)。
在一个或多个实施方式中,所述芪类化合物和药学上可接受的辅料的重量比为1:10~20。
在一个或多个实施方式中,所述的芪类化合物为紫檀芪;和/或,所述的葡萄糖基橘皮苷为α-葡萄糖基橘皮苷;和/或,所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上。
在一个或多个实施方式中,所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠。
在一个或多个实施方式中,所述的药学上可接受的辅料包含葡萄糖基橘皮苷和甘草酸盐。
在一个或多个实施方式中,所述葡萄糖基橘皮苷和甘草酸盐的重量比为1:2~20(例如,1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20)。
在一个或多个实施方式中,所述葡萄糖基橘皮苷和甘草酸盐的重量比为1:5~12。
在一个或多个实施方式中,所述芪类化合物的包封率至少为80%。
在一个或多个实施方式中,所述芪类化合物的包封率≥90%或≥95%。
在一个或多个实施方式中,所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂;和/或,所述药物组合物中的芪类化合物为治疗有效量的。
在一个或多个实施方式中,所述的药物组合物为液体制剂,所述液体制剂的溶剂选自药学上可接受的水或PBS缓冲液。
在一个或多个实施方式中,当所述液体制剂中芪类化合物的浓度为1mg/mL时,所述的液体制剂满足下述条件①和/或②:
①、所述液体制剂的胶束平均直径为1~50nm;优选为2~15nm;
②、所述液体制剂的Zeta电位为-20~0mV;优选为-5~-0.1mV。
在一个或多个实施方式中,当所述液体制剂中芪类化合物的浓度为1mg/mL时,所述的液体制剂同时满足所述条件①和②。
在一个或多个实施方式中,所述的药物组合物是由包括以下步骤的方法制成:将芪类化合物和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中,混匀,然后35~45℃旋转蒸发除去有机溶剂,即得。
在一个或多个实施方式中,所述的有机溶剂为醇类溶剂;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为0.5~20mL(例如,0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL或20mL)。
在一个或多个实施方式中,所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为1.2~2.5mL。
在一个或多个实施方式中,所述的药物组合物是用于预防和/或治疗药物性肝损伤的药物组合物。
在一个或多个实施方式中,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤。
在一个或多个实施方式中,所述的药物组合物是用于降低血清转氨酶水平的药物组合物。
在一个或多个实施方式中,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶。
在一个或多个实施方式中,所述的药物组合物为促炎性细胞因子抑制剂。
在一个或多个实施方式中,所述的促炎性细胞因子抑制剂为HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请药物组合物的制备方法,包括以下步骤:将芪类化合物和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中,混匀,然后35~45℃旋转蒸发除去有机溶剂,即得。
在一个或多个实施方式中,所述的有机溶剂为醇类溶剂;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为0.5~20mL。
在一个或多个实施方式中,所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为1.2~2.5mL。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的药物组合物在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的药物组合物在制备降低血清转氨酶水平的药物中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请所述的药物组合物在制备促炎性细胞因子抑制剂中的用途;
在一个或多个实施方式中,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤。
在一个或多个实施方式中,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶。
在一个或多个实施方式中,所述的促炎性细胞因子抑制剂为HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
关于本发明中使用术语的定义,除非另有说明,本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语;对于本文没有具体定义的术语,应当根据公开内容和/或上下文以及本领域的常识,给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
术语“药学上可接受的”,通常在化学或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容,并在生理上与受体相兼容。
术语“辅料”,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
术语“治疗有效量”,是指给予患者的、足以有效治疗疾病的药物化合物的量。治疗有效量将根据药物化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化,可由本领域技术人员视情况进行常规调整。
本发明药物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括但并不限于:口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂;(b)增粘剂,例如:羧甲基纤维素及其盐;(c)保湿剂;(d)崩解剂;(e)缓溶剂;(f)吸收加速剂;(g)润湿剂;(h)吸附剂;以及(i)润滑剂等。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型还可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂,可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种剂型中活性化合物的释放可以以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括:药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,以及增溶剂和乳化剂等。除了这些惰性稀释剂外,药物中也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂。
用于肠胃外注射的药物,可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂等。
用于局部给药的药物剂型,包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂,或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本申请的有益效果,主要包括以下方面:
(1)体外和/或体内的试验结果显示,本发明提供的药物组合物(包含芪类化合物和药学上可接受的辅料),对于预防和/或治疗药物性肝损伤具有良好的疗效,可以起到良好的保肝和护肝作用,能够有效降低因该病所引起的死亡率,延长其存活寿命;同时,还能够显著降低血清转氨酶水平,缓解肝脏和脾脏的水肿等症状,并对促炎性细胞因子也具有较好的抑制作用;
(2)试验结果还进一步表明,芪类化合物和药学上可接受的辅料(包含葡萄糖基橘皮苷和/或甘草酸盐)组合,安全性好,且易于溶解、释放和/或吸收等,提高了紫檀芪(PTE)的生物利用度,具有协同增效的作用,取得了比任意单一组分更优越的治疗效果。
附图说明
图1为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的外观图。
图2为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的FT-IR对比图。
图3为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的DSC对比图。
图4为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的XRD对比图。
图5为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物在PBS中溶解性的对比图。
图6为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物在4℃和25℃下储存2周~6周的胶束尺寸变化。
图7为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物在4℃和25℃下储存2周~6周的包封率变化。
图8为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的抗氧化活性对比图(ABTS法:固定浓度下的不同培养时间)。
图9为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的抗氧化活性对比图(ABTS法:固定培养时间下的不同浓度)。
图10为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的抗氧化活性对比图(FRAP法:固定浓度下的不同培养时间)。
图11为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的抗氧化活性对比图(FRAP法:固定培养时间下的不同浓度)。
图12为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物在PBS中的体外释放曲线对比图。
图13为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物在SGF/SIF中的体外释放曲线对比图。
图14为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物接触鸡胚尿囊膜(CAM)前后的血管对比图。
图15为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物接触鸡胚尿囊膜(CAM)的台盼蓝吸收对比图。
图16为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的体内药代动力学研究:血浆中的PET含量随时间的变化图。
图17为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的体内组织分布研究:给药4h,心、肝等器官中的PTE含量。
图18为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的体内组织分布研究:给药4h,胃、十二指肠等胃肠组织中的PTE含量。
图19为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的体内组织分布研究:给药8h,心、肝等器官中的PTE含量。
图20为实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物的体内组织分布研究:给药8h,胃、十二指肠等胃肠组织中的PTE含量。
图21为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝重与体重的比值对比图。
图22为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠脾脏重量与体重的比值对比图。
图23为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠血清中谷草转氨酶(AST)测试结果对比图。
图24为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)测试结果对比图。
图25为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织外观图。
图26为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠的肝脏用苏木精-伊红染色后在显微镜下进行组织病理学观察结果对比图。
图27为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝细胞坏死面积占比的对比图。
图28为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)水平的对比图。
图29为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中丙二醛(MDA)水平的对比图。
图30为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中HMGB1水平的对比图。
图31为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中IL-1β水平的对比图。
图32为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中IL-6水平的对比图。
图33为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中NF-κB水平的对比图。
图34为注射对乙酰氨基酚后各组小鼠肝组织中TNF-α水平的对比图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本申请进行清楚、完整的描述,本领域技术人员将会理解,下面所述的实施例是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例,仅用于说明本申请,而不应视为对本申请保护范围的限制。
本申请中,未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行,所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
例如:
紫檀芪(Pterostilbene,缩写为PTE):从阿拉丁有限公司(中国上海)购买。
甘草酸二钾(Dipotassium glycyrrhizinate,缩写为DG):纯度≥98%,购买自陕西富捷药业有限公司。
α-葡萄糖基橘皮苷(α-glucosyl hesperidin,缩写为AGH):购买自科丝发国际贸易公司(中国上海)。
台盼蓝(TB)和对乙酰氨基酚(APAP):购自北京索莱宝科技有限公司。
雄性SD大鼠(约220~250g)和雄性C57BL/6小鼠(8周龄),购自济南朋悦实验动物繁育有限公司。所有动物均健康,无临床可观察到的身体异常。
本申请中,采用SPSS Statistics 24软件进行数据分析,P<0.05表示具有显著性。
实施例1
溶剂蒸发法:将40mg紫檀芪(PTE)和600mg辅料(包含:61mgα-葡萄糖基橘皮苷(AGH)和539mg甘草酸二钾(DG))完全溶解在乙醇(乙醇的用量可选60ml~70ml,本实施例选用70ml)中,然后使用旋转蒸发仪在40℃下减压蒸发完全除去乙醇,得到本申请PTE-DG-AGH组合物,为白色粉末状固体,外观如图1所示。
前述所得本申请PTE-DG-AGH组合物的FT-IR图谱、DSC图谱和XRD图谱,分别见图2、图3和图4;其中PTE、DG&AGH物理混合物(配比:61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾)、PTE&DG&AGH物理混合物(配比:40mg紫檀芪、61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾)作为对照。
实施例2
1.溶解性
分别将过量的PTE和本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)加入到1ml试验溶液中:水、磷酸盐缓冲液(武汉赛维尔生物科技有限公司市售PBS粉末,溶解于蒸馏水中,浓度0.01M,25℃时pH值7.2~7.4)PBS(pH=7.4),在37℃下搅拌24h,用0.22μm滤膜过滤,以甲醇稀释后,利用高效液相色谱法(HPLC)测定其PTE浓度,计算溶解度。
用HPLC测定样品中PTE的浓度:
色谱柱:安捷伦ZORBAX SB-C18(250mm×4.60mm,5μm),柱温25℃;流动相:甲醇-水=70:30(体积比),流速1.0ml/min;检测波长312nm;进样体积20μl。
结果显示:
(1)本申请PTE-DG-AGH组合物很容易就溶解于水或PBS中,其外观见图5;PTE、DG&AGH物理混合物(配比:61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾)、PTE&DG&AGH物理混合物(配比:40mg紫檀芪、61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾)作为对照;
(2)PTE在水、PBS中的溶解度分别为5.11±0.45μg/ml、4.99±1.36μg/ml,而本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE在水、PBS中的溶解度分别为31395.81±8380.53μg/ml、42791.61±11697.12μg/ml。
2.胶束尺寸和zeta电位
将实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物制成水溶液(PTE浓度1.0mg/mL),使用Zetasizer Nano ZS90(动态光散射法,DLS)在25℃下测定胶束尺寸和Zeta电位。
结果显示,本申请PTE-DG-AGH组合物水溶液的平均胶束尺寸为8.85±1.14nm,平均Zeta电位为-0.90±0.51mV。
3.包封率
将实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物制成水溶液(PTE浓度1.0mg/mL),过0.22μm滤膜,过滤分离未包封的PTE,分别用甲醇稀释本申请PTE-DG-AGH组合物过滤前和过滤后的溶液,破坏胶束。通过前述的HPLC法测定溶液中的PTE浓度;包封率,为过滤后检测到的PTE浓度与过滤前检测到的PTE浓度的比值(%)。
结果显示,初始(制备当天)的包封率检测值为99.90%±0.02%。
4.储存稳定性评价
将实施例1所得本申请PTE-DG-AGH组合物密封在玻璃瓶中,分别在4℃、25℃下避光储存6周,每两周时间(第2、4、6周)将本申请PTE-DG-AGH组合物制成水溶液(PTE浓度1.0mg/mL),按照前述方法检测胶束尺寸和包封率,结果分别见图6和图7。
结果显示,本申请PTE-DG-AGH组合物在4℃或25℃下储存6周,其平均胶束尺寸以及包封率基本上变化不大,具有良好的稳定性。
实施例3
体外抗氧化活性
分别通过2,2'-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐(ABTS法)和铁离子还原/抗氧化能力法(FRAP)检测PTE、DG&AGH物理混合物(配比:61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾)、本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)的抗氧化活性,结果分别见图8(ABTS法:固定浓度下的不同培养时间)、图9(ABTS法:固定培养时间下的不同浓度)、图10(FRAP法:固定浓度下的不同培养时间)和图11(FRAP法:固定培养时间下的不同浓度)。
ABTS法和FRAP法的检测结果显示,与PTE相比,本申请PTE-DG-AGH组合物表现出更强的抗氧化活性。
实施例4
体外药物释放试验
(1)分别将本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)水溶液(PTE浓度1.0mg/mL)和1ml PTE悬液(PTE浓度1.0mg/mL)置于透析袋中(截留分子量=3500Da),浸入100ml磷酸盐缓冲液PBS(pH=7.4),在37℃下以100rpm摇床培养,在不同的时间点分别取1ml培养液(同时补充1ml磷酸盐缓冲液),通过前述HPLC法检测所取1ml培养液中的PTE浓度。在PBS中的体外释放曲线见图12。
(2)分别将本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)水溶液(PTE浓度1.0mg/mL)和1ml PTE悬液(PTE浓度1.0mg/mL)置于透析袋中(截留分子量=3500Da),在最初的2小时内先置于100ml模拟胃液SGF(pH=1.2)中37℃下以100rpm摇床培养,之后转移到100ml模拟肠液SIF(pH=6.8)中继续37℃下以100rpm摇床培养,在不同的时间点分别收集1ml培养液(SGF或SIF)样品(同时补充等体积的SGF或SIF),通过前述HPLC法检测所取1ml培养液中的PTE浓度。在SGF/SIF中的体外释放曲线见图13。
结果显示:
(1)24小时,PTE在PBS中的累计释放量为12.84%±1.35%,而本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE在PBS中的累计释放量为69.73%±2.47%;
(2)最初的2小时,PTE在SGF中的累计释放量为4.20%±0.57%,本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE在SGF中的累计释放量为5.15%±0.22%;24小时,PTE在SIF中的累计释放量为10.23%±1.63%,本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE在SIF中的累计释放量为50.29%±0.92%。
实施例5
1.溶血试验
生理盐水作为阴性对照(0%溶血),0.1%Triton X-100作为阳性对照(100%溶血),进行溶血试验。
结果显示,本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)水溶液中PTE的浓度为0.1mg/ml时的溶血率小于0.1%,水溶液中PTE的浓度为0.2~2mg/ml时的溶血率均小于1%,低于5%的安全值,表明本申请PTE-DG-AGH组合物具有良好的血液生物相容性。
2.鸡胚绒毛尿囊膜(HET-CAM)-台盼蓝染色试验
实验鸡胚随机分成以下6组,每组3只:
①阴性对照:0.9%NaCl溶液(生理盐水);
②阳性对照:0.1M NaOH溶液;
③DG&AGH物理混合:水溶液(配比:61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾);
④PTE:8mg/ml悬液;
⑤PTE&DG&AGH物理混合:悬液,PTE含量为8mg/ml(配比:40mg紫檀芪、61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾);
⑥本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得):水溶液,PTE浓度为8mg/ml。
前述样品溶液与鸡胚尿囊膜(CAM)接触5min后,CAM的血管情况如图14所示;然后用台盼蓝进行染色并测定台盼蓝吸收量,结果如图15所示。
结果显示,阳性对照(0.1M NaOH)组表现出充血、血栓等症状以及较高的台盼蓝吸收量,表明其具有严重的刺激性;而本申请PTE-DG-AGH组合物组与生理盐水(正常)组基本上类似,未表现出明显的刺激性,这从另一方面说明了本申请PTE-DG-AGH组合物的安全性。
实施例6
1.大鼠体内药代动力学研究
取12只雄性SD大鼠随机分为两组,实验前禁食24h,可以自由饮水;一组给药PTE悬液(0.5wt%羧甲基纤维素钠水溶液作为分散溶剂,PTE浓度为10mg/mL;给药剂量100mg/kg),另一组给药本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)溶液(0.5wt%羧甲基纤维素钠水溶液作为溶剂,PTE浓度为10mg/mL;给药剂量100mg/kg)。在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和12小时,从尾静脉抽取0.5mL血样,收集在抗凝管中,离心,-20℃下储存,之后进行HPLC检测。
为测定血浆药物浓度,将血浆100μL与赤松素(Pinosylvine)的乙腈溶液(2μg/mL,内标)200μL混匀,10000rpm离心10min,上清液经0.22μm过滤器过滤后,注入HPLC系统(内标赤松素的保留时间为5.0~5.3分钟,PTE的保留时间为10.1~10.7分钟),数据采用药代动力学程序Drug和Statistics 2.0进行分析,结果见表1和图16。
表1.给药PTE和本申请PTE-DG-AGH组合物后PTE的药代动力学参数(n=6)
参数 | PTE | 本申请PTE-DG-AGH组合物 |
Cmax(μg/mL) | 2.175 | 4.940 |
Tmax(min) | 240 | 60 |
T1/2(h) | 1.76 | 1.65 |
AUC0-t(ng/mL·h) | 13115.72 | 34832.25 |
其中
药峰浓度(Cmax):药物的峰值浓度。时间曲线上的最大血药浓度值,即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
达峰时间(Tmax):药物作用的峰值时间。指在给药后人体血浆药物浓度曲线上达到最高浓度(药峰浓度)所需的时间。
消除半衰期(T1/2):药物的半衰期,指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间。
药时曲线下面积(AUC):血药浓度曲线对时间轴所包围的面积;该参数代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度),AUC大则生物利用度高,反之则低。
结果显示,PTE在240min达到峰值浓度Tmax=2.175μg/ml,其药时曲线下面积AUC0-t=13115.72ng/ml·h,而本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE在60min达到峰值浓度Tmax=4.940μg/ml,其药时曲线下面积AUC0-t=34832.25ng/ml·h;以上这些表明,与PTE相比,本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE具有更优的生物利用度。
2.体内组织分布评价
24只SD大鼠随机分为两组,评估PTE、本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE在主要器官以及胃肠组织中的分布,给药程序、剂量等与前面“大鼠体内药代动力学研究”里的描述相同。在给药后的4h和8h,每组随机处死12只大鼠,切除其器官(包括心、肝、脾、肺、肾和脑)和整个胃肠道(进一步分为胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠),称重,-20℃下储存,之后进行HPLC检测(如前所述,也是以赤松素(Pinosylvine)作为内标)。
给药4h,心、肝、脾、肺、肾、脑等器官中的PTE含量见图17,胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠等胃肠组织中的PTE含量见图18;给药8h,心、肝、脾、肺、肾、脑等器官中的PTE含量见图19,胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠等胃肠组织中的PTE含量见图20(*:表示与PTE组相比,P<0.05)。
结果显示:
(1)本申请PTE-DG-AGH组合物给药4h和8h心、肝、脾、肺、肾、脑等器官中的PTE含量,分别高于PTE给药4h和8h心、肝、脾、肺、肾、脑等器官中的PTE含量(如图17和图19所示),这表明:与单独的PTE相比,本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE能够更容易进入心、肝、脾、肺、肾、脑等器官,以便更好地发挥PTE的药效作用,尤其是对肝脏的防护和/或治疗;
(2)本申请PTE-DG-AGH组合物给药4h和8h胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠等胃肠组织中的PTE含量,分别高于PTE给药4h和8h胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠等胃肠组织中的PTE含量(如图18和图20所示),这表明:相对于单独的PTE,本申请PTE-DG-AGH组合物中的PTE也更容易被胃肠组织所吸收利用。
实施例7
将健康的雄性C57BL/6小鼠随机分为以下9组,每组16只小鼠:
①健康对照组;
②PBS治疗组;
③阳性(NAC:N-乙酰半胱氨酸)治疗组:给药剂量,150mg/kg;
④DG&AGH物理混合治疗组(配比:61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾):给药剂量,甘草酸二钾539mg/kg和α-葡萄糖基橘皮苷61mg/kg;
⑤PTE悬液治疗组:给药剂量,40mg/kg;
⑥PTE&DG&AGH物理混合治疗组(配比:40mg紫檀芪、61mgα-葡萄糖基橘皮苷和539mg甘草酸二钾):给药剂量,紫檀芪40mg/kg、甘草酸二钾539mg/kg和α-葡萄糖基橘皮苷61mg/kg;
⑦本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)低剂量治疗组(10mg/kg PTE);
⑧本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)中剂量治疗组(20mg/kg PTE);
⑨本申请PTE-DG-AGH组合物(实施例1所得)高剂量治疗组(40mg/kg PTE)。
以上小鼠,连续给药7天(健康对照组小鼠喂给等量PBS),第7天给药之前12h禁食,第7天给药后1h注射对乙酰氨基酚(剂量为400mg/kg),健康对照组小鼠注射等量PBS。
1.肝脏与体重的比值&脾脏与体重的比值
注射APAP(对乙酰氨基酚)或PBS三小时后,处死各组小鼠,收集血清、肝脏和脾脏样本进行分析,称重,分别计算肝脏与体重的比值、脾脏与体重的比值,用于评价肝脏、脾脏的水肿程度,结果分别见图21和图22(其中,*:表示与健康对照组相比,P<0.05;#:表示与PBS组相比,P<0.05;&:表示与NAC组相比,P<0.05;$:表示与DG&AGH组相比,P<0.05;@:表示与PTE组相比,P<0.05;%:表示与PTE&DG&AGH组相比,P<0.05;^:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物低剂量组相比,P<0.05;+:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物中剂量组相比,P<0.05)。
结果显示,本申请PTE-DG-AGH组合物能够有效地缓解和/或防治过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝脾水肿等症状。
2.血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)测试
采用市售试剂盒(南京建成生物工程研究所),测定小鼠血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平(AST和ALT,是反映肝损伤严重程度的两个重要指标),结果分别见图23和图24(其中,*:表示与健康对照组相比,P<0.05;#:表示与PBS组相比,P<0.05;&:表示与NAC组相比,P<0.05;$:表示与DG&AGH组相比,P<0.05;@:表示与PTE组相比,P<0.05;%:表示与PTE&DG&AGH组相比,P<0.05;^:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物低剂量组相比,P<0.05)。
结果显示,本申请PTE-DG-AGH组合物能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的骤然升高,具有良好的保肝和护肝作用。
3.组织学检查
将福尔马林固定的肝脏(见图25)用石蜡包埋,切片,苏木精-伊红染色,在显微镜下进行组织病理学评价(见图26),并用肝细胞坏死面积与总面积的比率进行半定量分析,结果见图27(其中,*:表示与健康对照组相比,P<0.05;#:表示与PBS组相比,P<0.05;&:表示与NAC组相比,P<0.05;$:表示与DG&AGH组相比,P<0.05;@:表示与PTE组相比,P<0.05;%:表示与PTE&DG&AGH组相比,P<0.05;^:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物低剂量组相比,P<0.05;+:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物中剂量组相比,P<0.05)。
结果显示,PBS组小鼠肝细胞坏死面积占比高达67.65±5.66%,而本申请PTE-DG-AGH组合物高剂量治疗组(40mg/kg PTE)和NAC治疗组的肝细胞坏死面积均为0%;本申请PTE-DG-AGH组合物能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝细胞坏死、肝水肿、出血等症状,具有良好的保肝和护肝作用。
4.超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)检测
肝组织用生理盐水均质,离心后的上清液采用市售试剂盒(碧云天生物技术,中国上海)检测SOD和MDA水平,结果表示为U/mg蛋白,见图28和图29(其中,*:表示与健康对照组相比,P<0.05;#:表示与PBS组相比,P<0.05;&:表示与NAC组相比,P<0.05;$:表示与DG&AGH组相比,P<0.05;@:表示与PTE组相比,P<0.05;%:表示与PTE&DG&AGH组相比,P<0.05;^:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物低剂量组相比,P<0.05;+:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物中剂量组相比,P<0.05)。
结果显示,本申请PTE-DG-AGH组合物能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)水平大幅度降低,同时也能够有效地抑制或避免过量的APAP(对乙酰氨基酚)所引起的肝组织中丙二醛(MDA)水平大幅度升高,具有良好的保肝和护肝作用。
5.酶联免疫吸附试验
采用市售的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(上海酶联生物技术有限公司),检测小鼠肝脏中不同细胞因子(例如,促炎性细胞因子等)水平:
HMGB1(指高迁移率族蛋白B1,是一种重要的晚期致炎因子;有研究表明,HMGB1是内毒素致死效应的晚期重要炎症介质,在脓毒症、肿瘤、关节炎等多种疾病的发病过程发挥着重要作用);
IL-1β(一种重要的促炎细胞因子,具有较强的促炎活性,可诱导多种促炎介质);
IL-6(一种重要的炎症细胞因子,主要表达于炎症反应等);
NF-κB(一种重要的转录激活因子,涉及到炎症和急性反应、细胞繁殖、细胞凋亡、病毒感染等多种病理过程);
TNF-α(一种促炎细胞因子,其功能失调被认为与许多疾病相关,有报道称,TNF-α抑制剂是自身免疫疾病(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病性关节炎等)的首选治疗药物)。
结果见图30~图34(其中,*:表示与健康对照组相比,P<0.05;#:表示与PBS组相比,P<0.05;&:表示与NAC组相比,P<0.05;$:表示与DG&AGH组相比,P<0.05;@:表示与PTE组相比,P<0.05;%:表示与PTE&DG&AGH组相比,P<0.05;^:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物低剂量组相比,P<0.05;+:表示与本申请PTE-DG-AGH组合物中剂量组相比,P<0.05)。
结果显示,本申请PTE-DG-AGH组合物能够有效地抑制HMGB1、IL-1β、IL-6、NF-κB、TNF-α等细胞因子的表达,对所引起的多种炎症具有良好的预防和/或治疗效果,可以作为潜在的HMGB1、IL-1β、IL-6、NF-κB或TNF-α抑制剂,为临床用药提供更多的选择。
当然,本申请还可以有其它多种实施方式,在不违背本申请精神及其实质的情况下,熟悉本领域的技术人员可以根据本申请作出各种相应的改变和/或变形,这些相应的改变和/或变形都应属于本申请所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其包含芪类化合物和药学上可接受的辅料;其中,所述的芪类化合物为紫檀芪或其药学上可接受的盐,所述的药学上可接受的辅料包含葡萄糖基橘皮苷和/或甘草酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述芪类化合物和药学上可接受的辅料的重量比为1:5~50;优选地,所述芪类化合物和药学上可接受的辅料的重量比为1:10~20。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述的芪类化合物为紫檀芪;和/或,所述的葡萄糖基橘皮苷为α-葡萄糖基橘皮苷;和/或,所述的甘草酸盐选自甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸钾、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸二铵中的一种或两种以上;
优选地,所述的甘草酸盐为甘草酸二钾或甘草酸二钠。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药学上可接受的辅料包含葡萄糖基橘皮苷和甘草酸盐;
优选地,所述葡萄糖基橘皮苷和甘草酸盐的重量比为1:2~20;更优选地,所述葡萄糖基橘皮苷和甘草酸盐的重量比为1:5~12。
5.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述芪类化合物的包封率至少为80%;优选地,所述芪类化合物的包封率≥90%或≥95%。
6.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂;和/或,所述药物组合物中的芪类化合物为治疗有效量的;
优选地,所述的药物组合物为液体制剂,所述液体制剂的溶剂选自药学上可接受的水或PBS缓冲液;
优选地,当所述液体制剂中芪类化合物的浓度为1mg/mL时,所述的液体制剂满足下述条件①和/或②:
①、所述液体制剂的胶束平均直径为1~50nm;优选为2~15nm;
②、所述液体制剂的Zeta电位为-20~0mV;优选为-5~-0.1mV;
更优选地,当所述液体制剂中芪类化合物的浓度为1mg/mL时,所述的液体制剂同时满足所述条件①和②。
7.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物是由包括以下步骤的方法制成:将芪类化合物和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中,混匀,然后35~45℃旋转蒸发除去有机溶剂,即得;
优选地,所述的有机溶剂为醇类溶剂;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为0.5~20mL;
更优选地,所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为1.2~2.5mL。
8.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物是用于预防和/或治疗药物性肝损伤的药物组合物;例如,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤;
或者,所述的药物组合物是用于降低血清转氨酶水平的药物组合物;例如,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶;
或者,所述的药物组合物为促炎性细胞因子抑制剂;例如,HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
9.权利要求1~6任意一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将芪类化合物和药学上可接受的辅料一起分散或溶解于有机溶剂中,混匀,然后35~45℃旋转蒸发除去有机溶剂,即得;
优选地,所述的有机溶剂为醇类溶剂;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为0.5~20mL;
更优选地,所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇;和/或,每毫克所述芪类化合物对应的所述有机溶剂用量为1.2~2.5mL。
10.权利要求1~7任意一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物中的用途;
或者,权利要求1~7任意一项所述的药物组合物在制备降低血清转氨酶水平的药物中的用途;
或者,权利要求1~7任意一项所述的药物组合物在制备促炎性细胞因子抑制剂中的用途;
优选地,所述的药物性肝损伤为对乙酰氨基酚所导致的药物性肝损伤;或者,所述的转氨酶为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶;或者,所述的促炎性细胞因子抑制剂为HMGB1抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、NF-κB抑制剂或TNF-α抑制剂。
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