CN113082045B - 一种肝素类似物在制备治疗或预防急性胰腺炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种肝素类似物在制备治疗或预防急性胰腺炎药物中的应用,属于生物医药材料技术领域。所述肝素类似物为6‑去硫酸化肝素或N,O‑乙酰化肝素,能够有效去除抗凝作用,在整体动物实验中,保留了抗胰腺炎的效果,因此安全性得到大幅度提升,同时保持了药物的有效性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药材料技术领域,尤其是指一种肝素类似物在制备治疗或预防急性胰腺炎药物中的应用。
背景技术
急性胰腺炎(AP)常见的消化系统的危重疾病,是由于胰酶在胰腺内被激活后引起的胰腺组织自身消化,其发病急、变化快而复杂,常并发全身炎症反应和多器官功能障碍综合征,严重危及患者生命。近年来,我国急性胰腺炎发病率逐年升高,急性胰腺炎总体的病死率达5%。研究表明,急性胰腺炎的病机制主要有肥胖、高血脂症、白细胞过度激活引起的炎性反应、胰腺微循环障碍、胰泡细胞坏死引起的炎症反应等。目前临床治疗重症胰腺炎方法是利用抗菌药物治疗,但由于发病期的若病人存在多器官细菌炎症反应,抗菌治疗药物的选择存在困难与争议,因此研究新的有效药物具有重要意义。
低分子肝素是常见的肝素类抗凝、抗血栓药物。近些年随着低分子肝素的临床应用越来越广泛,其抗炎、免疫调节作用也被越来越多人所认识。其具有抗炎功效,有着潜在治疗急性胰腺炎的作用,现临床已存在利用低分子肝素治疗方案,且已应用于高血脂症、肾炎及风湿性关节炎等。但由于低分子肝素具有抗凝血的功能特点,在临床上使用往往存在大出血等风险。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种去除抗凝活性基团的肝素,在制备治疗或预防急性胰腺炎药物中的应用。
一种肝素类似物在制备治疗或预防急性胰腺炎的药物中的应用。
一种肝素类似物在制备治疗或预防急性胰腺炎的药物中的应用,所述肝素类似物为6-去硫酸化肝素或N,O-乙酰化肝素。
进一步的,所述肝素使用剂量为0.5-50mg/kg。
进一步的,所述肝素使用剂量为25mg/kg。
进一步的,所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、胶囊剂或悬浮剂。
所述药物的制备原料包括药学上可接受的载体。
进一步的,所述药物载体选自稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、香味剂和甜味剂中的一种或多种。
进一步的,所述填充剂选自淀粉、蔗糖和乳糖中的一种或几种。
进一步的,所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
进一步的,所述湿润剂为甘油;
进一步的,所述崩解剂选自琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠中的一种或多种;所述吸收促进剂为季铵化合物;
进一步的,所述表面活性剂为十六烷醇;
进一步的,所述吸附载体为高岭土和/或皂粘土;
进一步的,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇中的一种或多种。
进一步的,所述的药物在制备治疗或预防急性胰腺炎药物中的应用。
进一步的,所述的药物在制备TNF-α抑制剂中的应用。
进一步的,所述的药物在制备炎症信号通路蛋白NF-κB抑制剂中的应用。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点:肝素是一种强大的抗凝制剂,在临床广泛用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血(DIC)的早期治疗及体外抗凝治疗。同时,已经发现肝素具有预防和治疗急性重型胰腺炎的作用,并已经得到广泛作用。但是,该药物强大的抗凝作用致使在实际应用中存在出血风险,并危及病人的生命。是否能去除肝素的抗凝作用,并保持药物的抗炎效果,对临床病人意义重大。本发明对肝素药物进行修饰,制备了去硫酸化的肝素,和N,O-乙酰化肝素两种化合物,能够有效去除抗凝作用,在整体动物实验中,保留了抗胰腺炎的效果,因此安全性得到大幅度提升,同时保持了药物的有效性。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解,下面根据本发明的具体实施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明,其中
图1是本发明测试例1中胰腺组织HE染色病理切片图。
图2是本发明测试例2中血清淀粉酶活力情况。
图3是本发明测试例2中血清脂肪酶活力情况。
图4是本发明测试例3中血清中TNF-α含量。
图5是本发明测试例3中血清中IL-6含量。
图6是本发明测试例4中小鼠胰腺组织中NF-κB及NLRP3的含量。
图7是本发明测试例5中L-精氨酸造模各组小鼠存活率。
图8是本发明测试例6中L-精氨酸小鼠模型器官大体病理情况。
图9是本发明测试例7中L-精氨酸小鼠模型肠通透性结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。本发明所用试剂如下表所示:
实施例
(一)衍生化方法制备非抗凝类肝素
1,制备肝素吡啶盐
取40mL阳离子交换树脂用去离子水清洗三次,称取10g精品肝素钠溶于80mL去离子水,4℃预冷后加入树脂中,4℃摇床,210rpm摇40min。取上清,置于冰上,树脂用水洗(三次)至pH为中性。最后约得总体积500mL,在冰上加入约6mL吡啶调pH至中性,冻干得到肝素吡啶盐。
2,制备部分去硫酸化肝素
称取2g肝素吡啶盐加200mL无水吡啶,充入N2之后搅拌溶解,加入20mLMTSTFA充入氮气,110℃油浴加热2.5h,之后开始旋转蒸发。旋蒸后呈泥水样浑浊状,加入两倍体积去离子水,反复旋蒸几次除去吡啶,调节溶液pH值至9.5,透析后冻干得产物。
3,制备N,O-乙酰化肝素
称取2g肝素吡啶盐加入25mL含5%水的二甲亚砜,50℃水浴3h后置于4℃,用等体积水稀释。用NaOH溶液调pH至9.0,透析,冻干的N位去硫酸化肝素。
称取1.2gN位去硫酸化肝素加入12mL饱和NaHCO3(4℃预冷)置于冰上,加入1.2mL醋酐pH下降,加入NaOH溶液调至PH值至8,0.5h-1h重复此步骤,重复上述步骤4-6次,透析,冻干得到产物。
测试例
(一),雨蛙素模型实验
本发明中实施例所用SPF级ICR雄性小鼠(18-20g)购于常州卡文斯实验动物有限公司,许可证号No.202103915。置于实验环境中用普通饲料适应性饲养一周,自由进食饮水,饲养温度18-22℃,每日光照12h。
动物分组:将32只小鼠,随机分为5组,分别为:(1)空白组;(2)雨蛙素组;(3)肝素组;(4)6-desO H组(6-去硫酸化肝素);(5)N-acetyl H组(N,O-乙酰化肝素)。
(1)空白组:在10h内,以与造模组相同剂量的生理盐水每小时注射一次,共十次。
(2)模型组:10h内,腹腔注射雨蛙素200ug/Kg/h。并在最后一针腹腔注射雨蛙素的同时腹腔注射10mg/Kg的LPS。
(3)肝素组:在造模前30min注射25mg/Kg肝素。10h内,雨蛙素腹腔注射200ug/Kg/h。并在最后一针腹腔注射雨蛙素的同时腹腔注射10mg/Kg的LPS。
(4)6-desO H组:在造模前30min注射25mg/Kg 6-O H肝素。10h内,雨蛙素腹腔注射200ug/Kg/h。并在最后一针腹腔注射雨蛙素的同时腹腔注射10mg/Kg的LPS。
(5)N-acetyl H组:在造模前30min注射25mg/Kg N-acetyl H肝素。10h内,雨蛙素腹腔注射200ug/Kg/h。并在最后一针腹腔注射雨蛙素的同时腹腔注射10mg/Kg的LPS。
取上述五组实验样品进行血样采样:造模后1h,将全血于室温下静置2h,在4℃,4000r/min条件下,离心10min,取上层血清于-80℃保存备用。
肝组织采集:取胰腺组织分于-80℃保存备用。
测试例1,6-desO肝素及N-acetyl肝素有效降低胰腺病理损伤水平测试
为了验证6-desO H肝素及N-acetyl肝素对于胰腺炎症的影响,利用HE切片染色,观察五个实验组老鼠胰腺组织炎症情况,HE染色方法为:
(1)取五组实验所得胰腺组织,取胰头置于4%多聚甲醛固定;
(2)石蜡切片脱蜡至水化。
依次将切片放入二甲苯Ⅰ浸泡10min;二甲苯Ⅱ浸泡10min;无水乙醇Ⅰ浸泡5min;无水乙醇Ⅱ浸泡5min;95%酒精浸泡5min;90%酒精浸泡5min;80%酒精浸泡5min;70%酒精浸泡5min;蒸馏水洗。
(3)苏木素染细胞核
切片入Harris苏木素染3-8min,自来水洗,1%的盐酸酒精分化数秒,自来水冲洗,0.6%氨水返蓝,流水冲洗。
(4)伊红染细胞质
切片入伊红染液中染色1-3min。
(5)脱水封片
将切片依次放入95%酒精I浸泡5min;95%酒精II浸泡5min;无水乙醇Ⅰ浸泡5min;无水乙醇Ⅱ浸泡5min;二甲苯浸泡I5min;二甲苯Ⅱ浸泡5min至脱水透明,将切片从二甲苯拿出来稍晾干,中性树胶封片。
(6)显微镜镜检,图像采集分析。
结果如图1,空白组小叶组织结构完整,边缘清晰,形态正常,无水肿,未见炎症细胞浸润,腺泡结构完整,轮廓清晰。模型组大鼠胰腺组织小叶结构较紊乱不整齐,间隔距离明显增大,存在大量坏死细胞,可见大量炎症细胞浸润,腺泡水肿及破裂。肝素组组胰腺组织小叶结构相对整齐,腺泡出现水肿,存在大量炎症细胞浸润。6-desO H组胰泡小叶结构相对完整,轮廓清晰,胰泡细胞轻微水肿,相对于模型组及肝素组炎症细胞浸润情况较好。N-acetyl H组,胰腺小叶结构紊乱,可见大量炎症细胞浸润,但细胞相对完整,在一定程度上缓解了症状。结果显示,两种去抗凝肝素肝素可以一定程度减轻胰腺的炎症。
测试例2,检测肝素类似物对血清淀粉酶及脂肪酶活力的影响
A,为了验证本发明肝素类似物对胰腺组织淀粉酶及脂肪酶的活力情况,进行了如下实验,其中方法为:根据淀粉酶试剂盒使用说明将五组实验中所得血清样本加入96孔板中,在37℃下,保温3min,用酶标仪在405nm波长下,测定其1min,2min,3min时的吸光度值。依据公式,计算样品中淀粉酶含量。结果如图2。
B,为了验证本发明肝素类似物对胰腺组织脂肪酶的活力情况,进行了如下实验,其中方法为:依据脂肪酶试剂盒使用说明书加入相应样品,混匀,37℃孵育3-5min,再加入试剂2,混匀,37℃孵育2min。在580nm波长下,测定吸光值,并依据吸光值变化,计算脂肪酶的含量,实验结果见图3。
由图2和图3,实验结果显示,模型组的淀粉酶活力相较于空白组有显著的升高;肝素组、6-desO H组的淀粉酶活力有明显的下降,差异具有统计学意义。模型组的脂肪酶活力相较于空白组有显著的升高;肝素组、6-desO H组的脂肪酶活力有明显的下降,差异具有统计学意义。乙酰化肝素也能降低脂肪酶的活性,但下降并不明显。
测试例3,6-desO肝素及N-acetyl肝素降低血清中炎症因子TNF-α的水平检测
血清中IL-6及TNF-α的含量是显示急性胰腺炎的进展程度的重要指标,在重症胰腺炎的发展中,IL-6含量明显升高,TNF-α是一种炎症因子的趋化性因子,促使炎症反应的扩大。为了验证本发明中肝素类似物对炎症因子TNF-α和IL-6的影响情况,将五组实验样品通过ELISA测定IL-1、IL-6及TNF-α含量,具体方法为:依据说明书设定标准孔、零孔、待测样品孔,分别于96孔板加入稀释液及标准品或五组实验所得血清样本,盖上板封膜,于37℃孵育2h,之后用清洗液清洗四次,最后一次清洗确保板内无液体。加入检测抗体,盖上板封膜,于37℃,孵育1h,之后用清洗液清洗四次,最后一次清洗确保板内无液体。加入标记抗体,,盖上板封膜,于37℃,孵育40min,之后用清洗液清洗四次,最后一次清洗确保板内无液体。每孔加入TMB显色液,37℃避光显色15-20min后,以加入TMB显色液相同顺序,每孔加入中止溶液,待蓝色变为黄色。已630nm为校正波长,利用酶标仪在450nm波长测定各空光密度,在加入终止液5min中后进行读数。实验结果见图4和图5。
实验结果显示:相较于空白组,模型组的IL-6及TNF-α的含量均明显上升;其中肝素组、6-desO肝素组及N-acetyl肝素组TNF-α的含量均有明显的下降,差异具有统计学意义;而IL-6的含量没有明显变化。
测试例4,6-desO肝素及N-acetyl肝素可以降低炎症信号通路蛋白的表达
NF-κB作为一种蛋白质复合物,在炎症所引起的免疫应答中起关键作用。为了验证本发明肝素类似物对NF-κB的炎症信号通路蛋白的影响,进行行如下实验:
(1)取五组实验所得胰腺组织,剪取25mg,加入1mLRIPA裂解液,于玻璃匀浆器中研磨,并与-80℃冻融一次。置于离心机在13500rmp,4℃下,离心10min,取上清。
(2)蛋白浓度测定
BCA比色法:
根据说明书比例,配制工作液,工作液A与工作液B的比例为50:1。将25mg/mL标准蛋白进行梯度稀释为0.5mg/mL,0.25mg/mL,0.125mg/mL,0.0625m/mL,0.03125mg/mL,0mg/mL浓度的蛋白标准液。取20ul加入至孔板中。将组织蛋白于孔板中稀释五倍,即,4uL组织裂解液,加入16ul水。每个测定孔加入200uL工作液后,于37℃,保温40min,于562nm下测定吸光度。
根据实验结果,绘制标准曲线,计算待测样品蛋白浓度。
蛋白变性:
加入纯化水及loadingbuffer将待测样品稀释到同一浓度25ug/uL。混匀,于沸水中煮20min,待冷却至室温,于-20℃保存。
SDS-PAGE胶的制备:
采用1.5mm的玻璃板,15孔梳子,浓缩胶及分离胶比例如下:
安装蛋白胶至垂直电泳仪,上样。以恒定电压80V,分离蛋白至样品跑过浓缩胶;再以120V分离至目的条带完全分开。切胶,转膜。
以恒定电流320mA,转膜90min。剪下目的条带,用5%的脱脂奶粉置于摇床进行封闭1-2h。
封闭结束后,用一抗孵育,置于4℃冰箱过夜。
一抗孵育结束,用适量的TBST清洗置于摇床清洗三次,每次6min。
弃去清洗液,将膜置于摇床,利用二抗孵育1-2h。
二抗孵育结束,用适量的TBST清洗置于摇床清洗三次,每次6min。
弃去清洗液,配制规定比例的ECL发光液。将适量发光液铺于膜上进行曝光。
利用ImageJ分析图像数据。
结果见图6,实验结果显示,在β-actin的含量相同的前提下,肝素组相较于模型组,蛋白含量没有明显降低;而6-desO肝素组与N-acetyl肝素组NF-κB蛋白含量相较于模型组有着明显下降。NLRP3是一种炎症小体,当其受到刺激时,会使炎症因子释放,从而引起炎症反应。实验结果显示,在β-actin含量相同的前提下,模型组相较于空表组,NLRP3的含量显著上升,肝素组相较于模型组含量无明显变化,6-desO H组及N-acetyl H组蛋白相较于模型组有明显的减少。
(二)L-精氨酸小鼠造模
将20只小鼠,随机分为5组,分别为:(1)空白组;(2)雨蛙素组;(3)肝素组;(4)6-desO H组;(5)N-acetyl H组。
L-Arg配制:将20gL-Arg溶于100ml生理盐水中,利用浓盐酸调节PH至7.8。置于-20℃冰箱保存,使用前提前融化,造模过程中,将溶液置于冰上,保证溶液低温状态。
实验动物均在造模前12h禁食,自由饮水及活动。模型组及药物组每只小鼠给与4mg/Kg L-Arg。1h内给予两针,每针间隔50min,并保证两针在1h内完成。造模后1h给与5mg/Kg的药物治疗。造模72h后,进行二次造模,模型组及药物组每只小鼠第一针给与4mg/Kg L-Arg;第二针给予4mg/Kg L-Arg。两针间隔50min,并保证两针在1h内完成。并在30min后给予5mg/Kg的药物治疗。空白组小鼠给予相同剂量的生理盐水。
测试例5,6-desO肝素、N-acetyl肝素及肝素在急性胰腺炎的存活率中的影响
精氨酸造模后24h内是小鼠死亡高峰时间段。首次造模后,模型组存活率为25%,肝素组及N-acetyl肝素组的存活率为75%,6-desO肝素组存活率为50%。二次造模后,模型组小鼠全部死亡,N-acetyl肝素组存活率为50%,6-desO g肝素组、存活率为25%。肝素及非抗凝肝素治疗可以提升精氨酸造模急性胰腺炎的小鼠存活率,结果见图7。
测试例6,6-desO肝素、N-acetyl肝素及肝素在减轻急性胰腺炎所造成的器官损伤中的影响
将五组实验所得胰腺、肺及脾进行观察,情况如图8所示:由图可知,模型组相较于给药组胰腺、肺及脾的充血情况明显,脾淤血呈黑色。给药组各组织的充血情况均有所减轻:胰腺及脾无明显充血状况,接近正常形态;肺部充血情况较轻。
测试例7,6-desO肝素、N-acetyl肝素及肝素对降低胰腺及肺组织的损伤影响情况
实验方法:分别取五组实验组小鼠的空肠5cm,置于生理盐水中,轻柔冲洗。用棉线,将空肠一段结扎,另一端用注射器向肠中灌入200uL浓度为2mg/ml的FITC-Dextron染料,并将另一端结扎。将肠放入盛有10mL生理盐水的ep管中。室温下,90摇动1h。配制FITC-Dextron染液10ug/ml、20ug/mL、30ug/mL、40ug/mL、50ug/mL溶液,测定标准曲线,并对各组肠外溶液FITC-Dextron的荧光强度进行测定。根据标准曲线进行换算,测定10mL生理盐水中总FITC-Dextron染液的总量。
早期急性胰腺炎所导致的炎症会使肠粘膜屏障受损,FITC进行的肠通透性实验结果显示,模型组肠道灌洗外液的荧光强度远高于模型组的荧光强度,模型组肠道粘膜受损情况严重;而给药组:肝素,6-desO肝素及N-acetyl肝素的荧光强度与模型组相比有显著的下降,其中6-desO肝素对于肠道粘膜的保护作用最佳,结果见图9。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种肝素类似物在制备治疗或预防急性胰腺炎的药物中的应用,其特征在于:所述肝素类似物为6-去硫酸化肝素或/和N,O-乙酰化肝素。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述肝素类似物使用剂量为0.5-50 mg/kg。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、胶囊剂或悬浮剂。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物的制备原料包括药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述载体选自稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、香味剂和甜味剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述崩解剂选自琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠中的一种或多种;所述吸收促进剂为季铵化合物。
8.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述填充剂选自淀粉、蔗糖和乳糖中的一种或几种。
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肝细胞生长因子在正常和轻型急性胰腺炎小鼠的药动学研究;倪金良等;《诊断学理论与实践》;20061231;第5卷(第1期);第48-50页 * |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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