PT91182A - Processo para a preparacao de uma solucao aquosa de alfa-metil-4-(2' -tienilcarbonil)-fenilacetato de lisina - Google Patents

Description

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LABORATORIOS CUSI, S. A.

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO AQUOSA DE Od-METIL-4-(21-TIENILCARBQNIL)-FENILACE TATO) DE LI SI NA"

Campo Técnico da Invenção A presenta invenção enquadra-se no campo dos anti-inflam>a tõrios não esteroides úteis no tratamento das perturbações inflamatórias do olho, solúveis em veículos aquosos oftálmicos convencionais, concretamente o 0<f-meti 1-4-(2 '-tieni 1 carboni 1)-feni 1 acetato de lisina.

Estado da Técnica

Até ao presente, os processos para a preparaçao de compo^ sições aquosas de anti-inflamatorios não esteroides para aplicação tópica oftálmica, dirigiam-se fundamental mente para a optinn zação das suspensões preparadas com os mesmos, dada a impossibilidade de se preparar soluções aquosas para uso tópico oftálmico com o principio activo, tal como se deduz da patente de invenção norte-americana nQ 4.087.538 de 2 de Maio de 1978, que se refere à preparação de uma suspensão do anti-inf1amatorio não esterÕide: acido l-(p-clorobenzoTl)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-acético (IN-DOMETACINA).

Uma suspensão oftálmica aceitável deve possuir certas ca_ racteristicas essenaciais: 0 ingrediente activo insolúvel não deve sedimentar rapidamente, para se conseguir um doseamento uniforme durante a instilação. Se chegar a sedimentar entre aplicações, o sedimento deve ser facilmente redispersivel mediante agitação. A viscosidade da suspensão não pode ser muito elevada, para que possa fluir facilmente. A mencionada patentte de invenção refere-se ã utilização de determinados agentes floculantes e desfloculantes ou suspenso^ res e de determinadas proporções criticas dos diversos componentes da formulação, com o objectivo de se obterem suspensões acej_ taveis para uso oftálmico.

Por outro lado, na patente de invenção espanhola número 460.926 da presente requerente, descreve-se a preparação do ^C-rne ti 1-4-(21-tienilcarbonil)-fenilacetato de lisina utilizado como ingrediente activo nas soluções oftálmicas da presenta invenção.

Descrição da Invenção

Os ingredientes activos sol idos para uso tópico oftálmico que são insolúveis em excipientes aquosos apresentam dificuldades quanto a preparação de suspensões estáveis ou pelo menos facilmente resdi spersávei s, com o consequente risco de doseameji to irregular, para além dos problemas de tolerância que origina a sua instilação no olho devido ã sensação de corpo estranho que se percebe, apesar do grau de micronização das partículas estar de acordo com as exigências das farmacopeias. Por conseguinte , a meta para obviar os inconvenientes citados é a obtenção de uma solução aquosa que reuna as caratcerTsticas exigidas a uma comp£ -3-

sição tópica oftálmica.

As soluções de sólidos não hidrossolúveis podem preparar--se mediante a utilização de dissolventes orgânicos, muitas vezes irritantes, Óleos, que dão lugar a doenças depois da instilação por não serem miscTveis com o fluido lacrimal, ou a adição -de a-gentes tensioactivos que podem produzir alterações na mucosa ocular e na córnea, assim como modificar a penetração do ingrediente activo. A utilização de princípios activos solúveis obvia os inconvenientes citados. 0 b<-meti 1-4-(2 1 -tieni1carboni1)-fenilacetato de lisina é um anti-inf1amatÓrio não esteróide útil para o tratamento de per^ turbações inflamatórias do olho, solúvel nos veículos aquosos oftálmicos convencionais o que os torna idóneo para um uso tópico oftálmico.

Portanto, um primeiro objectivo da presente invenção é uma composição do citado ingrediente activo, sob a forma de solu^ ção oftálmica pre-constituTda ou extemporânea que compreende entre 0,05 e 10% p/v do fãrmaco e que contem um ou vários dos seguintes conservantes; p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxiben-zoato de propilo ou timerosal; que inclui além disso, opcionalmeji te, um sistema tampão, por exempo ã base de fosfatos, ou de ácido bóri co/borato de sÕdio; podendo ser tornada viscosa ou não medi aja te utilização de polímeros hidrófilos tais como a hidroxipropil-meti1celulose, podendo também conter outras substâncias, tais como o manitol ou a polivinilpirrolidona provenientes ou não do suporte de uma possível 1iofi1ização prévia do ingrediente activo , -4- assim como um agente isotonizante tal como o cloreto de sódio. 0 pH da dita composição pode oscilar entre 6 e 8.

Um segundo objectivo da presente invenção é a aplicação tópica oftálmica do cy_-meti 1-4-(2 1-tieni 1 carboni 1)-feni 1 acetato de lisina para o tratamento das inflamações oculares. E por último, um terceiro objectivo da presente invenção diz respeito a um processo para a prepração de soluções aquosas de Cví-met i 1 -4-(2 ' -1 ieni 1 carboni 1)-fen i 1 acetato de lisina para aplicação tópica oftálmica sendo este processo caracterizado pelo facto de compreender as seguintes etapas: A) - Dissolver em água purificada, a frio o Q^-metil--4-(21-tieni1carbonil)-fenilacetato de lisina.

Adicionar, eventualmente, um agente para isotoni-zar a solução final. - Ajustar o pH entre 6 e 8. - Ajustar o volume com água purificada, - Efectuar uma filtração esteri1izante

Opcionalmente incorporar, sob agitação, um sist£ ma tampão ã base de fosfatos ou ácido bõrico/bo-rato de sódio em qualquer momento do processo de preparação da solução, com o objectivo de regular -5

Ο ρΗ . Β) - Dissolver em ãgua purificada um ou vários conser vantes, a frio como no caso do timerosal, ou mediante aquecimento prévio da água purificada a uma temperatura compreendida entre 90° e 950C , como no caso dos p-hidroxibenzoatos de metilo e de propilo. - Arrefecer, se necessário, com agitação, até que a solução atinja a temperatura ambiente.

Ajustar o volume com ãgua purificada,

Efectuar uma filtração esteri1izante.

Opcionalmente incorporar, sob agitação, um polímero hidrófilo como a hidroxipropilmetilcelulose e/ou um agente isotonizante em qualquer momento do processo de preparação, com o objectivo de a^ mentar a viscosidade e/ou isotonizar a solução final. C) - Misturar A e B e embalar em condições estéreis, ou D) - Em condições estéreis, embalar B e liofilizar A , para efectuar a solução de forma extemporânea. 6- 0 interesse terapêutico do c^.-meti1-4-(2'-tieni1carbo-ni1)-feni1 acetato de lisina e das suas composições foi demonstra do mediante diferentes ensaios e provas farmacológicas. A seguir faz-se uma exposição dos mesmos indicando os resultados obtidos: - Provas da eficácia do ^.-meti1-4-(21-tieni1carboni1)--feni1 acetato de lisina em solução aquosa 1) Ensaios de penetração "in Vivo" em olho de coelho: os seus resultados estão reunidos no gráfico da Fi-, gura 1 . 2) Ensaios de penetração "in Vitro" em uma câmara desenvolvida para esse fim que utiliza cõrnea isolada de coelho: os seus resultados estão reunidos no gráfico da Figura 2. 3) Ensaios da actividade anti-inf1amatÓria ocular com diferentes doses utilizando o modelo de inflamação ocular induzida por paracentese no olho de coelho: os resultados da actividade anti-inflamatória (ac-ção inibidora da síntese de prostaglandinas) encontram-se no Quadro I a seguir:

QUADRO I

Efeito dos diferentes produtos de ensaio sobre os níveis de proteínas no liquido aquoso depois da paracentese no coelho. 7-

Concentra- HA Proteínas n Protec- Composto ção mg/ml mg/ml(x+es) ção % CONTROLO HAP 0,54+0,03 91 HAS 27,28+1,67 23 -meti 1-4-(2'- 10 HAS 12,46+1,47 12 54,33 -tienilcarbonil)- 5 HAS 11,66+2,11 12 57,26 -fenilacetato de 1 HAS 8,21+1,17 9 69,90 1i si na (*) 0,5 HAS 11,85+1,23 6 56,56 0,1 HAS 13,19+1,28 6 51,65 INDOMETACINA 5 HAS 10,25+1,54 17 62,43 (+) - Concentrações expressas na forma ácida do ingrediente acti vo. HAP = Humor aquoso primário HA$ = Humor aquoso secundário

Provas da ausência de toxicidade ocular A ausência de toxicidade ocular foi demonstrada mediante os seguintes ensaios: 1) Estudo da tolerância ocular do -meti 1-4-(2'-tie-ni1carbonil)-feni1 acetato de lisina de acordo com o método descrito por Draize: obteve-se um Tndice de irritação de 0 sobre um valor máximo possível de 110, 2) Estudo do efeito sobre a pressão intraocular de uma solução do ^d-meti 1 -4-(2 -1 i eni 1 carboni 1)-feni 1 aceta^ to de lisina a 5% em administração aguda e crónica: 0 referido efeito resultou insignificante, 3) Estudo do efeito do -meti 1-4-(2'-tieni1carboni 1)--feni1 acetato de lisina em solução a 5% sobre o pro cesso de reepitelização corneai em coelhos a que se pro vocou lesões corneais padronizadas: Conclui-se que o ingrediente activo não retarda o processo de reepi-telização corneai normal no coelho. 4) Estudo da toxicidade ocular subaguda (22 dias) de soluções a 1% e a 5% de ^d-metil-4-(21-tieni 1 carboni 1 )--feni1 acetato de lisina em coelhos albinos: Não se observa nenhum sinal de toxicidade local (teste de Draize) nem geral imputável ao tratamento, 0 estudo hi stopatol ógico dos globos oculares não permitiu evj_ denciar alterações significativas nem a nTvel do epj_ têlio nem a nTvel trabecular.

Pelo seu lado, a composição de acordo com a presente invejn ção foi garantida pelos estudos galénicos efectuados incluindo ensaios de 1iofi1ização, compatibilidade com conservantes , efeito de v i scos i zantes, do pH e de tampões, com estudos de estabilidade a diferentes temperaturas e pelos estudos de modulação de penetração ocular efectuados. Entre os diferentes estudos realizados, podem*se destacar os seguintes: 1) - Liofil ização do OC-meti1-4-(2'-tieniIcarboni1)-fe-nilacetato de lisina tal e qual ou com a ajuda de um suporte tal como o manitol ou a polivini1 pirrolidona.

Comprova-se que o ingrediente activo não sofre nenhum tipo de degradação como consequência de se ter submetido a um proces^ so de liofilização , 0 estudo das caratcerTsticas físicas e fTsi- co-quTmicas do liofilizado e da solução reconstituída demosntram a viabilidade do processo, 2) - Ensaios de pré-formulação para estudar o efeito de conservantes, viscosizantes, pH e tampões: Os resultados destes estudos demonstraram que o ingrediente activo não sofre degradação depois de permanecer a 55°C durante 1 mes, em nenhuma das fojr mulações ensaiadas. 3) - Estudos da estabilidade de formulação completas, co mo por exemplo as citadas nos exemplos 1 a 6: Nestes estudos demonstrou-se a viabilidade das diferentes formulações, jã que os parâmetros fTsico-quTmicos permaneceram correctos e a avaliação cromatográfica por HPLC não pôs em evidência a presença de nenhum produto de degradação do acido -metil-4-(21-tienilcarbo-nil )-fenilacético. -10-

4)- Estudo fármaco-cinético ocular com 13 formulações de prova no qual se controlou a influência do pH (3 níveis), da vi£ cosídade (3 concentrações de agente viscosizante) e da presença ou mão do tampão sobre a penetração ocular do fármaco no coelho consciente: Como resultado destes ensaios conclui-se que existe penetração utilizando uma simples solução aquosa e que a acidula-ção mediante um tampão adequado assim como a adição de um viscosj^ zante favorecem a penetração ocular do fármaco.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1: - Corresponde aos estudos de penetração ocular "in Vivo", Os níveis estão expressos em jjg da forma acida do ingrediente activo por ml de humor aquoso. A solução administrada contem 10¾ p/v de ingrediente activo.

Figura 2: - Corresponde aos estudos de penetração ocular "in Vi-tro". Os níveis estão expressos emjjg da forma ácida do ingrediente activo por mililitro de humor aquoso artificial. A solução ensaiada contém 10¾ p/v de ingrediente activo.

Modos de Reralização da Presente Invenção A seguir dão-se vários exemplos ilustrativos do processo de preparação das composições de acordo com a presente invenção. Estes exemplos não devem ser considerados limitativos do alcance da presente invenção, o qual está limitado exclusivamente pelas reivindicações anexas.

Exemplo 1 -meti 1-4-(2'-tienilcarbonil)- -feni 1 acetato de lisina------------------------- 0,156 g. p-hidroxibenzoato de metilo--------------------- 0,030 g. p-hidroxibenzoato de propilo.....—------------ 0 , 020 g.-

Hidroxipropilmetilcelulose---------------------- 0,500 g. cloreto de sódio.................. 0,940 g. água purificada q. b.p.......................... 1 00 , 000 ml

Processo de Preparaçao A) Dissolve-se em um volume de água purificada correspon dente a cerca de 15% do volume total da formula, a frio, o ^ -meti 1 -4-(2 '-tieni 1 carboni 1)-feni 1 acetato de lisina e, a seguir, dis; solve-se o cloreto de sódio. Ajusta-se o pH a 7,3, completa-se o volume a cerca de 20% do total e filtra-se, B) Â parte, aquece-se a 90-95°C um volume de água puriH cada correspondente a cerca de 80% do volume total da fórmula e dissolve-se na mesma, com agitação, os p-hidroxibenzoatos de metj_ lo e de propilo. Arrefece-se sob agitação ate ã temperatura ambj_ ente, completa-se o volume a cerca de 80% do total e filtra-se , Incorpora-se a hidroxipropilmetilcelulose sob agitação até se obter uma solução transparente e homogénea que se filtra para eliminar algum possível grumo. C) Misturam-se A e B e embala-se, ou ¢12- D) Completa-se B a 100 ml com água purificada, homogene_i_ za-se e embala-se. Doseia-se a solução A em frascos e liofilizam--se os mesmos. 0 preparado fica pronto para a sua utilização de forma extemporânea.

Exemplo 2 -metil-4-(2‘-tienilcarboni1) - -fenilacetato de li sina.............................. 0,78 g. p-hidroxibenzoato de meti lo------------------....... 0,03 g. p-hidroxibenzoato de propilo........................ 0,02 g,

Hidroxipropi Imeti 1 cel ul ose-------------------------- 0,50 g.

Cloreto de sodio------------------------------------ 0,92 g.

Agua purificada q. b. p. --------------------------- 1 00,000 ml.

Processo de Preparação

Análogo ao descrito no exemplo 1.

Exemplo 3 <y.-met i 1-4-(21-ti enilcarbonil)- -feni 1 acetato de lisina----------------------------- 1,56 g. p-hidroxibenzoato de meti lo......................... 0,03 g. p-hidroxibenzoato de propilo------------------------ 0,02 g.

Acido bórico---------------------------------------- 1,25 g.

Hidroxipropi Imeti 1 cel ul ose-------------------------- 0,50 g,

Agua purificada q. b, p.---------------------------- 100,000 ml -13-

Processo de Preparaçao A) Aquece-se a 55°C um volume de água purificada correspondente a cerca de 40% do volume total da formula e dissolve-se na mesma, com agitação, o ácido bórico. Arrefece-se a solução ate ã temperatura ambiente e dissolve-se o -meti 1 -4-( 2 '-ti en i carbonil)-feni1 acetato de lisina. Ajusta-se o pH a 6,6, completa-se o volume a cerca de 40% do total da formula e filtra-se. B) Igual ao descrito na alínea B) do processo de preparação do exemplo 1, mas utilizando um volume de água purificada correspondente a ecrac de 60% do total da formula, C) Em condições estéreis misturam-se A e B e embala-se.

Exemplo 4 fcd.-metil-4-(2'-tienilcarbonil)- -feni lacetato de lisina--------------------------- 1,56 g, p-hidroxibenzoato de metilo....................... 0,03 g. p-hidroxibenzoato de propilo---------------------- 0,02 g.

Agua purificada q. b. p. ------------------------- 1 00 ,00 ml

Processo de Preparação A) Dissolve-se em um volume de água purificada correspondente a cerca de 15% do volume total da fórmula, a frio, o -meti 1-4-(21-tieni1carbonil)-feni1 acetato de lisna. Ajusta--se o pH a 6,6, completa-se o volume até cerca de 20% do total

e filtra-se. B) A parte, aquece-se a 90-95°C um volume de agua purificada correspondente a cerca de 80¾ do volume total da formula e dissolve-se na mesma, com agitação, os p-hidroxibenzoatos de metilo e de propilo. Arrefece-se sob agitação ate à temperatura ambiente, completa-se o volume atê cerca de 80% do total e filtra--se. C) Misturam-se A e B e embala-se, ou D) Completa-se B a 100 ml com agua purificada, homoge-neiza-se e embala-se. Doseia-se a solução A em frascos e liofi-lizam-se os mesmos. 0 preparado fica pronto para a sua utilização de forma extemporânea.

Exemplo 5 -meti 1-4-(2'-tienilcarbonil)- -fenilacetato de lisina-------- 0,156 g, T imerosal-------------------------------------------- 0,010 g.

Manitol---------------------------------------------- 5,777 g,

Hidroxipropilmetilcelulose--------------------------- 0,250 g.

Agua purificada q. b. p.-----------------------------1 00 , 00 ml

Processo de Preparaçao A) Dissolve-se em um volume de água purificada correspondente a cerca de 15% do volume total da fórmula, a frio, o -meti1-4-(21 -1ieni1carboni1)-fenilacetato de lisina e, a seguir, 1 grama de manitol. Ajusta-se o pH a 7,3 se necessário, completa--se o volume até cerca de 20% do total e filtra-se. B) Dissolve-se em um volume de água purificada correspo_n dente a cerca de 70% do volume total da formula, a frio, o time-rosal e 4,777 g de manitol. Completa-se o volume ate cerca de 80% do total e filtra-se. Incorpora-se a hidroxipropilmetilce-lulose sob agitação até se obter uma solução transparente e homogé nea que se filtra para eliminar algum possível grumo, C) Misturam-se A e B e embala-se, ou D) Completa-se B a 100 ml, com agua purificada, homoge-neiza-se e embala-se, Doseia-se a solução A em frascos que se liofilizam. 0 preparado fica pronto para a sua utilização de fo£ ma extemporânea.

Exemplo 6 -meti 1-4-(2 '-tieni1carboni1)-feni1 acetato de lisina— 7,80 g,

Timerosal----------------------------------------------- 0,01 g,

Manitol------------------------------------------------- 1 ,50 g, H i drox i propil met il celulose------------------------------ 0,25 g.

Agua purificada q. b, p,-------------------.------------- 1 00,00 ml -16-

Processo de Preparação A) Em um volume de água purificada correspondente a cerca de 40¾ do volume total de fórmula, a frio, dissolve-se o C^-meti 1-4- -(2 1-tieni1carboni1)-feni1 acetato de lisina e o manitol. Ajusta--se o pH a 7,3, eventualmente, completa-se o volume ati cerca de 50¾ do total e filtra-se. B) Dissolve-se o timerosal em um volume de água purificada correspondente a cerca de 50¾ do volume total da fórmula, a frio, e filtra-se. Incorpora-se a hidroxipropilmetilcelulose sob agitação ate se obter uma solução transparente e homogénea que se filtra para eliminar algum possível grumo. C) Em condições estéreis misturam-se A e B e embala-se.

Claims (1)

1. .-17-

   Reivindicações Processo para a preparação de uma solução aquosa de ^-me-til-4-(21-tienilcarbonil)-fenilacetato de lisina para aplicação tópica oftálmica, caracterizado pelo facto: A) de se dissolver em água purificada, a frio, o ^L-metil-4-- (2'-tienilcarbonil)-fenilacetato de lisina, - de se adicionar em água purificada, a frio, o ^-metil--4-(2‘-tienilcarbonil)-fenilacetato de lisina, - de se adicionar, se necessário, um agente para isotonizar a solução final, - de se ajustar o pH entre 6 e 8, - de se ajustar o volume com água purificada; - de se efectuar uma filtração esterilizante, - de se incorporar opcionalmente, com agitação, um sistema tampão à base de fosfatos ou ácido bõrico/borato de sódio em qualquer momento do processo para a preparação da solução, com o -18- -18-

   objectivo de regular o pH; B) de se dissolver em água purificada um ou vários conservantes, a frio como no caso do timerosal ou mediante aquecimento prévio da água purificada a uma temperatura compreendida entre 90° e 95°C, como no caso dos p-hidroxibenzoatos de metilo e de propilo, - de se arrefecer, se necessário, com agitação, até que a solução atinja a temperatura ambiente; - de se ajustar o volume com água purificada, - de se efectuar uma filtração esterilizante, - de se incorporar, opcionalmente, sob agitação, um polímero hidrófilo como a hidroxipropilmetilcelulose e/ou um agente isotonizante em qualquer momento do processo de preparação, com o objectivo de aumentar a viscosidade e/ou isotonizar a solução final; C) de se misturar A e B e de se embalar em condições estéreis, ou D) em condições estéreis, de se embalar B e de se liofilizar A para efectuar a solução de forma extemporânea, Lisboa, 14. de Julho, de 1989 O ‘w'Íh-iO! J-i ΐ"/0j-= Γ.-_iC._