DE3827472A1

DE3827472A1 - Verfahren zum herstellen einer waessrigen loesung von lysin-(alpha)-methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylacetat fuer die oertliche anwendung in der augenheilkunde

Info

Publication number: DE3827472A1
Application number: DE3827472A
Authority: DE
Inventors: Lopez Amadeo Perez; Colomer Jordi Coll; Sin Montserrat Coscolla; Maestrojuan Pablo Arino
Original assignee: Laboratorios Cusi SA
Current assignee: Alcon Cusi SA
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1990-01-18
Also published as: IT8967594A0; GB2220570B; JPH0273014A; GB8916337D0; FR2634124A1; PT91182A; IT1232868B; BE1004381A3; SE8902529D0; SE8902529L; GB2220570A; ES2012532A6

Description

Die Erfindung bezieht sich auf nicht-steroide entzündungs hemmende Substanzen für die Behandlung von entzündlichen Augenerkrankungen, welche in herkömmlichen ophthalmologi schen wäßrigen Trägerflüssigkeiten lösbar sind, ins besondere auf Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenyl acetat.

Bisher richten sich Verfahren für die Herstellung von nicht steroiden wäßrigen entzündungshemmenden Mitteln für die örtliche Anwendung in der Augenheilkunde im wesentlichen auf die Optimierung von aus derartigen Substanzen berei teten Suspensionen, da es bisher nicht möglich war stabile wässrige Lösungen für die örtliche Anwendung in der Augen heilkunde mit einer aktiven Substanz herzustellen, wie z.B. in US-PS 40 87 538 beschrieben, welche sich auf die Her stellung einer Suspension des nicht steroiden entzündungs hemmenden Mittels: 1-(p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy 3-indolylacetat (INDOMETACINA) bezieht.

Eine für die Verwendung in der Augenheilkunde brauchbare Suspension muß bestimmte wesentliche Eigenschaften haben: Die nicht lösliche aktive Substanz darf nicht zu schnellem Abscheiden neigen, um während der Behandlung eine gleich mäßige Dosierung zu ermöglichen. Bei Sedimentbildung zwi schen den Anwendungen soll das Sediment durch Schütteln oder Rühren leicht wieder redispergierbar sein. Die Suspension darf keine zu hohe Viskosität aufweisen, damit sie gut fließfähig ist.

Die genannte US-PS beschreibt die Verwendung von bestimmten Flockungsmitteln und flockungshemmenden Mitteln oder Suspensionsmitteln sowie bestimmte kritische Mischungs verhältnisse der verschiedenen Bestandteile der Mischung mit dem Ziel, für die Verwendung in der Augenheilkunde brauchbare Suspensionen zu erhalten.

Auf der anderen Seite beschreibt die ES-PS 4 60 926 der Anmelderin die Herstellung von Lysin-α-methyl-4-(2′ thienylcarbonyl)phenylacetat, welches als aktive Substanz in Lösungen zur Anwendung in der Augenheilkunde gemäß vor liegender Erfindung Verwendung findet.

In wäßrigen Trägerflüssigkeiten nicht lösliche aktive Feststoffe für die örtliche Anwendung in der Augenheil kunde weisen den Nachteil auf, daß die Herstellung von stabilen oder wenigstens leicht wieder dispergierbaren Suspensionen schwierig ist, was die Gefahr einer ungleich mäßigen Dosierung in sich birgt, abgesehen von Problemen der Verträglichkeit, welche sich daraus ergeben, daß der artige nicht lösliche Substanzen je nach ihrer gegebenen Teilchengröße mehr oder weniger stark als Fremdkörper im Auge empfunden werden. Ein Mittel für die Beseitigung dieser Nachteile wäre die Herstellung einer wässrigen Lösung, welche die von einem Präparat für die örtliche Anwendung in der Augenheilkunde zu fordernden Eigenschaften in sich vereint.

Lösungen von nicht wasserlöslichen Feststoffen lassen sich durch die Verwendung von organischen Lösungsmitteln her stellen, welche jedoch häufig unverträglich sind, durch die Verwendung von Ölen, welche jedoch nach der Anwendung zu Belästigungen führen, da sie nicht mit der Tränen flüssigkeit mischbar sind, oder durch den Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln, welche jedoch zu Veränderungen der Augenflüssigkeit und der Hornhaut führen und die Aufnahme der aktiven Substanz beeinträchtigen können. Diese Nachteile sind durch die Verwendung von löslichen aktiven Substanzen vermeidbar.

Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat ist ein nicht steroides entzündungshemmendes Mittel, welches für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Auges geeignet und außerdem in herkömmlichen ophthalmologischen wässrigen Trägerflüssigkeiten löslich ist, so daß es für die örtliche Anwendung in der Augenheilkunde hervorragend geeignet ist.

Demgemäß ist ein erstes Ziel der Erfindung die Schaffung einer Komposition der genannten aktiven Substanz in Form einer gebrauchsfertigen oder nach Bedarf bereitbaren Lösung, welche 0,05 bis 10% (G/V) der aktiven Substanz sowie wenigstens eines der folgenden Konservierungsmittel ent hält: Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Thiomersal, und welche außerdem gegebenenfalls eine Puffersubstanz enthält, z.B. auf der Basis von Phosphaten oder Borsäure/Natriumborat; deren Viskosität gegebenenfalls mittels hydrophiler Polymere wie z.B. Hydroxypropylmethyl cellulose eingestellt ist, und welche außerdem weitere Substanzen enthalten kann, wie z.B. Mannit oder Polyvinyl pyrrolidon, welche gegebenenfalls von einer Trägerflüssig keit, die zuvor möglicherweise lyophilisiert wurde, der aktiven Substanz stammen können, sowie ferner ein isotoni sierendes Mittel wie z.B. Natriumchlorid. Der pH-Wert der Lösung kann zwischen 6 und 8 liegen.

Ein zweites Ziel der Erfindung ist die örtliche Anwendung von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat für die Behandlung von Augenentzündungen.

Ein drittes Ziel der Erfindung ist schließlich die Schaf fung eines Verfahrens zum Herstellen von wäßrigen Lösungen von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat für die örtliche Anwendung in der Augenheilkunde. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

A) Lösen von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl) phenylacetat in kaltem, reinem Wasser, Falls notwendig, Zusatz eines Mittels zum Isotoni sieren der fertigen Lösung Einstellen des pH-Werts zwischen 6 und 8, Einstellen des Volumens mit reinem Wasser, Durchführen einer Sterilfiltration, Gegebenenfalls Einrühren einer Puffersubstanz auf der Basis von Phosphaten oder Borsäure/Natrium borat zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Be reitung der Lösung zum Einstellen des pH-Wertes,
B) Lösen eines oder mehrerer Konservierungsmittel in reinem Wasser in kaltem Zustand, z.B. im Falle von Thiomersal, oder nach vorheriger Erwärmung des rei nen Wassers auf ca. 90-95°C z.B. im Falle von Methyl- oder Propyl-p-Hydroxybenzoat, Falls notwendig, Abkühlen der Lösung unter Umrühren auf Raumtemperatur,
Einstellen des Volumens mit reinem Wasser, Durchführen einer Sterilfiltration, Gegebenenfalls Einrühren eines hydrophilen Poly mers, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose und/oder einer isotonisierenden Substanz zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Bereitung, zum Erhöhen der Viskosi tät bzw. zum Isotonisieren der fertigen Lösung
C) Mischen der Lösungen gemäß A) und B) und Abfüllen unter sterilen Bedingungen oder
D) Abfüllen der Lösung gemäß B) und Lyophilisieren der Lösung gemäß A) unter sterilen Bedingungen für die Bereitung einer gebrauchsfertigen Lösung im Be darfsfall.

Die therapeutische Wirksamkeit von Lysin-σ-methyl-4 (2′-thienylcarbonyl)phenylacetat und damit hergestellten Mitteln wurde in verschiedenen pharmakologischen Versuchen und Untersuchungen erwiesen. Im folgenden sind derartige Untersuchungen und ihre Ergebnisse kurz zusammengefaßt:

Untersuchungen über die Wirksamkeit von Lysin-α-methyl 4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat in wäßriger Lösung:

1) Untersuchungen der Eindringtiefe "in vivo" bei Kaninchen: die Ergebnisse sind grafisch in Fig. 1 dargestellt.
2) Untersuchungen der Eindringtiefe "in vitro" in einer zu diesem Zweck entwickelten Kammer unter Verwendung der Augenhornhaut eines Kaninchens: die Ergebnisse sind grafisch in Fig. 2 dargestellt.
3) Untersuchung der entzündungshemmenden und -heilenden Wirkung bei verschiedenen Dosierungen unter Ver wendung eines durch Parazentese entzündeten Kaninchenauges. Die entzündungshemmende und -heilende Wirkung ist in folgender Tabelle I zusammengefaßt:

Tabelle I

Einfluß der verschiedenen Produkte der Untersuchung auf den Gehalt von Proteinen im wäßrigen Humor nach Parazentese bei Kaninchen

Nachweise der Abwesenheit toxischer Wirkungen auf das Auge

Die Abwesenheit von toxischen Wirkungen auf das Auge wurde durch folgende Untersuchungen nachgewiesen:

1) Untersuchung derVerträglichkeit von Lysin-α-methyl 4-(2′-thienylcarbonyl) phenylacetat nach dem Draize-Verfahren: Es ergab sich ein Irritationsindex 0 bei einem möglichen Höchstwert von 110.
2) Untersuchung des Einflusses einer 5%igen Lösung von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl) phenylacetat auf den Augendruck bei akuter und chronischer Anwendung: Der Einfluß erwies sich als insignifikant.
3) Untersuchung des Einflusses einer 5%igen Lösung von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat auf den Heilungsprozeß an der Augenhornhaut von Kaninchen nach einer gewöhnlichen Verletzung: Es erwies sich, daß die aktive Substanz den normalen Heilungsprozeß nicht beeinträchtigt.
4) Untersuchung der subakuten (22 Tage) toxischen Wirkung von 1%igen und 5%igen Lösungen von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat auf das Auge von Kaninchenalbinos: Es wurde kein Anzeichen von örtlicher toxischer Wirkung (nach Draize) beobachtet, welches auf die Behandlung zurückzuführen wäre. Die histopathologische Unter suchung des Augapfels erbrachte keinerlei Anzeichen von signifikanten Veränderungen des Epitels oder auf trabecularem Niveau.

Darüber hinaus wurde die erfindungsgemäße Verbindung in verschiedenen galenischen Untersuchungen bewertet, wie Prüfung der Lyophilisierung, der Verträglichkeit mit Konservierungsmitteln, des Einflusses von Viskositätszusätzen, des pH-Wertes und der Puffersubstanzen, sowie Untersuchungen der Stabilität bei verschiedenen Temperaturen und der unterschiedlichen Eindringtiefen bzw. der Aufnahme durch das Auge. Unter den verschiedenen Untersuchungen sind besonders hervorzuheben:

1) Lyophilisierung von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienyl carbonyl)phenylacetat allein oder mit einem Zusatz wie Mannit oder Polyvinylpyrrolidon.
Es erwies sich, daß die aktive Substanz infolge des Lyophilisierungsverfahrens in keiner Weise degradiert wurde. Die Untersuchung der physikalischen und Physiko chemischen Eigenschaften der lyophilisierten Verbindung und der wiederaufbereiteten Lösung erwies die Durchführbarkeit des Verfahrens.
2) Ermittlung der Haltbarkeit durch Untersuchung des Einflusses von Konservierungsmitteln, Viskositätszusätzen, des pH-Wertes und von Puffersubstanzen: Die Ergebnisse die ser Untersuchungen zeigten, daß die aktive Substanz in kei nem der untersuchten Fälle nach einmonatiger Lagerung bei 55°C degradierte.
3) Untersuchung der Stabilität gebrauchsfertiger Lösungen der in den Beispielen 1 bis 6 angegebenen Zusammen setzung: Bei diesen Untersuchungen zeigte sich eine hohe Stabilität der verschiedenen Lösungen. Die physiko-chemi schen Eigenschaften blieben unverändert, und die chroma tografische Untersuchung (HPLC) ergab keinerlei Hinweise auf das Vorhandensein von Zerfallsprodukten der α-Methyl -4-(2′-thienylcarbonyl)phenylessigsäure.
4) Pharmazeutische Untersuchungen kinetisch-ophtal mologischer Art mit 13 Proben von Lösungen, bei denen der Einfluß des pH-Wertes (3 Werte), der Viskosität (drei Konzentrationen von die Viskosität erhöhenden Zusätzen) und des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Puffersubstan zen auf die Eindringtiefe des Medikaments bei Kaninchen un tersucht wurde: Als Ergebnis dieser Untersuchungen ergab sich der Schluß, daß eine einfache wäßrige Lösung ein gu tes Eindringvermögen aufweist und daß die Ansäuerung mit tels einer Puffersubstanz sowie der Zusatz eines die Visko sität erhöhenden Mittels das Eindringvermögen des Medika ments begünstigen.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen des Durch dringungsvermögens "in vivo". Die Werte sind in µg der sauren Form der aktiven Substanz pro ml des wäßrigen Humors angegeben. Die angewendete Lösung enthielt 10% (G/V) der aktiven Substanz.

Fig. 2 zeigt die Ergebnisse der Untersuchung des Durchdrin gungsvermögens "in vitro". Die Werte sind in µg der sauren Form der aktiven Substanz pro ml eines künstlichen wäßrigen Humors angegeben. Die unter suchte Lösung enthielt 10% (G/V) der aktiven Substanz.

Im folgenden sind verschiedene Beispiele für die Bereitung des erfindungsgemäßen Präparats beschrieben. Diese Beispiele beinhalten keine Beschränkung des Schutzbereichs der Erfindung, welcher allein durch die Ansprüche bestimmt ist.

Beispiel 1

Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)-phenylacetat\|0,156 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,030 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,020 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,500 g
Natriumchlorid	0,940 g
Reines Wasser auf	100,00 ml

Herstellungsverfahren

A) In einer 15% des Gesamtvolumens der Lösung entsprechenden Menge reinen Wassers wird in kaltem Zustand das Lysin-α methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat und danach das Natriumchlorid gelöst. Nach Einstellen des pH-Werts auf 7,3 wird das Volumen auf 20% des Gesamtvolumens ergänzt und die Lösung filtriert.
B) Nach Erwärmen einer 80% des Gesamtvolumens der Lösung ent sprechenden Menge reinen Wassers auf 90 bis 90°C werden unter Rühren das Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat darin gelöst. Nach Abkühlen der Lösung unter Rühren auf Raum temperatur wird das Volumen auf 80% des Gesamtvolumens ergänzt und die Lösung filtriert. Unter Rühren wird die Hydroxypropylmethylcellulose zugesetzt, bis man eine trans parente und homogene Lösung erhält, welche dekantiert wird, um mögliche Klumpen abzuscheiden.
C) Die Lösungen gemäß A) und B) werden gemischt und abgefüllt, oder
D) Die Lösung gemäß B wird mit reinem Wasser auf 100 ml ergänzt, homogenisiert und abgefüllt. Die Lösung gemäß A wird in Fläsch chen dosiert und lyophilisiert. In dieser Form ist das Präparat für die Zubereitung im Bedarfsfall bestimmt.

Beispiel 2

Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)-phenylacetat\|0,78 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,03 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,02 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,50 g
Natriumchlorid	0,92 g
Reines Wasser auf	100,00 ml

Herstellungsverfahren

Wie in Beispiel 1.

Beispiel 3

Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)-phenylacetat\|1,56 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,03 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,02 g
Borsäure	1,25 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,50 g
Reines Wasser auf	100,00 ml

Herstellungsverfahren

A) Nach Erwärmen einer 40% des Gesamtvolumens der Lösung ent sprechenden Menge reinen Wassers auf 55°C wird die Bor säure unter Rühren darin gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird das Lysin-α-methyl-4-(2′-thienyl carbonyl)phenylacetat darin gelöst. Nach Einstellen des pH-Werts auf 6,6 wird auf 40% des Gesamtvolumens der Lösung ergänzt und die Lösung filtriert.
B) Die Lösung wird in gleicher Weise wie im Beispiel 1 her gestellt, wobei eine 60% des Gesamtvolumens der Lösung entsprechende Wassermenge verwendet wird.
C) Die Lösungen gemäß A und B werden unter sterilen Bedin gungen gemischt und abgefüllt.

Beispiel 4

Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)-phenylacetat\|1,56 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,03 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,02 g
Reines Wasser auf	100,00 ml

Herstellungsverfahren

A) In einer 15% des Gesamtvolumens der Lösung entsprechenden Menge reinen Wassers wird in kaltem Zustand das Lysin-α methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat gelöst. Nach Ein stellen des pH-Werts auf 6,6 wird das Volumen auf 20% des Gesamtvolumens ergänzt und die Lösung filtriert.
B) Nach Erwärmen einer 80% des Gesamtvolumens der Lösung ent sprechenden Menge reinen Wassers auf 90-95°C werden das Methyl- und Propyl-p-hydoxybenzoat unter Rühren darin gelöst. Die Lösung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 80% des Gesamtvolumens ergänzt und filtriert.
C) Die Lösungen gemäß A und B werden gemischt und abgefüllt, oder
D) Die Lösung gemäß B wird mit reinem Wasser auf 100 ml ergänzt, homogenisiert und abgefüllt. Die Lösung gemäß A wird in Fläschchen dosiert und lyophilisiert. In dieser Form ist das Präparat für die Zubereitung im Bedarfs fall bestimmt.

Beispiel 5

Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)-phenylacetat\|0,156 g
Thiomersal	0,010 g
Mannit	5,777 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,250 g
Reines Wasser auf	100,00 ml

Herstellungsverfahren

A) In einer 15% des Gesamtvolumens der Lösung entsprechenden Menge reinen Wassers werden in kaltem Zustand das Lysin-α methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat und danach 1 Gramm Mannit gelöst. Nach Einstellen des pH-Werts auf 7,3 wird, falls notwendig, auf 20% des Gesamtvolumens ergänzt und die Lösung filtriert.
B) In einer 70% des Gesamtvolumens der Lösung entsprechenden Menge reinen Wassers werden in kaltem Zustand Thiomersal und 4,777 g Mannit gelöst. Nach Ergänzung auf 80% des Gesamtvolumens wird die Lösung filtriert. Unter Rühren wird die Hydroxypropylmethylcellulose zugesetzt, bis man eine transparente und homogene Lösung erhält, welche zum Abscheiden von möglicherweise vorhandenen Klumpen dekan tiert wird.
C) Die Lösungen gemäß A und B werden gemischt und abgefüllt oder
D) Die Lösung gemäß B wird mit reinem Wasser auf 100 ml ergänzt, homogenisiert und abgefüllt. Die Lösung gemäß A wird in Fläschchen dosiert und lyophilisiert. In dieser Form ist das Präparat für die Zubereitung im Bedarfs fall bestimmt.

Beispiel 6

Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)-phenylacetat\|7,80 g
Thiomersal	0,01 g
Mannit	1,50 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,25 g
Reines Wasser auf	100,00 ml

Herstellungsverfahren

A) In einer 40% des Gesamtvolumens der Lösung entsprechenden Menge reinen Wassers werden in kaltem Zustand das Lysin-α methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat und das Mannit gelöst. Nach Einstellen des pH-Werts auf 7,3 wird falls notwendig, auf 50% des Gesamtvolumens ergänzt und die Lösung filtriert.
B) In einer 50% des Gesamtvolumens der Lösung entsprechenden Menge reinen Wassers wird im kalten Zustand das Thiomersal gelöst und die Lösung filtriert. Unter Rühren wird die Hydroxypropylmethylcellulose zugesetzt, bis man eine trans parente und homogene Lösung erhält, welche zur Abscheidung von möglicherweise vorhandenen Klumpen dekantiert wird.
C) Die Lösungen gemäß A und B werden unter sterilen Bedin gungen gemischt und abgefüllt.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen einer wäßrigen Lösung von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat für die örtliche Anwendung in der Augenheilkunde, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schrit te umfaßt:

A) Lösen von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenyl acetat in kaltem Zustand in reinem Wasser, Falls erforderlich Zusetzen eines Mittels zum Isotoni sieren der fertigen Lösung, Einstellen des pH-Werts auf 6 bis 8, Einstellen des Volumens mit reinem Wasser, Durchführen einer Sterilfiltration, Gegebenenfalls Zusetzen einer Puffersubstanz auf der Ba sis von Phosphaten oder Borsäure/Natriumborat unter Rüh ren zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Bereitung der Lösung zum Regulieren des pH-Werts,
B) Lösen eines oder mehrerer Konservierungsmittel in rei nem Wasser, im kalten Zustand wie z.B. im Falle von Thiomersal, oder nach Erwärmung des reinen Wassers auf eine Temperatur von 90 bis 95°C, wie z.B. im Falle von Methyl- und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Falls notwendig, Abkühlen der Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur, Einstellen des Volumens mit reinem Wasser, Durchführen einer Sterilfiltration, Gegebenenfalls Zusetzen, unter Umrühren, eines hydro philen Polymers wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose und/oder eines isotonisierenden Mittels zu einem belie bigen Zeitpunkt während des Bereitens der Lösung zum Erhöhen der Viskosität bzw. zum Isotonisieren der fer tigen Lösung
C) Mischen und Abfüllen der Lösungen gemäß A) und B) unter sterilen Bedingungen oder
D) Abfüllen der Lösung gemäß B) und Lyophilisieren der Lö sung gemäß A) unter sterilen Bedingungen für die Berei tung der gebrauchsfertigen Lösung im Bedarfsfall.

2. Örtliche Anwendung in der Augenheilkunde von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat und wäßriger Lösungen desselben für die Behandlung von Augenentzündungen.

3. Wäßrige Lösung von Lysin-α-methyl-4-(2′-thienyl carbonyl)phenylacetat, welche nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 bereitet ist, dadurch gekenn zeichnet, daß sie im wesentlichen die folgende Zusammensetzung aufweist:
Lysin-α-methyl-4-(2′-thienylcarbonyl)phenylacetat in einer Konzentration von 0,05 bis 10% (G/V), ein oder mehrere Konservierungsmittel aus der Methyl-p -hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat und Thiomersal umfassenden Gruppe in einer Konzentration von 0,01 bis 0,03% (G/V),
und gegebenenfalls eine Puffersubstanz auf der Basis von Phosphaten oder Borsäure/Natriumborat in einer Konzentra tion bis zu 2% (G/V), ein hydrophiles Polymer wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose in einer Konzentration von 0,25 bis 0,5% (G/V) und/oder einen isotonierenden Zusatz wie z.B. Natriumchlorid in einer Konzentration bis 0,94% (G/V) oder Mannit in einer Konzentration bis 5,8% (G/V), in reinem Wasser und mit einem pH-Wert zwischen 6 und 8.