JPS6122020A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPS6122020A JPS6122020A JP14288684A JP14288684A JPS6122020A JP S6122020 A JPS6122020 A JP S6122020A JP 14288684 A JP14288684 A JP 14288684A JP 14288684 A JP14288684 A JP 14288684A JP S6122020 A JPS6122020 A JP S6122020A
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- paf
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- drug
- acetylglycero
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬として有用な抗腫瘍剤に関する。
従来の技術
１−〇−アμキＩｖ−２−０−アセチルグリセリ／Ｌ’
−３−ホスホコリンおよびその類似体は弱いマクロファ
ージ活性化作用を有することが知られている。しかし血
小板活性化作用、好中球活性化作用９組織障害作用、血
管透過性充進、血圧下降作用などの強い副作用がみられ
その副作用のため、医薬としての使“用が制約されてい
た。
−３−ホスホコリンおよびその類似体は弱いマクロファ
ージ活性化作用を有することが知られている。しかし血
小板活性化作用、好中球活性化作用９組織障害作用、血
管透過性充進、血圧下降作用などの強い副作用がみられ
その副作用のため、医薬としての使“用が制約されてい
た。
本発明で使用されるＰＡＦおよびその類似体とは構造が
異なシ、生体内酵素゛との反応性や代謝の様式が異なる
天然由来リゾリン脂質については、溶血性など副作用を
低減させる試みが報告されている〔特開昭５６−４９３
２２号公報〕。しかし表から、この報告においては、主
作用、すなわち制癌効果および免疫賦活効果に対しては
ほとんど影響を示さないことが言及されている〔同公報
第２４欄最下段〜第２５欄第３行〕。リゾレシチンは１
位アシ！基が生体内で容易に酵素白−分解（失活）をう
け、その制がん作用は活性強度や持続性の点で、対応す
る１位アｐキμエーテル化合物（本発明化合物）に著し
く劣る。事実、本発明で使用されるＰＡＦと比べれば、
ＦＡ′Ｉ″の１０００倍の濃度においてもリゾｖ Ｖｆ
ンはマクロファージ活性化作用を示さない。また、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ およびｉｎ ｖｉｖｏにおける抗腫瘍
作用もＰＡＦおよびＰＡＦ類似体に比べ劣る点が注目さ
れる。また”上記公報の発明において使用されるリゾリ
ン脂質の構造は同公報第１５１１１第１２行〜第１７欄
第凸行に記載されているとはいうものの、同公報におい
て式（Ｉ）中 Ｒ１がアルコキシ基であシ、かつＲ２が
アシルオキシ基である化合物については、その化合物を
用いた実施例がないだけでなく、化合物名の記載も全く
ない。
異なシ、生体内酵素゛との反応性や代謝の様式が異なる
天然由来リゾリン脂質については、溶血性など副作用を
低減させる試みが報告されている〔特開昭５６−４９３
２２号公報〕。しかし表から、この報告においては、主
作用、すなわち制癌効果および免疫賦活効果に対しては
ほとんど影響を示さないことが言及されている〔同公報
第２４欄最下段〜第２５欄第３行〕。リゾレシチンは１
位アシ！基が生体内で容易に酵素白−分解（失活）をう
け、その制がん作用は活性強度や持続性の点で、対応す
る１位アｐキμエーテル化合物（本発明化合物）に著し
く劣る。事実、本発明で使用されるＰＡＦと比べれば、
ＦＡ′Ｉ″の１０００倍の濃度においてもリゾｖ Ｖｆ
ンはマクロファージ活性化作用を示さない。また、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ およびｉｎ ｖｉｖｏにおける抗腫瘍
作用もＰＡＦおよびＰＡＦ類似体に比べ劣る点が注目さ
れる。また”上記公報の発明において使用されるリゾリ
ン脂質の構造は同公報第１５１１１第１２行〜第１７欄
第凸行に記載されているとはいうものの、同公報におい
て式（Ｉ）中 Ｒ１がアルコキシ基であシ、かつＲ２が
アシルオキシ基である化合物については、その化合物を
用いた実施例がないだけでなく、化合物名の記載も全く
ない。
発明が解決しようとする問題点
１−０−アルキ／Ｉ／ −２−０−アセチルグリセロ−
３−ホスホコリン（ＰＡＦ’）およびその類似体は１−
０−アシルグリセロ−３−ホスホコリン・（リゾレシチ
ン）に比べ、１）酵素的分解および体内における代謝を
うけにくい。２）免疫賦活効果や抗腫瘍活性で著しく強
力であシ、持続的である。
３−ホスホコリン（ＰＡＦ’）およびその類似体は１−
０−アシルグリセロ−３−ホスホコリン・（リゾレシチ
ン）に比べ、１）酵素的分解および体内における代謝を
うけにくい。２）免疫賦活効果や抗腫瘍活性で著しく強
力であシ、持続的である。
しかしながら、３）ＰＡＦおよびその類似体はりゾレシ
チンに位認められない異質の副作用を有する。即ち、構
造上の差にもとづき、副作用強度に若干の差を有するが
、一般に強い血小板活佳化作用、血圧降下作用、血管透
過性元進、生体組織障害作用を示すことが知られている
。従って、本発明の対象薬物はりゾレシチンとは生化学
的性質や生物学的・薬珊学的性質上著しい相違がある。
チンに位認められない異質の副作用を有する。即ち、構
造上の差にもとづき、副作用強度に若干の差を有するが
、一般に強い血小板活佳化作用、血圧降下作用、血管透
過性元進、生体組織障害作用を示すことが知られている
。従って、本発明の対象薬物はりゾレシチンとは生化学
的性質や生物学的・薬珊学的性質上著しい相違がある。
一方、ＰＡＦおよびその類似体のもつ免疫先進や抗腫瘍
作用と上記の副作用とを茹何に分離するかが、実用に供
する場合の不可避の、かつ重要な問題となっていた。
作用と上記の副作用とを茹何に分離するかが、実用に供
する場合の不可避の、かつ重要な問題となっていた。
本発明者らは１−０−アμキ／Ｌ’−２−０−アセチμ
グリセリ１ｖ−３−ホスホニリンおよびその類似体につ
いて薬物療法係数の増大をめざして鋭意研究した結果、
意外にも主作用を著しく増強させ、かつ副作用を顕著に
減少させる組成物の調製に成功し本発明を完成した。
グリセリ１ｖ−３−ホスホニリンおよびその類似体につ
いて薬物療法係数の増大をめざして鋭意研究した結果、
意外にも主作用を著しく増強させ、かつ副作用を顕著に
減少させる組成物の調製に成功し本発明を完成した。
問題点を解決するための手段
本発明は
０式
％式％
１式中、Ｒ１は炭素数１６〜１８のアμキμ基を、Ｒ２
−はアセチμまたはプロピオニμを示し Ｒ３は水素ま
たはメチルを示す〕で表わされる化合物またはその塩と ■ リン脂質 を含有してなる抗腫瘍剤を提供するものである。
−はアセチμまたはプロピオニμを示し Ｒ３は水素ま
たはメチルを示す〕で表わされる化合物またはその塩と ■ リン脂質 を含有してなる抗腫瘍剤を提供するものである。
上記式ＣＩ）において、Ｒ１で示される炭素数１６〜１
８のアルキμ基としてはたとえばヘキサデＶル、ヘプタ
デシ！、オクタデシμがあげられ、直鎖状のアルキμ基
が好ましく、最も好ましくはｎ−オクタデシルがあげら
れる。Ｒ２はアセチμまたはプロピオニ〃であシ、とシ
わけアセチルが好ましい。Ｒ３は尿素またはメチ〃であ
シ、とシわけメチｐが好ましい。
８のアルキμ基としてはたとえばヘキサデＶル、ヘプタ
デシ！、オクタデシμがあげられ、直鎖状のアルキμ基
が好ましく、最も好ましくはｎ−オクタデシルがあげら
れる。Ｒ２はアセチμまたはプロピオニ〃であシ、とシ
わけアセチルが好ましい。Ｒ３は尿素またはメチ〃であ
シ、とシわけメチｐが好ましい。
化合物（Ｉ）の塩としては薬理学的に許容されうる塩が
あげられ、たとえば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機
酸塩、たとえばシュウ酸塩、マレイン酸塩、ツマ−μ酸
塩などの有機酸塩などの酸付加塩があげられる。
あげられ、たとえば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機
酸塩、たとえばシュウ酸塩、マレイン酸塩、ツマ−μ酸
塩などの有機酸塩などの酸付加塩があげられる。
リン脂質としてはたとえば卵黄レシチン、大豆Ｖンチン
、スフィンゴミエリン、ホヌファチジμセリン、ホスフ
ァチジルグリセロ−２シ、ホスフアチジμイノシ、）−
Ａ／、ジホスファチジμグリセロー〃、ホスファチジ〃
エタノ―μアミンなどの天然リン脂質、ジステアロイ！
ホスファチジμコリン、シバルミトイμホスファチジ〜
エタノ−μアミンなどの合成リン脂質があげられる。上
記リン脂質の中でもレシチン、シバルミトイμホスファ
チジ〃コリンなどの１．２−ジアジμグリセロー３−ホ
スホコリンが望マシい。
、スフィンゴミエリン、ホヌファチジμセリン、ホスフ
ァチジルグリセロ−２シ、ホスフアチジμイノシ、）−
Ａ／、ジホスファチジμグリセロー〃、ホスファチジ〃
エタノ―μアミンなどの天然リン脂質、ジステアロイ！
ホスファチジμコリン、シバルミトイμホスファチジ〜
エタノ−μアミンなどの合成リン脂質があげられる。上
記リン脂質の中でもレシチン、シバルミトイμホスファ
チジ〃コリンなどの１．２−ジアジμグリセロー３−ホ
スホコリンが望マシい。
本発明の抗腫瘍剤は各構成成分を単に混合したものでも
、脂質小胞体（例、エマμジョン、リポソーム）の状態
で分散していてもよいが、脂質小胞体状態で分散してい
る場合がよシ好ましく、リポソームの場合が最も好まし
い。各構成成分を単に混合したものは、自体公知の混合
方法を使用して調製することができ、脂質小胞体も通常
の方法、たとえば（ａ） ボμチクスイング法（Ａ、
Ｄ、 ５ｔａｎｄｉａｈら、 Ｊ、 Ｍｏ１． Ｂｉ
ｏｌ、 １３．２３８（１９６５） ） 、 （ｂ）超
音波（５ｏｎｉｃａｔｉｏｎ ）法（）！、 Ｏ，Ｈ＆
ｕｓ ｅｒ 、 Ｂｉ ｏｏｈｅｍ。
、脂質小胞体（例、エマμジョン、リポソーム）の状態
で分散していてもよいが、脂質小胞体状態で分散してい
る場合がよシ好ましく、リポソームの場合が最も好まし
い。各構成成分を単に混合したものは、自体公知の混合
方法を使用して調製することができ、脂質小胞体も通常
の方法、たとえば（ａ） ボμチクスイング法（Ａ、
Ｄ、 ５ｔａｎｄｉａｈら、 Ｊ、 Ｍｏ１． Ｂｉ
ｏｌ、 １３．２３８（１９６５） ） 、 （ｂ）超
音波（５ｏｎｉｃａｔｉｏｎ ）法（）！、 Ｏ，Ｈ＆
ｕｓ ｅｒ 、 Ｂｉ ｏｏｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙａ Ｒｅａ、 Ｃｏｍｍｕｎ、 ４５＋
１０４９（１９７１）） ＋（ｃ） プレーベジクμ
法（Ｈ，Ｔｒｏｕｂｌｅら、 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ。
１０４９（１９７１）） ＋（ｃ） プレーベジクμ
法（Ｈ，Ｔｒｏｕｂｌｅら、 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ。
ＲｅａＰｒｏｇ、ＢｕｌＬ９，３７３（１９７１）
） 、（ｄ） エタノール注入法ＣＪ、 Ｍ、 Ｈ，
Ｋｒｅｍｅｒら、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ匹、３９
３２（１９７７））、（ｅ） コーｆｉ／峻除夫法〔
Ｅ、 Ｇ、 Ｅｎｏｃｋら、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、
Ａｃａｄ、 ８ｃｉ、 ７６ ＋ １４５（１９７９
）〕、（ｆ）アニーリング法（Ｒ，Ｌａｗａｃｚｅｃｋ
ら、 Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏ；ｈｙｓ、 Ａｃｔａ
４４３ 、３１３（１９７６））、（ｇ）凍結融解融合
（Ｆｒｅｅｚｅ−Ｔｈａｗ ）法（Ｍ。
） 、（ｄ） エタノール注入法ＣＪ、 Ｍ、 Ｈ，
Ｋｒｅｍｅｒら、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ匹、３９
３２（１９７７））、（ｅ） コーｆｉ／峻除夫法〔
Ｅ、 Ｇ、 Ｅｎｏｃｋら、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、
Ａｃａｄ、 ８ｃｉ、 ７６ ＋ １４５（１９７９
）〕、（ｆ）アニーリング法（Ｒ，Ｌａｗａｃｚｅｃｋ
ら、 Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏ；ｈｙｓ、 Ａｃｔａ
４４３ 、３１３（１９７６））、（ｇ）凍結融解融合
（Ｆｒｅｅｚｅ−Ｔｈａｗ ）法（Ｍ。
Ｋａａａｈａｒａら、 Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、
２５２．７３８４（１９７７））、（ｈ）Ｗ１０／Ｗ
エマ／ｌｚジョン法（ｓ。
２５２．７３８４（１９７７））、（ｈ）Ｗ１０／Ｗ
エマ／ｌｚジョン法（ｓ。
Ｍａｔａｕｍｏｔｏら、 、Ｔ、 Ｃｏ１１ｏｉｄ Ｉ
ｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ、 ６２ 。
ｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ、 ６２ 。
１４９（１９７７） ） 、（ｉ） 逆相蒸発法（
’！’、 ５ｚｏｋａら、 Ｂｉｏｃｈｉｎ Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、 Ａｃｔａ ６０１ 、５５９（１９８０）〕
などの方法を用いて調、製することができる。また、り
ン脂質を水性媒体中に分散させることにょって得られた
液に化合物（Ｉ）を溶解させた後、凍結乾燥し、得られ
た凍結乾燥品を水性媒体中に再分散させることによって
調製することもできる。
’！’、 ５ｚｏｋａら、 Ｂｉｏｃｈｉｎ Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、 Ａｃｔａ ６０１ 、５５９（１９８０）〕
などの方法を用いて調、製することができる。また、り
ン脂質を水性媒体中に分散させることにょって得られた
液に化合物（Ｉ）を溶解させた後、凍結乾燥し、得られ
た凍結乾燥品を水性媒体中に再分散させることによって
調製することもできる。
凍結乾燥品の水性媒体中への再分散は凍結乾燥品に水性
媒体を加え、単に振盪することによル達成できる。さら
に、化合物（１）、リン脂質および水性媒体の混合物を
ホモゲナイザーや乳化機など通常乳化に使用される装置
を翔いて分散液を調製することもできる。よル微細な分
散液を調製するため、超音波乳化機を用いてもよい。
媒体を加え、単に振盪することによル達成できる。さら
に、化合物（１）、リン脂質および水性媒体の混合物を
ホモゲナイザーや乳化機など通常乳化に使用される装置
を翔いて分散液を調製することもできる。よル微細な分
散液を調製するため、超音波乳化機を用いてもよい。
上記水性媒体としてはたとえば水、生理食塩水、緩衝液
（例、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液。
（例、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液。
トリスアミノメタン緩衝液）、糖類（例、ブドウ゛糖、
ツルピトーＡ／）の水溶液またはそれらの混合溶液が好
適に用いられる。
ツルピトーＡ／）の水溶液またはそれらの混合溶液が好
適に用いられる。
リン脂質と化合物（Ｉ）との混合割合は七〃比で１＝１
〜１００： １程度が好ましく、さらには２：１〜３０
：ｌが好ましい。また、必要に応じコレステロ−〜を加
えることもできる。コレステロ−μの使用は脂質小胞体
の膜の安定化に役立ち、リン脂質とコレステロールの混
合割合は２：１〜２：３が好ましい。分散液として使用
する際には水性媒体をリン脂質および化合物（Ｉ）に対
して等量以上用いる場合が好ましい。
〜１００： １程度が好ましく、さらには２：１〜３０
：ｌが好ましい。また、必要に応じコレステロ−〜を加
えることもできる。コレステロ−μの使用は脂質小胞体
の膜の安定化に役立ち、リン脂質とコレステロールの混
合割合は２：１〜２：３が好ましい。分散液として使用
する際には水性媒体をリン脂質および化合物（Ｉ）に対
して等量以上用いる場合が好ましい。
本発明の抗腫瘍剤の粒径は１０ｐｍ以下の場合が好まし
い。
い。
化合物（Ｉ）は文献〔例、Ｋ、 Ｆｕｊｉｔａら。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３ ＋
３５０７（１９８２） ｉ Ｆ−ＨｅｙｍＯ，ｎｔｓら
、 Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙａ Ａｃｔａ ６
６６ ＋２３０（１９８１） ； ｖｏｎ Ｇ、 Ｈ１
ｒｔｈら、 Ｈｅ１−ｖ、 Ｃｈｉｎ。
３５０７（１９８２） ｉ Ｆ−ＨｅｙｍＯ，ｎｔｓら
、 Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙａ Ａｃｔａ ６
６６ ＋２３０（１９８１） ； ｖｏｎ Ｇ、 Ｈ１
ｒｔｈら、 Ｈｅ１−ｖ、 Ｃｈｉｎ。
Ａｃｔａ ５５．１０５９（１９８２）； Ｔ、 Ｍｕ
ｒａｍａｔｓｕら。
ｒａｍａｔｓｕら。
Ｃｂｅｍ、ＰｈｙａＬｉｐｌ、ｄａ ２９．１２１（１
９８１） ｉ Ｊ−、ＬＧｏｃｌｆｒｏｉｄら、 ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒａ １１６．１６１（１９８０））
に記載の方法またはそれらに準する方法によって合成す
ることができる。
９８１） ｉ Ｊ−、ＬＧｏｃｌｆｒｏｉｄら、 ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒａ １１６．１６１（１９８０））
に記載の方法またはそれらに準する方法によって合成す
ることができる。
化合物（Ｉ）を具体的に例示すると、たとえば１−０−
ヘキサデシ／Ｉ／−２−０−アセチμグリセロ−３−ホ
スホ（Ｎ 、Ｎ−ジメチｌｖ）エタノ−〃アミン、１−
０−ヘプタデシＡ／ −２−０−アセチルグリセロ−３
−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメチ／Ｖ）エタノ−μアミン、１
−ｏ−オクタデシ／Ｌ’ −２−０−アセチロ−リ七ロ
ー３−ホスホ（１９，Ｎ−ジメチ／Ｉ／）エタノールア
ミン、１−ｏ−ヘキサデＶｆｉ／−２−〇−ア七チルグ
リセロ−３−ホスホコリン、１−０−ヘプタデシ／ｌ’
−２−０−アセチμグリセロ−３−ホスホコリン、１−
ｏ−オクタデＶ〜−２−〇−アセチｐグリセロ−３−ホ
スホコリン、１−〇−ヘキサデシｖ−２Ｌｏ−プロピオ
ニ！グリセロ−３−ホスホ（Ｎ、Ｐｉ−ジメチ／Ｉ／）
エタノールアミン、１−０−ヘプタデシ／ｌ／−２−０
−プロピオニルグリセロ−３−ホスホ（］］ｌ、Ｎ−ジ
メチ／ｌ／エタノ−μアミン、１−０−オクタデシ／Ｉ
／−２−０−プロピオニ〃グリセロ−３−ホスホ（Ｎ、
Ｎ−ジメチ／Ｌ／）エタノールアミン、１−０−ヘキサ
デシ／’−２−０−プロピオニμグリセロ−３−ホスホ
コリン、１−ｏ−ヘプタデシ／Ｉ／−２−〇−プロピオ
ニμグリセａ−３−ホスホコリン、１−０−オクタデシ
Ａ／−２−０−プロピオニルグリセロ−３−ホスホコリ
ンなどの化合物があげられ、化合物（１）の中でも１−
０−オクタデシ１ｖ−２−０−アセチルグリセロ−３−
ホスホコリンが最も好ましい。
ヘキサデシ／Ｉ／−２−０−アセチμグリセロ−３−ホ
スホ（Ｎ 、Ｎ−ジメチｌｖ）エタノ−〃アミン、１−
０−ヘプタデシＡ／ −２−０−アセチルグリセロ−３
−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメチ／Ｖ）エタノ−μアミン、１
−ｏ−オクタデシ／Ｌ’ −２−０−アセチロ−リ七ロ
ー３−ホスホ（１９，Ｎ−ジメチ／Ｉ／）エタノールア
ミン、１−ｏ−ヘキサデＶｆｉ／−２−〇−ア七チルグ
リセロ−３−ホスホコリン、１−０−ヘプタデシ／ｌ’
−２−０−アセチμグリセロ−３−ホスホコリン、１−
ｏ−オクタデＶ〜−２−〇−アセチｐグリセロ−３−ホ
スホコリン、１−〇−ヘキサデシｖ−２Ｌｏ−プロピオ
ニ！グリセロ−３−ホスホ（Ｎ、Ｐｉ−ジメチ／Ｉ／）
エタノールアミン、１−０−ヘプタデシ／ｌ／−２−０
−プロピオニルグリセロ−３−ホスホ（］］ｌ、Ｎ−ジ
メチ／ｌ／エタノ−μアミン、１−０−オクタデシ／Ｉ
／−２−０−プロピオニ〃グリセロ−３−ホスホ（Ｎ、
Ｎ−ジメチ／Ｌ／）エタノールアミン、１−０−ヘキサ
デシ／’−２−０−プロピオニμグリセロ−３−ホスホ
コリン、１−ｏ−ヘプタデシ／Ｉ／−２−〇−プロピオ
ニμグリセａ−３−ホスホコリン、１−０−オクタデシ
Ａ／−２−０−プロピオニルグリセロ−３−ホスホコリ
ンなどの化合物があげられ、化合物（１）の中でも１−
０−オクタデシ１ｖ−２−０−アセチルグリセロ−３−
ホスホコリンが最も好ましい。
化合物（Ｉ）は８およびＲ体が存在するが、その各々ま
たはそれらの混合物を使用してもよい。
たはそれらの混合物を使用してもよい。
本発明においては化合物（１）およびリン脂質のほかに
たとえば前述コレステロ−／Ｌ／類や、ジセチルホスフ
エート、ホスファチジン酸、ステアリルアミン、ビタミ
ンＥあるいは油脂（例、大豆油、ゴマ油、落花生油）な
どを適宜添加することもできる。
たとえば前述コレステロ−／Ｌ／類や、ジセチルホスフ
エート、ホスファチジン酸、ステアリルアミン、ビタミ
ンＥあるいは油脂（例、大豆油、ゴマ油、落花生油）な
どを適宜添加することもできる。
作用
本発明の抗腫瘍剤においては化合物（Ｉ）の主作用（例
えばマクロファージ活性化、腫瘍壊死作用などの免疫増
強、制がん作用）の顕著な効果増強と副作用（血小板活
性化、血圧降下、血管透過性亢進１組しき障害性）の著
しい減少がみられ、担がん温血動物に対し、安全な抗腫
瘍剤として投与することができる。投与方法、投与ルー
ト、投与量は投与対象・症状に応じて適宜選択できるが
、通常化合物（Ｉ）として担がん温血動物に対する投与
量は０．１〜１００■／〜（体り程度、１日１〜３回程
度、経口または非経口的に投与される。
えばマクロファージ活性化、腫瘍壊死作用などの免疫増
強、制がん作用）の顕著な効果増強と副作用（血小板活
性化、血圧降下、血管透過性亢進１組しき障害性）の著
しい減少がみられ、担がん温血動物に対し、安全な抗腫
瘍剤として投与することができる。投与方法、投与ルー
ト、投与量は投与対象・症状に応じて適宜選択できるが
、通常化合物（Ｉ）として担がん温血動物に対する投与
量は０．１〜１００■／〜（体り程度、１日１〜３回程
度、経口または非経口的に投与される。
非経口的投与においては注射剤などがあげられ、経口投
与においては液剤などがあげられる。
与においては液剤などがあげられる。
実施例
実施例１
シバμミトオμホスファチジ〃コリン２９．４１ｑ（４
０Ｆｍ０１ ） 、 ：ｔ Ｖス５ｒｕ−ＩＷＩ ５．
５＃（４０μｍ０１）および１−ｏ−オクタデシ／ｌ／
−２−０−アセチルグリセロ−３−ホスホコリン（Ａ）
Ｌｌｌｑ（２μｍ０１）にクロロホルムを加え、正確に
５０１とする。この溶液をチューブ（ナス型コルベン）
にと）、減圧回転下で留去後、さらに高真空で乾燥する
。チューブ内面には所定量の薬物体）を含有する脂質フ
ィルムが付着する。このものを５０〜６０℃のリン酸緩
衝液（ｐｎ７３”）８１ｄを加え、素早（Ｖｏｌｔｅｘ
ｍ１ｘｅｒで攪拌してリポソーム（懸濁液）を得る〔
このとき、シバμミトイルホスファチジμコリンが５ｍ
Ｍ、化合物η）が２５０μＭの濃度である〕。
０Ｆｍ０１ ） 、 ：ｔ Ｖス５ｒｕ−ＩＷＩ ５．
５＃（４０μｍ０１）および１−ｏ−オクタデシ／ｌ／
−２−０−アセチルグリセロ−３−ホスホコリン（Ａ）
Ｌｌｌｑ（２μｍ０１）にクロロホルムを加え、正確に
５０１とする。この溶液をチューブ（ナス型コルベン）
にと）、減圧回転下で留去後、さらに高真空で乾燥する
。チューブ内面には所定量の薬物体）を含有する脂質フ
ィルムが付着する。このものを５０〜６０℃のリン酸緩
衝液（ｐｎ７３”）８１ｄを加え、素早（Ｖｏｌｔｅｘ
ｍ１ｘｅｒで攪拌してリポソーム（懸濁液）を得る〔
このとき、シバμミトイルホスファチジμコリンが５ｍ
Ｍ、化合物η）が２５０μＭの濃度である〕。
（＊）リン酸緩衝液
Ｉｊ中に食４８Ｆ、塩化カリウム０．２ｇ、リン酸ナト
リウム（Ｎａ２ＨＰＯ４Ｈ１２Ｈ２０） ２．９９、リ
ン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４） ０．２ Ｆを溶解して
調製した液を使用する。
リウム（Ｎａ２ＨＰＯ４Ｈ１２Ｈ２０） ２．９９、リ
ン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４） ０．２ Ｆを溶解して
調製した液を使用する。
実施例２
卵黄レシチン３０η、コレステロール１６１ｑ。
ならびに抗腫瘍薬物として１−０−オクタデシル−２−
〇−アセチルグリセロ−３−ホスホ（Ｎ。
〇−アセチルグリセロ−３−ホスホ（Ｎ。
Ｎ−ジメチル）エタノールアミンを３ダ秤量し、クロロ
ホルムに溶解し、３０ｔｔｔｌとする。この溶液の一定
量をナス型コルベンに入れ減圧下で溶媒を留去した後、
高度真空下でさらに乾燥する。各コルベン内壁には所定
量の薬物を含む脂質フィルムを１０ｗ？加え、同じ温度
を保ちながらＶｏｌｔｅｘｍｉｘｅｒ で攪拌、さら
に超音波ホモジナイザーで処理することによシ、１−０
−オクタデシ／ｌ／−２−〇−アセチルグリセロー３−
ホヌホ（Ｈ，Ｈ−ジメチル）エタノールアミンのリポソ
ーム液が得られる。
ホルムに溶解し、３０ｔｔｔｌとする。この溶液の一定
量をナス型コルベンに入れ減圧下で溶媒を留去した後、
高度真空下でさらに乾燥する。各コルベン内壁には所定
量の薬物を含む脂質フィルムを１０ｗ？加え、同じ温度
を保ちながらＶｏｌｔｅｘｍｉｘｅｒ で攪拌、さら
に超音波ホモジナイザーで処理することによシ、１−０
−オクタデシ／ｌ／−２−〇−アセチルグリセロー３−
ホヌホ（Ｈ，Ｈ−ジメチル）エタノールアミンのリポソ
ーム液が得られる。
１−０−ヘキサデシル−２−０−アセチルグリセロ−３
−ホスホコリン、１−Ｏ−ヘグタク５／〃−２−０−ア
セチ〜グリセロ−３−ホスホコリン、１−０−オクタデ
シル−２−０−プロピオニ！グリセロー３−ホスホ（Ｎ
、Ｎ−ジメチμ）エタノールアミンおよび１−〇ごオク
タデシμｍ２−〇−プロピオニμグリセロー３−ホスホ
コリンについて同様な操作を行ｈ１各リポソーム液を得
る。
−ホスホコリン、１−Ｏ−ヘグタク５／〃−２−０−ア
セチ〜グリセロ−３−ホスホコリン、１−０−オクタデ
シル−２−０−プロピオニ！グリセロー３−ホスホ（Ｎ
、Ｎ−ジメチμ）エタノールアミンおよび１−〇ごオク
タデシμｍ２−〇−プロピオニμグリセロー３−ホスホ
コリンについて同様な操作を行ｈ１各リポソーム液を得
る。
発明の効果
ホコリン（Ｒ体）の一定量を含むリン酸緩衝溶液および
リポソーム液（実施例１）を各々、工ＣＲマウス（７〜
９週令週休９２５〜３０ｇ、雌）腹腔内に注射し、２４
時間後における状態を観察した。結果を第１表に示す。
リポソーム液（実施例１）を各々、工ＣＲマウス（７〜
９週令週休９２５〜３０ｇ、雌）腹腔内に注射し、２４
時間後における状態を観察した。結果を第１表に示す。
第１表
１−０−オクタデシ／Ｉ／−２−０−アセチルグリセロ
−３−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメチ／Ｌ／）エタノールアミ
ンおよび１−０−オクタデシ／Ｉ／−２−０−プロピオ
ニルグリセロ−３−ホスホコリンに対し、上記と同様な
方法でマウスに対する毒性を調べた。
−３−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメチ／Ｌ／）エタノールアミ
ンおよび１−０−オクタデシ／Ｉ／−２−０−プロピオ
ニルグリセロ−３−ホスホコリンに対し、上記と同様な
方法でマウスに対する毒性を調べた。
結果を第２表に示す。
第２表
試験例２ 〔血小板活性化作用〕
モルモットから採血し、調製したＰＲＰ（Ｐｌａｔｅｌ
ｅｔ Ｒｌｃｈ Ｐｌａｓｍａ ） １ ｇ／に（、Ｃ
）−セロトニン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、 ５５ｍＣ１／ｍ
ｍｏｌ 、α５μＣ１）を加え、２２℃で２０分間イン
キュベートした。これを３５０Ｏｒｐｍ で１０分間遠
心し、析出物を集め、Ｔｒ４ｓ−Ｔｙｒｏｄｅ液（Ｂｏ
ｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ ２．５’４１
／ｒａｔ、 ＣａＣ’１２２’ｍＭ、ＭｇＣｌ２１ｍＭ
含誓）に懸濁し、細胞濃度を５Ｘ１０８ＣｅｌＶｗｔに
調整した。この細胞懸濁液１００μ！にあらかじめ定め
られた濃度に調整した薬物（１５型寺、ア、い。パンー
ア８グ、ヤひ梨咳オフリン）の水溶液またはリポソーム
液（ジパルミトイルホファチジルコリン訃よびコレステ
ロールの量を一定にして薬物量を変え、実施例１と同様
にして調製した）を１０μ！加え、室温で２分間インキ
ュベートした。次に、１５Ｍホルムアルデヒド１０μＩ
を加え、細胞を固定化した後、１２０００Ｇで１分間超
遠心し、得られた上清液の放射活性についてシンチレー
ションカウンターで放射活性を測定し、セロトニンの放
出量を測定した。なお、セロトニン１００％放出の標準
として上記薬物の代シに１０％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １０
０液（１０μｊ）を用いた。結果を第１図に示す。
ｅｔ Ｒｌｃｈ Ｐｌａｓｍａ ） １ ｇ／に（、Ｃ
）−セロトニン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、 ５５ｍＣ１／ｍ
ｍｏｌ 、α５μＣ１）を加え、２２℃で２０分間イン
キュベートした。これを３５０Ｏｒｐｍ で１０分間遠
心し、析出物を集め、Ｔｒ４ｓ−Ｔｙｒｏｄｅ液（Ｂｏ
ｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ ２．５’４１
／ｒａｔ、 ＣａＣ’１２２’ｍＭ、ＭｇＣｌ２１ｍＭ
含誓）に懸濁し、細胞濃度を５Ｘ１０８ＣｅｌＶｗｔに
調整した。この細胞懸濁液１００μ！にあらかじめ定め
られた濃度に調整した薬物（１５型寺、ア、い。パンー
ア８グ、ヤひ梨咳オフリン）の水溶液またはリポソーム
液（ジパルミトイルホファチジルコリン訃よびコレステ
ロールの量を一定にして薬物量を変え、実施例１と同様
にして調製した）を１０μ！加え、室温で２分間インキ
ュベートした。次に、１５Ｍホルムアルデヒド１０μＩ
を加え、細胞を固定化した後、１２０００Ｇで１分間超
遠心し、得られた上清液の放射活性についてシンチレー
ションカウンターで放射活性を測定し、セロトニンの放
出量を測定した。なお、セロトニン１００％放出の標準
として上記薬物の代シに１０％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １０
０液（１０μｊ）を用いた。結果を第１図に示す。
第１図から明らかなとおシ、リポソーム液にすることに
より薬物の血小板活性化能（副作用）は約１００分のＩ
Ｋ低下することが認められた。
より薬物の血小板活性化能（副作用）は約１００分のＩ
Ｋ低下することが認められた。
試験例３ 血圧降下作用
ベンドパルビタール麻酔下の雄性ＳＤフラット３００〜
４５（１）の左股動脈内に血圧測定のためのチューブを
、一方、石段静脈内に薬物注入のためのチューブを挿入
した。血圧は圧トランスジューサーを介してポリグラフ
に記録した。ＰＡｒ（１−ｏ−オクタデシｌｖ−２−０
−アセチルグリセロ−３−ホスホコリン）水溶液なラヒ
ニＰＡＦリポソーム液（調製法は実施例１にもとづく）
は単回、ｉｖ投与した。次表に記載したごとくＰＡＦ’
水溶液投与（０，３μ９／＃ 、 ｉ ｖ ）によシ血
圧は著量かつ持続的に下降した。これに対しＰＡＦ−リ
ポソーム液（ＰＡＦとして０．３．１．３．３０μｉ！
／ｋＱ 、 ｉｖ ）投与群では血圧降下は抑制された
。
４５（１）の左股動脈内に血圧測定のためのチューブを
、一方、石段静脈内に薬物注入のためのチューブを挿入
した。血圧は圧トランスジューサーを介してポリグラフ
に記録した。ＰＡｒ（１−ｏ−オクタデシｌｖ−２−０
−アセチルグリセロ−３−ホスホコリン）水溶液なラヒ
ニＰＡＦリポソーム液（調製法は実施例１にもとづく）
は単回、ｉｖ投与した。次表に記載したごとくＰＡＦ’
水溶液投与（０，３μ９／＃ 、 ｉ ｖ ）によシ血
圧は著量かつ持続的に下降した。これに対しＰＡＦ−リ
ポソーム液（ＰＡＦとして０．３．１．３．３０μｉ！
／ｋＱ 、 ｉｖ ）投与群では血圧降下は抑制された
。
なお、ＰＡＦを含まないリポソーム液では血圧に無影響
であった。即ち、リポソームにすることによシ、ＰＡＦ
’の副作用の１つである血圧降下作用停著しく弱まシ、
５０關Ｈｇ血圧が下がる用量で比較すると約１７１０に
減員することが判明した。
であった。即ち、リポソームにすることによシ、ＰＡＦ
’の副作用の１つである血圧降下作用停著しく弱まシ、
５０關Ｈｇ血圧が下がる用量で比較すると約１７１０に
減員することが判明した。
ＰＡＦ’投与量（ｔｖ、μｇ／＃）
ＰＡＦ−水溶液 ５２±４ ７３±５ ・・・
・・・ＰＡＦ’−リボシーム液 １２±４ ２
４±７５３±３ ７１±３試験例４ マクロファージ活
性化作用 モｉｖモｙト（Ｈａｒｔｌｅ７１ ａ ）に１０ａｆｆ
の流動パラフィンを腹腔内投与１７．４日後、腹腔滲出
細胞を採取した。この細胞５ Ｘ １０５ケずつを９６
穴プレートに加え、２時間静電後、生理食塩水による洗
滌で非付着細胞を除去した。予め定められた示の薬物（
生理食塩液またはりボゾーム液）を含むＩａｇｌｅ Ｍ
ｉｎｉｍｕｍ Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ培地Ｃ１５％非働化
モルモット血清（５６℃、３０分間処理で得られる）含
有〕をプレート上の各付着細胞に加え、炭酸ガスインキ
ュベーター（５％炭酸ガスを含む）で３７℃、７２時間
培養した。各穴の細胞メジウムについて液成分を取り、
残存グルコース量を定量し、マクロファージの活性化率
を次式に従って算出した。
・・・ＰＡＦ’−リボシーム液 １２±４ ２
４±７５３±３ ７１±３試験例４ マクロファージ活
性化作用 モｉｖモｙト（Ｈａｒｔｌｅ７１ ａ ）に１０ａｆｆ
の流動パラフィンを腹腔内投与１７．４日後、腹腔滲出
細胞を採取した。この細胞５ Ｘ １０５ケずつを９６
穴プレートに加え、２時間静電後、生理食塩水による洗
滌で非付着細胞を除去した。予め定められた示の薬物（
生理食塩液またはりボゾーム液）を含むＩａｇｌｅ Ｍ
ｉｎｉｍｕｍ Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ培地Ｃ１５％非働化
モルモット血清（５６℃、３０分間処理で得られる）含
有〕をプレート上の各付着細胞に加え、炭酸ガスインキ
ュベーター（５％炭酸ガスを含む）で３７℃、７２時間
培養した。各穴の細胞メジウムについて液成分を取り、
残存グルコース量を定量し、マクロファージの活性化率
を次式に従って算出した。
１寄クタ＝シｙｖ−２ギセチルグリ書もν噴ホコリンに
ついて実施した結果を第２図に示す。
ついて実施した結果を第２図に示す。
マクロファージ活性化のＩＤ５Ｑ値は薬物水溶液投与で
Ｌ９Ｘ１０″鉦、薬物す°ポゾーム投与で５．１×１０
−９Ｍの値を示し、リボゾームとすることによシ約３７
０倍活性化されたことを示す。
Ｌ９Ｘ１０″鉦、薬物す°ポゾーム投与で５．１×１０
−９Ｍの値を示し、リボゾームとすることによシ約３７
０倍活性化されたことを示す。
試験例５ ザルコーマ１８０担がんマウスに対する作用
１−〇−ヘキサデＶＩＶ−２−０−７−１！？Ａ’り！
Ｊセロー３−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメチ／Ｌ／）エタノ−
μアミンの生理食塩水溶液またはリポソーム液（実施例
２の方法で調製）を工ＣＲマウス（雄。
Ｊセロー３−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメチ／Ｌ／）エタノ−
μアミンの生理食塩水溶液またはリポソーム液（実施例
２の方法で調製）を工ＣＲマウス（雄。
７〜９週令、１群５匹）に腹腔内投与した。缶液の投与
量はマウス当シ３μＩＦＯＰＡＦに相当する量を用いた
。４日後、８１８０細胞、ｌＸ１０’ケを各マウス腹腔
内に移植し、各群マウスの生存日数を測定した。対照′
ｌ＃（薬物無投与）の平均生存日数ｄ１３．７日、水溶
液投与群で１４．０日、リポソーム液投与群で〉３０日
を示した。
量はマウス当シ３μＩＦＯＰＡＦに相当する量を用いた
。４日後、８１８０細胞、ｌＸ１０’ケを各マウス腹腔
内に移植し、各群マウスの生存日数を測定した。対照′
ｌ＃（薬物無投与）の平均生存日数ｄ１３．７日、水溶
液投与群で１４．０日、リポソーム液投与群で〉３０日
を示した。
試験例６ ザルコーマ１８０担がんマウスに対する作用
１−０−ヘプタデシル−２−０−アセチルグリセロ−３
−ホスホコリンならびに１−０−オクタデＶＩＶ−２−
０−プロピオニルグリセロ−３−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメ
チＡ／）エタノ−μアミンについて、試験例５と同様の
条件でテストした。
−ホスホコリンならびに１−０−オクタデＶＩＶ−２−
０−プロピオニルグリセロ−３−ホスホ（Ｎ、Ｎ−ジメ
チＡ／）エタノ−μアミンについて、試験例５と同様の
条件でテストした。
各群マウスの生存日数を次に示す。
エタノールアミン・リポソーム取
第１図はセロトニン放出率を示す。横軸は薬物濃度の対
数値を、縦軸はセロトニン放串率（％）を表わし、番慢
およびαつはそれぞれ薬物の水溶液およびリポソーム液
での値を示す。 １ｓ２図はマクロファージ活性化率を示す。横軸は薬物
濃度の対数値を、縦軸は活性化率を表わし、シ噂および
シつはそれぞれ薬物の水溶液およびリポソーム液での値
を示す。 −１２−ＩＩ −ＩＱ −９−８−７−６葉物製麦
（ｌｏｇＭ） −ＩＱ −９−８−７−６−５ 薬物＝４ＪＬ（１０９Ｍ）
数値を、縦軸はセロトニン放串率（％）を表わし、番慢
およびαつはそれぞれ薬物の水溶液およびリポソーム液
での値を示す。 １ｓ２図はマクロファージ活性化率を示す。横軸は薬物
濃度の対数値を、縦軸は活性化率を表わし、シ噂および
シつはそれぞれ薬物の水溶液およびリポソーム液での値
を示す。 −１２−ＩＩ −ＩＱ −９−８−７−６葉物製麦
（ｌｏｇＭ） −ＩＱ −９−８−７−６−５ 薬物＝４ＪＬ（１０９Ｍ）
Claims (2)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は炭素数１６〜１８のアルキル基を、Ｒ
＾２はアセチルまたはプロピオニルを示し、Ｒ＾３は水
素またはメチルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩と - （２）リン脂質 を含有してなる抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14288684A JPS6122020A (ja) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14288684A JPS6122020A (ja) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6122020A true JPS6122020A (ja) | 1986-01-30 |
Family
ID=15325876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14288684A Pending JPS6122020A (ja) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6122020A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0292928A2 (de) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | Eftag Entstaubungs- Und Fördertechnik Ag | Mittel zur Erkennung einer allergischen Reaktion und seine Verwendung in einem Diagnostizierverfahren sowie Vorrichtung zur Verwendung desselben |
| US6667053B1 (en) | 1996-02-16 | 2003-12-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | D and L etherlipid stereoisomers and liposomes |
-
1984
- 1984-07-09 JP JP14288684A patent/JPS6122020A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0292928A2 (de) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | Eftag Entstaubungs- Und Fördertechnik Ag | Mittel zur Erkennung einer allergischen Reaktion und seine Verwendung in einem Diagnostizierverfahren sowie Vorrichtung zur Verwendung desselben |
| EP0292928A3 (de) * | 1987-05-25 | 1990-09-12 | Eftag Entstaubungs- Und Fördertechnik Ag | Mittel zur Erkennung einer allergischen Reaktion und seine Verwendung in einem Diagnostizierverfahren sowie Vorrichtung zur Verwendung desselben |
| US6667053B1 (en) | 1996-02-16 | 2003-12-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | D and L etherlipid stereoisomers and liposomes |
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