JPS6296431A - 医薬組成物およびその調製に適した混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の一ト題は、アシル化ホスファチジルエタノール
アミン誘勇体とホスファデシルエタノールアミンと薬理
学的活１９１を有する化合物とを含有する医薬Ｎ、１１
成物である。本発明は、また、アシル化ポスフーＹチシ
ル：［タノールアミン誘導体とホスファデシルエタノー
ルアミンとの混合物、医薬Ｎ、１１成物の製法、および
医薬組成物の使用り法に関する。 本発明による医薬組成物は、リボソーＪ、の形態で投Ｊ
−ｊされる。 リポソーム系の閃薬投Ｌ５システＪ、は、Ｇ、ブレボリ
アジス（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ）による［−リポソー
ムの技術（Ｌｉｐｏｓｏｍｅ　′ｒｏｃｈｎｏｌｏ（Ｂ
ｙ）　Ｊ　Ｖｏｌ、　ｒｌ、［薬物、蛋白質および遺伝
材料の導入（Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆｌｌｒ
ｕｇｓ、ＰｒｏＬｃｍｉｎｓ　ａｎｄ　ＧｅｎｅｔｉＣ
Ｍａｔ、ｅｒｉａｌ）　Ｊ　、ＣＲ（゛ブレス（＋９８
４）の−・ｌ股的（既説中に記載されている。 ごのようなシステムは利点を有する。″づなわら、４ｇ
物学的Ｃ，テ活性ｌζ物質を此イ１川によっ−（ｇｉｌ
ｌ　？、ｉｉ＆の中に、特に１１４状内皮糸の中ｔ’＝
　ｉ’ｊ　Ａ、することがＣさるという利点である。例
えば、 感染組織の中に化１１川に、１／）抗体を３９人Ｕ５、
どうして感染微生物Ｑ’＋改良された除去または破壊を
起こす移送機構ｔｉｔ知られている。エンド→トイトー
シスも、炎症の中心の防除にお（）る有用な機構である
。リポソーム中にカプセル化した抗リウマチ医薬は、「
健康な」組織に比較して、感染した組織に導入すること
が好ましい。その上、「抗癌ＩＸ薬」として普通に知ら
れている細胞増殖抑制剤は、リポソーム中にカブむル化
した場合に、網状内皮系の特定の器官（肝臓、肺臓また
は骨髄）の中に導入することができる。さらに、肺の毛
管中の濾過および引き続く移動性型核細胞による移送に
より、生物学的活性物質、例えば、免疫モジュラ；・リ
ー性（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ）を有する化
合物は、肺胞のマクロファージ中でＷＮ縮することがで
きる。ごの結果、肺の転移腫瘍への作用が改良され、か
つ毒性が同時に減少される。 驚くへきごとに、本発明者は、了シル化ホスファチコ゛
／ルエタノールアミン誘勇体をリポソームの殻横ｉ告中
に絹込みさλずれば、マクロファージ特に肺胞のマクロ
ファージによるリポソームの吸収およびそれり）のエン
ドザイト−シスカく増１川することを発見した。 本発明は、 （ａ）式 （式中、ｍは２または３を表わし、Ｒ１およびＲ２は互
いに独立にアルギル、アルケニル、またはアシルを表わ
し、それらの各基し旧０〜２０個の炭素原子を有するも
のとし、Ｘは直接結合、Ｃ１−０４−アルキレン、Ｃ２
−Ｃ，−アルケニレン、ヒＥ′ト）ギシ置換Ｃ，−Ｃ４
−了ルギレンまたはヒＹ口キシ置換Ｃ２Ｃ４−アルケニ
レンを表わす）のリン脂質（ホスホリピド）またはその
医薬的に許容されうる塩、 （ｂ）式

【） （式中、Ｒ３およびＲ４はｌ（１〜２０個の炭素原子お
よび１〜２つの二車゛結合を有する飽和または不飽和の
カルボン酸のアシル基を表わす） のリン脂質、 ＜Ｃ）薬理学曲部（＋１を有する化合物またはそれらの
混合物、および、必要に応し一ζ、 （ｄ）ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、
ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロ
ール、カルジオリピンおよびコレステロールならびにそ
の誘導体から成る群より選択される脂質、および、必要
に応じて、ＰＨ１，０〜７．８に緩衝化した医薬的に許
容されうる担体溶液、および、必要に応して、医薬的に
許容されうる添加剤 から成ることを特徴とする医薬組成物に関する。 本発明の記載において、以前および以後に使用する−・
般用語は、好ましくは次の意味を有する。 有Ｉａ基の定義に関連して使用する用語「低級」（例え
ば、低級アルキル、低級アルキレン、イ！（級アル７キ
シ、低級アルカノイルなど）は、特記しないかぎり、こ
のような有Ｒ基が炭素原子を７個まで好ましくは４個ま
で含有することを意味する。 式（１）および式（ＩＴ）のリン脂質の命名は、ユーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｒｕ
ｒ、、１．ｏｆ　Ｒ４ｏｃｈｅｍ、）　７９．１１−２
１　（１９７７）１−脂質の命名（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔ
ｕｒｅ　ｏｆ　１ｉｐｉｄｓ）Ｊ　　（ｓ　ｎ−命名、
立体特異的番号付け）に従いｌＵＩ’ＡｃおよびＩ　［
、Ｊ　Ｒ：、ｒミッション・オン・バイオケミカル・ノ
メンクレイチャー（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）　（Ｃ
ＨＮ、）の勧告に従っている。 特記しないかぎり、世界保健機関（ＷＩｊＯ）、（勧告
された国際の所−ｆ−＋祐をもたない名（シ１、）に３
１幻提案された一般名称を使用ｔ２て活１ノ１成分を＞
ｉｒＡ：ｌ−１前記名称はけ唯のチー１人１　［医薬化
学物質（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｌ＋ｉ為Ｃｌｕｒ
ｍｉ＋：）Ｉ　　Ｎ’：　　シーｆｆ−Ｌ／−デー（Ｓ
ｃｈｒ２；ｄｅｒ）、（゛、Ｊレーソｒ　　’（ｌｌ＋
百＋＋　ｒ　）　Ｊ−３，１びＲ。 ンエミーヘン（Ｓｃｌｌｍｉｔ：ｔ：ｂ＋＋ｎｌ、千−
メ・）丁、ル０ノーグ・シュツノ１カツ１何（Ｔｌ＋ｉ
ｃｍ　Ｖｔ！ｒ１１１ｇＳＬ＋＋ｔｊｇａｒｔ）、＋９
８２）およびメルク・インデックス（Ｍｅｒｋ　Ｉｎｄ
ｅｘ）（第１０版）から採用１−７た。 式（１）の合成リン脂ｒｒ　（成分（ａ）１にオンいて
、ｍは２であることがｂｆまＣ２い。 アルキルＲ１および／またはＲ２は（１１ましくは１０
〜２０の偶数個の炭素楡子をもつ直鎖状の基であり、例
えば、ｎ−デシル、ｎ−１デシル、ｎ　ブトラブシル、
ｒｌ−ヘキ（ノデンル、ｎ−オクタデシルまたはｎ−ア
イ′：１シルである。 ７　、ＩＬ／　））−ニルＲ＋お６１び／′７１−たは
ｎ　ｚ　１１　ｂ’ｒ　Ｊ　１．、　＜は１２〜２０の
偶数個の仕゛索１ｔ；ｉ　（１旨１ミび　１１１結合を
１）つ直鎖状の、Ｈ，（’ｒ　＋、す、例えば、９．７
スー１−）−ヒニル、９−シス−−）−１つデセニル、
１］　シス　′＼−）−リゾセニル、６−ジス−オクタ
デセニル、６−１フンス　」フタう〜セニル、９−シフ
−−４クタデセニル、９−１ランス−オクタチセユ月６
１：たは９−シスーア・イ＝ｒ　（＝ニルである。 −？　シルＲ、ｔ；、１：ｉ）／　ｉ　タｌｔ　ｌ’＜
　２　Ｌｔ’ｌ’ｌ”ｉＥ　ｔ＜　ｌＪ：ＩＯ〜・２０
の偶数イ固の炭素ＩＩに了をも−）直鎖状の、Ｉ、（−
ごあ勾、イ列λぽ、（゛１ｏ０２ｏ−フルカッイルまた
ｌｌ’、　（：　＋　ｏ　−Ｃｚｏ　　アルカノイルで
ある。 アルカノイル１？１お、１ひ／ｌトたは［？２目を酉１
ニジくばｎ−デカノイル、ｎ−ｌ’デカノイル、ｒｌ−
テ１ラデカノイル、［１−ヘキサデカノイル、「１−オ
クタデカノイル打よひｎ−アイ＋４１′ノイル−（ある
。 アル／、ノイ月用ぐ、および／または１２゜Ｇ３（好ま
しく　４；Ｉ：　９−シス　トう一セノイル、１）−シ
ス　テｉ・ラブ粉ノイル、９　：゛／スーヘキ→ノテセ
ノイル、６−シス−オクタう一１ｊノイル、６−１、ラ
ンス−オクタデセノイル、９−シス−オクタプレノイル
、９−１−ランス−オクタデセノイル、１１−シス−オ
クタデセノイル１−人二り、ｔ　９−シスーアイコセノ
・イル′Ｃある。 Ｃ＋　　−−Ｃａ−アルキレンとして定義されたＸは直
鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１’　Ｃ４−アル−トレン、
例えば、メ千Ｉ／ン、１，１−王手［、・ン、１゜１−
１１，２−もＩ、＜Ｌ、ｔｌｌ　　ブ目ビトン旧Ｉ°た
は、好ましくは１．２　〔千Ｌ・ンＣあイ）。 Ｃ２Ｃ４−アルケニレンとして定義されたＸは好ましく
は直鎮状のアルケニレン、例λぽ、ヒニレン、プロピＬ
・ン、または１，２−もし７くば２゜３−ブヂレンであ
る。 ヒドロキシ置換Ｃ：、　　０４−アル−１−シ・ンまた
はヒドロキシ置換Ｃ２−０４−アルケニレンとして定義
されたＸは好まり、　＜　４；を直鎖状の１個３Ｅたは
４個まで（炭素原子の数に依存する）のし１川コキシ基
で置換されたｃ、−ｃ、４　アル；トＬ・ン、例えば、
ｌ−ヒドロキシ−１，２−エチレン、１．２−ジヒドロ
キシ−１，２−工−ｆ−レン、Ｉ−も１，７＜は２−ヒ
ドロキシ−１１３プロじレンｉトたり、ｔ　１　、２−
ジヒドロキシ−１，３ブＩＩピレンである。 リン脂質（１）のその医憚！的に許容されうる（受は入
れることのできる）塩は、好ましくは、１または２当量
の希薄な水性アルカリ金属水酸化物、例えば、Ｊｌ−リ
ウｌ、またはカリウムの水酸化物との反応により）形成
され、そして、好ましく６．１・または−す１リウノ、
塩である。 他の医薬的に許容されうる塩は、アミン例えば１リメチ
ル　、エナル−、ジエチル−もしくはｉ・す］−チルア
ミン、ピペリジン、ピペラジン、２−ヒ１用トｌ−シエ
千ルビペラジン、シクロへキシルアミン、ビｌ］リシン
またε１１コリンとの反応により形成される。 合成リン脂質（１）において、Ｒ１およびＲ２１１々ｒ
ｙＥ　シ＜　ｃａｔ　１０〜２０の偶数個の炭素ハｎ了
をもつ直１ｖ１状のアルケノイル、例えば、９−シス−
１−デセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シ
スヘキザデセノイル、６−シス−１６−１−ランス−１
９−シス−１９−１、ランス−１もしくは１１シス−オ
クタデー１？ノイル、または９−シスーアイニ１セノイ
ルであり）、Ｘ１ｉＣ２−Ｃ４−アルケニＬ・ン例えば
１，２−エチレンまたは１，３−プロピ【／ン、または
Ｃ，２−０４−アルケニレン例えばビニレンである。 １１−１１，２−−シ　（（］−シス　オクタデセノイ
ル）−ｓｎ−クリ七１」−３−ポスポエタノール〕−Ｎ
−ヒドロキシスクシニルアミンのす１リウ１、塩または
ニナトリウム塩あるいはＮ−（１，２−ジー（９−シス
−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエ
タノール）−Ｎ−ヒドロキシグルタリルアミンのナトリ
ウム塩またはニナトリウム塩は、最も好ましい。 式（ｎ）のリン脂質〔成分（ｂ）〕において、アシルＲ
１および／またはＲ２は好ましくは１０〜２０の偶数個
の炭素原子をもつ直鎮状の基であり、例えば、Ｃ＋ｏ−
Ｃｚ。−フルカッイルまたυｊ：　Ｃ＋　ｏ〜Ｃ２ｏ−
アル）１ノイル、特に９−シスーＩデセノイル、９−シ
スーテトうデセノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、
に　シス−１６１ランス−５９−シス−１９−１・うン
ス−もしくは１１−シス−オクタデセノイルである。 １．２−ジー（（］−］シスーオクタデセノイル−ｓｎ
−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンば最も好まし
い。 薬理学的活性を自する化合物またＧ４それらの混白物［
成分（Ｃ）］は、消炎剤（ａｎｔｉｐ旧ｏｇｉｓｔｉｃ
ｓ）Ｊｔよび／またロ抗炎１５：剤（ａｎｔｉｉｎｆｌ
ａｍｍａｔｏｒｙ　ａ８ｅｎｔ）、）ｉ’＋：ノ１．物
質、抗リーシュマニア症剤（ａｎｔｉｌｅｉｓｌ＋ｍａ
ｎｉａ−ｓｉｓ　ａｇｅｎｔ）、抗真菌剤、抗腫瘍剤、
および免疫変調作用（ｉｍｍｕｎｏｍｏ市＋１ａｔｏｒ
ｙ　ａｃｔｉｏｎ）を有する化合物から成る群より選択
される医薬である。 消炎剤および／または抗炎症剤は、好ましく　ｌ；ｔ、
次の１ｌＩｌりであるニゲル−ＪコルチコイＦ’　ｌ、
例えば、コルチゾン、ヒ１０：ｌルチゾン、プレトニソ
ン、プレｌニジロン、フルオコルトロン、トリアムシノ
ロン、メチルプレドニゾロン、プレトニリデン、バラメ
タシン、デキリメタゾン、ヘータメタゾン、ヘクロメタ
ゾン、フルプレ１ニリデン、デキソキシメタゾン、フル
オクタロン、フルメタシン、シフル：１ルＩ・ロン、ク
ロコルトＩ：１ン、クロヘータゾール、またはフルオル
コルチネブチルエステル、置換フェニルｌＴｌ１．酸類
または２−フェニルプロピオン酸類の塩類、例えば、ア
ルクロフェナック、イブフェナソク、イブプＩ７フエン
、タリンダナソク、フェンクロランク、ツノ°トブロフ
エン、フェノプロフェン、・インドブ■ソｌ−ン、フエ
ンク覧゛Ｊフ１．ナック、ジクロフェナック、フルルビ
プロツエン、ビルプロフェン、ナプｕ：ｌ−セン、ベノ
キ→ノブ１７フエン、カルプロフェンまたはシフ１フプ
ロソエン；鎮痛的に活性なアントラニル＃Ａ導体、例え
ば、式、（式中、ＲＩ、　Ｒ２およびＲ３は、互いに独
立に、水ｔ、メチル、塩素またはトリフルオロメチルで
ある） のアントラニル酸誘導体、例えば、メツエナミン酸、フ
ルフェナミン酸、トルフェナミン酸またはヌク１：Ｉフ
エナミン酸；鎮痛的に活性なアニリノ置換ニコチン酸誘
導体、例えば、ミフルミン酸、り１’ｌ二」−シンまた
はフルニキシン；２−インドル−３−イルまたばピロ「
１−２−イル基を有する鎮痛的に活１ノ１な−・テロア
リール酢酸または２−へテロアリールフ「＋　ヒオン酸
、例えば、イン１゛メタシン、オー１−ジメタシン、イ
ン［ラゾール、アセメタシン、シンメタシン、ゾメピラ
ノク、トルメチン、］ルビラックまたはチアプロフェン
酸、鎮痛的に活性な・ｆンデニル酢酸、例えば、スリン
ダック、鎮痛的に活性なヘトロアリールオキシ酢酸、例
えば、ヘンザダソクである。 抗４１゛物質Ｃ：１、好まり、　＜は、次の１ｉｌｉり
である。式メチルを表わし、ノン、は水がｉトたむ、１
Ｉ−１’　ｔＩ：ｌ−ンを表わし、Ｒ３は水素、ヒｌ’
　ｎ−１−ン１したＩＩメ千ル４−表わし、［ン４＋、
ｌ：Ｉドにて１またε、１メ千ルを人＝わ１−７、そｌ
−。 てＲ５は水素、塩にぺ１：人目、１７メ千ル了六ンを大
わず） のテトラ→Ｊイクリン誘力体、例えば、夕１１１１’ｌ
テＩラサイクリン、Ａ−１−シ）何フリイクリン、テｌ
：ノサイクリン、デメチル７ノ■ルテトうリイノノリン
、メタサイクリン、１−１−シリ・イクリン、ミノサイ
クリンまたは１ｍ］リテト、う→Ｊイクリン、アミノグ
リニ１シト頽、例えば、カナマイツン、アミカシン、ゲ
ンタマイシン（：、、　０．　、、Ｉ、（’、２または
（：　２ｂ　、シソマイシン、不千ルマイうノン、スベ
ク千ノマイシン、ストレブトマイソン、トゾうマイシン
、ネオマイシンＹ３、シベカシン、）トたロカ゛６ン１
マイシン、マク１１ライ１−類、例λ（，１、−ンリ］
−７．イ゛ノン霧トたム、１エリスロマイシン、リン１
マイシン（１″（、例えば、クリンダマイシンまたはリ
ン：１７・イシン、発酵的に、半合成的にまたは合成的
に得ることのできる６β−または７β　７ソルアミノペ
ユンラン酸ミドｔコＬ；！：　７　Ｂ　−−−？　’／
　Ｊｌ／　−ｉ”ｉ　／　セフ　−／　ｌ：１　ス；１
５　’ｙ　７ｆｌｔａ＃　’Ｊ体中にあるいは３−（０
置が変性さ、Ｉ″ｊた７β　−メソル了ミノｌ！ファｌ
ｉ＋ツボ→ン酸誘導体中Ｃ，二存在−４ろ、０８　■１
人二番、１７β　アッルアミノ、＋１（をも−ン抗１１
／占１’ｃ　’＝：　イＦ−Ｊるベニ−シーノン酸およ
びセファ１２スボうン酸の銹＞ｉ体、例λ番ｌ、名（！
Ｉ；ペニシリン（フまだＩｔ　ｖ、ノ丁、不千リシン、
ブ１−Ｊピシリン、−ノーフシリン、Ａ−１−リーシリ
ン、りＩ：ｒ　：１−ＩＪンリン、シリ＋：＋　：ｌ−
→Ｊ−二ノリン、ソルカロー１−４Ｊ　ｇ、・リン、シ
リうンリン　エビシリン、メう・リナム、メ千シリン、
アスロう・１）ン、スルヘーシ１１ン、千カル］・リン
、メス「１シリン、ピベラミ／リン、カリメタシリン、
アシ［シ１１ンまたはシリ−７ンリンと１ツて知られて
いるペニシラン酸誘］、ｉ７体、Ｌ＋）るいε１１名称
セフメクラー、セフ＋：ｒ　＝ｌ−ツム、１！ソアスう
−、セファｐ１リル、セファゾリン、１！−ノーｒｉ４
−シン、１！フ−メ１０−１−シル、セファ　１’ｌグ
リ・ノン、セフＡキンチン、セフアロリシン、センス１
１シン、Ｊど一ノ＊−ｆ−Ｊ’ム、セフタシシン、セフ
オー＝　：：′［、セフＡター１−ンＪ１、セフメツキ
ン１１、七）千シー１−ジノ１、−ＬＪファｌ’ｌナン
、セフラジン、セファマンドール、セファノン、セファ
ピリン、←フＩ′Ｊキサジン、セファ［りノン、セファ
ゼノン、セフメツキンまたはセフＡラニＩ゛で知ら、ｉ
’ｌるよ・う乙こなったセファｌ’Ｊスポリン、ｉ７；
：　ｉり体、クーツバＪ−（ｃｌａｖ；＋ｍ’１の他の
β−ラクタムＩＡ体；ベイ、１．またはカルバペネム型
、例えば、マー）−リアクタＪ１、クラブラン酸、ノカ
ルジシンＡ、スルハクタＪ０、アズ１−Ｌ／オーｐ　ノ
。 またはチェナマイシン、あるいはビ１マイシン、ノボビ
オシン、クロル−ま人：は千アンフＬニーｌ−ル、リフ
ァムピシン−、フＡスソオマイソン−、コリスチン−ま
たはパン−１マイシン型の他の抗体である。 抗す−シュマニアＪＥＴ剤は、好まｌ−、＜　１１、ア
ンナモン化合物、例えば、アンチＳ［ニル酒石酸カリウ
ム、スチボフェン、ナトす■１ツノ、スチホカプテート
、またはナトリウＪいスーｆ−ポグル：＋、？、−１−
ごある。 抗真菌剤（ａｎＬｉｍｙｃｏＬｉｃｓ）は、例えば、チ
オ炭酸誘導体、例えば、シヘンズ千オン、ｌルナフテー
ト、またはトルシブ＝１、イミダゾール誘導体、例エバ
、クロ］・リマゾール、ミニ１ナソ゛−ル、コニニ１ナ
ヅール、イ″：Ｉナソール、またはゲ１′：１ナゾール
、また（３１ポリ工ン誌勇体、例えば、ニスクチン、リ
タマイシン、またはアンホテリジンＢである。 抗腫Ｔ９剤は、好ましくは、次の通りである。ヒス　（
２−クロロエチル）−アミン基を有ずろアル−１−ル化
剤、例ｉ　ハ、クロロエチル、クロルアンフ・す′ル、
メルフアラン、ウラ１、スチン、マンノムスナン、コニ
キストう１、スチンホスファ１、メクロレタミンオー１
−シ］・、シリし１ホスファミド、イフォスファミト、
またばトリフォスフアミ１−１置換アジリジン基をイＩ
するアルキル化剤、例えは、トレタミン、チオう−パ、
トリアシリオン、またはマイ１−マ・イシン、メタンス
ルボン酸型のアルキル化剤、（伺エバ、フスルファン、
Ｎ−アル：１−ルー−Ｎ−二１−日ソ尿素誘導体のアル
キル化剤、例えば、カル１、スチン、＋２１、ス千ン、
セムスチン、またはスルプトゾトソン、およびミトブロ
ニトール型、ダヵルハソン型、また８Ｊプロカルバジン
型のアルキル化剤、複合化剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ　
ａｇｅｎｔ）、例えば、シスープラチン、烙酸型の代謝
拮抗物質、例え番、１、メトトレキセ−１、プリンｔｇ
　＞、９体、例えば、メルカプトプリン、ナオグー？ニ
ン、アザチオプリン、チアミプリン、ヒダ”ｙしン、ま
たはプｌ」マイシン、ピリミジン誘勇体、例えば、フル
オロウラシル、フロクスウリジン、テカフ←ル、シタラ
ビン、イドクスウリジン、フルシトシン、抗生物質、例
えば、ダクチノマイシン、ダカノルビシン、ドキソルビ
シン、ミ］・ラマイシン、プレオマイシンＡ２またはＢ
２またはエトポシド、またはビンカ（ν１ｎｃａ）アル
カロイド、必要に応じて、それらとクロルメタミン、プ
レドニソロン、プレＦニソン、またはプロカルバジンと
の３０み合わせである。 免疫変調作用を有する化合物また１１それらのｌｉＭ金
物は、例えば、次の１ｌｆｌνｊである。式（式中、Ｒ
＋　番Ｊ、’　Ｉ、−Ａｌａ−Ｄ−イソＧ１ｎ−Ｌ−Δ
１ａ−２−（１，２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ
−３−ヒドロ−）−シホスホリルオキシ）−エチルアミ
ド、Ｌ　　Ａ　１ａ−Ｇ　Ｉｕ　　　（Ｃ，１ｊｙｌ　
−Ｌ−Ａｌａ−２−（１、２−ジパルミトイル−５ｎ−
グリセロ−３−ヒＩＳ口キシポスホリルオキシ）−エチ
ルアミｌ’、１．、−Ａｌａ−Ｄ−イソＧ１ｎ＝０Ｈ２
Ｌ−Ａｌａ−ｎ−Ｇｌｎ−ＮＩ＋２　　（Ｘ−ｎ−ブチ
ルエステル、Ｌ−Ａｌａ−ｒ）−イソＧｌｎ−Ｌ−（ス
テアロイル）−１，、ｙｓ、、Ｌ−Ｖａｌ−ｒ’１−Ｇ
ｉｎ−Ｎ１１２−ｏｔ−ｎ−メチルエステル、１．−Ａ
ｌａ−Ｄ−イソＧｌｎ　　１．。 −Ａｌａ−１，２−ジパルミトイル＝ｓｎ−グリセリン
コニステルまたはＬ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｎ−Ｌ−Ａ
ｌａ−−コレステリンエステル基を表わし、Ｒ２は水素
、メチルまたはｎ−プロピルを表わし、１ン、は水素、
０−ステアロイル、１Ｏ−（２，３シメト４−シー１．
４−ジオキソ−５−メチル）−２，５−−シクロへキサ
ジェノイル、２−ベヘンイルオキシ−２−メチル−プロ
パノイルまたはｎ−オクタノイルを表わし、そしてＲ４
は水素またはｎ−オクタノイルを表わす） のムラミルペプ千Ｉ、ならびにその２−パルミ１−イル
チオ誘勇体、リボペプチ１゛、例えば、ｎ−−ラウロイ
ル−１−Ａｌａ−Ｄ−イソＧ　Ｉｎ　　（ｍ　−’　１
１八（］−Ｇｌｙ）　−Ｎ１１２　、ｎ−ラウロイル−
１、−Ａ　ｌａ　−１１−イソＧｌｎ−（１，−１１八
Ｐ　　Ｇｌｙ）　　Ｎｔｌｚ　、ｎ−ラウロイル−Ｔ、
−Ａｌａ−１）−イソＧｉｎ　−（Ｌ　−ＬｙｓＤ　　
Ａｌａ）　　ＮＩ＋２　、ｎ−オクタノイル−１，−Ａ
ｌａ−Ｄ−−イソＧｌｎ　−（Ｌｙｓ−Ｉ”）−Ａｌａ
）　　−ＮＩＩ２またはバルミトイル−Ｃｙｓ　＝（（
２Ｉ？）−２、３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−
Ａｌａ−Ｄ−Ｇ　Ｉ　ｕ　　（Ｇ　Ｉ　ｙ−タウリン−
Ｎａ　）　　Ｎ１１２　、あるいは抗原またはミトゲン
による刺激後にリンパ球、単球またはマクロファージに
よって産生されるリンホカインである。 リンフ才力イン類は、特にガンマインターフェロン、こ
とに天然または組み換えのヒトガンマインターフェロン
、ことに次の特許に従って得られるヒトガンマインター
フェロンである：欧州特許出願６３．４８２号、同７７
．６７０号、同８３，７７７号、同８８．５４０号、同
８９，６７６号、同９５．３５０号、同９９，０８４号
、同１１（１，０４４号および同１１２，９６７月およ
び国際（Ｐ　Ｃｉ”　）出願（ＷＯ）　８３１０４，０
５３号またはＷＯ８，１１０２，１２９号。 次のアミノ酸配列のヒトガンマインターフェロンｔ、１
好ましい。 １１、Ｎ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｇｉｎ−八５ｐ−
Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−＾１ａ−Ｇ
ｌｕ−＾５ｎ−１，ｅｕ−１，ｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−
Ｐｈｅ−Ａｓｎ−へＩａ−Ｇｌｙ−旧５−５ｅｒ−八５
ｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ
−１，ｅｕ−Ｐｈｅ−１、ｅｕ−Ｇｌｙ−Ｔｌｅ−１，
ｅｕ４．ｙｓ−八ｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌ
ｕ−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ＝１．ｙｓ−（ｌｅ−Ｍｅ
ｔ−Ｇ　ｌｎ−５ｅｒ−Ｇ　ｌｎ−１１ｅ−Ｖａ　ｌ−
３ｅｒ−１’ｈｅ−Ｔｙｒ−ｆ’ｈｅ−Ｌｙｓ−１，ｅ
ｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−＾５ｐ
−Ａｓｌ＋−Ｇｌｎ−５ｅｒ−１１ｅ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ
−５ｅｒ−シａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−１１ｅ−１、ｙｓ
−Ｇ　Ｉｕ−Ａｓｐ−Ｍｅ　ｔ−Ａｓｎ−Ｖａ　Ｉ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−５ｅｒ−八５ｎ−１，
ｙｓ−１，ｙｓ−１，ｙｓ−へｒｇ−へ５ｐ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔ
ｙｒ−３ｅｒ−シａｌ−Ｔｈｒ−Ａ’５ｐ−Ｌｅｕ−八
ｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−１，ｙｓ−Ａｌａ−１
１ｅ−Ｉｆ　１ｓ−Ｇ　Ｉｕ−Ｌｅｕ−１１ｅ−Ｇｉｎ
−Ｖａ　Ｉ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−１、ｅｕ−５ｅ
ｔ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｌａ−１、ｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌ
ｕ−Ｌｙｓ−八ｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−５ｅｒ−Ｇｌｎ
−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−ＯＨ（欧州特許出願
１２１，１５７号に従う）、 ＨＪ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ　　Ｃｙｓ−Ｇｉｎ　　ＡｓＩＩ
　　ｌ’ｒｏ　　’ｌ’ｙｒ　　Ｖａｌ　１ｙＩＩ−ｒ
ｉｌｕＡｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ　　１．ｅｕ　　１．ｙ
ｓ　　１．ｙｓ　　Ｔｙｒ　　Ｎ１３　Δ５ｎ−Ａｌａ
−ｆｉｌｙｔｌｉｓ−５ｅｒ−へ５ｐ−Ｖａｌ−八ｌａ
　　八ｓｐ　　Ａｓｎ　　Ｇｌｙ　　Ｔｈｒ　　１．ｔ
！ｕ−１’１１ｅＬｅｕ−Ｇｌｙ−１１ｅ　　Ｌｅｕ　
　ｌｙＳ　Ａｓｎ　　Ｔｒｐｌ、ｙｓ　　Ｇｌｕ　　Ｇ
ｌｕ　　Ｓｃｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−！、ｙｓ　Ｉｌｅ　
Ｍｅｔ　Ｇｌｎ−３ｅｒ−Ｇｌｎｌｌｅ−Ｖ＋ｉｌ　５
ｅｒＰｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−！、ｅｕ　　ｌ
’ｈｅ−１，ｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−１ｙｓ−Ａｓｐ−
Ａｓｐ−Ｇｌｎ−５ｅｒｌｌｅ−Ｇ　Ｉｎ１．ｙｓ−５
ｅｒ−Ｖａ　Ｉ−Ｇ　Ｉｕ−Ｔｈｒ−１ｌ　ｅ−Ｌｙｓ
−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｖａ　Ｌ　Ｌｙｓ
−Ｐｈｅ−ｐＨｅ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ａｓｎ−１，ｙｓ
−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−
ＧＩｕｉ、ｙｓ−１，０１１Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−
５ｅｒ−Ｖａｌ　Ｔｈｒ−Ａｓｐ　１．ｅｕ−Ａｓｎ　
Ｖａｌ　ＧｌｎＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−１１ｅｉｌｉ
！Ｉ　Ｇ１１ｌ　　ｌｅｕ　　Ｉｌｅ　　（月ｎ　　ｖ
ａｌ−ＭｅＬＡｌａ−Ｇｌｕ−１ｅｕ−５ｅｒ−Ｐｒｏ
　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｌｙｓ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ−！、ｙｓ
−八ｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−５ｅｒ　Ｇｌｎ−ＭｅＬｌ
、ｅｕ−Ｐｈｅ　　Ａｒｇ　旧ｙ−４ｒＢ−Ａｒｇ−Ａ
ｌａ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−０１１（’％国特許明細占２、
１０７，７１８号に従う）、更に、例えば、ピト′１゛
細胞ミトゲンで活性化または刺激お、Ｌび逆相り１１７
１〜グ→フィーＨＰ１．Ｃによる精製後に白血病または
リンパ腫細胞の細胞培養物の培養物）Ｊ＃液から得るこ
とができるヒトインターロイキン（ｉｎＬｅｒｌｅｕｋ
ｉｎｅ）２　：　ｉＷＷｉ；１１１１因了（ＭＩＩ？）
、白血球】分定１イｒｌ＋ｌ：ｌ刈了、マクロファージ
活１１因ｆ　（ＭＡ　ｌ？）　、−＋　ｏ＝−Ｊｌｉｔ
因了とし−（知られる化合物の混合物を含有する培養物
ｉｔｓ　Ｗｉ、ｉから得ることができるヒトインターｌ
−１イキン２；なＣ）びに１１９１臓からあるいは抗片
また（、ｌＩＩ・ゲン（列λばヒＩ−Ｔ細１１包白曲病
−リンパ１ｌＩＦウイルス（ＩＩＴＩＶ　　＋またはＩ
’ｌ　）　、７　イｌ−ヘ７ググルチニン、または−ｒ
ンカナハリンによる！ＪＩＩＩ７故後抹消血゛液からの
しト′１゛リンパ球の培養物、ことに高い百分率でマク
ロファーン活性囚７′−（ＭＡＦ）を含有する培養物Ｉ
ｌｅ液または中離物、から得−）れるインター［１イー
１−ン１および２およびガンマインターフェ「リン。 代（Ｖ）のＮ−７セチルＪ、ラミルーＬ−アラニル　［
）　イソグルタミンル　１．−アラニン−２（ｌ！−ジ
パルミトイル　ｓｎ−グリセ＋：＋−３ヒトロキンホス
ホリルオ」−う／）　エチルアミ１、ナ１リウム−Ｎ　
−メセチルー１）−ムうミル−１，−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンまたはすトす＋：ｙ　Ｊ、Ｎ−アセチルデ
フメナルムラミルーＬ−アラニル用）−イソグルタミン
、および必要に応し７て、（３Ｇ） それらと精製されたＪＪ然〒トたは絹め喚λのヒ１−ガ
ンマインターフｙ−１：＋　７とのＮ、１１ツノ合わｌ
は好まし２い。 ホスファチジルニ１１１ン、ホスファチジルセリン、ホ
スファチジルレイノン１−ル、ボス−ノア千ジルグリセ
ロールおよびカル、／オリビンから成る群より選択され
る脂質〔成分（ｈ））は、合成リン脂質であるか、ある
いは分子−量および構造が胃なる神々のアシル基を有す
るリン脂質の？ｆＪ合物、例えば、大豆またはニワトリ
の卵のホスファチジルセリンまたはウシの脳、ウシの肝
臓またＧ３１シタの肝臓からのホスファチジルキノリン
、１′／シの脳からのホスファチジルセリン、大豆また
は酵１υ菌からのホスファチジルイノソト−ル、卵黄か
らのホスファチジルグリセロール、ｒＥたはウシの心臓
がらのカルジオリピンの混合物である。 コレステロールの誘導体は、例えば、コレスタン、コブ
ロスタン、エルゴステロールまたはスヂグマステロール
である。 本発明による医薬組成物は、リポソームの形態で適用す
るとき、その極めてず（れた食作用によす’ｔ’ｒ徴づ
ＬＪられる。例えば、ナトリウｌ、　−Ｎ〔１，２ジ　
（９−シス−オクタデセノイル）ｓｎ−グリセＩＪ−３
−ホスボエタノール〕−ＮＬｌ：’　ｏ　４ｘソスクシ
ニルアミン（１）およびジオし・オ・イルホスファチジ
ルコニタノールアミン（ＩＩ）ｉトたはすｌ−ＩＪ　１
”ノＪ、、　−Ｎ−（１、２−シー（９シス−オクタデ
セノイル）−ｓ　ｎ−クリセロ−３−ポスホエタノール
’１−Ｎ−ビトロキングルタリルアミン（ＩＩ）および
ソオレオイルポスファチジルエタノールアミン（Ｉｔ）
Ｑ）３ニアモル／ｌス合物から成るマルＬうメラの（ｍ
ｕｌｔｉｌａｍｅ日ａｒ）　　リポソームのマウス抹消
マクＩＪソアーシによる食作用は、ホスファチジルエタ
ノールアミンからもっばら成るか、あるいはホスファチ
ジルセリンおよびホスファチジルセリンの３−７モル混
合物から成るマルチラメラのリボソートの食作用よりも
高い。これは、リポソー１、のマーカーとして微量の１
２５１を含有するマルチラメラのリポソームとともにマ
ウス抹消マクロファージを試験管内でインキフーヘーシ
ョンすることによってＩ′ｆ証することができる。 規則的な間隔で、培養物を洗浄し、そして細胞に関連す
る放射量を決定する。その上、免疫モジュレータ−１例
えば、ＭＤＰおよびガンマインターフェロンを含有する
モル比３ニアの式（＋）および（ｎ）のリン脂質から成
るリポソームは、同−ｌのＭｒ）Ｐおよびガンマインタ
ーフェロンを含有するホスファチジルセリンおよびホス
ファチジルコリンから成るリポソームよりも低い投与量
で殺腫瘍（ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ）状態に対するマク
ロファージの高い活性を示す。また、こわは次の試験管
内実験によって示ずこｔ”、　４’ｌできる。Ｉｆｔ養
つＬル（ｗｅｌ＋）中で抹消マウスマク１１ソアージを
平板培養し、そしてＭｌ）Ｐおよびガンーン・インター
フ、　ｌ：インを含イ１するモル比３ニアのナトリウム
−Ｎ−［１，２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール）−Ｎ−ヒド
ロ二Ｆシスクシニルアミン（１）およびジオレオイルホ
スファチジルエタノールアミン（ｎ）から成るマルチラ
メラのリボソー１、で活性化し、そして同一量のＭＤＰ
およびガンマ・インターフェロンを含有するホスファチ
ジルセリンおよびホスファチジルコリンから成るマルチ
ラメラのリポソームで活性化する。リポソーム調製物は
、合計リン脂質１００ナノモル／ウェルの濃度で使用し
、そして組み換え免疫ガンマインターフェロン６単位お
よびＭＤＰ　０．２　ｇを含有する。ウェルを洗浄後、
１０’の（”５１）ヨードデオキシウリジン−標識）３
１−６骨髄腫細胞を添加する。収穫後７２時間に、バン
ク（ｆｌａｎｋ）の均衡塩溶液で培養物を３回洗浄した
後、接着性の生存しうる標的細胞に関連する放射能を測
定することによって、細胞毒性を決定する。活性化しな
いマク［７フアージおよび標的細胞を含有する対照培養
物中の組数／分に関して、細胞毒性％を計算することが
できる。 本発明による医薬組成物は、リポソームの形態で適用す
るとき、低いｐＨ値における極めてずぐれた開放特性に
よっても特徴づけられる。ニナトリウＪ、−Ｎ−ＣＩ　
、２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホエタノール１−Ｎ−ヒドロキシスク
シニルアミンおよび１．２−ジー（９−シス−オクタデ
セノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールア
ミンからの３＝７のモル比で成るリポソームの開放性質
は、エレンス（Ｆ、１ｌｅｎｓ）ら、バイオケミストリ
ー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、）１９８４．２３．１５２３−１
５３８に記載されζいるように、低いρ］１値における
リポソームからの漏れを測定することによって、蛍光法
に従い分析する。漏れのｐＨ依存性を研究するために、
リポソームをｐＨ４，０〜７．４の範囲の緩衝液中に注
入し、そして捕捉された８−アミノナフタレン＝１５３
゜６−ドリスルボン酸（ＡＮＴＳ）およびｐ−キシレン
ービスーピリジニウムジブロマイド（Ｄ　Ｐ　Ｘ）（こ
れらはカプセル化された医薬をこのアッセイにおいて置
換する）の百分率を決定する。［クエンチャ（ｑｕｅｎ
ｃｈｅｒ）　Ｊ　Ｄ　Ｐ　Ｘと複合化した水溶性蛍光団
（ｆ　Ｉｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）ＡＮＴＳの完全なカプセ
ル化はＡＮＴＳの蛍光のほとんどを消失する。リポソー
ムからの八ＮＴＳの漏れは、ｒ）ＰＸの「クエンチング
（ｑｕｅｎｃｈ−ｉｎｇ）　Ｊの開放による蛍光の増加
によって追跡することができるであろう。 （旧） ｐＨ目）、０１ソ十では漏れが本質的に存在しないこと
が、合同発見された。しかしながら、ｐｌ＋が減少する
とき、リポソームからのＡＮＴＳ／ＤＰＸの開放量の同
時の増加が存在し、はぼｐＨ４，５において最大の開放
の２の開放が起こり、そして約ｐｌ＋４．０で完全な開
放が起こる。 病的（異常）組織は正常組織のそれよりかなり低い周囲
のｐｌ＋を有することが知られている。例えば、−次腫
瘍、転移、炎症および感染は局所的ｐｌ＋の環境を減少
させる。従って、本発明のリポソームは、その内容物例
えば抗炎症剤または免疫モジュレータ−を炎症部位、−
次腫瘍部位または転移部位に対して特異的に移送し、そ
してこれらの医薬をこれらの病的組織の酸性環境におい
て開放することになる。例えば、ニナトリウムーＮ−（
Ｌ２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）　−５ｎ−
グリセロ−３−ホスホエタノール）−Ｎ−ヒドロキシス
クシニルアミン（１）およびジオレオイルホスファチジ
ルエタノールアミンの３〜７モル混合物から成るリポソ
ームは、高いまたは中性のｐＨ値におｉＪるより）も、
イ１（いｐＨ稙例λばｐ１１４において、より多くのそ
の内容物例えばｆｒすＪ投与りの鉗み換えヒトガンマイ
ンターフＬロンを開ｈ（する。 これは試験管内においてｐｌ＋７．４およびｐＨ１４の
緩ｉ手ｉ液中で、規則的な時間間隔で、脂質から１１旧
］（された標Ｑ　＋２Ｓ　ｌ−インターフェロンの放射
を決定することによって示すことができる。例えば、約
４のｐＨ（直において、１用まれたガンマインターフＴ
−１’１ンの２５％よ幻多くがＩＦ（０分ｊ多にリポソ
ームから開放される。 したがって、本発明に、１−る医薬Ｘ、ｌＩ成物は、リ
ポソームの形態で適用するとき、病的１１織の局所的ｐ
＋＋が減少した環境への医薬の移送のための極めてすぐ
れた投与系である。したがって、本発明による医薬組成
物は、ことに、転移性１１．ｉｌ＆細胞を撲滅するため
の癌の化学療法におい−こことに（ｒ　Ｉｌｌである。 式（１）お上び代（ＩＩ　）のリン脂質がカプセル性材
料であり、そし７て薬理学曲部ｆ１を有する化合物また
（１そ相らの混合物がカプセル化されている水＋’＋リ
ボソーノ、分１１シ液（必要Ｑこ応して、例λば（超）
遠心に衿いて、リポソー１、の濃縮または囃占１１＋、
た後のもの）は、非経［１的（バッカル（ｂｕｋｋ＋ｉ
ｌ’ｌ、１１７、占ｔ、静脈内、皮肉、局所的、皮Ｆ、
筋肉内ｙトノＩＺ　＋４鼻の〕投りの治療学的ｌ」的に
適４゛る。 升経目的没しノ（局所的）のために、リボソーｌ、含有
水１ソ［分散液＋１憤川の増粘剤例−Ａ、　ＩＩ″Ｉｌ
ｌ：ｒキシプ１１じルメチル１１厘コース、適当４ζ防
席剤、酸化防ＩＩ削および香料と混合することができ、
そして１、ｒ　−＞・リン士人ｍ　！Ｉｔ　７Ｊルの形
態ご、皮膚または粘胛・・の適用に使用する、二とがで
きろ。 井経目的投↓）のため、リボソーノ、を濃厚ｃ；＝　Ｌ
、た水１）１分１１９液ＩＪ：　ｉ！！当な押体液体、
例えは、必要に応じて、ｐｌ＋７．２〜’？、　、１に
緩衝化１−７た、無菌の、カルシラＪ、不含の、等張良
塩溶液またばグ月／′：フース７容液の中に懸濁−４る
、二とができる。 適用ずべき活Ｉ１１成分の投りｍは、一般に、例えば、
特定の投Ｌｉ形態、屯者の年令および患者の健）口につ
いて特定の活性成分のためのドイツ国薬局方（Ｄｅｕｔ
ｓｃｌ＋ｅｓ　Ａｒｚｎｅｉ＋ｎ１Ｌｔｅｌｂｕｃｈ）
　（Ｄ△［３）にＨｔｌ載される、最高および最低の投
りけである。し７かしながら、水性リポソーム分１１ｋ
　？企（□ｌ、より少呈の投与量で投与した７ｒＱ　Ｍ
成分が、それにもかかわらず、受容体へ行きかつ治療的
作用を７１成することができ、あるいは、より高い投Ｉ
ｊ甲の投！ｊのとき、望ましくない副作用を回避できる
という利点を有する。 ムラミルペプチ］・またはりボベプチ［型のリポソーム
カプセル化免疫王ジＪ〜レータ−のための好ましい投与
量は、約０．００１〜１０■／ｋｇ体重／投１ｊである
。ヒトガンマ・インターフェロンまたはＭＡＦ含有混合
物について、好ましい投！Ｊ品は１００〜１０００単位
のガンマインターフェロンまたはＭＡＦを含有するリポ
ソーム分散液約０．０］ｍ＃　　（ｋｇ体重当り）であ
る。ムラミルベフ゛チド類をガンマインターフェロンと
組み合わせて投与するとき、体重約７０ｋｇの人間へ適
用すべき最高の投与量はムラミＪレペフ′チド３マイク
ログラムお、上とドガンマインターフェロン１５００単
（☆を含有するりボソーム約ｌ　Ｑ　＋ｎｇ　（ｋｇ体
車ゝ１１す）であるものと考えられる。 カプセル化物質の最高および最低の投Ｉｊ星、水相中の
リン脂質の濃度ならびにカプセル化化合物の濃度は、臨
床試験において実験的に確立された結果に従って変化さ
一１！ることができる。 本発明し：１、好ま（７（ば、 （ａ）ｍが２を表わし、Ｒ１およびＲ２が上に定義した
１ｆｆｌりであ／）、×が（−＋　　Ｃ４−アルキし／
ン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、またはヒトｌｒｌキシ
置換Ｃ，−Ｃ，４−アルキレンを表わす式（１）のリン
脂質またＩＩ−その医薬的に許容されうる塩、（ｂ）Ｒ
３およびＲ４が仔いに独マＴに直鎖状の（Ｌ＋ｏ−Ｃｚ
ｏ−−アルカノイルまたはＣ，ｏ−Ｃ２ｏ−アルケノイ
ルを表わす式（ｎ）のリン脂質、（ｃ、）薬理学的活性
を有する化合物またはそれらの絹み合わセ、および、必
要に応して、ｐＨ７，２〜７．４に緩衝化した医薬的に
許容されうる担体溶液から成る医薬組成物に関する。 より好ましくは、本発明は、 （ａ）ｍが２を表わし、Ｒ，およびＲ２がにに定義した
ｊｍ幻であり、ＸがＣ２Ｃ４−アルキレンまたは（ｉ２
−０４−アルケニレンを表わす式（Ｉ）のリン脂質また
はその医薬的に許容されうる塩、（ｂ）Ｒ３およびＲ，
が互いに独立に直鎖状のＣＩＯｃｚｏ−アルカノイルま
たばＣｌ０−Ｃ２０−アルケノイルを表わす式（ｒｌ）
のリン脂質、（Ｃ）消炎剤および／Ｉｔ−た４ｊ：　ｔ
ｉｃ炎ノ、ｊ刑、抗ノ１物？ｒ、抗リーシュマニア１１
１″剤、抗腫瘍剤１１３１び免疫：［シュレータ−から
成る群より選択される化合物）トたはそれらのＩＪＩ　
ｉｔ合ね−０、および、必要に応しで、ｐＨ７，２〜７
．４に緩衝化した医薬的に許容され・うる担体溶液 から成る医薬組成物に関する。 本発明は、ことに、 （ａ）ｍが２を表わし、Ｒ３および［ン、が互いに独立
に１０〜２０の偶数（Ｉ＋、１の炭素原子をもつ直鎮状
のアルカノイルまたはアル／、−ノイルを表わし、ｘ　
ｔｉｔ：Ｃ２−Ｃ４−フルキし／ン例えばｌ、２−エチ
レンまたは１，３−プ１１ピレン、または０２−Ｃ，−
アルケニレン例えばビニレンを表わす武（１）のリン脂
質、またＧ、！その医薬的に許容されうる塩、（ｂ）Ｒ
：＋およびＲ４が１０〜２０の偶数個の炭素原子をもつ
直鎖状のＣｌｏ−Ｃ２ｏ−アルケノイルを表わす式（Ｔ
Ｉ　）のリン脂質、 （ｃ）消炎剤および／またば抗炎症剤および免疫モジュ
レータ−から成る群より選択される化合物またはそれら
の絹み合ね一ロ、および、必要に応じて、ｐｌ＋７．２
〜７．４に緩衝化した医薬的に許容され・）る担体？容
液 から成る医薬３、■代物に関する。 本発明は、とくに （ａ）ｍが２を表わし２、Ｉ？、およびＲ２が互いに１
１１いγに９−シス−ドデセノイル、９−シス−テトラ
デセノイル、９−シスーヘキ→Ｊ゛デセノイル、６−シ
ス−１６−トランス−１９−シス−１９−トランス−も
しくは１１−シス−オクタデセノイル、または９−シス
ーイコセノイルを表わし、Ｘが（〕２−Ｃ，−アルキレ
ン、例えば、１．２−エチレン、１，３−プロピレンま
たはＣ２−Ｃ６−アルケニレン例えばビニレンを表わず
式Ｎ）のりン脂質、またはその医薬的に許容されうる塩
、（ｂ）Ｒ３およびＲ１が互いに独立に９−シスードデ
セノイル、９−シスニーテトラデセノイル、９−シス−
ヘキサデセノイル、〔ｊ−シス−１６−トランス−１９
−シス　、９−１〜ランス−もしくは１１−シス−オク
タデセノイル、または９−シスーイコセノイルを表わす
式（１１）のリン脂質、（ｃ）消炎剤および／または抗
炎症剤、抗生物質、抗腫瘍剤および免疫モジュレータ−
から成る群より選択される化合物またはそれらの組み合
わせ、および、必要に応じて、ｐｌ＋７．２〜７．４に
緩衝化した医薬的に許容されうる担体溶液 から成る医薬組成物に関する。 ことに、本発明は、 （ａ）ナトリウムまたはニナトリウムーＮ−（］。 ］２−ジー９−シス−オクタデセノイル）　−５ｎ−グ
リセロ−３−ホスホエタノール〕　−Ｎ−ヒドロキシス
クシニルアミンあるいはす１−リウムまたはニナトリウ
ムーＮ−Ｃ１，２−ジー　（９−シス−オクタデセノイ
ル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスボエタノール）−Ｎ−
ヒドロキシグルタリルアミン、 （ｂ）１．２−シー　（９−シス−オクタデセノイル）
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、 （Ｃ）消炎剤および／または抗炎症剤、抗生物質、抗腫
瘍剤および免疫モジュレータ−から成る群より選択され
る化合物またはそれらの組み合わせ、および、必要に応
じて、ｐｌ＋７．２〜７．４に緩衝化した医薬的に許容
されうる担体溶液 から成る医薬組成物に関する。 高度の好ましい医薬組成物は、 （ａ、）ナトリウ台またはニナトリウム−ＮＴＩ：、１
゜２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）　−５ｎ−
グリセロ−３−ホスホエタノール）−Ｎ−ヒドロキシス
クシニルアミンあるいはナトリウムまたは一ナトリウム
ーＮ−（ｊ、２−シー（９−シス−オクタデセノイル）
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒド
ロキシグル多すルアミン、 （ｂ）１．２−ジー　（９−シス−オクタデセノイル）
　　−ｓ　ｎ−グリ−かロー３−ホスホエタノールアミ
ン、 （Ｃ）ジグ１１フ丁ノ、イノ、ピｌトフ゛１−１ソｌン
、マｆトマイシン、ンタＪノヒン、り゛り千ノマイシン
、り′ウノルビシン、ｔ・）−ソルビタン、エトボッｌ
−１Ｎ−アセチルムラミル−１，−アラニル−Ｌ）−イ
ソグルタミニルーｌ、−７ラニンー２−（１，２−シバ
ルミＥ・イル−３ｒｌ−グリセｏ−３−ヒｌ”　Ｌｌ　
−１”　ンホスボリルオキシ）−エチルアミｌ”、Ｎ−
アセチルムラミルー１．−アラニル−Ｉ）−グルタミン
酸＝（０丁−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジノマルミ
トイルー５ｎ−グリセ「１−３−ヒドロキシホスホリル
オキシ）−−ｑニチルアミド−−“−すｌ−リウム塩、
Ｎ−アセ千ルー１〕−ムラミルーＩ、−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン−すトリウＪ、塩、Ｎ−アセチルデスメ
チル−ムラミル−Ｉ、−７ラニルーＩ〕−イソグルタミ
ン−ナトリウム塩、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−グルタミン−α−ｎ　−メチルエステル、Ｎα
−（Ｎ−アセナルムラミル−■、　アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニルール−Ｎ丁−ステ了ロイルーＬ−リシン、
ｆｉ　−０−ステアロイル　Ｎ　アセチルノ、ラミルー
ｌ、−アラニン−ｒ）イソグルタミンおよびリンフ才力
インから成る群よりｉバ択される化合物またはそ拍らの
絹み合わ・口、お（１どト、必要に応して、ｐＨ７，２
〜７．４に緩衝化した製薬学的に許容されうる担体溶ン
夜 から成る医薬組成物である。 ことに好ましい医薬組成物は、 （ａ）ナトリウムまたはニナトリ■”ツム−Ｎ−（１゜
２−ソー９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリセ
ロ−３−ホスホエタノール］−Ｎ−ヒドロ；トシスクシ
ニルアミンあるい番４ナトリウムまたは一−−ノ′トリ
ウムーＮ−（１，２−ジー　（９−シスオクタデセノ・
イル）−ｓ　ｎ−グリセｌ］−３−ホスホエタノール〕
−Ｎ　ヒドロキシグルタリルアミン、 （ｂ）１．２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）−
５ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、 （Ｃ）ジクロフＴ−ノ゛ツク、ピルプロフェン、マ・イ
トマイシン、ソタラヒン、ダウノルビシン、ダウノルビ
シン、１−１−ソルビタン、エトポジ１２Ｎ−アセチル
ムラ陀ルーｌ、−７ラユルー１）−イソグルタミニルー
ｌ、−アラニン−２−（１、２ジパルミトイル− スホリルオキシ）　−コニチ月・アミＩ、ナｌーリ１シ
１、−Ｎ−アセチル−１）−ムラミル　］］８ーアラニ
ルーｌ〕ーイソグルタミンナトリウム−Ｎ−アセチルデ
スメチルムラミル−Ｉ，−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン、精製された天然または組み換えヒ［ガンマインター
フェロン、インターロイキン２、ならびに抗原またはミ
トゲンによる刺激後に肺臓または抹消皿液からのヒト１
゛−リンパ球の培養物から得られかつマクロファージ活
性因子（ＭＡＦ）の高い百分率により特徴づけられる化
合物から成る群より選択される化合物また（３１それら
の川の合わせ、および、必要に応じて、ρ１１７．２〜
７．４に緩衝化した医薬的に許容されうる担体溶液 から成る医薬組成物である。 最も好ましい医薬組成物は、 （ａ）すｌ・リウムまたｂま丁ナトリウム−Ｎ−（　１
　。 ２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）　−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒ「ロー１−シ
スクンニルアミンあるいはすｌ・リウムまたはニ．ナト
リウム−Ｎ−（１２−ジー　（９−シス−オクタデセノ
イル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホス７１マエタノール）
−Ｎ−ししロキシグルタリルアミン、 （ｂ）１．２−−ジー（９−シス−オクタデセノイル）
　−ｓｎ−クリセロ−３−ホスホエタノールアミン、 （ｃ）Ｎ−アセチルムラミル−１７−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミニルーＩ、−アラニン−２−　（１　。 ２−ジパルミトイル−ｓｎ−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミド、ナトリウム−Ｎ−アセチル−Ｄ−
ムラミル−１７−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、ナＩ
ーリウムーＮーアセチルデスメチルムラミル−し−アラ
ニル−Ｄ−グルタミン、精製された天然またはＳ、■み
換えヒトガンマインターフェロンから成る群より選ＩＲ
される化合物またはそれらの糾み合わ口、お、ｌ、び、
必要にＬｉ’、；　１．；’で、ｐｌ＋７．２〜７．４
に桜ｊ◆１化Ｕ７た医二！４的に許容されうる相体ンギ
Ｉンｆ１む から成る医：ｉ９！絹成物である。 本発明し、１、また、代（１）および代（１１）の合成
リン脂質と、必要に応じて、ホスファチジルコリン、ホ
スファチジルセリン、ホスファチジルイノシ１−−ル、
ホスファチジルグリセロール、カルジオリピンオりよび
、必要に応じて、コレステロールおよびその誘導体から
成る群より選択される脂質との混合物、特にリン脂質（
１）対リン脂質（ＩＴ）の比が約１０対９０〜約５０対
５０モル％である混合物に関する。３０対７０モル％の
比は特に好ましい。これらの混合物は成分（Ｃ）〔薬理
学的活性を有する化合物またはそれらの／ｆ１合物１を
含有する水相中でのりボッ−１、の１！、１製に４１川
である。 本発明は、１Ｖた、１１１１述の医薬組成物ｉＥたばｉ
ｉｉ　ｉホの混合物の調製方法にも関する。前記方法は
、（ａ）式（１）および式（ＴＩ）のリン脂質と、薬理
学的活性を自するｉ１１油性化合物またはそれらの／Ｉ
Ｌ合物と、必要に応して、前述の天然源からの脂′αと
から成る均質混合物を調製し、そして、必要乙、″：　
Ｌ６　（、；て、このようにして得られた均質混合物を
水相中にう）　ｆＢ！させるか、あるいは、（ｂ）式（
１）および式（１■）のリン脂質と、必要に応して、前
述の天然源からの脂質とから成る均質混合物を調製し、
そして、必要に応して、ごうじて得られた均質混合物を
、薬理学的活性を有する親水性化合物またはそれらの混
合物を含有する水相中に分散させ、そして、必要に応じ
て、こうして得られた分散液をｐｌ＋７．０〜７．８に
緩衝化し、そして、所望により、カプセル化されていな
い脂質および／または薬理学的活性を有する化合物を水
相から分離しおよび／またはこうして得られたリポソー
ムを濃縮するかあるいは水相から分離する ことを特徴とする。 均質混合物し、ｌフィルムまたは凍結乾燥物の形成によ
り調製される。 フィルムは、方法（ａ）に従い、式（１）および式（Ｉ
Ｉ）のリン脂質と親油性化合物またはそれらの混合物と
、必要に応して、前述の天然源からの脂質とを溶解する
か、あるいは方法（ｂ）に従い、弐Ｎ）および武（］１
）のリン脂質と、必要に応じて、前述の天然源からの脂
質とを有機溶媒中に溶解し、そして前記ン容媒をストリ
ッピングすることによって調製される。 適当な溶媒の例は、次の通りである。非置換または置換
の（例えばハｌ−１ゲン化された）脂肪族または環式脂
肪族の炭化水素例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、
塩化メチレン、またはクロロホルム、アルコール例えば
メタノールまたはエタノール、低級アルカンカルボン酸
のエステルまたはアミド例えば酢酸エチルエステルまた
はジメチルホルムアミド、またはエーテル例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、ま
たはこれらの溶媒の混合物である。有機溶媒は、引き続
いて、真空好ましくは高い真空の適用によす、あるいは
不活性ガス例えば窒素で噴き出ずことによってストリッ
ピングする。 凍結乾燥物は、米国特許第４，３１１．７１２号Ｃコ記
載さ、）′ｌている方法により、方法（ａ）に従い、式
（１）および武（１１）のリン脂質および薬理学的活性
を有する親油性化合物またはそれらの混合物を有ａ熔媒
中に溶解するか、あるいは方法（１））に従い、武（１
）および式（１１）のリン脂質を有機溶媒中に溶解する
ことによって形成する。適当な溶媒は、凍結乾燥法の温
度において式（１）および式（１１）のリン脂質と一緒
に固体の形態であり、そして０℃より高い融点を有する
もの、例えば、氷耐酸、ヘンゼンまたはジオキリン、特
にｔ−ブタノールである。 均質混合物は、低沸点有機溶媒例えばクロロホルム中の
式（１）および式（ＩＴ）のリン脂質の溶液およびカプ
セル性材料の）客演を噴霧乾燥することＧによって調製
することもできる。粉末がこの方法で得られる。 均質混合物中のリン脂質成分日）対リン脂質成分−１）
のＩｔ；　Ｉｔ、Ｌ、ＴＩＴ：’　Ｉ　Ｏ：　！］　０
へ−５０：　５０モル％である。：（０：　７０十ル％
のｔｌ；　ｌ：ｔり酉ｔｈｔ、い。 リン脂質（＋　）　に、１、ｉ’ト（１１）の合）ｉｌ
ｈｆで削−２ｌ：カプセル化物ｌ′ｌ（カンマ・インタ
ー）、−ＩＩン）のヒル１（７）Ｉｎの比は、Ａ、’−
１０，ｆ１００１−０．　ｌ　：　１．０、ｋ（；ｔＬ
。 くは０．００５へ０．Ｃ目：　（１，ｌ　’ｒあン）。 分１１（は、リン脂’Ｃ１（自お、ｌ、（ド（１１）お
、１、び薬理学的活性を有“４るイｌ　７１１＋　ｌ”
ｌ化、）・物ｉ（遡たＩＩぞ１＋らの親油性１１を合物
を）Ｊ’　？Ｊ、（、」）に（ｒｆっで添加し、た水性
相を機械的に攪ｔ’ｔ’　（ＩＩＩｋ＜最、攬（′１゛
、渦ミ４−リー（Ｖｏｒｔｅｘ　ｍ１ｘｅｒ）１−Ｊる
、ｒ−と４１ｍよって実ｌ１１！！する。力性（ｂ’）
？二従い、薬理学曲部１ゾ１をｈ“４る２１Ｌ水１ノ１
化合物またはそれらの１１？合物を含有する水１ノＦ相
を、リン脂質（１）および（１］）の均質／［Ｌ召物に
添加する。 小さいリボソーＪ５、大きいリボソー１１．１ｊ薫−ラ
メラの（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ）リポソームまた番、
トンルチうメラのリボソーＪ、の７［ｌ！、召物ｉ、ｌ
ｉ、　Ｉ／１部のエネルギーを加えないで高速ｅ自発的
４．＝形成する。水１）１分ｔｌ＆液の合計車ｈｔＣ，
ｒ関り、（、はばＯ，１〜４０車ｊｄ　！＋６、好（５
つ） ｉ［、＜１１２〜２０重ｈｔ％の均質混合物を水１）］
相中に分散さ一１ノイｌ　＋−（’：かできる。、二の
よ）な分ｉＩＶ液は１、＼ｉ′、に、’ｌｉｉ’（Ｔ約
１マイク目十ル／　ｍ　ｌ：　Ｌ、１希釈する、−＾か
−（へろ。５での、１りなＩ鳳１ミソ−１、の分散液（
、！、脂′ｄの１マイクＩＩ士ルにつき番、［は２、５
７・イクｒ］干ル（２）水相全曲（がしている。 ＋１１・な１）口ｌ’　ｆ、：　ｉ、ｌ：　ｌス１ｉ　
＞、（ｉ）Ｉの水＋Ｉ１分ｊ１ヤ液し１、い（はｐＨ７
，０〜７．　ｌｌ　、　ｌ（、＋しくはｐＨ７，２−７
，４に緩衝化−４る。 ル（１：　Ｌ、、　＜　＋１１．うｌ　ｔｉｅ　ｉｆ　
ｐＨ７，２〜７４を自する水相中Ｃ実施・１−る。 ］ｌ／大　（ａ）１．ｌ、観ン山慴の水イ・）容（／Ｉ
化名物（例え（、］、イＩＪ　？＋ｉ　４ノＩＪ証）ミ
ルトリペゾ千１）４リボソー１．１１弓５′カプセル化
′４イ）場合乙、−々酉＋ｙ　＋−，い。 ノ」−法（１））は、親水１’ｌの水工ン容性化合物（
例えば、ソタラヒン）トたは細胞増殖（ｒ）１制＋’ｌ
化合物例えｉ；ｆ　ｌリソＡスソアミト）をリボ゛ノー
ｌ、中にカブむル１）、４る陽、ｉ；、　１．二好まし
い。 リボソーＪ、の形態の本発明ζ、′、、Ｅる医薬計１成
物の訣１製は、リボソーＪ、を調製する当業界においで
公知のｉ１！！の／Ｊ−’／）：で、例オば、超音波処
理Ｃ二より、ン１（ｆｉｏ） 入江または逆用７ｇ発に、↓幻実施することもできる。 分散工程は、６０°（ｊλ）下の温度、好ま１〜＜＋；
を室温において実施する。カプセル化さＪまた物質が潜
在的に温度に対ｒ、、−’ｃ感受性である場合には、分
１１＋は冷却しながらおよび、必要にｌ、ｔ、して、不
活１ノ１気体の雰囲気中で、例えば、窒素また１ｍアル
ゴンの雰囲気中で実施４イ）。 得られるリボソート、は、安定剤例えばマンニットまた
はラクト−スを協力１１シてから、水相中で数週間後ま
たは数か１１間後まで貯蔵安定１ノＦとする、二とがで
きる。 形成されるリボソーＪ、の大きさＣ９１、なかでも、活
性成分および脂質成分の構造、水性分１１シ液中のこれ
らの成分の／！１合札およびこれらの成分の濃度に依存
する。こうし７で、例えば、脂質成分の濃度を増加する
かあるいは残少することＣ４１よって、小さいリボソー
Ｊ、才たは大きいリポソームの含量が高い水相が？ト成
する。 大きいりボッ−Ｊ、と小さいリポソームとの分βｉｌｌ
は、慣用の分離法、例えば、超遠心機中の大きいリボソ
ートの沈トイ、ゲル濾過または直線状の孔のフィルター
を通−４押出しによって実ｈｉ！ｉする。例えば、５，
０（１０〜４０．ＯＯＯＸｇの重力場に等しい悟性力を
）１−する回転基においで、例えば、５〜６０分間、遠
心すると、大きいりボッ−１、が容器の底に堆積し７、
−ツノ小さいリポソームは分散してとどまり、そしてデ
ンカンテーション６二二より）骨素１（することができ
る。遠心を反復した後、大きいリポソームと小さいリボ
ソーＪ、とは完全に分離される。 好ましくは、／、−法（ｂ）４こ従い、水相が非カプセ
ル化水不溶１ノ１の化合物また（よ医蘂を含有する場合
には、リポソームを水相から分離する。ことに、水溶１
）［−抗１１１１Ｍ剤例えばシフ１１フオスフアミ１゛
のような−Ｊ′ルキル化剤は、濾ｉ渦、限外濾過、透析
により、あるいは遠心により分離して、非カプセル化化
合物により引き起、こされる偶発的な副作用を防１１ず
べきである。リポソームの分画をｐＨ７，２〜７、４　
Ｌ：”−緩衝化した担体溶液、例えばｐｌ＋７．２〜７
．４に緩衝化した無菌の等張塩化ナトリウＪ、溶液と混
合する、二とができる。 水相中の直径が６．（ｌｘｌＱｌｒ＋１より大きいリポ
ソーム例えば大きいマルチラメラのリボソー１、は、ゲ
ル濾過、例えは、ヒファロース（Ｓｅｐｌ＋ｒｏｓｅ）
　ｊＦたはセファクリル（ＳｅＩ＋ｈａｃｒｙｌ）を相
体とするゲル濾過により分離することができる。 直線状のｆＬのフィルター、例えば、孔の的径が約１．
ＯＸ　Ｉ　Ｏ””−１，ＯＸ　Ｉ　Ｏｏ−１Ｉのアクロ
ディスク（Ａｃｒｏｄ　１ｓｃ）、ヌクレオボア（Ｎｕ
ｃｌｅｏｐｏｒｅ）またはポリカーボネート型の膜フィ
ルターを約０．１〜１．５バールおよび約２０ｍｊ！／
時間の濾過速度において通ず押出しにより、リポソーム
の特定の均一な大きさの分布が得られる。 水相中のリポソームの形成およびその含量は、それ自体
公知の方法において、種々の物理的分析法により、例え
ば、電子顕微鏡を使用する凍結破壊試料および薄い切片
の顕微鏡検査により、Ｘ線回折により、動的光散乱によ
り、分析様超遠心機を使用する濾液の質Ｉ？！決定に６
１ミりお、ｌび、ことに、例えば、核磁気共１！（３ス
ベク１−ル（’　Ｉ＋　、　１３Ｃおよび３１ｐ）を使
用する分光分析により検出することができる。 式（１）の合成リン脂質は公知である。中間体としての
前記リン脂質の調製は、欧州特許出願第５６９９２吋に
記載されている。 式（１１）の合成リン脂質はずべ゛ζ公知である。 それらの一部は市販されている〔アバンチ（＾ｖａｎｔ
ｉ）、フル力（Ｆｌｕｋａ）　、セルハ（Ｓｅｒｖａ）
　、シグマ（Ｓｉｇｍａ）　）。 前ｉホの医薬、ことに消炎剤、抗リウマチ剤、抗リーシ
ュマニア症剤、抗真菌剤、抗生物質または抗腫瘍剤は、
すべて知られており、例えば、メルク・インデックス（
ＭＥｌ？Ｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）第１０版に記載されている
。 式（Ｖ）のムラミルペプチドの調製は、英国特許１，５
７０．６２５号明細書および欧州特許出願２５，４９５
号および同第２１　、３６７号に記載されている。リボ
ペプチド型の免疫モジュレータ−は、また、公知であり
、欧州特許出願１１４，７８７号および欧州特許明細書
３３０号に記載されている。 精製された天然または５１１１み換えガンマインターフ
ェリンは、欧州特許出願６３，４８２号、同第７７　、
６７０号、同第８３，５４０号、同第８９，６７６号、
同第９５．３５０号、同第９９，０８４号、同第１１０
，０４４号、同第１１２，９７６号または同第１２１，
１５７号、英国特許２，１０７，７１８号明細書ならび
に国際（ＰＣＴ）出願（ＷＯ）８３／４０５３号または
ＷＯ３４１０２１２９号に記載されている。 精製されたインター＋：ｒ−（キン２の調製は、欧州特
許出願１０６．１７９叶および米国特許明細書４．４４
８，８７９号に記載されている。 ｐＨ７，０〜７．８の緩衝液は、好ましくは、リン酸二
水素塩／リン酸−水素塩の平衡（ＫＨｚＰＯ４／Ｎａ２
１１ＰＯ４）に基づく無菌のリン酸塩緩衝液である。こ
れらの緩衝液の調製は標【Ｖのマニュアル、例えば、「
ヘイガーの製剤の実施のハンドブック（Ｈａｇｅｒ’ｓ
　Ｈａｎｄ−ｂｕｃｈ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔ
ｉｓｃｈｅｎ　Ｐｒａｘｉｓ）　Ｊ　、スプリンガー・
フェルラーグ（Ｓｐｒｌｎｇｅｒνｅｒｌａｇ）　、Ｖ
ｏｌ、　ｌ、３５７−３５９ヘージに記載されている。 ことに、無菌のｐＨ１，２の等張力ルシウム不含緩衝液
〔ダルベツコ（Ｄｕ　Ｉ　ｂｅｃｃｏ）　）またはバン
クの均衡塩溶液（）ｔａｎｋ’ｓ　Ｂａ１ａｎｃｅｄ　
５ａｌｔ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）　ＣＭ、　Ａ、バイオプ
ロダクツ（Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）　、米国マリ−ラ
ンｌ州つオークスビレ〕を使用する。 次の実施例により本発明を説明する。これらの実施例し
１、本発明の範囲を限定するものではない。 温度はセ氏である。 実施例士 （ａ）丸底フラスコに、ニナトリウム−Ｎ−（Ｌ２−ジ
ー（９−シス−オクタデセノイル）　−ｓｎ−グリセロ
−３−ホスホエタノール）−Ｎ−ヒドロキシスクシニル
アミン８４．７０■（０，０９８ミリモル）および１．
２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）＝ｓｎ−グリ
セロー３−ホスホエタノールアミン１６８．　］Ｏｍｇ
　（０，２２６ミリモル）を十分な量のｔ−ブタノール
中に、両方の脂質が溶解するまで、溶解する。溶液を無
菌条件下にアクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ　＠　）
フィルター（２，Ｏｘ　ｌ　Ｏ−７ｍ）で濾過し、そし
て無菌のバイアル中に充てんする。 このバイアルを一４５℃で凍結する。真空を凍結バイア
ルに適用し、そして室温に到達するまでに溶媒を除去す
る。このバイアルを不活性気体の雰囲気例えばフルー１
ンの雰囲気の下に密閉する。 前述の脂質成分の凍結乾燥物を含有するこのバイアルに
、無菌のリン酸塩緩衝化（ｐｉｆ　７．２〜７．４）カ
ルシラ１、不含塩化ナトリウＪ、溶液〔ダル−・）：２
（Ｄｕｌｈｅｃｃｏ））　　Ｃ４ｇ　／　ｊ！の濃度で
ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）を含有する
）２、５ｒｒｖを無菌の注射器で添加する。次いで、バ
イアルを１０分間標準化実験室用振〈静器〔ポルテック
ス（νｏｒｔｅχ）、速度６〕　トで振盪し、そし７て
遠心機に入れる。約４０．０ＯＯＸ　ｇの重力場で約６
０分間遠心後、１−澄み液をデカンテーションする。こ
のリボソーＪ、の分散液を０．８５％の無菌のリン酸塩
緩衝化（ｐＨ７，２〜７．４）塩化ナトリウム溶液〔ダ
ルベツコ（Ｉｌｕｌｂｅｃｃｏ））　２、５　ｍｊ！中
に再懸濁する。ト澄み液がドキソルビシン不含となるま
で、遠心および再懸濁を反復する。得られたリポソーム
分散液は非経口的投与に適する。 以１：ン白 （１））す−シーリーラ蓼（ニーＮ＝、　、−Ｃ−１，
−ユ？−二一ンニー（−！ｌ！ｆ１ンーアーよ一ン−の
調製 １．２−シー（９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホエタノールアミン２００．６■（
２７０マイクＩコモル）を、窒素の下で乾燥し、そして
高、１′ｆ空ドで２時間放置する。この乾燥した脂質を
、無水：１ハク酸５４■（５４０マイクロモル）を含有
する新しく仄留したピリジン１０ｍ１中に溶解する。こ
の反応混合物を窒素の雰囲気中で５５℃において２時間
攪拌する。過剰のピリジンを減圧−ドの蒸発Ｇこより除
去し、そして残留物をクロロホルム−メタノール−０，
５８％塩化ナトリウム水溶液（１：　２　：　０．８　
ｖ／ｖ）の混合物中に懸濁することにより過剰の無水コ
ハク酸を加水分解する。ｌ容量のクロロボルムおよびＩ
容量の０．５８％塩化ナトリウム水溶液の混合物の添加
後、生成物を分配により抽出する。下の相をクロロポル
ｌ、−メタノール−０，５８％塩化すトリウム水溶液（
３：　４８　：　４７ｖ／ｖ）の混合物で３回洗浄する
。溶媒を回転先発により除去し、そして残留物をクロ１
１ホルト中に再懸濁する。Ｒｆ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）
　　シリカリール６０の板）：　０．３７５（り１１０
ボルム、メタノール、水−６５／２５／４）　　、　Ｔ
ＪＶ　：２５４．６　ｎｍ　（広い）；融点１５４℃。 実施例−？ 実施例１と同様のノ青）：　Ｃ，：よね、−千トす・’
ｔｌ、−Ｎ−（１，２−シー　（（）−シス−オクタデ
セノイル）−ｓｎ−グリ上１′１−３−ホスホエタノー
ル）−Ｎ−ヒト【１キシスクシニルアミン８４．７０■
（０，０９８ミリモル）および１，２−ジー（９−シス
−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリセＬ１−３−ポスホ
エタノールアミン１６８．１０■（０，０２２６ミリモ
ル）およびＮ−アセチル−■、−ムラミルー］、−アラ
ニルーＤ−イソグルタミンーナトリウ１、塩０．１■〜
ｌＯ■までまたはＮ−アセチルデスメチルムラミル−し
−アラニル−【）−イソグルタミン−ナトリウム塩０．
１■〜１０■までまたは１１１み換えヒトガンマインタ
ーフェ１．Ｉン〔欧州特許出願（Ｅ　Ｔ’　−Ａ　＞−
１２１，１５７号（キョウワ・ハノコウ・コウギョウ・
カンパニー）に従い得ることができる）　１０００〜１
００．０００単位または前記の絹み換えヒＩ〜ガンマイ
ンターフェロン１０００〜１００，０００単位とナトリ
ウム−Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−１，−アラニル−
［）−イソグルタミンまたはすトリウム−Ｎ−アセチル
デスメチルムラミル−１，−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン５０〜２００μｇとの組み合わせを含有する水１’
ｌリポソーム分散液を調製する。 実施例−別 （ａ）丸底フラスコに、ニーナトリウム−Ｎ−（１゜２
−ジ　（９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリセ
ロ−３−ホスポエタノール〕−Ｎ−ヒ１゛′「１キシス
クシニルアミン８４．７０■（０，０９８ミリモル）お
よび１，２−ジー　（９−シス−オクタデセノイル）−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン１６８．
１０■（０，２２６ミリモル）を十分な量のｔ−ブタノ
ール中に、両方の脂質が溶解するまで、溶解する。溶液
を無菌条件Ｆにアクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）フ
ィルター　（２，Ｏｘ　］　０　７ｍ）で濾過し、そし
て無菌のバイアル中に充てんする。このバイアルを１７
５０ｒｐｍ（回転／分）で回転Ｕ２、そして、精製濾過
した（１バールの圧力において）屹燥窒素の流れの中で
溶媒を除去する。このバイアルを６、ＯＸ］０−”ミリ
バールの高い真空で排気する。 このバイアルはアルゴンの不・活１１気体の雰囲気中で
安定である。 前述の脂質成分の薄いフィルムをＮ有するこのバイアル
に、無菌のリン酸塩緩衝化（ｐＨ７，２〜７．４）カル
シウム不含塩化ナトリ♂ツム／８液〔ダルベア　’：１
　（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）　）　　（２ｇ　／　１の濃度
でジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）を含有す
る）２、５ｍ／を無菌の注射器で添加する。次いで、バ
イアルを１０分間標準化実験室用振盪器〔ポルテックス
（νｏｒ　ｔｅχ）、速度６〕上で振盪し、そして遠心
機に入れる。約４０，０ＯＯＸ　ｇの重力場で約６０分
間遠心後、−ト澄み液をデカンテーションする。このリ
ポソームの分散液を０．８５％の無菌のリン酸塩緩衝化
（ｐＨ１，２〜７．４）塩化ナトリウム溶液〔ダルベツ
コ（Ｄｕｌｈｅｃｃｏ））　２、５　ｍ７！中に再懸濁
する。これは非経口的投りに適する。 実施倒す （ａ）丸底フラスコに、Ｎ−アセチルムラミル−］］７
−アラニルーＤ−イソグルタミニルーＬアラニン−２−
（１，２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３−ヒド
ロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド（欧州特許明
細書２５，４９５号に従って調製づ−る）０．１■、ニ
ナトリウムーＮ−（１，２−ジー　（９−シス−オクタ
デセノイル）−ｓｎ−グリセ１コー３−ホスホエタノー
ル）−Ｎ−ヒドロキシスクシニルアミン８４．７０■（
０，０９８ミリモル）および１．２−シー（９−シス−
オクタデセノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタ
ノールアミン１６８、１０■（０，２２６ミリモル）を
十分な量の無菌のｔ−ブタノール中に、全脂質が溶解す
るまで、溶解する。この溶液を無菌条件下にアクロディ
スク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ　Ｏ）フィルター（２，Ｏｘ　
１０−’ｍ）で濾過し、そして無菌のバイアル中に充て
んする。 このバイアルを１７５０ｒｐｎ＋で回転し、そして、精
製濾過した（１バールの圧力において）乾燥窒素の流れ
の中で溶媒を除去する。このバイアルを６．０ＸＩＯ−
２ミリバールの高い真空で排気し、そしてアルゴンの不
活性気体の雰囲気中で密閉する。 ｔｉＫ−の成分の薄いフィルムを含有するこのバイアル
に、無菌のリン酸塩緩衝化（ｐｌ＋７．２〜７．４）カ
ルシウム不含塩化ナトリウム溶液〔ダルベツコ（Ｉｌｕ
ｌｂｅｃｃｏ））　　１０　ｍｊ！を無菌の注射器で添
加する。 次いで、バイアルを１０分間標準化実験室用振盪器〔ポ
ルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）、速度６〕上で振盪する。 得られるリポソームの分散液は４℃で貯蔵安定性であり
、そして非経１−１的投与に通ずる。 ス隻ｆＬＬ （ａ）九ｍフラスコに、Ｎ−アセチルムラミル−■、−
アラニルーＤ−イソグルタミニルーＩ７−アラニン−１
−（１，２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３−ヒ
ドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド（欧州特許
明細書２５，４９５号に従って調製する）０．１■、ニ
ナトリウムーＮ−（１、ｌ−ジー（９−シス−オクタデ
セノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール）
−Ｎ−ヒドロキシスクシニルアミン８４．７０■（０，
０９８ミリモル）および１．２−ジー（９−シス−オク
タデセノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノー
ルアミン１６８．１０呵（０，２２６ミリモル）を十分
な量の無菌のｔ−ブタノール中に、全成分が溶解するま
で、溶解する。この溶液を無菌条件下にアクロディスク
（Ａｃｒｏｄｉｓｃ　Ｏ）フィルター（２，ＯＸ　ｌ　
Ｏ−’ｍ）で濾過し、そして無菌のバイアル中に充てん
する。 このバイアルを一４５℃で凍結する。真空を凍結バイア
ルに適用し、そして室温に到達すまるでに溶媒を除去す
る。このバイアルをアルゴン不活性気体の雰囲気の下に
密閉する。 前述の成分の凍結乾燥物を含有するこのバイアルに、無
菌のリン酸塩緩衝化（ｐＨ７，２〜７．４）カルシウム
不含塩化ナトリウム溶液（ダルベツコ（Ｉｌｕｌｂｅｃ
ｃｏ））　　１０ｍｎを無菌の注射器で添加する。 次いで、バイアルを１０分間標準化実験室用振盪器〔ポ
ルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）、速度６〕上で振盪する。 得られるリポソームの分散液は４℃で貯蔵安定性であり
、そして非経口的投与に適する。 実施例〔ｊ 実施例４．（たは５と同様の方法により、Ｎ−アセチル
ムうミル−１，−アラニル−■）−イソグルタミニルー
Ｉ、−γうニン−２−（１，２−シバルミトイＪレ−５
ｌ’ｌ−グリセ１１−３−ヒドロキシン１マスホリルオ
キシ）　　ｌチルアミｌ−Ｏ，Ｉへ１０■、−十トリｌ
ｌ１１．、−Ｎ−（１，２−ジー（９−ソスーオクタデ
セノイル）−８ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール）
−Ｎ−ヒドロキシスクシニルアミン８４．７０キ（０，
０９８ミリモル）および１，２−シー（９−シスーオク
タデセノ・イル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノ
ールアミン１６８．１０ｍｇ　（０，２２ｒｉミリモル
）を含有するリポソーム分散液を調製する。 実施例−７一 実施例１と同様の方法により、二すｌ−リウム−ｔｌ−
（１、２−シー　（９−シス−オクタデセノイル）−５
ｎ−グリセロ−３ヘホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキ
シグルタリルアミン８６．３■（０，０９８ミリモル）
および１．２−ジー（９−シス−オフタデセノイル）−
ｓｎ−グリセＣ７−３、−ホスホエタノールアミン１Ｇ
８．１■（０，０２６ミリモル）およびＮ−アセチル−
１，−、−ムラミル−■、−アラニルーＤ−イソグルタ
ミン−すトリウム塩０．１■〜１０■’ｒＥ　タ＆；ｔ
：　Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ　−アラニ
ル−１）−イソグルタミン−ｔ−トリウム塩０．　ＩＩ
■〜１０■を含イＪするリボソーＪ、分散液を特徴する

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I ） （式中、ｍは２または３を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２
   は互いに独立にアルキル、アルケニル、またはアシルを
   表わし、各々は１０〜２０個の炭素原子を有するものと
   し、Ｘは直接結合Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキレン、Ｃ＿２
   −Ｃ＿４アルケニレン、ヒドロキシ置換Ｃ＿１−Ｃ＿４
   −アルキレンまたはヒドロキシ置換Ｃ＿２−Ｃ＿４−ア
   ルケニレンを表わす） のリン脂質またはその医薬的に許容されうる塩、（ｂ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼（II） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は１０〜２０個の炭素原子
   および１〜２つの二重結合を有する飽和または不飽和の
   カルボン酸のアシル基を表わす） のリン脂質、 （ｃ）薬理学的活性を有する化合物またはそれらの混合
   物、および、必要に応じて、 （ｄ）ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、
   ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロ
   ール、カルジオリピンおよびコレステロールおよびその
   誘導体から成る群より選択される脂質、および、必要に
   応じて、ｐＨ７．０〜７．８の緩衝化した医薬的に許容
   されうる担体溶液、および、必要に応じて、医薬的に許
   容されうる添加剤 から成ることを特徴とする医薬組成物。 ２、（ａ）ｍが２を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２が特許
   請求の範囲第１項において定義した通りであり、ＸがＣ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキレン、Ｃ＿２−Ｃ＿４−アルケニ
   レン、またはヒドロキシ置換Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキレ
   ンを表わす式（ I ）のリン脂質またはその医薬的に許
   容されうる塩、 （ｂ）Ｒ＿３およびＲ＿４が互いに独立に直鎖状のＣ＿
   １＿０−Ｃ＿２＿０−アルカノイルまたはＣ＿１＿０−
   Ｃ＿２＿０−アルケノイルを表わす式（II）のリン脂質
   、 （ｃ）薬理学的活性を有する化合物またはそれらの組み
   合わせ、および、必要に応して、ｐＨ７．２〜７．４に
   緩衝化した医薬的に許容されうる担体溶液から成る特許
   請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、（ａ）ｍが２を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２が特許
   請求の範囲第１項において定義した通りであり、ＸがＣ
   ＿２−Ｃ＿４−アルキレンまたはＣ＿２−Ｃ＿４−アル
   ケニレンを表わす式（ I ）のリン脂質またはその医薬
   的に許容されうる塩、 （ｂ）Ｒ＿３およびＲ＿４が互いに独立に直鎖状のＣ＿
   １＿０−Ｃ＿２＿０−アルカノイルまたはＣ＿１＿０−
   Ｃ＿２＿０−アルケノイルを表わす式（II）のリン脂質
   、 （ｃ）消炎剤および／または抗炎症剤、抗生物質、抗リ
   ーシュマニア症剤、抗腫瘍剤および免疫モジュレーター
   から成る群より選択される化合物またはそれらの組み合
   わせ、および、必要に応じて、ｐＨ７．２〜７．４に緩
   衝化した医薬的に許容されうる担体溶液 から成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ４、（ａ）ｍは２を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２は互い
   に独立に１０〜２０の偶数個の炭素原子をもつ直鎖状の
   アルカノイルまたはアルケノイルを表わし、ＸはＣ＿２
   −Ｃ＿４−アルキレンまたはＣ＿２−Ｃ＿４−アルケニ
   レンを表わす式（ I ）のリン脂質、またはその医薬的
   に許容されうる塩、 （ｂ）Ｒ＿３およびＲ＿４が１０〜２０の偶数個の炭素
   原子をもつ直鎖状のＣ＿１＿０−Ｃ＿２＿０−アルケノ
   イルを表わす式（II）のリン脂質、 （ｃ）消炎剤および／または抗炎症剤および免疫モジュ
   レーターから成る群より選択される化合物またはそれら
   の組み合わせ、および、必要に応じて、ｐＨ７．２〜７
   ．４に緩衝化した医薬的に許容されうる担体溶液 から成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ５、（ａ）ｍが２を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２が互い
   に独立に９−シス−ドデセノイル、９−シス−テトラデ
   セノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、６−シス−、
   ６−トランス−、９−シス−、９−トランス−、もしく
   は１１−シス−オクタデセノイル、または９−シス−イ
   コセノイルを表わし、Ｘは１，２−エチレン、１，３−
   プロピレンまたはビニレンを表わす式（ I ）のリン脂
   質、またはその医薬的に許容されうる塩、 （ｂ）Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに独立に９−シス−ド
   デセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シス−
   ヘキサデセノイル、６−シス−、６−トランス−、９−
   シス−、９−トランス−、もしくは１１−シス−オクタ
   デセノイル、または９−シス−イコセノイルを表わす式
   （II）のリン脂質、（ｃ）消炎剤および／または抗炎症
   剤、抗生物質、抗腫瘍剤および免疫モジュレータ−から
   成る群より選択される化合物またはそれらの組み合わせ
   、および、必要に応じて、ｐＨ７．２〜７．４に緩衝化
   した医薬的に許容されうる担体溶液 から成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ６、（ａ）ナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ−〔１，
   ２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリ
   セロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキシスクシ
   ニルアミンあるいはナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ
   −〔１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキ
   シグルタリルアミン、 （ｂ）１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
   ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、 （ｃ）消炎剤および／または抗炎症剤、抗生物質、抗腫
   瘍剤および免疫モジュレーターから成る群より選択され
   る化合物またはそれらの組み合わせ、および、必要に応
   じて、ｐＨ７．２〜７．４に緩衝化した医薬的に許容さ
   れうる担体溶液 から成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ７、（ａ）ナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ−〔１，
   ２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリ
   セロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキシスクシ
   ニルアミンあるいはナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ
   −〔１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキ
   シグルタリルアミン、 （ｂ）１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
   ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、 （ｃ）ジクロフェナック、ピルプロフェン、マイトマイ
   シン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン
   、ドキソルビシン、エトポシド、Ｎ−アセチルムラミル
   −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
   −２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３
   −ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド、Ｎ−
   アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−
   （Ｃ＾γ−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイ
   ル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ
   ）−エチルアミド−二ナトリウム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ
   −ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ナト
   リウム塩、Ｎ−アセチルデスメチル−ムラミル−Ｌ−ア
   ラニル−Ｄ−イソグルタミン−ナトリウム塩、Ｎ−アセ
   チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン−α−ｎ
   −ブチルエステル、Ｎ＾α−（Ｎ−アセチルムラミル−
   Ｌ−アラニノレ−Ｄ−イソグルタミニル）−Ｎ＾γ−ス
   テアロイル−Ｌ−リジン、６−Ｏ−ステアロイル−Ｎ−
   アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン
   およびリンフォカインから成る群より選択される化合物
   またはそれらの組み合わせ、および、必要に応じて、ｐ
   Ｈ７．２〜７．４に緩衝化した医薬的に許容されうる担
   体溶液 から成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ８、（ａ）ナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ−〔１，
   ２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリ
   セロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキシスクシ
   ニルアミンあるいはナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ
   −〔１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキ
   シグルタリルアミン、 （ｂ）１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
   ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、 （ｃ）ジクロフェナック、ピルプロフェン、マイトマイ
   シン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン
   、ドキソルビシン、エトポシド、Ｎ−アセチルムラミル
   −Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン
   −２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３
   −ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミド、−ナ
   トリウム−Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル
   −Ｄ−イソグルタミン、ナトリウム−Ｎ−アセチルデス
   メチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン、
   精製された天然または組み換えのヒトガンマーインター
   フェロン、インターロイキン２、ならびに、抗原または
   ミトゲンによる刺激後に脾臓または抹消血液からのヒト
   Ｔ−リンパ球の培養物から得られかつマクロファージ活
   性因子（ＭＡＦ）の高い百分率により特徴づけられる化
   合物から成る群より選択される化合物またはそれらの組
   み合わせ、および、必要に応じて、ｐＨ７．２〜７．４
   に緩衝化した医薬的に許容されうる担体溶液から成る特
   許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ９、（ａ）ナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ−〔１，
   ２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリ
   セロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキシスクシ
   ニルアミンあるいはナトリウムまたは二ナトリウム−Ｎ
   −〔１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−ｓ
   ｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール〕−Ｎ−ヒドロキ
   シグルタリルアミン、 （ｂ）１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−
   ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、 （ｃ）Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
   グルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミ
   トイル−ｓｎ−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
   アミド、ナトリウム−Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ
   −アラニル−Ｄ−イソグルタミン、ナトリウム−Ｎ−ア
   セチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
   ルタミン、および精製された天然または組み換えのヒト
   ガンマーインターフェロンから成る群より選択される化
   合物またはそれらの組み合わせ、および、必要に応じて
   、ｐＨ７．２〜７．４に緩衝化した医薬的に許容されう
   る担体溶液 から成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 １０、リン脂質成分（ I ）対リン脂質成分（II）の比
   が約１０：９０〜約５０：５０モル％である特許請求の
   範囲第１項記載の医薬組成物。 １１、リン脂質成分（ I ）対リン脂質成分（II）の比
   がほぼ３０：７０モル％である特許請求の範囲第１０項
   記載の医薬組成物。 １２、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I ） （式中、ｍは２または３を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２
   は互いに独立にアルキル、アルケニル、またはアシルを
   表わし、各々は１０〜２０個の炭素原子を有するものと
   し、Ｘは直接結合、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキレン、Ｃ＿
   ２Ｃ＿４−アルケニレン、ヒドロキシ置換Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキレンまたはヒドロキシ置換Ｃ＿２−Ｃ＿４−
   アルケニレンを表わす） のリン脂質またはその医薬的に許容されうる塩、（ｂ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼（II） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は１０〜２０個の炭素原子
   および１〜２つの二重結合を有する飽和または不飽和の
   カルボン酸のアシル基を表わす） のリン脂質、 （ｃ）薬理学的活性を有する化合物またはそれらの混合
   物、および、必要に応じて、 （ｄ）ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、
   ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロ
   ール、カルジオリピンおよびコレステロールおよびその
   誘導体から成る群より選択される脂質、および、必要に
   応じて、ｐＨ７．０〜７．８の緩衝化した医薬的に許容
   されうる担体溶液、および、必要に応じて、医薬的に許
   容されうる添加剤 から成る医薬組成物の調製に適した混合物であって、 （ａ）式（ I ）のリン脂質、 （ｂ）式（II）のリン脂質、および、 必要に応じて、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
   セリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル
   グリセロール、カルジオリピンおよび、必要に応じて、
   コレステロールおよびその誘導体から成る群より選択さ
   れる脂質 を含有する混合物。