NO171886B - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestaaende av fosfolipidkomponenter - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestaaende av fosfolipidkomponenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO171886B NO171886B NO863315A NO863315A NO171886B NO 171886 B NO171886 B NO 171886B NO 863315 A NO863315 A NO 863315A NO 863315 A NO863315 A NO 863315A NO 171886 B NO171886 B NO 171886B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cis
- compounds
- liposomes
- octadecenoyl
- glycero
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 7
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 n-decyl Chemical group 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 23
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 22
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 17
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 8
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 7
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- UBDHSURDYAETAL-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalene-1,3,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(N)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=C1 UBDHSURDYAETAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 2
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMKBQSJLLGHVIM-UHFFFAOYSA-L 1-[[4-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)phenyl]methyl]pyridin-1-ium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=CC=C[N+]=1CC(C=C1)=CC=C1C[N+]1=CC=CC=C1 MMKBQSJLLGHVIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 2
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- ZDHHGGFQZRPUSN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[3-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)indol-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CC2=NNN=N2)=C1 ZDHHGGFQZRPUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTUSXMWNCXRKAX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-1-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)C=CC2=C1 PTUSXMWNCXRKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXFKKPEBXIPMW-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3CC2=C1 LRXFKKPEBXIPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVAWFNDGCYHKF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[2-[(5-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methylamino]ethyl]-3-(2-pyridin-2-ylethylamino)pyrazin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2SC=C1CNCCN(C1=O)C(Cl)=CN=C1NCCC1=CC=CC=N1 OJVAWFNDGCYHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073254 Colicins Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QFVAWNPSRQWSDU-UHFFFAOYSA-N Dibenzthion Chemical compound C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=S)SCN1CC1=CC=CC=C1 QFVAWNPSRQWSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930184158 Maridomycin Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide Chemical compound ClCC[N+]([O-])(C)CCCl AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- FFXJTOKFQATYBI-RUTGJBPVSA-N [(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,13r,14e,16s)-9-[(2s,3r,4r,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-5-[(2s,4r,5s,6s)-4-hydroxy-4,6-dimethyl-5-propanoyloxyoxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-hydroxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5-oxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1 Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C[C@@H]3O[C@H]3/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C FFXJTOKFQATYBI-RUTGJBPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940058905 antimony compound for treatment of leishmaniasis and trypanosomiasis Drugs 0.000 description 1
- 150000001463 antimony compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical group 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- YGTPKDKJVZOVCO-KELBJJLKSA-N bekanamycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N YGTPKDKJVZOVCO-KELBJJLKSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940053013 bio-mycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical group ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 description 1
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229950002545 cicloprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 description 1
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001209 clonixin Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WBTCZEPSIIFINA-MSFWTACDSA-J dipotassium;antimony(3+);(2r,3r)-2,3-dioxidobutanedioate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[Sb+3].[Sb+3].[O-]C(=O)[C@H]([O-])[C@@H]([O-])C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H]([O-])[C@@H]([O-])C([O-])=O WBTCZEPSIIFINA-MSFWTACDSA-J 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229950003537 fenclorac Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003238 fluprednidene Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- AOGOCZMBIYQOFE-UHFFFAOYSA-B hexasodium;2-[1,2-dicarboxylato-2-[(4,5-dicarboxylato-1,3,2-dithiastibolan-2-yl)sulfanyl]ethyl]sulfanyl-1,3,2-dithiastibolane-4,5-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].S1C(C([O-])=O)C(C([O-])=O)S[Sb]1SC(C([O-])=O)C(C(=O)[O-])S[Sb]1SC(C([O-])=O)C(C([O-])=O)S1 AOGOCZMBIYQOFE-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N kanendomycin Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)C(O)C(CO)O2)O)C(N)CC1N SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950002784 maridomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930189801 nocardicin Natural products 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010842 sodium stibocaptate Drugs 0.000 description 1
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 1
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002999 sulbentine Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-CJPSHIORSA-N β-cholestane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 XIIAYQZJNBULGD-CJPSHIORSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av farmasøy-tiske preparater inneholdende acylerte fosfatidyletanolaminderivater, fosfatidyletanolamin og forbindelser som har farmakologiske egenskaper.
De farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i form av liposomer.
Farmasøytiske administreringssystemer basert på liposomer er beskrevet i den generelle oversikten utgitt av G. Gregoria-dis, "Liposome Technology", bind II, "Incorporation of Drugs, Proteins and Genetic Material"; CRC Press 1984. Slike systemer har den fordelen at biologisk aktivt materiale kan innføres i vev ved fagocytose, spesielt i vev i reticulo-endothelsystemet. F.eks. er en transportmekanisme kjent hvorved antibiotika innføres i infisert vev ved fagocytose slik at det forårsakes forbedret fjernelse eller ødeleggelse av den infiserende mikroorganismen. Endocytose er også en nyttig mekanisme ved bekjempelsen av betennelsessentre. Antireumatiske farmasøytiske midler innkapslet i liposomer innføres fortrinnsvis i infisert vev i motsetning til "friskt" vev. Videre kan cytostatiske midler, vanlig kjent som "anti-kreftmidler", når de innkapsles i liposomer, innføres i spesifikke organer i reticulo-endotelsystemet (lever, milt eller marg). På grunn av filtrering i kapil-larrørene i lungen og senere transport ved migrerende monocytter, kan biologisk aktivt materiale f.eks. forbindelser som har immunmodulerende egenskaper, konsentreres i alveolarmakrofager. Dette resulterer i en forbedret virkning på metastatiske lungetumorer og i en samtidig reduksjon av toksisitet.
En representativ utgave av tidligere kjent teknikk utgjøres av svensk utlegningsskrift nr. 459.228 hvor det beskrives liposomsammensetninger inneholdende lysofosfolipider og andre fosfolipider. Disse sammensetningene er kjente for deres carsinostatiske egenskaper.
Det er nå overraskende funnet at opptaket av liposomer og deres endocytose ved makrofager, spesielt alveolarmakrofager, forøkes når acylerte fosfatidyletanolaminderivater innbe-fattes i skallstrukturen for liposomene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av
a) et syntetisk fosfolipid med formelen
der m betyr to eller tre, R^ og R2 uavhengig av hverandre
betyr alkyl, alkenyl eller acyl, hver med 10 til 20 karbonatomer, X betyr en direktebinding, C^-C^alkylen, C2-C4-alkenylen, eller C^-C^alkylen eller C2-C4~alkenylen substituert med hydroksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
b) et syntetisk fosfolipid med formelen
der R3 og R4 betyr acylgruppen av en mettet eller en umettet karboksylsyre med 10 til 20 karbonatomer og 1-2 dobbeltbindinger, 1 et forhold fosfolipidkomponent (I):fosfolipidkomponent (II) fra ca. 10:90 opp til 50:50, c) en lipofil forbindelse eller en blanding av forbindelser med farmakologisk aktivitet, og, eventuelt, d) et lipid fra naturlige kilder valgt blant fosfatidylcolin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglyserol,
kardiolipin og kolesterol, og derivater derav, og en farmasøytisk akseptabel bæreroppløsning bufret til pH 7,0-8,0 og, eventuelt, farmasøytisk akseptable additiver.
I forbindelse med beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse, har de generelle betegnelsene som er anvendt ovenfor og nedenfor fortrinnsvis følgende betydninger: Betegnelsen "lavere" benyttet ved definisjoner av organiske rester, f.eks. lavere alkyl, lavere alkylen, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, osv., betyr at slike organiske rester, med mindre annet uttrykkelig er angitt, inneholder opptil 7, fortrinnsvis opp til 4, karbonatomer.
Nomenklaturen for fosfolipidene av formlene I og II er i overensstemmelse med anbefalingene av IUPÅC- og ITJB-kommi-sjonen vedrørerende biokjemisk nomenklatur (CBN) ifølge Eur. J. of Biochem. 79, 11-21 (1977) "Nomenclature of Lipids"
(sn-nomenklatur, stereospesifikk nummerering).
Med mindre annet er angitt er det benyttet generiske navn foreslått av Verdens Helseorganisasjon (WHO) (Recommended International Non-properietary Names) for å definere de aktive bestanddelene, disse navnene er tatt fra standard læreboken "Pharmazeutische Chemie" (E. Schroder, C. Rufer og r. Schmiechen, Thieme Verlag Stuttgart, 1982) og Merck Index (tiende utgave).
I det syntetiske fosfolipidet av formel I (komponent a) er m fortrinnsvis to.
Alkyl Ri og/eller R2 er fortrinnsvis rettkjedet med et like antall fra 10 til 20 karbonatomer, f.eks. n-decyl, n-dodecyl, n-tetradecyl, n-heksadecyl, n-oktadecyl eller n-icosyl.
Alkenyl R^ og/eller R2 er fortrinnsvis rettkjedet med et like antall fra 10 til 20 karbonatomer og en dobbeltbinding, f.eks. 9-cis-dodecenyl, 9-cis-tetradecenyl, 9-cis-heksa-decenyl, 6-cis-okta-decenyl, 6-trans-oktadecenyl, 9-trans-oktadecenyl eller 9-cis-icosenyl.
Acyl Ri og/eller R2 er fortrinnsvis rettkjedet med et like antall fra 10 til 20 karbonatomer, f.eks. Cio-C2o~alltanoyl eller Cio-C20~al^en°yl•
Alkanoyl R^ og/eller R2 er fortrinnsvis n-dekanoyl, n-dodeka-noyl, n-tetradekanoyl, n-heksadekanoyl, n-oktadekanoyl og n-icosanoyl.
Alkenoyl R^ og/eller R2 er fortrinnsvis 9-cis-dodecenoyl, 9-cis-tetradecenoyl, 6-trans-oktadecenoyl, 9-cis-oktadecenoyl, 9-trans-oktadecenoyl, 11-cis-oktadecenoyl og 9-cis-icosenoyl.
X definert som C^-C^alkylen er rettkjedet eller forgrenet C1-C4-alkylen, f.eks. metylen, 1,1-etylen, 1,1-, 1,2- eller 1,3-propylen, eller fortrinnsvis 1,2-etylen.
X definert som C2~C4-alkenylen er fortrinnsvis rettkjedet alkenylen, f.eks. vinylen, propenylen, eller 1,2- eller 2,3-butenylen.
X definert som Ci~C4-alkylen eller C2-C4~alkenylen substituert med hydroksy er fortrinnsvis rettkjedet C1-C4-alkylen substituert med 1 eller, avhengig av antallet karbonatomer, opp til 4 hydroksygrupper, f.eks. 1-hydroksy-1.2- etylen, 1,2-dihydroksy-l,2-etylen, 1- eller 2-hydroksy-1.3- propylen eller 1,2-dihydroksy-l,3-propylen.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av fosfolipidet (I) dannes fortrinnsvis ved reaksjon med en eller to ekvivalenter av fortynnet vandig alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd og er fortrinnsvis mono- eller dinatrium-saltet.
Andre farmasøytisk akseptable salter dannes ved reaksjon med aminer så som trimetyl-, etyl-, dietyl-, eller trietylamin, piperidin, piperazin, 2-hydroksyetylpiperazin, cykloheksyl-amin, pyrrolidin, eller kolin.
I det syntetiske fosfolipidet (I) er R^ og R2 fortrinnsvis rettkjedet alkenoyl med et like antall fra 10 til 20 karbonatomer, f.eks. 9-cis-dodecenoyl, 9-cis-tetradecenoyl, 9-cis-heksadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans-, eller 11-cis-oktadecenoyl, eller 9-cis-icosenoyl, X er C2~C4-alkylen, f.eks. 1,2-etylen eller 1,3-propylen, eller C2~C4-alkenylen, f.eks. vinylen.
Mest foretrukket er natrium eller dinatriumsaltene av N-[1,2-di-(9-ci s-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol] -N-hydroksysuksinylamin og N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksyglutarylamin.
I fosfolipidet av formel II (komponent b)) er acylgruppene R3 og R4 fortrinnsvis rettkjedede med et like antall fra 10 til 20 karbonatomer, f.eks. Cio-<C>20_alkanoyl eller Cio~<c>20~ alkenoyl, spesielt 9-cis-dodecenoyl, 9-cis-tetradecenoyl, 9-cis-heksadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans- eller 11-cis-oktadecenoyl.
Mest foretrukket er 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Forbindelser eller blandinger av forbindelser som har farmakologisk aktivitet (komponent c)) er fortrinnsvis legemidler valgt fra gruppen bestående av antiflogistiske og/eller ant i inf1ammatori ske midler, antibiotika, mark-drepende midler, antimykotika, antineoplastiske midler, og forbindelser som har immunmodulerende virkning.
Antiflogistiske og/eller ant i inf1ammator iske midler er fortrinnsvis glukokortikoider, f.eks. kortison, hydrokort-ison, prednison, prednisolon, fluocortolon, triamkinolon, metylprednisolon, prednyliden, parametason, deksametason, betametason, beklometason, fluprednyliden, desoksimetason, fluocinolon, flumetason, diflukortolon, klokortolon, klobetazol eller fluorkortinbutylester, salter av substituerte fenyleddiksyrer eller 2-fenylpropionsyrer, f.eks. alklofenac, ibufenac, ibuprofen, clindanac, fenclorac, ketoprofen, fenoprofen, indoprofen, fenclofenac, diclofenac, flurbiprofen, pirprofen, naproksen, benoksaprofen, karprofen eller cicloprofen; analgetisk aktive antranilsyrederivater, f.eks. av formelen:
hvori R^, R2 og R3, uavhengig av hverandre, står for hydrogen, metyl, klor eller trifluormetyl, f.eks. mefenam-syre, flumenamsyre, tolfenamsyre eller meklofenamsyre; analgetisk aktive anilin-substituerte nikotinsyrederivater, f.eks. miflumsyre, kloniksin eller fluniksin; analgetisk aktive heteroaryleddiksyrer eller 2-heteroarylpropionsyrer som har en 2-indol-3-yl eller pyrrol-2-ylrest, f.eks.
indometacin, oksmetacin, intrazol, acemetazin, cinmetacin, zomepirac, tolmetin, colpirac eller tlaprofensyre, analgetisk aktive indenyleddiksyrer, f.eks. sulindac, analgetisk aktive heteroaryloksyeddiksyrer, f.eks. benzadac.
Antibiotika er fortrinnsvis tetracyklinderivater av formelen:
hvori R^ står for hydrogen eller pyrrolidin-l-ylmetyl, R2 står for hydrogen eller hydroksy, R3 står for hydrogen, hydroksy eller metyl, R4 står for hydrogen eller metyl, og R5 står for hydrogen, klor eller dimetylamino, f.eks. klortetra-cyklin, oksytetracyklin, tetracyklin, demetylklortetracyklin, metacyklin, doksycyklin, minocyklin eller rolitetracyklin, aminoglykosider, f.eks. kanamycin, amikacin, gentamicin , cla' c2 eller C2D, sisomicin, netilmicin, spektinomycin, streptomycin, tobramycin, neomycin B, dibekacin, eller kanendomycin, makrolider, f.eks. maridomycin eller erythro-mycin, linkomyciner, f.eks. klindamycin eller linkomycin, penicillansyre og cefalosporansyrederivater som har antibio-tisk aktivitet med 6p<-> eller 7p<->acylaminogrupper, som er tilstede i fermentative, semi-syntetiske eller syntetisk oppnåelige 6p<->acylaminopenicillansyre eller 7p-acylamino-cefalosporansyrederivater eller i 7g<->acylaminocefalosporan-syrederivater modifisert i 3-stillingen, f.eks. penicillan-syrederivater er blitt kjent under navnet penicillin G eller V, feneticillin, propicillin, nafcillin, oksacillin, kloksacillin, dikloksacillin, flukloksacillin, cyklacillin, epicillin, mecillinam, meticillin, azlocillin, sulbenicillin,
tikarcillin, mezlocillin, piperacillin, karindacillin, azidocillin eller clklazillln, eller cefalosporinderivater som er blitt kjente under navnene cefaklor, cefuroksim, cefazlur, cefacetril, cefazolin, cefaleksin, cefadroksil, cefaloglycin, cefoksitin, cefaloridin, cefsulodin, cefotiam, ceftazidin, cefonicid, cefotaksim, cefmenoksim, ceftizoksim, cefalotinn, cefradin, cefamandol, cefanon, cefapirin, cefroksadin, cefatrizin, cefazedon, ceftrikson eller ceforanid, andre p-laktamantistoffer av klavam-; penem- eller karbapenemtypen, f.eks. moksalaktam, klavulansyre, nocar-dicin, sulbactam, aztreonam eller tienamycin, eller andre antibiotika av biomycin-, novobiocin-, klor- eller tiamfen-ikol-, rifampicin-, fosfomycin-, kolisin- eller vankomycin-typen.
Anti-markmidler er fortrinnsvis antimonforbindelser, f.eks. kaliumantimonyltartrat, stibofen, natriumstibokaptat eller natriumstiboglukonat.
Antimyotika er f.eks. tiokarbonsyrederivater, f.eks. dibenztion, tolnaftat, eller tolcidat, imidazolderivater, f.eks. klotrimazol, miconazol, ekonazol, iconazol, eller ketokonazol, eller polyenderivater så som nystatin, natamycin eller amfotericin B.
Antineoplastiske midler er fortrinnsvis alkyleringsmidler inneholdende bis-(2-kloretyl)-amingruppen så som klormetin, klorambucil, melfalan, uramustin, mannomustin, ekstramustin-fosfat, mekloretaminoksyd, cyklofosfamid, ifosfamid, eller trifosfamid, alkyleringsmidler inneholdende en substituert aziridingruppe, f.eks. tretamin, tiotepa, triazikon eller mitomycin, alkyleringsmidler av metansulfonestertypen så som busulfan, alkylerende N-alkyl-N-nitrosoureaderivater, f.eks. karmustin, lomustin, semustin, eller streptozotocin, alkyleringsmidler av mitobronitol-, dakarbazin-, eller prokarbazintypen, kompleksdannede midler så som cis-platin, antimetabolitter av folinsyretypen, f.eks. metotreksat, purinderivater så som merkaptopurin, tioguanin, azatioprin, tiamiprin, vidarabin, eller puromycin, pyrimidinderivater, f.eks. fluoruracil, floksuridin, tegafur, cytarabin, idoksuridin, flucytosin, antibiotika så som daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, mitramycin, bleomycin Å2 eller B2 eller etoposid, eller vinkaalkaloider, eventuelt sammen med klormetamin, prednisolon, prednison eller prokarbazin.
Forbindelser eller blandinger av forbindelser som har immunmodulerende virkning er f.eks. muramylpeptider av formelen:
hvori H1 står for L-Ala-D-isoGln-L-Ala-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-etylamid, L-Ala-D-Glu-(Cg flTp-ma-L-Ala-2 - (1 ,2-di palm i toyl-sn-glycero-3-hydroksyf osforyl-oksy )-etylamid, L-Ala-D-isoGln-OH, L-Ala-D-Gln-NB^-oc-n-butylester, L-Ala-D-isoGln-L-(stearoyl)-Lys, L-Val-D-Gln-NB^-oc-n-metylester, L-Ala-D-isoGln-L-Ala-1,2-dipalmitoyl-sn-glycerinester eller L-Ala-D-isoGln-L-Ala-kolesterinester-gruppen, R2 står for hydrogen, metyl eller n-propyl, R3 står for hydrogen, n-stearoyl, 10-(2,3-dimetoksy-l,4-diokso-5-metyl)-2,5-cykloheksadienoyl, 2-behenoyloksy-2-metyl-propanoyl eller n-oktanoyl, og R4 står for hydrogen eller n-oktanoyl, så vel som 2-palmitoyltioderivatet derav, lipo-peptider så som n-lauroyl-L-Ala-D-isoGln-(m-DAP-Gly)-NH2, n-lauroyl-L-Ala-D-i soGln-(L-DAP-Gly)-NH2, n-lauroyl-L-Ala-D-isoGln-(L-Lys-D-Ala)-NH2, n-oktanoyl-L-Ala-D-isoGln-(L-Lys-D-Ala)-NH2 eller palmitoyl-Cys-((2R)-2,3-dilauroyloksypropyl)-Ala-D-Glu-(Gly-taurin-Na)-NH2, eller er lymfokiner som
produseres av lymfocytter, monocytter eller makrofager etter stimulering ved antigener eller mitogener.
Lymfokiner er spesielt gamma-interferon, spesielt naturlig eller rekombinanthumant-gamma-interferon, spesielt humant-gamma-interferon som kan oppnås ifølge europeisk patentpublikasjon nr. 63.482, 77.670, 83.777, 88.540, 89.676, 95.350, 99.084, 110.044 og 112.967 og de internasjonale (PCT) publikajsonene (W0) 83/04.053 eller W0 84/02.129.
Foretrukket er humant gamma-interferon av følgende amino-syresekvenser:
ifølge europeisk patentpublikasjon 121.157 og
ifølge GB patentskrift 2.107.718, humant interleukin 2 som kan oppnås f.eks. fra kulturfiltrater av cellekulturer av leukemi eller lymfomaceller etter aktivering eller stimulering med humane T-cellemitogener og ved rensing med reversert fase EPLC, kulturfiltrater som inneholder blandinger av forbindelser kjent som migreringsinhiberingsfaktor (MIF), leukocyttmigreringsinhiberingsfaktor, makrofagaktiverende faktor (MÅF), kolonistimulerende faktor, så vel som interleukin 1 og 2 og gamma-interferon som kan oppnås fra kulturer av humane T-lymfocytter fra milter eller fra perifert blod etter stimulering ved hjelp av antigener eller mitogener, eller f.eks. humant T-celleleukemi-lymfomavirus (HTLV I eller II), fytohemaglutinin, eller konkanavalin, spesielt de kulturfiltratene eller isolatene som inneholder en høy prosentandel av makrofagaktiverende faktor (MAF).
Foretrukket er N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-etylamid, natrium-N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin eller natrium-N-acetyldesmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin av formel V, eventuelt i kombinasjon med renset, naturlig eller rekombinant humant gamma-interferon.
Lipider (komponent d)) valgt fra gruppen bestående av fosfatidylkolin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglyserol og kardiolipin, er syntetiske fosfolipider eller er blandinger av fosfolipider som har forskjellige acylgrupper av forskjellig molekylvekt og struktur, f.eks. soyabønne- eller kyllingegg-fosfatidylkolin eller fos-fatidylkinolin fra bovinhjerne, bovinlever eller svinelever, fosfatilydserin fra bovinhjerne, fosfatidylinositol fra soyabønner eller gjær, fosfatidylglyserol fra eggeplomme, eller kardiolipin fra bovinhjerte.
Derivater av kolesterol er f.eks.- kolesatan, koprostan, ergosterol eller stigmasterol.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er, når de anvendes i form av liposomer, kjennetegnet ved sin utmerkede fagocytose. For eksempel er fagocytose av multi-lammelære liposomer bestående av en 3:7 molar blanding av natrium-N-[l,2-di-(-9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fos-foetanol]-N-hydrok&ysuksinylamin (I) og dioleoylfosfatidyletanolamin (II) eller natrium-N-[1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksyglutarylamin (I) og dioleoylfosfatidyletanolamin (II) ved museperitoneale makrofager høyere enn fagocytose for multilamellære liposomer bestående utelukkende av fosfatidyletanolamin eller av en 3:7 molar blanding av fosfatidylserin og fosfatidylkolin. Dette kan demonstreres in-vitro ved inkubering av museperitoneal-makrofager med multilamellære liposomer inneholdende spor-mengder av <125>j som en Uposom markør. Ved jevne mellomrom vaskes kulturene og mengden av celle-tilknyttet stråling bestemmes. Videre viser liposomer bestående av fosfolipider av formel I og II i et molforhold på 3:7 inneholdende immunmodulatorer så som MDP og gamma-interferon høyere aktivering av makrofager til tumoricidtUstand ved lavere doser enn liposomer bestående av fosfatidylkolin og fosfatidylserin inneholdende den samme mengden av MDP og gamma-interferon. Dette kan også vises in vitro ved å belegge peritoneale musemakrofager i kulturbrønner og aktivere makrofagene med multilamellære liposomer bestående av natrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fos-foetanol]-N-hydroksysuksinylamin (I) og dioleoylfosfatidyletanolamin (II) i et molforhold på 3:7 inneholdende MDP og gamma-interferon og med multilamellære liposomer bestående av fosfatidylkolin og fosfatidylserin i det samme molfor-holdet inneholdende MDP og gamma-interferon. Liposompre-paratene benyttes ved en konsentrasjon på 100 nmol totalt fosfolipid pr. brønn og inneholder 6 enheter rekombinat immungamma interferon og 0,2 g MDP. Etter vasking av brønnene tilsettes IO<4> [<125>I]jododeoksyuridin - merket BL6 melanoma-celler. Cytoksitet bestemmes etter 72 timers kultivering ved å måle radioaktiviteten knyttet til de vedhengende levedyk-tige målcellene etter vasking av kulturene tre ganger med Hank<*>s avbalanserte saltoppløsning. Prosent cytotoksisitet kan beregnes med hensyn på antall tellinger pr. minutt i kontrollkulturer inneholdende uaktiverte makrofager og målceller. ;De farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er, når de anvendes i form av liposomer, videre kjennetegnet ved utmerkede frigivelsesegenskaper ved lave pH-verdier. Frigivelsesegenskapene for liposomer bestående av dinatrium-N-[l,2-di-( 9-c i s-oktadecenoyl) -sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl )-sn-glycero-3-f osf oetanolamin i et molforhold på 3:7 analyseres ved fluorescensfremgangsmåten for å måle lekkasjen fra liposomer ved lave pH-verdier som beskrevet av Ellens et al., Biochemistry 1984, 23, 1532-1538. For å undersøke pH-avhengigheten av lekkasjen, injiseres liposomer i buffer-oppløsninger varierende fra pH 4,0 til 7,4 og prosentandelen av oppfanget 8-aminonaftalen-1,3,6-trisulfonsyre (ANTS) og p-xylylen-bis-pyridiniumdibromid (DPX) som erstatter de innkapslede farmasøytiske forbindelsene i denne analysen bestemmes. Fullstendig innkapsling av den vann-oppløselige fluoroforen ANTS kompieksbundet med "slukkeren" DPX fjerner det meste av ANTS fluorescens. Lekkasje av ANTS fra liposomene kan følges ved økningen i fluorescens forårsaket av frigivelsen av DPX "slukking". ;Det er nå funnet at det forekommer i det vesentlige ingen lekkasje over pE 6,0. Når pH imidlertid reduseres, foregår en samtidig økning i mengden ANTS/DPX frigitt fra liposomene. Den halve maksimalverdien finner sted ved ca. pH 4,5 og fullstendig frigivelse ved ca. 4,0. ;Det er kjent at patologisk vev har en omgivende pH som er betydelig lavere enn den for normalt vev. For eksempel har primære tumorer, metastaser, betennelser og infeksjoner reduserte lokale pE-omgivelser. Liposomene femstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vil derfor avlevere sitt innhold, f.eks. antiinflammatoriske legemidler eller immunmodulatorer spesifikt på betennelsessete, den primære tumoren eller metastasen og frigi disse legemidlene i de sure omgivelsene i dette patologiske vevet. F.eks. frigir liposomer bestående av en 3:7 molar blanding av dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl )-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin (I) og dioleoylfosfatidyletanolamin mer av sitt innhold, f.eks. en effektiv dose av rekombinant humant gamma-interferon, ved lave pH-verdier, f.eks. pH 4, enn ved høyere eller nøytrale pH-verdier. Dette kan vises in vitro i bufferoppløsninger av pH 7,4 og pH 4 ved bestemmelse med jevne mellomrom av stålingen av merket ^<25>I-interferon frigitt fra lipidene. Ved en pH-verdi på ca. 4, frigis f.eks. mer enn 25$ av inneslut-tet gamma-interferon fra liposomer etter 180 minutter. ;De farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor, når de anvendes i form av liposomer, utmerkede administreringssystemer for legemiddelavlevering til de lokale områdene med redusert pE av patologisk vev. Derfor er de spesielt nyttige innenfor kreft-kjemoterapi for å overvinne metastatiske tumorceller. ;Vandige liposomdispersjoner hvori fosfolipidene av formlene I og II er det innkapslende materiale og forbindelser eller en blanding av forbindelser som har farmakologisk aktivitet innkapsles, eventuelt etter konsentrering eller isolering av liposomene, f.eks. i (ultra)sentrifugen, er egnede for terapeutiske formål for parenteral (bukkal, lingual, sublingual, i.v., i.c, topisk, s.c, i.m. eller nasal) sluttadministrering. ;For parenteral administrering (topisk) kan den liposom-holdige vandige dispersjonen være blandet med vanlige fortykningsmidler, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, egnede konserveringsmidler, antioksidanter og parfymer, og kan benyttes i form av en lotion eller en gel for påføring på huden eller slimhinnene. ;For parenteral administrering kan den vandige dispersjonen av de anrikede liposomene suspenderes i en egnet bærervæske, f.eks. sterilt, kalsiumfritt, isotonisk natriumklorid eller glukoseoppløsning, eventuelt bufret til pH 7,2-7,4. ;Dosen av den aktive bestanddelen som skal administreres er generelt den høyeste og laveste doseringsmengden som foreskrevet f.eks. i Deutsches Arzneimittelbuch (DAB) [German Pharmacopoieia] for den spesifikke aktive bestanddelen for den spesielle administreringsformen, pasientens alder og helsetilstand. Vandige liposomdispersjoner har imidlertid også den fordelen at den aktive bestanddelen administrert i mindre doser ikke desto mindre kan overføres til reseptorene og gi en terapeutisk virkning, eller på den annen side, at administrering av høye doser muliggjøres uten uønskede bivirkninger. ;Den foretrukne doseringsmengden for de liposom-innkapslede immunomodulatorene av muramylpeptid- eller lipopeptidtypen er ca. 0,001 opp til 10 mg/kg legemesvekt pr. dose. For humant gamma-interferon eller blandinger inneholdende MAF er den foretrukne doseringsmengden ca. 0,01 ml liposomdispersjon pr. kilo legemsvekt, inneholdende 100-1000 enheter gamma-interferon eller MAF. Dersom muramylpeptider administreres sammen med gamma-interferon, er det anslått at den høyeste dosen som kan tilføres til et menneske på ca. 70 kg er ca. 10 mg liposomer pr. kg legemsvekt, inneholdende 3 mikrogram av muramylpeptidet og 1500 enheter gamma-interferon. Den høyeste og den laveste dosen av det innkapslede materiale, konsentrasjonen av fosfolipidene i den vandige fasen så vel som konsentrasjonen av de innkapslede forbindelsene kan variere ifølge resultater som kan fastsettes eksperimentelt ved kliniske forsøk. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører fortrinnsvis en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av: a) et fosfolipid av formel I, hvori m står for to, R^ og R£ er som definert ovenfor, X står for C^-C^alkylen, C2-C4-alkenylen eller Ci-C4~alkylen substituert med hydroksy eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, b) et fosfolipid av formel II, hvori R3 og R4 uavhengig av hverandre står for rettkjedet <C>io~c20~alkan°yl eller C10<-C>20<->;alkenoyl, ;c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser som har farmakologisk aktivitet og eventuelt en farmasøytisk ;akseptabel bæreroppløsning bufret til pH 7,2-7,4. ;Mer foretrukket vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av a) et fosfolipid av formel I, hvori m står for to, Rj og R2 er definert ovenfor, X står for C2~C4-alkylen eller C2-C4-alkenylen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, b) et fosfolipid av formel II, hvori R3 og R4 uavhengig av hverandre står for rettkjedet <C>io-C20~alkan°y1 eller C10<-C>20<->;alkenoyl, ;c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser valgt fra gruppen bestående av antiflogistiske og/eller antiinflammatoriske midler, antibiotika, antimarkmidler, antineoplastiske midler og immunmodulatorer og en farmasøytisk akseptabel bæreroppløsning bufret til pH 7,2-7,4. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører spesifikt en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av ;a) et fosfolipid av formel I, hvori m står for to, R^ og R2 står uavhengig av hverandre for rettkjedet alkanoyl eller ;alkenoyl med et like antall fra 10 til 20 karbonatomer, X står for C2-C4~alkylen, f.eks. 1,2-etylen eller 1,3-propylen, eller C2-C4~alkenylen, f.eks. vinylen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ;b) ét fosfolipid av formel II, hvori R3 og R4 står for rettkjedet CiQ-C2o~alken°y1 med et like antall fra 10 til 20 ;karbonatomer, ;c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser valgt fra gruppen bestående av antiflogistiske og/eller antiinflammatoriske midler, antibiotika, natineoplastiske midler og immunmodulatorer og en farmasøytisk akseptabel bæreropp-løsning bufret til pH 7,2-7,4. Oppfinnelsen vedrører mer spesifikt en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av a) et fosfolipid av formel I, hvori m står for to, R^ og R2 står uavhengig av hverandre for 9-cis-dodecenoyl, 9-cis-tetradecenoyl, 9-cis-heksadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans-, eller 11-cis-oktadecenoyl, eller 9-cis-icosenoyl, X står for C2-C4-alkylen, f.eks. 1,2-etylen eller 1,3-propylen, eller C2~C4-alkenylen, f.eks. vinylen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, b) et fosfolipid av formel II, hvori E3 og R4 uavhengig av hverandre står for 9-cis-dodecenoyl, 9-cis-tetradecenoyl, 9-cis-heksadecenoyl, 6-cis-, 6-trans-, 9-cis-, 9-trans-, eller 11-cis-oktadecenoyl, eller 9-cis-icosenoyl, c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser valgt fra gruppen bestående av antiflogistiske og/eller antiinflammatoriske midler, antibiotika, antineoplastiske midler og immunmodulatorer og en farmasøytisk akseptabel bæreropp-løsning bufret til pH 7,2-7,4. Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fresmtilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende kiposomer bestående av a) natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin eller natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksyglutarylamin, b) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin, c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser valgt fra gruppen bestående av antiflogistiske og/eller antiinflammatoriske midler, antibiotika, antineoplastiske midler, og immunmodulatorer og en farmasøytisk akseptabel bærer-oppløsning bufret til pH 7,2-7,4. Av høy preferanse er en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av a) natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin eller natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-f osfoetanol]-N-hydroksyglutarylamin, b) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin, c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser valgt fra gruppen bestående av diklofenak, pirprofen, mitomycin, cytarabin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, etoposid, N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-etylamid, N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-glutaminsyre-CC^-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksy-fosf oryl-oksy)-etylamid-dinatriumsalt, N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalt, N-acetyldesmetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalt, N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-glutamin-a-n-butylester, Na<->(N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl)-N^-stearoyl-L-lysin, 6-0-stearoyl-N-acetylD-muramyl-L-alanin-D-isoglutamin og lymfokiner og en farmasøy-tisk akseptabel bæreroppløsning bufret til pH 7,2-7,4. Spesielt foretrukket er en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av a) natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin eller natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksyglutarylamin, b) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin, c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser fra ;gruppen bestående av diklofenak, pirprofen, mitomycin, ;cytarabin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, etoposid, N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-etylamid, natrium-N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, natr ium-N-acetyldesmetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, renset, naturlig eller rekombinant humant gamma interferon, interleukin 2, og forbindelser oppnådd fra kulturer av humane ;T-lymfocytter fra milten eller fra perifert blod etter stimulering ved hjelp av antigener eller mitogener og som er kjennetegnet ved en høy prosentandel makrofagaktiverende faktor (MAF) og en farmasøytisk akseptabel bæreroppløsning bufret til pH 7,2-7,4. ;Mest foretrukket er en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av ;a) natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfo-etanol]-N-hydroksysuksinylamin eller ;natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksyglutarylamin, b) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin, c) en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser ;bestående av N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoyl-sn-hydroksyfosforyloksy)-etylamid, natrium-N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, natrium-N-acetyldesmetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin, og renset, naturlig eller rekombinant humant gamma-interferon og en farmasøytisk akseptabel bæreroppløsning bufret til pH 7,2-7,4. ;Fremgangsmåten for fremstilling av de farmasøytiske preparatene omtalt ovenfor er kjennetegnet ved at ;a) det fremstilles en homogen blanding bestående av fosfolipider av formlene I og II, en lipofil forbindelse eller ;blanding av forbindelser som har farmakologisk aktivitet og, eventuelt, et lipid nevnt ovenfor fra naturlige kilder og den homogene blandingen som derved oppnås dispergeresi en vandig fase, eller ;<p>) en homogen blanding bestående av fosfolipider av formlene I og II og, eventuelt, et lipid omtalt ovenfor fra naturlige kilder fremstilles og den homogene blandingen som derved oppnås dispergeres eventuelt i en vandig fase som inneholder en hydrofil forbindelse eller blanding av forbindelser som har farmakologisk aktivitet og, om nødvendig etter gjennom-føring av et hvilket som helst av prosesstrinnene a) eller <p>), bufres den vandige dispersjonen som oppnås til pH 7,0-7,8 og, om ønsket, separeres ikke-innkapslede lipider og/eller forbindelser som har farmakologisk aktivitet fra den vandige fasen og/eller liposomene som derved oppnås konsentreres eller frasepareres fra den vandige fasen. ;Den homogene blandingen fremstilles ved dannelse av en film eller av et lyofilisat. ;Filmen fremstilles ved fremgangsmåte a) ved å oppløse fosfolipidene (I) og (II) og den lipofile forbindelsen eller blandingen av forbindelser og, eventuelt, et lipid nevnt ovenfor fra naturlige kilder eller ifølge fremgangsmåte <p>) ved å oppløse fosfolipidene (I) og (II) og, eventuelt, et lipid omtalt ovenfor fra naturlige kilder i et organisk oppløsningsmiddel og avspalte oppløsningsmidlet. ;Egnede oppløsningsmidler er f.eks. usubstituerte eller substituerte, f.eks. halogenerte, alifatiske eller cykloalifa-tiske hydrokarboner, f.eks. n-heksan, cykloheksan, metylen-klorid, eller kloroform, alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, lavere alkankarboksylsyreestere eller amider, f.eks. eddiksyretylester eller dimetylformamid, eller etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller blandinger av disse oppløsningsmidlene. Det organiske oppløsningsmidlet avspaltes deretter ved å pålegge et vakuum, fortrinnsvis et høyvakuum, eller ved avblåsning med en inert gass, f.eks. nitrogen. ;Lyofilisatet fremstilles ifølge fremgangsmåte a) ved å oppløse fosfolipidene (I) og (II) og de lipofile forbindelsene eller blandingen av forbindelser eller ifølge fremgangsmåte <p>) ved å oppløse fosfolipidene (I) og (II) i et organisk oppløsningsmiddel ifølge fremgangsmåten beskrevet i TJS-patent nr. 4.311.712. Egnede oppløsningsmidler er i fast form sammen med fosfolipidene (I) og (II) ved temperaturen for lyofili-seringsprosessen og har et smeltepunkt på mer enn 0°c, f.eks. iseddiksyre, benzen eller dioksan, spesielt tert-butanol. ;En homogen blanding kan også fremstilles ved å spraytørke en oppløsning av fosfolipidene (I) og (II) og av det innkapslede materialet i et organisk oppløsningsmiddel som har et lavt kokepunkt, så som kloroform. Et pulver oppnås ved denne f remgangsmsåten. ;Forholdet mellom fosfolipidkomponenten (I) og fosfolipidkomponenten (II) i den homogene blandingen er ca. 10 til 90 opp til 50 til 50 mol-#. Fortrinnsvis er forholdet 30 til 70 mol-#. Det tilnærmede forholdet mellom de molare mengdene av det innkapslede materialet (gamma-interferon) dividert med den totale mengden av fosfolipidene (I) og (II) er ca. 0,0001 til 0,1 til 1,0, fortrinnsvis 0,005 til 0,01:0,1. ;Dispersjonen utføres ved mekanisk risting (omrøring, risting, "Vortex"-blander) av den vandige fasen hvortil ifølge fremgangsmåte a) den homogene blandingen av fosfolipidene (I) og (II) og de lipofile forbindelsene eller den lipofile blandingen av forbindelser som har farmakologisk aktivitet er tilsatt. Ifølge fremgangsmåte <p>) tilsettes den vandige fasen inneholdende de hydrofile forbindelsene eller blandingen av forbindelser som har farmakologiske egenskaper til den homogene blandingen av fosfolipidene (I) og (II). ;En blanding av små, store, unilamellære eller multilamellære liposomer dannes spontant med høy hastighet uten tilførsel av ytre energi. 0,1 til 40 vekt-#, fortrinnsvis 2 til 20 vekt-#, av den homogene blandingen relativt til den samlede vekten av den vandige dispersjonen kan dispergeres i den vandige fasen. Slike dispersjoner kan videre fortynnes til ca. 1 mikromol lipid pr. ml. Slike liposomdispersjoner inneholder inne-sluttet ca. 2,5 mikroliter av den vandige fasen pr. mikromol av lipidet. ;Sure eller basiske vandige dispersjoner bufres til pH 7,0-7,8, fortrinnsvis 7,2-7,4. Fortrinnsvis utføres dispersjonen i en vandig fase som har en pH fra 7,2 til 7,4. ;Fremgangsmåte a) foretrekkes i det tilfellet at lipofile, vann-uoppløselige forbindelser er innkapslet i liposomer, f.eks. lipofile muramyltripeptider. ;Fremgangsmåte <p>) foretrekkes i det tilfellet at hydrofile vann-uoppløselige forbindelser er innkapslet i liposomer, f.eks. cytarabin eller cytostatiske forbindelser, så som trifosfamid. ;Fremstillingen av de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av liposomer kan også utføres ved andre fremgangsmåter som er kjent innen teknikken for fremstilling av liposomer, f.eks. ved ultralydbehandling med ultralydbølger, med infusjonsfremgangsmåter eller reversert fasefordampning. ;Dispersjonstrinnet utføres ved temperaturer under 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. I tilfelle en potensiell termisk følsomhet av det innkapslede materialet, utføres dispersjonen under avkjøling og, eventuelt, under en atmosfære av en inert gass, f.eks. nitrogen eller argonatmosfære. ;De oppnådde liposomene kan gjøres lagringsstabile i den vandige fasen opp til flere uker eller måneder etter tilsats av stabilisatorer, f.eks. mannitt eller laktose. ;Størrelsen av liposomene som dannes avhenger, blant annet, av strukturen av den aktive bestanddelen og lipidkomponenten, blant annet forholdet mellom komponentene og konsentrasjonen av disse komponentene i den vandige dispersjonen. Ved f.eks. å øke eller redusere konsentrasjonen av lipidkomponentene, dannes vandige faser som har et høyt innhold av små eller store liposomer. ;Separasjonen av små liposomer fra store liposomer bevirkes ved hjelp av konvensjonelle separasjonsfremgangsmåter, f.eks. sedimentering av de store liposomene i en ultrasentrifuge, ved gelfiltrering eller ekstrudering gjennom rettporede filtere. Ved sentrifugering, f.eks. fra 5 til 60 minutter i et rotasjonsfelt som gir opphav til en treghetskraft ekvivalent med et gravitasjonsfelt på 5000-40 000 x g, avsettes store liposomer ved bunnen av beholderen, mens små liposomer forblir dispergert og kan avdekanteres. Etter gjentatt sentrifugering oppnås fullstendig separasjon av store liposomer fra små liposomer. ;Fortrinnsvis separeres liposomer fra den vandige fasen i det tilfelle at den vandige fasen ifølge fremgangsmåte p) inneholder ikke-innkapslede vann-uoppløselige forbindelser eller farmasøytiske midler. Spesielt bør vann-oppløselige antineoplastiske midler, f.eks. alkylerende midler så som cyklofosfamid, frasepares ved filtrering, ultrafiltrering, dialyse eller ved sentrifugering for å forhindre eventuelle bivirkninger forårsaket av ikke-innkapslede forbindelser. Liposomfraksjonen kan blandes med en bæreroppløsning bufret til pH 7,2-7,4, f.eks. isoton, steril natriumkloridoppløsning bufret til pH 7,2-7,4. ;Liposomer i den vandige fasen som har en diameter større enn 6,0 x IO-* m, f.eks. store mul ti lami Hære liposomer, kan frasepareres ved gelfiltrering, f.eks. med "Sepharose" eller "Sephacryl" som bærere.
Ved ekstrudering gjennom rettporede filtere, f.eks. membran-filtere av "Åcrodisc"-, "Nucleopore"- eller polykarbonattypen som har en porediameter på ca. 1,0 x 10"^ - 1,0 x 10"^ m ved et trykk på ca. 0,1 til 1,5 bar og en filtreringshastighet på ca. 20 ml/time, oppnås en spesielt uniform størrelsesfor-deling av liposomene.
Dannelsen av liposomer og deres innhold i den vandige fasen kan detekteres på i og for seg kjent måte ved å anvende forskjellige fysikalske analytiske fremgangsmåter, f.eks. ved mikroskopi av fryse-bruddprøver og tynne snitt i et elektron-mikroskop, ved røntgenrefraksjon, ved dynamisk lysspredning, ved massebestemmelse av filtratet i en analytisk ultrasentrifuge og, spesielt, ved spektroskop!, f.eks. i det kjernemag-netiske resonansspekteret (^H, ^C Qg 31p).
Syntetiske fosfolipider av formelen I er kjente. Deres fremstilling som mellomprodukter er beskrevet i den europeiske patentpublikasjon nr. 56992.
Fosfolipidene av formel II er alle kjente. Noen av dem er kommersielt tilgjengelige (Avanti, Fluka, Serva, Sigma).
De farmasøytiske preparatene omtalt ovenfor, spesielt de antiflogistiske, antireumatiske, anti-markmidlene, antimykotika, antibiotika eller antineoplastiske midlene er alle kjente, se f.eks. "MERCK Index", 10de utgave.
Fremstillingen av muramylpeptider av formel V er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.570.625, og i de europeiske patentpublikasjonene 25.495 og 21.367. Immunmodulatorer av lipopepitdtypen er også kjente, se europeisk patentpublikasjon nr. 114.787 og europeisk patent nr. 330.
Fremstillingen av renset, naturlig eller rekombinant, gamma-interferon er beskrevet i de europeiske patentpublikasjonene 63.482, 77.670, 83.540, 89.676, 95.350, 99.084, 110.044, 112.976 eller 121.157, 1 britisk patent nr. 2.107.718 så vel som i de internasjonale (PCT) publikasjonene (WO) 83/04053 eller WO 84/02129.
Fremstillingen av renset interleukin 2 er beskrevet i europeisk patentpublikasjon 106.179 og i US-patent nr. 4.448.879.
Bufferoppløsningene av pH 7,0 til 7,8 er fortrinnsvis sterile fosfatbufferoppløsninger basert på dihydrogenfosfat/hydrogen-fosfatlikevekten (KH2P04/Na2HP04). Fremstillingen av disse bufferoppløsningene er beskrevet i standard oppslagsbøker, f.eks. "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis", Springer Verlag, bind 1, side 357-359. Spesielt benyttes steril, isotonisk kalsiumfri bufferoppløsning på pH 7,2 (Dulbecco) eller Hank's avbalanserte saltoppløsning (M.A. Bioproducts, Walkersville MD, USA).
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: a) I en rundbundet flaske oppløses 84,70 mg (0,098 mmol) dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 168,10 mg (0,226 mmol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin i en tilstrekkelig mengde tert-butanol inntil begge lipidene er oppløst. Oppløsningen filtreres under sterile betingelser over "Acrodisc"-filter (2,0 x 10"^ m) og helles i en steril flaske. Denne flasken nedfryses ved -45°C. Et vakuum pålegges på den nedfrosne flasken og oppløsnings-midlet fjernes inntil romtemperatur nås. Flasken forsegles under inert gassatmosfære, f.eks. argonatmosfære.
Til denne flasken inneholdende et lyofilisat av lipidkomponentene nevnt ovenfor, tilsettes 2,5 ml av en steril, fosfat-bufret (pH 7,2-7,4), kalsiumfri natriumkloridoppløsning (Dulbecco) inneholdende doksorubicin i en konsentrasjon på 4 g/l med en steril sprøyte. Flasken ristes deretter i 10 minutter på en standardisert laboratorierister ("Vortex", hastighet 6) og plasseres i en sentrifuge. Etter sentrifugering i et gravitasjonsfelt på ca. 40 000 x g i ca. 60 minutter, avdekanteres supernatanten. Liposomdispersjonen resuspenderes i 2,5 ml 0,8556 steril, fosfat-bufret (pH 7,2-7,4) natrium-kloridoppløsning (Dulbecco). Sentrifugeringen og resuspen-deringen gjentas inntil supernatanten er fri for doksorubicin. Liposomdispersjonen som oppnås er egnet for parenteral administrering.
b) Fremstilling av natrium- N- fl. 2- di-( 9- cis- oktadecenoyl)- sn-glvcero- 3- fosfoetanol1- N- hydroksysuksinylamin
200,6 mg (270 mikromol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin tørkes under nitrogen og plasseres under høyvakuum i to timer. Det tørre lipidet oppløses i 10 ml nydestillert pyridin inneholdende 54 mg (540 mikromol) ravsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer under nitrogenatmosfaere ved 55° C. Overskuddet av pyridin fjernes ved avdampning under redusert trykk og overskuddet av ravsyreanhydrid hydrolyseres ved å suspendere resten i en blanding av kloroform-metanol-0,5856 vandig natriumklorid-oppløsning (1:2:0,8 volum/volum). Produktet ekstraheres ved fordeling etter tilsats av en volumdel kloroform og en volumdel 0,5856 vandig natriumkloridoppløsning. Den nedre fasen vaskes tre ganger med en blanding av kloroform-metanol-0 ,5856 vandig natriumkloridoppløsning (3:48:47 volum/volum). Oppløsningsmidlet fjernes ved rotasjonsfordampning og resten resuspenderes i kloroform. Rf (Merck silikagel 60 pla-ter)^,375 (kloroform, metanol, vann-65/25/4; DV: 254,6 nm (bred); smp. 154°C.
Eksempel 2: Ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 1 fremstilles vandige liposomdispersjoner inneholdende 84,70 mg (0,098 mmol) dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 168,10 mg (0,226 mmol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfo-etanolamin og 0,1 mg opptil 10 mg N-acetyl-L-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalt eller 0,1 mg opptil 10 mg N-ace tyldesmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalt eller 1000 til 100 000 enheter av rekombinant humant immun gamma-interferon oppnådd ifølge EP-A-121.157 (Kyowa Hakko Kogyo Co.) eller en kombinasjon av 1000 til 1 000 000 enheter av dette rekombinante humane immune gamma-interferonet med 50-200 mikrogram natrium-N-acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin eller natrium-N-acetyldesmetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin.
Eksempel 3: a) I en rundbundet flaske oppløses 84,70 mg (0,098 mmol) dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 168,10 mg (0,226 mmol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin i en tilstrekkelig mengde av tert-butanol inntil begge lipidene er oppløst. Oppløsningen filtreres under sterile betingelser over "Acrodisc"-filter (2,0 x 10~<7 >m) og fylles i en steril flaske. Flasken roteres ved 1750 opm (omdreininger pr. minutt) og oppløsningsmidlet fjernes i en dampavrenset, filtrert (ved et trykk på 1 bar) tørr nitrogen. Flasken evakueres i høyvakuum på 6,0 x IO-<2> mbar og er stabil under en inert gassatmosfære av argon.
Til denne flasken som inneholder en tynn film av lipidkomponentene omtalt ovenfor tilsettes 2,5 ml av en steril, fosfat-bufret p(pH 7,2-7,4), kalsiumfri natriumkloridoppløsning (Dulbecco) inneholdende diklofenak i en konsentrasjon på 2 g/l med en steril sprøyte. Flasken ristes deretter i 10 minutter på en standardisert laboratorierister ("Vortex", hastighet 6) og plasseres i en sentrifuge. Etter sentrifugering i et gravitasjonsfelt på ca. 40 000 x g i ca. 60 minutter, avdekanteres supernatanten. Liposomdispersjonen resuspenderes i 2,5 ml 0,85$ steril, fosfat-bufret (pH 7,2-7,4) natriumkloridoppløsning (Dulbecco) og er egnet for parenteral administrering.
Eksempel 4; I en rundbundet flaske oppløses 0,1 mg N-acetylmuramyl -L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(1,2-dlpalmi t oy 1 - sn-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)-etylamid (fremstilling ifølge europeisk patent nr. 25.495), 84,70 mg (0,098 mmol) dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 168,10 mg (0,226 mmol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin i en tilstrekkelig mengde steril tert-butanol inntil alle komponentene er oppløst. Oppløsningen filtreres under sterile betingelser over "Acrodisc"-filter (2,0 x
10~<7> m) og fylles i en steril flaske. Flasken roteres ved 1750 opm og oppløsningsmidlet blåses av i en strøm av renset, filtrert (ved et trykk på 1 bar) tørr nitrogen. Flasken evakueres i et høyvakuum på 6,0 x 10~<2> mbar og forsegles under en inert argongassatmosfære.
Til denne flasken inneholdende en tynn film av komponentene omtalt ovenfor tilsettes 10 ml av en steril, fosfat-bufret (pH 7,2-7,4), kalsiumfri, natriumkloridoppløsning (Dulbecco) med en steril nål. Flasken ristes deretter i 10 minutter på en standardisert laboratorierister ("Vortex", hastighet 6). Liposomdispersjonen som oppnås er lagringsstabil ved 4°C og er egnet for parenteral administrering.
Eksempel 5: I en rundbundet flaske oppløses 0,1 mg N-acetylmuramy 1 -L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyloksy)etylamid (fremstilt ifølge europeisk patent nr. 25.495), 84,70 mg (0,098 mmol) dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 168,10 (0,226 mmol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin i en tilstrekkelig mengde steril tert-butanol inntil alle komponentene er oppløst. Oppløsningen filtreres under sterile betingelser over "Acrodisc"-filter (2,0 x IO"<7 >m) og fylles på en steril flaske. Denne flasken nedfryses ved
-45"C. Et vakuum pålegges på den frosne flasken og oppløs-
ningsmidlet fjernes inntil romtemperatur nås. Flasken forsegles under en inert argongassatmosfære.
Til denne flasken som inneholder et lyofilisat av komponentene omtalt ovenfor, tilsettes 10 ml av en steril, fosfat-bufret (pH 7,2-7,4), kalsiumfri natriumkloridoppløsning (Dulbecco) med en steril sprøyte. Flasken ristes deretter i 10 minutter på en standardisert laboratorierister ("Vortex", hastighet 6). Liposomdispersjonen som oppnås er lagringsstabil ved 4°C og er egnet for parenteral administrering.
Eksempel 6: Ved en fremgangsmåte analog eksemplene 4 eller 5 fremstilles liposomdispersjoner inneholdende 0,1 mg til 10 mg N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin-2-(l ,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroksyfosforyioksy)-etylamid, 84,70 mg (0,098 mmol) dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 168,10 mg (0,226 mmol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 7: Ved en fremgangsmåte analog eksempel 1 fremstilles liposomdispersjoner inneholdende 86,3 mg (0,098 mmol) dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin og 168,1 mg (0,026 mmol) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin og 0,1 mg opptil 10 mg N-acetyl-L-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamin-natriumsalt eller 0,1 mg opptil 10 mg N-acetyl-desmetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminnatriumsalt.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestående av fosfolipidkomponenter, karakterisert ved at a) en homogen blanding bestående av a) et syntetisk fosfolipid med formelen
der m betyr to eller tre, og R2 uavhengig av hverandre betyr alkyl, alkenyl eller acyl, hver med 10 til 20 karbonatomer, X betyr en direktebinding, Ci-C4-alkylen, C2-C4-alkenylen, eller Ci-C4-alkylen eller C2~C4-alkenylen substituert med hydroksy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, b) et syntetisk fosfolipid med formelen
der R3 og R4 betyr acylgruppen av en mettet eller en umettet karboksylsyre med 10 til 20 karbonatomer og 1-2 dobbeltbindinger, i et forhold fosfolipidkomponent (I)rfosfolipid-komponent (II) fra ca. 10:90 opp til 50:50, c) en lipofil forbindelse eller en blanding av forbindelser med farmakologisk aktivitet, og, eventuelt, d) et lipid fra naturlige kilder valgt blant fosfatidylcolin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglyserol, kardiolipin og kolesterol, og derivater derav, og en farmasøytisk akseptabel bæreroppløsning bufret til pH 7,0-7,8 og, at eventuelt, farmasøytisk akseptable additiver, fremstilles og at den således oppnådde homogene blanding dispergeres i en vandig fase, eller p) en homogen blanding bestående av syntetiske fosfolipider med formel I og II i det ovenfor angitte forhold og, eventuelt, et lipid nevnt ovenfor fra naturlige kilder fremstilles og at den således oppnådde homogene blanding dispergeres i en vandig fase inneholdende en hydrofil forbindelse eller blanding av forbindelser med farmakologisk aktivitet, og hvis nødvendig,
etter å ha gjennomført enten prosesstrinn a) eller p), den således oppnådde dispersjon bufres til pH 7,0-7,8 og, hvis ønskelig, ikke-innkapslede lipider og/eller forbindelser med farmakologisk aktivitet separeres fra den vandige fasen og/eller de således oppnådde liposomer konsentreres eller frasepareres fra den vandige fasen.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) en homogen blanding bestående av a) natrium- eller dinatrium-N-[l,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glysero-3-fosfoetanol]-N-hydroksysuksinylamin eller natrium- eller dinatrium-N-[1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glysero-3-fosfoetanol]-N-hydroksyglutarylamin (I), b) 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-sn-glysero-3-fosfoetanolamin (II) og c) en lipofil forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser med farmakologisk aktivitet, fremstilles, eller<p>) en homogen blanding bestående av syntetiske fosfolipider med formel (I) og (II) fremstilles og den således oppnådde homogene blanding dispergeres i en vandig fase inneholdende en hydrofil forbindelse eller en blanding av forbindelser med farmakologisk aktivitet,
og hvis ønskelig, etter gjennomføring av et av prosesstrinnene a) eller <p>), den således oppnådde vandige dispersjon bufres til pH 7,2-2,4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76662585A | 1985-08-19 | 1985-08-19 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO863315D0 NO863315D0 (no) | 1986-08-18 |
NO863315L NO863315L (no) | 1987-02-20 |
NO171886B true NO171886B (no) | 1993-02-08 |
NO171886C NO171886C (no) | 1993-05-19 |
Family
ID=25077017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO863315A NO171886C (no) | 1985-08-19 | 1986-08-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestaaende av fosfolipidkomponenter |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0213523B1 (no) |
JP (1) | JPS6296431A (no) |
KR (1) | KR870001838A (no) |
AT (1) | ATE59002T1 (no) |
AU (1) | AU591162B2 (no) |
CA (1) | CA1273575A (no) |
DD (1) | DD248736A5 (no) |
DE (1) | DE3676133D1 (no) |
DK (1) | DK165314C (no) |
ES (1) | ES2001099A6 (no) |
FI (1) | FI863311A (no) |
GR (1) | GR862144B (no) |
HU (1) | HU206045B (no) |
NO (1) | NO171886C (no) |
NZ (1) | NZ217239A (no) |
PH (1) | PH26160A (no) |
PT (1) | PT83204B (no) |
ZA (1) | ZA866200B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0256989A1 (en) * | 1986-08-18 | 1988-02-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical administration systems containing chemotactic peptides |
DK86988A (da) * | 1987-02-25 | 1988-08-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Liposompraeparat og anvendelse deraf |
AU7496991A (en) * | 1990-03-20 | 1991-10-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome preparation |
EP1118326A3 (en) * | 1993-05-21 | 2002-07-31 | The Liposome Company, Inc. | Reduction of liposome-induced adverse physiological reactions |
AU707414B2 (en) * | 1994-10-14 | 1999-07-08 | Liposome Company, Inc., The | Ether lipid liposomes and their therapeutic use |
US7306784B2 (en) | 1998-06-20 | 2007-12-11 | Washington University | Membrane-permeant peptide complexes for medical imaging, diagnostics, and pharmaceutical therapy |
US6589503B1 (en) | 1998-06-20 | 2003-07-08 | Washington University | Membrane-permeant peptide complexes for medical imaging, diagnostics, and pharmaceutical therapy |
US8038984B2 (en) | 1998-06-20 | 2011-10-18 | Washington University | Membrane-permeant peptide complexes for treatment of sepsis |
US7803351B2 (en) | 2004-08-20 | 2010-09-28 | Washington University | Blood brain barrier permeation peptides |
JP2006248978A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
WO2019043026A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | ANTI-MESOTHELIC RADIOMARQUATED SINGLE DOMAIN ANTIBODIES SUITABLE FOR IMAGING AND TREATING CANCERS |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3218027A1 (de) * | 1982-05-13 | 1983-11-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Phospholipidloesungen |
-
1986
- 1986-07-18 PH PH34151A patent/PH26160A/en unknown
- 1986-08-14 PT PT83204A patent/PT83204B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-15 CA CA000516015A patent/CA1273575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-15 FI FI863311A patent/FI863311A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-08-18 HU HU863618A patent/HU206045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 DK DK392786A patent/DK165314C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 KR KR1019860006783A patent/KR870001838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-08-18 DE DE8686111368T patent/DE3676133D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-18 AT AT86111368T patent/ATE59002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 JP JP61191795A patent/JPS6296431A/ja active Pending
- 1986-08-18 ES ES8601163A patent/ES2001099A6/es not_active Expired
- 1986-08-18 NO NO863315A patent/NO171886C/no unknown
- 1986-08-18 EP EP86111368A patent/EP0213523B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-18 ZA ZA866200A patent/ZA866200B/xx unknown
- 1986-08-18 AU AU61556/86A patent/AU591162B2/en not_active Ceased
- 1986-08-18 DD DD86293707A patent/DD248736A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 GR GR862144A patent/GR862144B/el unknown
- 1986-08-18 NZ NZ217239A patent/NZ217239A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR870001838A (ko) | 1987-03-28 |
HU206045B (en) | 1992-08-28 |
NO863315L (no) | 1987-02-20 |
FI863311A0 (fi) | 1986-08-15 |
JPS6296431A (ja) | 1987-05-02 |
FI863311A (fi) | 1987-02-20 |
DK165314C (da) | 1993-03-29 |
GR862144B (en) | 1986-12-23 |
PT83204A (en) | 1986-09-01 |
PH26160A (en) | 1992-03-18 |
PT83204B (pt) | 1989-03-30 |
ES2001099A6 (es) | 1988-04-16 |
NZ217239A (en) | 1989-09-27 |
NO863315D0 (no) | 1986-08-18 |
DK392786A (da) | 1987-02-20 |
ATE59002T1 (de) | 1990-12-15 |
DD248736A5 (de) | 1987-08-19 |
DK392786D0 (da) | 1986-08-18 |
DK165314B (da) | 1992-11-09 |
CA1273575A (en) | 1990-09-04 |
EP0213523A3 (en) | 1987-10-14 |
EP0213523B1 (de) | 1990-12-12 |
ZA866200B (en) | 1987-03-25 |
AU591162B2 (en) | 1989-11-30 |
HUT41634A (en) | 1987-05-28 |
NO171886C (no) | 1993-05-19 |
DE3676133D1 (de) | 1991-01-24 |
EP0213523A2 (de) | 1987-03-11 |
AU6155686A (en) | 1987-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4971802A (en) | Liposomes of synthetic lipids | |
US4774085A (en) | Pharmaceutical administration systems containing a mixture of immunomodulators | |
US4983397A (en) | Pharmaceutical compositions consisting of acylated phospholipids | |
US4863740A (en) | Interleukin therapy | |
US4916118A (en) | Pharmaceutical administration systems containing chemotactic peptides | |
JP6751424B2 (ja) | ダイズホスファチジルセリンで作られたコクリエート | |
UA71551C2 (en) | Formation of peptide/lipid vesicles and complexes through co-lyophilization of peptides | |
CN87104963A (zh) | 含有粒性的白细胞集落刺激因子的稳定药剂及其生产方法 | |
CN1044093C (zh) | 低毒性药物类脂制剂 | |
NO171886B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat i form av en vandig dispersjon inneholdende liposomer bestaaende av fosfolipidkomponenter | |
CA1309346C (en) | Pharmaceutical administration systems containing chemotactic peptides | |
EP0165123B1 (fr) | Dérivés lipophiles de muramylpeptides ayant des propriétés d'activation des macrophages, compositions les contenant et procédé pour les obtenir | |
CN101890022A (zh) | 一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 | |
BE902089A (fr) | Perfectionnements a la therapie par l'interleukine. | |
Schindler | Immunological effects of amphotericin B desoxycholate and liposomal amphotericin B on splenocytes from immune-normal and immune-compromised mice | |
Gregoriadis | Targeting of drugs with Iiposomes |