JPS6197215A - リン脂質含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は合成の実質的に純粋なリン脂質及び薬学的に活
性な物質を含有する医薬組成物、合成の実質的に純粋な
リン脂質の混合物、これらの医薬組成物又は混合物の製
法、及びそれらの使用に関する。

本発明の医薬組成物は水性分散体中のリポソー＊Ｏ＊ａ
’ｔ’！Ｊ’ｆｌｌｔ、６ａ　　　　　　　　　、Ｈｔ
、下仝白（・従来の技術） リポソームは多数の刊行物中の文献に記載されてきてい
る。多くの研究はそれらの構造及び使用に関するもので
ある。１つの脂質二重層をもつ単膜り２ソームとタマネ
ギの外皮に似た態様で配置されている幾つかの脂質二重
層をもつ多重膜り？ソームとの間の区別がなされている
。特に、可能なかぎシむらのない大きさで直径が約２．
０Ｘ１０＝〜５．０Ｘ１０−’ｆｉ、好マシくは約２．
ＯＸ　１０−８〜３．ＯＸ　ｌ　ｏ＝　ｍである集団を
もつリポソームは製薬用途に適している。その球状シェ
ルは脂質成分、例えば両親媒性脂質、例えばリン脂質、
例えばレシチン、センプリン又はホスファチジン酸でで
きた、又は、場合によってはこれらの脂質と天然脂質、
例えばコレステロールとでできた１つ以上の二重層から
なる。これらの二重層は封入すべき化合物を含んだ水性
相を収容している内部空間を取シ囲んでおシ、封入すべ
き化合物に関してはその化合物の構造及びその他のツヤ
ラメ−ター、例工ば温度又は濃度に依存して、その水性
相中及び（又は）二重層中に存在することが可能である
。

広範囲の種類の活性物質のための担体としてのリポソー
ムの治療用途にはたいへんな感心がある。

従ってリポソームは蛋白質（例えば抗体又は酵素）、ホ
ルモン、ビタミン又は遺伝子のための担体として、又は
分析の目的で標識化合物のための担体として提案されて
きている。

リポソームに基いた医薬投与システムはダレボリアディ
ス（Ｇ、　Ｇｒｅｇｏｒｌａｄｌｇ　）　（ｌ１％集者
）の総観著作物、リポソーム　チクノロシイ、第■巻、
インコーボレーシ冒ン　オプ　ドラ、ゲス、プロテイン
ズ　アンド　ジエネティック　マテリアル（Ｌｌｐｏａ
ｏｍｅ　Ｔｅｃｈｔ＋ｏｌｏｇｙｓ　ｖｏｌ、　ＩＩ　
＊　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｏｆ　Ｄｒｕｇｓ＋　
Ｐｒｏｔｅｌｎｓ　ａｎｄ　Ｇ＠ｎ＠ｔｉｃ　Ｍａｔ＠
ｒ１ｍｌ　）、シーアールシ　　プレス（ＣＲＣＰｒｅ
ｓｓ　）、１９８４年発行に記載されている。ナイト（
Ｃ，Ｇ、Ｋｎｉｇｈｔ　）（編集者）の総観著作物、リ
ポソームス：フロムフィズイカル　ストラクテ、アー　
トウ　セラビューティ、り　アプリケージ四ン（Ｌｌｐ
ｏｓｏｍｓｓ　：Ｆｒｏｍ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　５ｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ　ｔｏ　Ｔｈｅｒ！ＬｐｅｕｔｉｃＡｐｐ
ｌ　１ｅａｔｌｏｎｓ）、エレセピエール（Ｅｌｓｅｖ
ｌｅｒ　）、１９８１年発行の第１６章１６６頁にはＩ
Ｊ　／ンームに基いた医薬投与形態の利益が次のように
要約されている： １、リポソームは生物学的膜に浸透し、それで普通には
不浸透性であるバリヤーを通しての活性物質の移送を容
易にする。特に、リポソームは包封された化合物による
細胞内浸透を容易にする。

２、　リポソームはあるタイプの細胞組織との特定の相
互作用の観点から、増加した選択性及び低下した毒性を
目的として使用することができる。

３、活性物質の薬物動態はリポソームによって、例えば
解放、分布及び体循環からの除去をいくぶん変えること
によって有益に影響され得る。

４、化学的影響及び代謝によって引起される変化に対し
て敏感な活性物質はリポソームによシ失活に対して保護
される。

５、　リポソームに包封された抗原の免疫反応を刺激す
ることくよって免疫調節効果を得ることができる。

これらはその上の利益、例えば治療効果を達成するのに
、遊離の活性物質を用いる時（比べて、リポソームを用
いた時に必要とされる活性物質の量を減少させること、
又は活性物質の投与回数を減少させることをもたらす。

リポソームに基いた投与システムは物質をエンドサイテ
イシング細胞（＠ｎｄｏｅｙｔｌｓｌｎｇ　ｃｅｌｌ　
）中に、特に細網内皮系統のエンドサイテイシング細胞
中に導入する時に特別の有益をもつ。例えば、エンドサ
イテイシング細胞中への抗生物質の移送の促進及びこれ
らの細胞中に存在する原因として働く生体との改良され
た戦いが観察されている。

エンドサイテイシング細胞は又炎症過程に伴なわれる。

リポソームに包封された抗リウマチ性活性物質が周囲の
組織中へよシも上記のような細胞中へ一層迅速に導入さ
れることが観察されている。

リポソームの形態で内包された細胞増殖抑制物質は細胞
内皮系統の特定の器官（肝臓、膵臓、骨髄）中に導入す
ることができ、又は、肺において、肺の毛細管中での濾
過及びそれに続く遊走血液単核細胞による移送の結果と
して、活性物質は肺胞マクロファージ中に富化すること
ができ、それ故に肺又は肝臓の腫瘍に対する作用の改良
を達成することが可能でラシ、一方間時に毒性を低下さ
せる。

免疫モジュレータ−を包封しているリポソームは免疫系
の反応（免疫刺激、免疫抑制）における調節された変化
を成し遂げることができる。例えば、カンサー　リサー
チ（Ｃａｎｃ＠ｒ　Ｒｅ５ｓａｒｅｈ）　３９．８８１
（１９７９）において、ポステ（Ｇ、　Ｐａ５ｔｅ　）
等はリポソームに包封されたりンフォカインによるマウ
スのマクロファージの抗腫瘍特性の活性化を観察してい
る。ンーン（Ｓ−５ｏｎｓ　）及びフィドラ−（１，Ｊ
、Ｆｌｄｌｏｒ）　Ｉｄセル　イムツル（Ｃ＠１１゜Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、）　５７．４２（１９８１）において、
リポソーム中に包封された合成ムラミルジペプチドによ
るラットの肺胞マクロファージの抗腫瘍特性の生体外活
性化を報告している。

；免疫モジュレータ＝（例えばムラミルジペプチド及び
ムラミルトリペプチド）ヒトγ−インターフェロン又は
マクロファージ活性化因子（ＭＡＦ　）をもつリポソー
ムは、感染、特にウィルス感染に対する防衛のために、
また血液中及びリンフ４液中の一次腫瘍組織中の腫瘍細
胞との戦いのために、そしてまた転移との戦いのために
、細胞性免疫系、例えば単核細胞系の細胞、例えば血液
単核細胞、肺胞マクロファージ又は腹腔マクロファージ
を活性化するのに適している。

（発明が解決しようとする問題点） リポソームの製造に従来用いられている天然物質、例え
ば天然リン脂質（例えば卵ホスファチジン醗、卵または
大豆レシチン、又は卵または大豆セファリン）及びウシ
脳ホス７アチジルセリンは、たとえこの物質が精製され
た形態であり、そして薄層又はペーパークロマトグラフ
ィーに従りて同種のものからなると想定されても、異な
った構造のアシル基をもつホスホグリセリドの混合物で
ある。天然リン脂質をもつ乾燥製剤は熱不安定性であり
、それで短時間継続するのみであり、また水性相中の天
然リン脂質も不安定であシ、それで水性１ノポン一ム混
合物は同様に限られた時間継続するのみである。

天然リン脂質のリポソーム混合物の組成が変化するため
に、また低い収率、種々の粒度分布及びそれらの低い安
定度のために、生体外及び生体内の試験結果及び臨床結
果は必要な再現精度に欠け、このことは、比較的長期間
にわたって知られてきており且つ集中的な研究がなされ
てきているこの投与形態の産業上の有用性に対する効果
を今まで制限してきている。

本発明の課題は、むらのない粒度分布及び高度の安定性
をもつリポソーム分散液を水性相中で生成する医薬組成
物を製造することである。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、 ａ）式 ％式％ （式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他とは無関係に偶数の炭
素原子をもつＣ４゜〜Ｃ２ｏアルケノイル基であシ、ｎ
は１〜３の整数であシ、そして曾は医薬として許容され
る塩基の陽イオンである）で表わされる合成の実質的に
純粋なリン脂質、ｂ）式 （式中Ｒ１は偶数の炭素原子をもつＣ４゜〜Ｃ２ｏアル
カノイル基であり、Ｒ２は偶数の炭素原子をもつＣ１゜
〜Ｃ２ｏアルケノイル基であり、Ｒ，、Ｒ，及びＲｅは
水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基で１、セしてｎは２
〜４の整数である） で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、及び Ｃ）生物学的活性をもつ物質又は物質混合物及び場合に
よっては存在していてもよい担体液体及び（又は）追加
の固体担体、 を含有する医薬組成物に関する。

本発明の説明の範囲内において、前記及び後記の一般用
語は好ましくは次の意味をもつ：有機基との関連で用い
る用語１低級”、例えば低級アルキル基、低級アルキレ
ン基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基等は、そ
のような有機基が、特に別に定義していない限りは、７
個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含有すること
を意味する。

式（１）及び（ＩＩ）のリン脂質の命名法はＩＩＪＰＡ
Ｃ−ＩＵＢコミッシ嘗ン　オン　バイオケミカル　ノー
メンクレイチャー　（Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂ
ｌｏｅｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　）　
（ＣＢＮ　）によシＥｕｒ、　Ｊ、　ｏｆＢｌｏｃｈｅ
ｒｎ、　７９．１１〜２１　（１９７７）’″ノーメン
クレイチヤーオブ　リーズ（Ｎｏｍｅｎｅｌａｔｕｒ＠
ｏｆＬｌｐｌｄｓ　）”でなされた勧告に従っている（
ａｎ命名法、立体特異性番号付け）。

別に指摘しない限シは、薬学的に活性な物質については
世界保健機関（ＷＨＯ）により提案された一般名称〔リ
コメンデ、ド　インターナシ璽ナルノン・プロプリエタ
リー　ネームズ（ＲｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄＩｎｔ＠ｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉ＠ｔａｒｙ　Ｎ
ａｍｅｓ）］を用い標準著作物１ファルマディテシ、ヘ
ミ−（Ｐｈａｒｍａｚ命ｕｔｌｉｈｅ　Ｃｈ＠ｍ１ｅ）
″〔シュレーダー（Ｅ、５ｃｈｒ’ｅｄｅｒ）、ルーフ
７　　（Ｃ，Ｒｕｆｅｒ）及びシュミーチ、　ｙ　（Ｒ
，Ｓｃｈｍｌｅａｈ＠ｎ　）、チーメ　ペルラグ　スタ
ットガート（Ｔｈｌ＠ｍ＠Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ）、（１９８２）及びメルク　インデックス（Ｍ
ｅｒｅｋＩｎｄｅｘ　）　（第１０版）から選ばれてい
る。

用いた合成リン脂質の純度は９０重量％を越え好ましく
は９５重量％を越える。

式（夏）の合成リン脂質において、”偶数の炭素原子を
もりＣ１゜〜Ｃ２ｏアルケノイル基”の意味をもつＲ１
及びＲ２は好ましくは９−シス−ドブモノイル基、９−
シス−テトラデセノイル基、９−シス−へキサデセノイ
ル基、６−シス−オクタデセノイル基、６−ドランスー
オクタデセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基、
９−トランス−オクタデセノイル基、１１−シス−オク
タデセノイル基又は９−シスーエイコセノイル基である
。

医薬として許容される塩基の陽イオン≠は、例えば、ア
ルカリ金属イオン（例えばリチウムイオン、ナトリウム
イオン又はカリウムイオン）、アンモニウムイオン、モ
ノ−、ジー又はトリーＣ１〜Ｃ４アルキルアンモニウム
イオン（例工ｉｄ）リメチルー、エチル−、ジエチル−
又はトリエチル−アンモニウムイオン）、２−ヒドロキ
シエチル−トリーＣ１〜Ｃ４アルキルアンモニウムイオ
ン（例えばコリン陽イオン）、又は２−ヒドロキシエチ
ルアンモニウムイオン、及び塩基性アミノ酸例えばりシ
ン又はアルギニンの陽イオンである。

φは好ましくはナトリウムイオンである。

式（１）の合成リン脂質において、Ｒ５及びＲ２は好ま
しくは同一でめシ、そして９−シスードデセノイル基、
９−シス−テトラデセノイル基、９−シス−ヘキサデセ
ノイル基、９−シス−オクタデセノイル基又は９−シス
ーエイコセノイル基であシ、ｎけ１であシ、そしてＹ＠
はナトリウムイオンである・ 式（１）の合成リン脂質は特に１．２−ジー（９−シス
−オクタデセノイル）−３−ａｎ−ホス７アチジルー（
Ｓ）−化リンナトリウムである。

式（ＩＤの合成リン脂質において、１偶数の炭素原子を
もつＣ１゜〜Ｃ２ｏアルカノイル基”の意味をもつ８、
は好ましくはｎ−ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイ
ル基、ｎ−ヘキサデカノイル基、ｎ−オクタデカノイル
基又はｎ−エイコサノイル基である。

式（Ｉｆ）の合成リン脂質において、Ｒ２は式（１）で
記載した意味をもつ。

式（ＩＤの合成リン脂質において、式−（ＣｎＨ２ｎ）
−の基は枝分れのない又は枝分れしたアルキレン基、例
えば１，１−エチレン基、１．１−１１，２−又は１．
３−プロピレン基又はｌ、２−１１，３−又は１．４−
ブチレン基、又は好ましくは１．２−エチレン基（ｎ二
２）である。

式（■）の合成リン脂質において、好ましくはＲ４はｎ
−ドデカノイル基、ｎ−テトラデカノイル基、ｎ−ヘキ
サデカノイル基又はｎ−オクタデカノイル基であ、Ｑ、
Ｒ２４−ｍ９−シスーｒデセノイル基、９−シス−テト
ラデセノイル基、９−シス−ヘキサデセノイル基、９−
シス−オクタデセノイル基又は９−シスーエイコセノイ
ル基であす、Ｒ１、Ｒｂ及びＲｃはメチルであシ、そし
てｎは２である。

式（ＩＩ）の合成リン脂質は特に１−ｎ−ヘキサデカノ
イル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ
−ホスファチジルコリンである。

下記の括弧内に与えられている名称は式（Ｉ）及び（Ｉ
ｆ）のリン脂質中のアシル基Ｒ１及びＲ２に対して普通
に使用されている： ９−シスードデセノイル基（ラウロレオイル基）、９−
シス−テトラデセノイル基（ミリストレオイル基）、９
−シス−ヘキサデセノイルｔｓ　（／母ルｉトレオイル
基）、６−シス−オクタデセノイル基（ペトロセロイル
ｉ）、６−）ランス−オクタデセノイル基（−２トロセ
ライトイル基）、９−シス−オクタデセノイル基（オレ
オイル基）、９−トｊ　　　　　ランス−オクタデセノ
イル基（エライドイル基）、１１−シス−オクタデセノ
イル基（バクセノイル基）、９−シスーエイコセノイル
基（ガドレオイル基）、ｎ−ドデカノイル基（ラウロイ
ル基Ｌｎ−テトラデカノイル基（ミリストイル基）％　
　ｎ−ヘキサデカノイル基（）々ルミトイル基Ｌ　　ｎ
−オクタデカノイル基（ステアロイル基）、ｎ−エイコ
サノイル基（アラキトイル基）。

生物学的活性をもつ物質又は物質混合物は特に、消炎薬
、抗生物質、抗す−シ、マニア物質、抗真菌物質、抗腫
瘍物質及び免疫モジュレータ−を含む群からの薬学的に
活性な物質である。

消炎薬を含む群からの薬学的に活性な物質は、例えば、
グルココルチコイド、例えばコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾン、プレドニゾン、グレドニゾロン、フルオコルトロ
ン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレド
ニゾン、ノ母うメタゾン、デキサメタシン、ベータメタ
シン、ペクロメタゾン、フルプレドニリデン、デスオキ
シメタシン、フルオシノロン、フルメタシン、ジフルコ
ルトロン、クロコルトロン、クロベタゾール又ハフルオ
コルチンプチルエステル；置換すれたフェニル酢酸塩又
は２−７エニルプロピオン酸塩ｔ−含ｔｒ群からの非ス
テロイド系炎症抑制剤、例えばアルフロツェナ、り、イ
プフェナ、り、イブプロフェン、ＭＫ　−８３０、ＢＬ
−２３６５、クリンダナ、り、フェンフロラ、り、ケト
ゾロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フ
ェンフロツェナ、り、ジクロツェナ、り、フルルビプロ
フェン、ピルゾロフェン、ナゾロキセン、ペノキサデロ
フェン、カルプロ７エン、又はシクロプロフェン；アン
トラニル酸誘導体、例えば式 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ他とは無関係に
水素原子、メチル基、塩素原子又はトリフルオロメチル
基である）で表わされるアントラニル酸誘導体、例えば
メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸又はメ
クロフェナム酸；アニリノ置換ニコチン酸誘導体、例え
ばミツラム酸、クロニキシン又ハフルニキシン：２−イ
ンドール−３−イル基又はピロール−２−イル基をもつ
ヘテロアリール酢酸又は２−へテロアリール酢酸、例え
ばインドメタシン、オキシメタシン、イントラゾール、
アセメタシン、シンメタシン、ゾメピラ。

り、トルメチン、コールピラ、り又はチアゾロフェン酸
：スリ°ンダックタイプのインデニル酢酸及び鎮痛活性
のへテロアリールオキシ酢酸、例えばペンデダ、りであ
る。

抗生物質を含む群からの薬学的に活性な物質は、（式中
、Ｒ１は水素原子又はピロリジン−１−イル−メチル基
であシ、町は水素原子又はヒドロキシル基であり、Ｒ３
は水素原子、ヒドロキシル基又はメチル基であり、Ｒ４
は水素原子又はメチル基であり、そしてＲ５は水素原子
、塩素原子又はジメチルアミン基である） で表わされるテトラサイクリン抗生物質、例えばクロル
テトラサイクリン、オキシテトラサイク°リン、テトラ
サイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、メタサ
イクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はロリ
テトラサイクリン：アミノグリコシド、例えばカナマイ
シン、アミカシン、ｆ７ターｒイシンＣ１１、Ｃ２、Ｃ
２ｂ又はＣ４、シシーｒイシン、ネチルマイシン、スペ
クチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン
、ネオマイシンＢ１ジペカシン又はカネンドマイシン；
マクロライド、例えばマリドマイリン又はエリスロマイ
シン；リンコマイシン、例えハクリンダマイシン又はリ
ンコマイシン；それぞれ６β−又は７β−アシルアミノ
基をもつペニシラン酸（６−ＡＰＡ）　−及びセファロ
スポラン酸（７−ＡＣＡ）−誘導体（これらは発酵的に
、半合成的に又は完全に合成的に得うれる６β−アシル
アミノペニシラン酸又は７β−アシルアミノセファロス
ポラン酸の誘導体又は３位で変性されている７β−アシ
ルアミノセファロスポラン酸誘導体中に存在する）、例
えば４ニジリンＧ又はｖ１フェネチシリン、プロピシリ
ン、ナフタリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジク
ロキサシリン、フルクロキサシリン、サイクラシリン、
エピシリン、メシリーナム、メチシリン、アジドシリン
、サルペニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペ
ラジリン、カリンダシリン、アジドシリン又はサイクラ
シリンの名称で知られてきているペニシラン酸誘導体、
又はセファクロール、セフオニシト、セフアズルール、
セフアセドリル、セファゾリン、セファレキシン、セフ
ァドロキシル、セファログリシン、セフオキシチン、ス
フアロリジン、セファロチン、セフオニシト、セフタジ
ジン、セフオニシト、セファレキシン、セフメツキシム
、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、セファ
マンドール、セファノン、セファピリン、セフ０キサジ
ン、セファトリジン、セフアゼトン、セファリンン又は
七フォラニドの名称で知られてきているセファロスポリ
ン誘導体、及びその他のクラパム、ベネム又はカルバペ
ネムタイプのβ−ラクタム抗生物質、例えばモキサラク
タム、クラプラン酸、ノカルジシンＡ１スルバクタム、
アズトレオナム又はチェナマイシン、及ヒハイコデマイ
シン、ノゲビオシン、クロラムフェニコール又ハチアム
フェニコール、リファムピシン、フォスフォマイシン、
コリスチン又ハバンコマイシンタイプの抗生物質である
。

抗リーシュマニア物質を含む群からの薬学的に活性な物
質は、例えば、アンチモン化合物、例えば酒石酸アンチ
モニルカリウム、スチデフェン、ナトリウムスチゴカデ
テート及びナトリウムスチゲグルコネートである。

抗真菌物質を含む群からの薬学的に活性な物質は、例え
ば、チオ炭酸誘導体、例えばジベンズチオン、トルナフ
テート又はトルシフレート；イミダゾール誘導体、例え
ばクロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イ
ンコナゾール又はケトコナゾール；又はポリエン抗生物
質、例えば二スタチン、ナタマイシン又はアム７オテリ
シンＢである。

抗腫瘍物質を含む群からの薬学的に活性な物質は、例え
ば、ビス−（２−クロロエチル）アミン基をもつアルキ
ル化剤、例えばクロルメチン、クロラムプシル、メルフ
ァラム、ウラムスチン、マノムスチン、リン酸エストラ
ムスチン、メクロルエタミンオキシド、シクロホスファ
ミド、イフォスファミド又はトリフォスフアミド；アジ
リジン構造をもつアルキル化剤、例えばトレタミン、チ
オテパ、トリアジクオン又はミドマイシン；アルキル化
性メタンスルホン酸エステル、例えばブスルファン：ア
ルキル化ａＮ−フルキル−Ｎ−ニトロソウレア誘導体、
例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン又はスト
レプトシトシン：及びミトブロニトール、ダカルパジン
又はプロカルバジンタイプのアルキル化剤、葉酸タイプ
の代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、プリン誘導
体例えばメルカプトプリン、チオグアニン、アゾチオプ
リン、チアミゾリン、ビダラビン又はプロマイシン、ピ
リミジン誘導体、例えばフルオロウラシル、フルオキシ
ウリジン、テガファー、シタラビン、イド、クスウリジ
ン、フルシトシン、癌化学寮法に用いられている抗生物
質、例えばダウノルビシン、ダウノルビシン、ドキソル
ビシン、ミスラマイシン、プレオマイシンＡ２又はＢ２
又は工）７シド、及びビニカアルカロイド、例えばビン
クリスチン、場合によってはクロルメタミン、プレドニ
ソロン又はプレドニンンと組合わされたもの、及びグロ
カルパジンである。

免疫モジュレータ−は、例えば、ムラミルペプチド、例
えばムラミルジペプチド又はムラミルトリペプチド、特
に式 （式中、Ｘは基−Ｃ（−Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
であ’　　　　　！ｌ、　Ｒ，ＨＬ−Ａｉｍ−Ｄ−１ｓ
ｏＧ１ｎ−Ｌ−Ａｌａ−２−（ｊ　、２−ジパルミトイ
ル−５ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ
）−エチルアミド基、Ｌ−Ａｌｉ−Ｄ−Ｇｌ　ｕ　（Ｃ
γ−Ｌ−Ａｌ　ａ）　−２−（１，２−ジパルミトイル
−５ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）
−エチルアミド基、Ｌ−Ａｌ　ａ−Ｄ−１ｓｏ　Ｇｉｎ
　ＯＨＪ、Ｌ−Ａ１　ａ　−Ｄ−Ｇ　１　ｎ　ＮＨ２−
α−ｎ−ブチルエステル基、Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−１ａｏＧ
ｌｎ−Ｌ−（ステアロイル）　−Ｉ、ｙｓ基、Ｌ−Ｍａ
ｌ−Ｄ−Ｇｉｎ−ＮＨ２−α−ｎ−メチルエステル基、
Ｌ−Ａｌｉ−Ｄ−量ｓｏＧ１ｎ−Ｌ−Ａ１ｍ−１＋２−
ジパルミトイル−５ｎ−グリセリンエステル基又はＬ−
Ａｌｔ−Ｄ−１ｓ。

Ｇｉｎ−Ｌ−Ａｌｍ−コレステロールエステル基−１す
、Ｒ２は水素原子、メチル基又はｎ−プロピル基であり
、Ｒ５は水素原子、ｎ−ステアロイル基、１〇−（２，
３−ジメトキシ−１，４−ジオキソ−５−メチル）　−
２，５−シクロヘキサジエノイル基、２−ペヘノイルオ
キシー２−メチルデロノ４ノイル基又はｎ−オクタノイ
ル基であシ、Ｒ４は水素原子又はｎ−オクタノイル基で
あ５、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル基であシ、セしてＲ６
は水素原子又はＣ，〜Ｃ４アルキル基である）で表わさ
れるもの及びそれの相当する２−バルミトイルチオ誘導
体：ｎ−ラウロイル−Ｌ−Ａｌｔ−Ｄ−１ｓｏ　Ｇｌ　
ｎ−（ｍ−ＤＡＰ−Ｇ　１　ｙ　）−ＮＨ２、ｎ−ラウ
ロイル−Ｌ−に１ａ−Ｄ−１ｓｏＧ１ｎ−（Ｌ−ＤＡＰ
−Ｇｌｙ）−Ｎ）Ｉ２、ｎ−ラウロイ／ｌ／　−Ｌ−Ａ
ｌａ−Ｄ−１ｓｏＧ１ｎ−（Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌｍ）
−ＮＨ２、ｎ−オクタノイｋ　−Ｌ−ＡＬａ　−Ｄ−１
ｓｏ　Ｇｌ　ｎ−（Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−ＡＬａ）　−ＮＨ
２又はｔ４ルミトイルーＣｙａ−（（２Ｒ）−２，３−
ジラウロイルオキシプロピＡ、　）−Ａｌａ−Ｄ−ＧＬ
ｕ−（Ｇｌｙ−タウリン−Ｎ　ｍ　）−ＮＨｚタイプの
免疫調節特性をもつりポペデチドであり、又はそれらは
抗原又はマイトジェン等によって刺激された時ＫＩＪン
ノヤ球、単核細胞又はマクロファージによって分泌され
るり７７オカインである。

リンフ才力インを含む群としては、例えば、公知のタイ
プのインターフェロン、特に天然又は組換え体のヒト−
γインターフェロン、例エバ、ヨーロッパ特許出願用６
３，４８２号、第７７．６７０号、第８３，７７７号、
第８８，５４０号、第８９，６７６号、第９５，３５０
号、第９９，０８４号、第１１０，０４４号及び第１１
２，９６７号及び国際出願（ＰＣＴ）ＷＯ８３１０４，
０５３及びＷＯ３４１０２，１２９に従って得ることの
できるヒトｒインターフェロンがある。

以下７Ｊ＋白 ヨーロッノ４特許出願第１２１，１５７号に従った、次
のアミノ酸配列を４つ組換え体ヒトｒインター７エロン
： Ｈ２Ｎ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｕ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ
−Ａｍｎ−Ａｌａ−Ｇ１ｙ＝Ｈ％ｍ−８ｏｒ−人５ｐ−
Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌ＠ｕ−Ｇｌｙ−Ｉ　１　ｅ　−Ｌｅｕ
−Ｌｙｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−
８＠ｒ−Ａｓｐ−ＡｒＨ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ｍｅｔ−Ｇ
ｌｎ−８ｏｒ−Ｇｌｎ−１１ｅ−ＶａｉＳｅｒ−Ｐｈｅ
−Ｔｙｒ−Ｐｈａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｓ−Ｌｙｓ−
Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−８
ｅｔ−１１＠−Ｇｌｎ−Ｌｙｍ−８＠ｒ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｕ−Ｔｈｒ−１１ｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ
−Ａａｎ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｐｈａ−Ｐｈｅ−Ａａｎ−
８ｉｒ−Ａｍｎ−Ｌｙｍ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａ
ｍｐ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｍ−Ｌａｕ−Ｔｈ
ｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−８＠ｒ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ
−Ｌｅｕ−Ａｍｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｅ−
Ａｌｍ−１１ｅ−Ｈｌｓ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−１１ｅ−Ｇ
ｌｎ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｓｓ−８ｅ
ｒ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｌｔ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ
−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−
Ｍ＠ｔ−Ｌ＠ｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａ
ｒｇ−Ａｌｔ−８＠ｒ−Ｇｌｎ−ＯＨ。

及び英国特許出願第２，１０７，７１８号に従りた、次
のアミノ酸配列をもつ組換え体ヒ）γインターフェロン
： Ｈ２Ｎ−Ｃｙｓ＋　−Ｔｙｒ　−Ｃｙｓ　−Ｇｌ　ｎ−
Ａｓｐ　−Ｐｒ　ｏ　−Ｔｙ　ｒ−Ｖａ　ｌ−Ｌｙｍ−
Ｇｌｕ−ム１ａ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌ＠ｕ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｈｌ
ａ−８＠ｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｓｎ
−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｈｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−８＠ｒ−Ａａｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−１１
ｅ−Ｍｅｔ−Ｇｉｎ−Ｂ＠ｒ−Ｇｉｎ−１１ｅ−Ｍａｌ
　−８＠ｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｓ−Ｌｙｓ−Ｌｓｕ
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｍｎ−Ｐｈｅ−Ｌｙｍ−Ａｓｐ−
Ａｓｐ−Ｇｉｎ−Ｂａｒ−Ｉ　１ｅ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−
８＠ｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−１１ｅ−Ｌｙｓ−Ｇ
ｌｕ−Ａｓｐ−Ｍ＠ｔ−Ａａｎ−Ｖａｔ−Ｌｙｅ−Ｐｈ
＠−Ｐｈｓ−ムｓｎ−８ｅｒ−Ａａｎ−Ｌｙｉ−Ｌｙｓ
−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−８ｅｒ−Ｍ
ａｌ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｅ−Ａｌａ−１１ｓ−Ｈｌｓ−Ｇｌｕ
−Ｌｅｕ−１１ｅ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｍ＠ｔ−Ａｌａ−
Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−８＠ｒ−Ｐｒｏ　−Ａｌｔ−Ａｌｔ−
Ｌｙｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ
ｒｇ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｍａｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−８ｏｒ−Ｇｌｎ
−ＯＨ。

が好ましい。

リンフ才力インを含む群としてはまた精製された形態の
ヒトインターロイキン２、例えば、Ｔ＃胞ママイトジエ
ンよるヒト腫瘍白血病細膓又はリンパ腫細胞の活性化の
後に培養物ｐ液中で得ることができまた逆相ＨＰＬＣに
よりて精製されているインターロイキン２；抗原又はマ
イトジェンによる刺激の後に肺臓又は末梢血液からのヒ
トＴリン１４球をもつ培養物から得ることができる培養
物Ｆ液、例えばヒ）Ｔ細胞−白血病−リン／＃腫ウィル
ス（ＨＴＬＶ−１）　、植物凝集素又はコンカナバリン
Ａ；及びマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ　）、白
血球遊走阻止因子、白血球遊走拡大因子、マクロファー
ジ活性化因子（ＭＡＦ　）　、コロニー刺激因子、イン
ターロイキン１及び２及びγインターフェロンの用語で
知られてきている成分をもつ混合物を含有する培養物Ｐ
液、特にマクロファージ活性化因子（ＭＡＦ　）を高い
含有率でもつ培養物戸液又は単離物がある。

本発明の医薬組成物は比較的むらのない大きさく約２．
０〜３．０Ｘ１０　　ｍ）及び良好な貯蔵安定性を特徴
とする。例えば、上記の合成リン脂質及びムラニルベグ
チドからなる乾燥製剤（凍結乾燥物）は数ケ月から数年
までの期間継続する。乾燥製剤は使用の直前に振！（＆
ルテックス）又は振動によって水性緩衝液中に非常に簡
単に分散させることができ、それで現場で使用すること
ができ。

はとんどの場合に一過、中和、透析等の如き追加の処置
を避けることができる。合成のリン脂質及び包接化合物
としてのムツミルベプチドをもつ水性リポソーム分散体
は１０℃以下の温度で数週間から数ケ月の期間継続し、
また凍結乾燥体の形態で貯蔵安定性にすることさえでき
る。

本発明の医薬組成物は特に良好な生理学的安全度、例え
ば低い毒性及びそれらが９　／ソー五の水性分散体の形
態で投与される時に好ましい薬物動態グロフィルを特徴
とする。従って、特に単核細胞系の細胞を通して非常に
迅速なエンドサイ）−シスが起る。前記の合成リン脂質
及び包接化合物としてのムラミルジー又はトリーペグチ
ドからなるリポソームは肺及び肝臓中に特に十分に富化
することができそしてマクロファージによって迅速に取
込まれる。特に、肺胞マクＣ１７アージは刺激され、そ
して生理学的に異常な物質、例えばフィルス又は転移腫
瘍細胞を排除する。す？ソー五の形態の本発明の医薬組
成物はそれ故に転移腫瘍と戦うための癌の化学療法に極
めて適している。

本発明の医薬組成物の製造に用いることのできるリン脂
質（１）及びΦ）の混合物は、水性相中での分散の後に
約３７℃よシも低い相転移温度（液体−ダル形態）をも
つ。リポソーム分散体は加熱することなしで作ることが
できる。

水性分散体中の式（Ｉ）及び０１）のリン脂質がリポソ
ームの形態となっておル、その内部に生物学的活性をも
つ前記の化合物又は物質混合物が封入されているその水
性分散体は医薬投与システムであシ、これは、場合によ
っては例えば超遠心５離によって濃縮するか又は単離し
た後に経口（ｐ−Ｏ−）又は非経口（ｓ、マ０．１−　
ｍ−ｓ　１−　ｐ−又は局所）投与Ｑ〕ための治療目的
に適している。

経口投与の場合には、リポソームに基いた投与システム
は活性成分の吸収を改善することができる。

経口投与については、ｐＨ７，０〜７．８、好ましくは
７．２〜７．４に緩衝化されたリポソームを含有する水
性分散体は製薬的に許容される稀釈剤又は担体と、又は
通例の添加物、例えば着色剤又は香料と混合することが
でき、又シロップの形態で又はカプセルの形態で用いる
ことができる。

非経口投与については、リポソームは、ｐＨ７，０〜７
．８、好ましくは７．２〜７．４に緩衝化された担体液
体として役立つ無菌水溶液、例えば無菌の、カルシ９ム
を含まない、等張塩水又はグルコース溶液中に分散させ
る。

局所投与については、ｐＨ７，０〜７．８、好ましくは
７．２〜７．４に緩衝化されたり／プーム含有水性分散
液を通例の固体担体、例えば増粘剤、例えば１′　　　
　　　　ヒドロキシプロビルセルロース、及び適した防
腐剤、酸化防止剤又は香料と混合され、それで皮慮又は
粘膜に塗布するためにローシ璽ン又はダルの形態で用い
られる。

本発明は狭い意味では式（１）のリン脂質対酸の）のリ
ン脂質の混合比的１０：９０〜約５０：５０モルチで合
成の実質的に純粋なリン脂質を含有し、また消炎薬、抗
生物質、抗す−シーマニア物質、抗真菌物質、抗腫瘍物
質及び免疫モジ−レータ−を含む群からの製薬的に活性
な物質又は物質混合物を含有し、そして場合によっては
存在してもよい、−７，０〜７．８に緩衝された担体液
及び（又は）追加の固体担体を含有してもよい医薬組成
物に関する。

本発明は好ましくは、 ａ）　式（１）においてＲ４及びＲ２は同じであって９
−シスードデセノイル基、９−シス−テトラデセノイル
基、９−シス−へキサデセノイル基、９−シス−オクタ
デセノイル基又は９−シスーエイコセノイル基であシ、
ｎは１であシ、そしてＹｅはナトリウムイオンである式
（１）で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、 ｂ）式ωボおいてＲ１はｎ−ドアカッイル基、ｎ−テト
ラデカノイル基、ｎ−ヘキサデカノイル基又はｎ−オク
タデカノイル基であシ、Ｒ２は９−シスードデセノイル
基、９−シス−テトラデセノイル基、９−シス−ヘキサ
デセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基又は９−
シスエイコセノイル基であり、そしてＲ，Ｓ　Ｒｂ及び
Ｒ，はメチル基である式（ＩＩ）で表わされる合成の実
質的に純粋なリン脂質、 Ｃ）消炎薬、抗生物質、抗す−シーマニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジ瓢レータ−を含む群から
の製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっ
ては存在してもよい、ｐＨ７，２〜７．４に緩衝された
担体液体、 を含有する医薬組成物に関するふ 本発明は特に、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１．２−ジー（
９−シス−オクタデセノイル）−３−ａｎ−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−化リン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３艷■−ホス
ファチジルコリン、 Ｃ）消炎薬、抗生物質、抗す−シ為マニア物質、抗真菌
物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレータ−を含む群から
の製薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合により
ては存在してもよい、ｐＨ７，２〜７．４に緩衝された
担体液体、 を含有する医薬組成物に関する。

本発明は一層特定的には、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１．２−ジー（
９−シス−オクタデセノイル）−３−ａｎ−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−化リン。

ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−へ中サデカノイル
ー２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−＋ｓｎ−
ホス７アチジルコリン。

Ｃ）消炎薬、例えばジクロフナツク又はピルプロフェン
；抗腫瘍物質１例えはミドマイシン、シタラビン、〆ク
チノマイシン、ダ９ノルピシン、ドキソルビシン又はエ
トポシド；免疫モジュレータ−、例りばＮ−アセチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタξニルーＬ−７
ラニンー２−（１，２−ジッダルミトイルーｓｎ−グリ
セロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド
、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−７ラニルーＤ−グルタミ
ン酸−（Ｃｒ）　−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジノ
々ルミトイルー１ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホ
リルオキシ）エチルアはドのニナトリクム塩、Ｎ−アセ
チルデスメチルムラミル−Ｌ−７ラニルーＤ−イソグル
タミンのナトリウム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩、Ｎ
−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン−α−ｎ−フチルエステル、Ｎα−（Ｎ−７セチル
ーＤ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンル
）−Ｎ１−ステアロイル−Ｌ−リシン又は６−ｏ−ステ
アロイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−
イソグルタミン；リンフ才力イン又はそれらとの組合せ
、を含む群からの製薬的に活性な物質又は物質混合物、
及び場合によりては存在していてもよい、ｐＨ７，２〜
７．４に緩衝された担体液体、 を含有する医薬組成物に関する。

本発明は一層特定的には、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリクム１，２−ジー（
９−シス−オクタデセノイル）−３−ａｎ−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−化リン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−易ｎ−ホ
ス７アチジルコリン、 Ｃ）抗腫瘍物質、例えばミドマイシン、シタラビン、ダ
クチノマイシン、ダ９ノルビシン、ドキンルビシ／又は
エト４シト、及び免疫モジユレータ＋、　ｆＶｔｌｄＮ
−アセチルムラミルーＬ　−７ラニルーＤ−イングルタ
ミニルーＩ、−７９二ンー２−（１，２−ジパルミトイ
ル−Ｉｎ−グルセ四−３−ヒドロキシホスホリルオキシ
）エチルアミド、Ｎ−アセテルデスメチルムラミルーＬ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩又はＮ
−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミンのナトリウム塩であって、場合によってはヒト
ｒインターフェロン又はインターロイキン２、あるいは
抗原又はマイトジェンによる刺激の後に肺臓又は末梢血
液からのヒトＴリンフや球をもつ培養物から得られた培
養物ろ液皐に含まれておシそしてマクロファージ活性化
因子（ＭＡＦ）の高い含有率を特徴とする物質混合物と
組合わされているもの、を含む群からの製薬的に活性な
物質及び場合によりては存在していてもよい、ｐＨ７，
２〜７．４に緩衝された担体液体、 を含有する医薬組成物に関する。

本発明は何よシもまず、 ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１，２−ジー（
９−シス−オクタデセノイル）−３−ｇｎ−−ホスファ
チジルー（Ｓ）−化リン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホ
スファチジルコリン、 Ｃ）免疫調節作用をもつ化合物、例えばＮ−アセチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーム−ア
ラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセ
ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド、
Ｎ−７セチルデスメチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル−Ｄ−
ムラｉルーＬ−７ラニルーＤ−イソグルタミンのナトリ
ウム塩であって場合によりては抗原又はマイトジェンに
よる刺激の後に肺臓又は末梢血液からのζトＴリンノや
球をもつ培養物から得られた培養物Ｆ液中に含まれてお
シそして少なくとも７０チの四含有率を特徴とする物質
混合物と組合わされているもの、及び場合によりては存
在していでもよい、ｐＨ７，２〜７．４に緩衝された担
体液体、を含有する医薬組成物に関する。

上記の医薬組成物は乾燥製剤の形態で市販することがで
き、そしてｐＨ７，０〜７．８に緩衝化された担体液体
中の水性すＩソーム分数液の形態で用いることができる
。

投与すべき活性物質の投与量は一般的には、例えばドイ
ツ薬局方に規定されている、及び特定の投与形態、患者
の年令及び患者の健康に対して問題の活性物質について
知られている最高量及び最低量である。本発明に従って
作ることのできるリポソームをもった水性分散液は又、
しかしながら、よシ少ない投与量で投与された活性物質
は受容器官に受は取らせることができそれで治療効果も
たらすことができ、又は一層高い投与量での投与では望
ましくない副作用を避けることができる。

リポソームの形態で包封されている゛ムラミルイプチド
又はり／−２プチドタイプの前記の免疫モジ−レータ−
の好ましい投与量は１回の投与当シ体重１にｇ当、ｊ）
０．０１〜約１０岬である。す４ソーム形態のリンフ才
力イン、例えばヒトｒ−インターフェロン又はＭＡＦを
含有する混合物の場合には、好ましい投与量はγインタ
ーフェロン又はＭＡＦ’１−当シ約１００〜１００，０
００単位である。

本発明は文武（１）及び０１）で表わされる合成の実質
的に純粋なリン脂質の混合物、特に均質混合物、特に式
（Ｉ）のリン脂質対弐（ＩＩ）のリン脂質の混合比がｊ
′　　　　　　約１゜：９ｏ〜約５０：５０％＃％−ｃ
あ、混合物に関する。３０　ニア０モル−〇混合比が好
ましい。

これらの混合物は水溶性活性物質を含有する水性相中で
リポソームを作るのに用いることができる。

本発明の医薬組成物又は前記した混合物は、例えば、次
のようにして作られる： ａ）式（１）及びφ）で表わされる合成の、実質的に純
粋なリン脂質及び生物学的活性をもつ親油性の物質又は
物質混合物を含む均質混合物を作り、そしてリテソーム
の製造のためＫその生成均質混合物を水性相中に分散さ
せ、又は ｂ）式（１）及びω）で表わされる合成の、実質的に純
粋なリン脂質を含む均質混合物を作り、そしてす４ソー
ムの製造のために、その生成均質混合物を、生物学的活
性をもつ水溶性物質又は物質混合物を含有する水性相中
に分散させ、そして必要ならばその生成した水性分散液
を声７．０〜７．８に緩衝し、そして所望によシその生
成り４ソームを濃縮し且つ（又は）分離する。

均質混合物は例えばフィルム形成によって又は好ましく
は凍結乾燥体の生成によって作られる。

フィルムの形成は、変法ａ）に従って式（１）及び０１
）の合成リン脂質及び包封されるべき親油性物質又は物
質混合物を溶解させることによって、又は変法ｂ）Ｋ従
りて式（１）及びω）の合成リン脂質を、融点の低い有
機溶媒中に溶解させ、そして溶媒を除去することによっ
て実施される。

フィルムの製造に適した溶媒の選択は脂質成分及び包接
化合物の溶解度に依存する。フィルム形成による均質混
合物の製造に適した溶媒は、什えば、低沸点且つ低融点
（０℃未満）で、置換されていない又は置換されている
、例えばハロダン化されている脂肪族又は脂環式の炭化
水素、例えばｎ−へキサン、シクロヘキサン、塩化メチ
レン又はクロロホルム；アルコール、例えばメタノール
；低級アルカンカルゲン酸エステル、例えば酢酸エチル
；又はエーテル、例えばジエチルエーテル、又はこれら
の溶媒の混合物である。溶媒は真空中で、好ましくは高
真空下で、又は不活性ガス、例えば窒素での吹き出しＫ
よって除去される。

凍結乾燥体の生成は変法ａ）に従って式（１）及び（１
１）の合成リン脂質及び包封されるべき親油性物質又は
物質混合物の溶液を凍結乾燥することによって、又は変
法ｂ）に従ってドイツ特許出願第２、８１８．６５５　
号に記載ノ方法テ式（１）及ヒＱｌ）＋７）合成リン脂
質の、融点の高い有機溶媒中の溶液を凍結乾燥すること
によって実施される。適した溶媒は脂質成分及び包接化
合物と共に凍結乾燥の間、例えばメタノール−、エタノ
ール−又はアセトン−ドライアイス混合物の温度で固体
であるものであシ、それで、例えば０℃よシも高い融点
をもつ有機溶媒、例えば氷酢酸、ベンゼン又はジオキサ
ン、特に第三ブタノールである。

均一混合物は又、有機溶媒、例えばクロロホルム中のリ
ン脂質及び親油性包接化合物の溶液を噴霧乾燥すること
によって作ることができる。均質混合物は粉末の形態で
得られる。

式（１）のリン脂質対酸〇）のリン脂質のおおよその混
合比的１０：９０〜約５０：５０モルチ、％に３０　ニ
ア０モルチは均質混合物の製造に適している。包接化合
物対脂質の合計量のおおよその混合比は約０．００１〜
１．０：１．０．好ましくは０．００５〜０．１：１．
０モルである。

分散は、例えば、変法ａ）Ｋ従って、前もって作られた
リン脂質（１）及びａｌ）及び親油性包接化合物の均質
混合物が加えられている水性相、又は変法ｂ）に従りて
、水溶性包接化合物を含有しておシ且つ前もって作られ
たリン脂質（Ｉ）及びω）の均質混合物が加えられてい
る水性相を振盪する（例えば−ルテックスミキサー）か
または攪拌することＫよってもたらされる。大きいか、
小さいか、単膜か又は多重膜かであ〕得るリテソームの
生成は自生的Ｋ（自生小胞化）、即ち外部エネルギーの
追加の供給なしで、高速で起る。（水性分散液の全重量
との相関で）約０．１〜５０重量％、好ましくは２〜２
０重量−の均質混合物を水性相中に分散させることがで
きる。

酸性的に又は塩基性的に反応する水性分散液は−７，０
〜７，８、好ましくは７．２〜７．４に緩衝化される。

分散は好ましくはすでにその声値に緩衝化されている水
性相中で実施される。

変法ａ）は親油性でわずかに水溶性の活性物質、例えば
ムラニルジー又はトリペプチドをす？ソームの形態で封
入すべきである時に％に適している。

変法ｂ）は水溶性活性物質、例えばトリフオス７アミド
タイプのシタラビン又はシトスタチックスのすｆソーム
混合物を作る時にさし示される。

水性り４ソ一ム混合物の形態の本発明の医薬組成物の製
造はリポソームの製造について今まで知られてきている
他の任意の方法に従って、例えばリン脂質（１）及びａ
Ｉ）及び包接化合物を含有する水性分散液を超音波で、
又は注入法又は逆相蒸発によって処理することＫよって
通例の方法で実施できる。

分散は約３６℃未満の温度で、好ましくは室温で実施さ
れる。包封すべき化合物の敏感さが必要とするならば、
そのプロセスを、冷却しながらそして場合によりては不
活性ガス雰囲気、例えば窒素又はアルコ９／雰囲気下で
実施する。生成リポソームは水性相中で非常に長期間（
数週間又は数ケ月まで）安定である。水性すＩソーム分
散液の形態の医薬組成物は、′場合によっては安定剤、
例えばマンニトール又はラクトースの添加後において、
凍結乾燥によって貯蔵安定性になる。

生成される単膜す？ソームの大きさは、とルわけ、活性
物質の構造及び脂質成分、これらの成分の混合比及び水
性分散液中のこれらの成分の濃度に依存する。例えば、
脂質成分の濃興を増加又は減少させることＫよって小さ
い又は大きいリーソームの含有率の高い水性相を作るこ
とができる。

すＩソーム分散液の後処理によって、例えば超音波での
処理によって又はストレート穴フィルター〔例えばヌク
レオ？−ル（Ｎｕｃｌｓｏｐｏｒｅ　）　）を通しての
押出しＫよりて、すＩンームの特にむらのない大きさ分
布を達成することが可能である。

小さなりＩソームからの太きなりＩソームの分離は、実
際に必要であるならば１通例の分離方法によって、例え
ばｒルｐ過によりて、例えば担体としてセファロス（５
ｅｐｈａｒｏｓｓ　）　４　Ｂ又はセファクリル（Ｓ＊
ｐｈａｃｒｙｌ　）を用いて、又は超遠心分離、例えば
１６０，０００ｉＩ＆での超遠心分離でのリポソームの
沈降によって実施される。例えば、数時間、例えば約３
時間のそのような重力場での遠心分離の後に、大きなリ
ポソームは沈積し、一方小さなすＩソームは分散したま
まであ〕、それでデカント分離できる。数時間の遠心分
離の後、小さなリポソームからの大きなりＩソームの完
全な分離が達成される。

以下余白 もし、変法ｂ）に従って、水性相が包封されていない水
溶性化合物を含有しているならば、リポソームは好まし
くは分別される。特に、水溶性抗腫瘍物質１例えばアル
キル化剤は、例えば濾過。

限外濾過、透析又は遠心分離によって分別されるべきで
ある。なぜなら、これらの活性物質は溶解した形態では
特に十分には許容されないからである。富化したリポソ
ームは担体液体１例えば等張の無菌塩水と混合すること
ができる。比較的むらのない大きさの小さなり４ンーム
をもつ水性分散液は超音波処理によりても得られる。

６．０Ｘ１０　　ｔｎよりも大きな直径をもつ水性相中
の全てのりＩソーム及び高分子量凝集物中に存在する包
封されていない親油性活性物質及び余分の分散した脂質
も、グル濾過によって分別することも可能であυ、それ
で比較的むらのない大きさのリポソーム部分をもつ水性
分散液を得ることがｊ、　　　　　　可能である。

リポソームの完了した生成及び水性相中のそれらの含有
率は種々の物理的測定法を用いてそれ自体公知の方法で
検知できる。例えば電子顕微鏡での凍結破壊試料及び薄
片の使用、Ｘ線回折、ダイナミックライトスカッタリン
グ、分析超遠心分離でのＦ液の質量測定及び特に分光分
析法例えば核共鳴スペクトル（１ａ、１３（及び３１Ｐ
）での分光分析法で検知できる。

式（１）及び（Ｉｔ）の合成の実質的に純粋なりン脂質
は公知である。例えばブラウニング（Ｊ、　Ｂｒｏｗｎ
ｌｎｇ）及びシーリング（Ｊ、　Ｓ・・ｌａｇ）はケム
・アンドフィズックス　オプ　リげズ（Ｃｈ＠ｗ、　ａ
ｎｄＰｈｙｓｌｃｓ　ｏｆ　Ｌｌｐｌｄｓ　）　２４（
１９７９）、　１０３〜１１８頁に記載の総観的報文“
シンセシス　オツスペシフィカリリ　デユーテレ−トッ
ド　サチュレーテッド　アンド　アンサチ、レーテッド
　７オスフアチジルセリンズ（５ｙｎｔｈ＠ｓｉｓ　ｏ
ｆＳｐｓｃｌｆｉａａｌｌｙ　Ｄｅｎｌ＠ｒａｔ＊ｄ　
５ａｔｕｒａｔｅｄ　ａｎｄＵｎｓａｔｕｒａｔ＠ｄ　
ＰｈｏｍｐｈａｔＳｄｙ１ｍ＠ｒｉｎａ　）　’におい
て、１．２−ジー（９−シス−オクタデセノイル）　−
３−ａｎ−ホスファチジル−（Ｓ）−七リンの製造を記
載している。

消炎薬、抗生物質、抗す−シ、マニア物質及び癌化学療
法剤を含む群からの製薬的に活性な物質は公知である。

メルク　インデックス（Ｍ＠ｒｃｋＩｎｄ＠ｘ　）　、
第１０版、又は前記したシュレーダー（５ｅｈｒｏｄ＊
ｒ　）等の総数著作物゛ファーマゼウティシ、ヘミへ（
Ｐｈａｒｍａｚ＠ｕｔ１ｓｃｈｓ　Ｃｈｅｍｉ＠）　’
を参照のこと。

式（Ｖｌ）のムラミルペプチドタイプの前記し九免疫モ
ジ、レータ−も公知である０例えばヨーロッパ特許明細
書第２５４９５号及び第２１３６７号及びフランス特許
明細書筒７，６３７，０９１号を参照のこと。

す／ｄプチドタイプの前記の免疫モジ、レータ−も公知
である０例えばＵＰ−Ａ−１１４，フ８７又はヨーロッ
パ特許明細書第３３０号を参照のこと。

精製インターロイキン２の製造もＥＰ−Ａ−０１０６１
７９及び米国特許明細書簡４．４４８，８７９号に記載
されている。

マクｑファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ　）、白血球遊走
阻止因子、白血球遊走拡大因子、マクロファージ活性化
因子（ＭＡＦ　）　、コロニー刺激因子等を含有する物
質混合物は多数の刊行物、例えば、サラヒエディ（５ａ
ｌａｈｕｄｄｌ　Ｓ、　Ｚ、　）等、サイエンス（５ｃ
１ｅｎｅｅ　）２２３（４６３７）７０３−７０７（１
９８４）に記載されている。と）ＭＡＦ’の特に高い含
有率をもつ培養物ｖ液の製造も多数の刊行物、例えばし
く　Ｌ＠Ｊ、　）等、Ｊ、イムノロシイ−（Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　）　Ｍｏ１．１３１．２８２１
〜２８２６（１９８３）、クレイネルマン（Ｋｌ＠ｌｎ
＠ｒｍａｎｎ　）等、Ｊ、り＋）ニカル　インベスティ
ｒ−シｍｙＣＪ−ＣＩｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｌｇ
ａｔｌｏｎ　）、７２，３０４−３１５（１９８３）、
カメロン（Ｃａｍ５ｒｏｎ　ＩＬ　Ｊ、　）、Ｊ。

Ｃ１１ｎ、　Ｌａｂ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、（１９８４）
、１３．４７−５０、及びクライネルマ７　（Ｋｌｅｌ
ｎ＠ｒｍａｎｎ　Ｅ、Ｓ、　）及びフィドラー（はｄｌ
＠ｒ　１．Ｊ、　）リンフォキン　リサーチ（Ｌｙｍｐ
ｈｏｋ１ｎ＠Ｒｅｓ＊ａｃｈ　）、Ｖｏｌ、２、Ａ１．
７−１２（１９８３’）に記載されている。

７．０〜７．８の−をもつ、使用する緩衝液は好ましく
は、例えばＨｉｇｅｒ＋ｓ　１ａｎｄｂｕｃｈ　ｄ＠ｒ
Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｅｈｅｍ　Ｐｒａｘｌｉ　、
　　Ｓｐｒｌｎｇａｒ　Ｖｅｒｌｍｇ　。

Ｖｏｌ　１　、ｐｐ　３５７−３５９に示された指示に
従って製造できる二水素／水素ホスフェートに基いた無
菌ホスフェート緩衝液である。特にｐｉ（７，２をもつ
無菌の等張のカルシウムを含まない緩衝液（デュルベコ
）が使用される。

以下の実施例は本発明を限定することなしで本発明を例
示する。

実施例１ 無菌の第三ブタノール５８６１ｖ ーＬーアラニン−２−（１．２−ジパルミトイル’−ａ
ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチ
ルアミド（ヨーロッ／母特許明細書簡２５、４９５号に
従って製造したもの）０．１■，ナトリウム１，２−ジ
ー（９−シス−オクタデセノイル）　−　３　−　ａｎ
−ホス７アチジルー（Ｓ）−七リン（純度９ｓ％）（：
ブラウニング（Ｊ．　Ｂｒａｗｎｉｎｇ　）及びシーリ
グ（　Ｊ−　Ｓｓｅｌｉｇ　）の報文、ケム・アンド　
フィズックス　オブ　リビズ（　Ｃｈ＠ｍ．　ａｎｄＰ
ｈｙｓｉｃｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　）　２４　（１９７
９　）　１０３　〜１１８頁に従って製造したもの）７
５■及び１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−
オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン
（アパンティ、極性脂質）（純度９５％）１７５１ｒＩ
Ｑを丸底フラスコ中で溶解させる。その溶液をアクロデ
ィスク（２．０Ｘ１０−’ｍ）で無菌濾過し，無菌バイ
アル中に入れ、そして−４５℃で凍結させる。そのバイ
アル２５℃の温度に達するまで真空中で乾燥し、そして
アルがン雰囲気下で密封する。

使用の前に，無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェ
ートで緩衝化された（　ｐ）（７．　２〜７．４）塩水
（デ，ル々コ）２．５１１ｊを無菌のシリンジを用いて
室温でこの乾燥製剤（凍結乾燥物）Ｋ加え、そしてその
バイアルを標準化された実験室用振盪機（ゲルテックス
、段階６）で１０分間振盪する。

その生成するすＩソーム分散液は４℃で貯蔵可能であり
、そして非経口（１．マ．）投与に適している。

以下京白 実施例２ 無菌の第三ブタノール５８６１ｎｇ．Ｎ−７セ？Ａ／ム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーＬ−７
ラニンー２−（１．２−−／）量ルミトイル”ｓｎ−グ
リセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミ
ド（ヨーロラー量特許明細ｔｇ２５、４９５号に従ッテ
製造したもの）０．１ｍｇ、ナトリウム１．２−ジー（
９−シス−オクタデセノイル）−３−ｉｎ−ホスファチ
ジル−（Ｓ）−七リン（純度９５％）（ブラウニング及
びシーリグの報文，ケム・アンド　フィズックス　オブ
　リピズ２５（１９７９）１０３−１１８頁に従って製
造したもの７５ＩＩｋｇ及び１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−シス−オクタデセノイル）　−　３　−　
ｉｎ−ホスファチジルコリン（アパンティ、極性脂質）
（純度９５％）１７５Ｍ！７を丸底フラスコ中で溶解さ
せる。その溶液をアクロディスク（２．０Ｘ１０−’ｍ
）で無菌戸遇し、そして無菌バイアル中に入れる。

そのバイアルを１　５　Ｏ　ｒｐｍで回転させそしてそ
の溶媒を，１パールの圧力下で、濾過されている精製窒
素流中で吹き出しによりて除去する。次いでそのバイア
ルに６。０×１０　ミリバールの高真空下で真空を生じ
させる。そのバイアルをアルゴン保護ガス雰囲気下で密
封する。

使用の前に、無菌の，カルシウムを含まない。

ホスフェートで緩衝化され７’ｔ　（　ｐＨ　７．　２
〜７。４）塩水（デ，ルベコ）２．５１７を室温で無菌
のシリンジを用いて、すでに製造されているフィルムに
加え。

そしてそのバイアルを標準化された実験室用振盪機（ゲ
ルテックス、段階６）で１０分間振盪させる。その生成
り一ソーム分散液は４℃で貯蔵可能であり、また非経口
（１．マ．）投与に適している。

実施例３ ナトリウム１．２−ジー（９−シス−オクタデセノイル
）−３−ｓｎ−ホスファチジルセリン７５＃（０．０９
１ミリモル）、１−Ｈ−ヘキサデカノイル−２−（９−
シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジル
コリア１　７　５η（　０．２　３　１ミリモル）及び
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミニルーＬ−アラニン−２−（１，２−ジノ譬ルミトイ
ルーａｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホ不ホリルオキシ
）エチルアミド０．１〜１０ｍｇからなるリポソームを
含有する水性分散液を実施例２で記載した方法と類似の
方法で製造することができる。

実施例４ 無菌の第三ブタノール５８６＃、ナトリウム１．２−グ
ー（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｉｎ−ホスフ
ァチジル−（Ｓ）−化リン（純２９５％）７５ダ及び１
−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセ
ノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（純度９５
％）１７５ｊ１５ｉ１を丸底フラスコ中で溶解させ、ア
クロディスク（２，０Ｘ１０　　ｍ）で無菌濾過し、そ
して無菌のバイアル中に入れる。そのバイアルを１７５
Ｏｒｐｍで回転させ、そして濾過されている精製窒素流
中で１パールの圧力下で吹き出しによって溶媒、１．　
　　　　　　を除去する。次いでそのバイアルに６．Ｏ
Ｘ　１０−２ミリバールの高真空下で真空を生じさせる
。そのバイアルをアルゴン保護ガス雰囲気下で密封する
。

使用の前に、４１１／ｌの濃度でドキソルビシンを含有
する無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェートで緩
衝された（　ｐ１４７．２〜７．４）塩水（デエルベコ
）２．５１１７を室温で、無菌のシリンジを用いて、す
てに製造されているフィルムに加え、そしてそのバイア
ルを標準化された実験室用振盪機（ゲルテックス、段階
６）で１０分間振盪させる。

次いでその分散液を４００００ＪＩで６０分間遠心分離
する。Ｆ液を取り出し、そしてそのリポソームを０．８
５チ無菌塩水２．５ｄ中に懸濁させる。

実施例５ 無菌の第三ブタノール５０６〜、ナトリウム１．２−ジ
ー（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
ァチジル−（Ｓ）−化リン（純１１９８チ）（ブラウニ
ング及びシーリングの雑文、ケム・アンド　フィズツク
ス　オプ　リピズ２４（１９７９）１０３頁に従って製
造したもの）７５ダ及び１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリン（純度９９．５％）Ｃエイプル（Ｈ。

Ｅｌｂｌの雑文、ケム　アンド　フィジックス　オプ　
リピズ　２６（１９８０）２３９頁及びエイプルの雑文
アンｒワンテ　ヘミエ（ＡｎｇｓｎｖａｎｄｔａＣｈｅ
ｍｌｅ　）　９６　（１９８４）　２４７頁に従って製
造したもの）１７５ａｉｌをバイアル（１５ｍ／）中で
溶解させる。その溶液をアクロデスク（２，ＯＸｌ　０
−’　ｍ　）で無菌濾過し、無菌バイアル中に入れ、そ
して−４５℃で凍結させる。そのバイアルを２５℃の温
度に達するまで真空中で乾燥し、そしてアルゴン雰囲気
下で密封する。

使用の前に、４１１／ｌの濃度でドキソルビシンを含有
する無菌の、カルシウムを含まない、ホスフェートで緩
衝された塩水（デ、ルベコ）２．５＃１７を無菌シリン
ジを用いてこの乾燥製剤に加え、そしてそのバイアルを
標準化された実験室用振盪機（がルテックス１段階６）
で１分間振盪する。無菌の、カルシウムを含まない、ホ
スフェートで緩衝された塩水２２．５１４の添加（この
ことは１０℃で平衡にならせている）の後、その懸濁液
を２分間振盪させ、次いで１００００．９及び１０℃で
３０分間遠心分離する。残留物を取り出しそしてリポソ
ームを無菌塩水２５１１１７中ＫＩＯ℃で再懸濁させる
。リポソームを０．８５１無菌塩水２．５ａ中再懸濁さ
せるとすぐに遠心分離ゾロセスをくり返す。

ＩＪ　／ソーム懸濁液は液体２５０１ｎｇ当り９睨のド
キソルビシンを含有しており、１．ｖ、投与に適してい
る。

実施例６ 実施例５で記載した方法と類似の方法で、１−ｎ−ヘキ
サデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル）　
−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（純度９９．５１）
２２５■（０，２９７ミリモル）及びナトリウム１．２
−ジー（９−シス−オクタデセノイル）　−３−ｓｎ−
ホスファチジル−８−セリン（純度９８％）２５■（０
，０３０ミリモル）を含有する乾燥製剤からドキソルビ
シン含有リポソームを作ることができる。そのリポソー
ム懸濁液は液体２５０１ｖ当シ７ダのドキソルビシンを
含有し、そして１．ｖ、投与に適している。

以１・承日 実施例７ １　ｆｉ／ｉｔの濃度でミドマイシンＣを含有する無菌
の、カルシウムを含まない、ホスフェートで緩衝された
（　ｐ）１７．２〜７．４）塩水（デュルベコー）２、
５　ｌＲｔ中にす／脂質の乾燥製剤を分散させ、その分
散液を遠心分離し、そしてその生成物を塩水中忙懸濁さ
せることＫよりて、実施例４及び５に記載の方法と類似
の方法ですＩンーム分散液を作ることができる。

実施例８ ５０〜２００μＩのナトリウムＮ−アセチル−Ｄ−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（英国特許明
細書ＩＥＩ、５７０．６２５−１及ヒ％許出願第１２１
，１５７号（協和発酵工業株式会社）に従って単離した
ｉ、ｏｏｏ〜１０，０００単位の組換え体ヒトｒ−イン
ターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まない
、ホスフェートで緩衝された（　ｐ）Ｉ　７．２〜７．
４）塩水（デュルペコ）２．５１Ｊ中にリン脂質の乾燥
製剤を分散させることによって、実施例５で記載した方
法と類似の方法で、しかし遠心分離は用いないでリーソ
ーム分散液を作ることができる。

実施例９ ５０〜２００μＩのナトリウムＮ−アセチルデスメチル
−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルタミン及び１
．０００〜１００，０００単位の組換え体ヒトｒ−イン
ター７！ロンを含有する無菌の、カルシウムを含まない
、ホスフェートで緩衝化された（　ＰＩ（７，２〜７．
４）塩水（デ、ルベコ）中にリン脂質の乾燥製剤を分散
させるととＫよって、実施例５に記載の方法と類似の方
法で、しかし遠心分離は用いないでりＩソームの懸濁液
を作ることができる。

実施例１０ ５０〜２００μＩのナトリウムＮ−アセチル−Ｄ−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び１，００
０〜１００，０００単位の組換え体ヒトｒ−インターフ
ェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まない、ホス
フェートで緩衝化された（ｐ）１７．２〜７．４）塩水
（デュ゛ルベコ）２．５１Ｉｌ中リン脂質の乾燥製剤を
分散させることによって、実施例４１Ｃ記載の方法と類
似の方法で、しかし遠心分離プロセスは用いないでリデ
ソームの懸濁液を作ることができる。

実施例１１ 約５０〜２００μＩのナトリウムＮ−アセチルデスメチ
ル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン及び
１．Ｇｏｏ〜Ｚｏｏ、０００単位の組換えたヒトγ−イ
ンターフェロンを含有する無菌の、カルシウムを含まな
い、ホスフェートで緩衝化された（　ｐＨ７，２〜７．
４）塩水（デュルペコ）２．５ｄ中にリン脂質の乾燥製
剤を分散させるととＫよって、実施例４に記載方法と類
似の方法で、しかし遠心分離は用いないでり４ソーム懸
濁液を作ることができる。

実施例１２ １１のソルビトール（結晶の大きさ１２５〜５００μｍ
）を含有する丸底フラスコに、１〜ｌＯ■のＮ−アセチ
ルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イングルタミニルーＬ
−アラニル−２−（１，２−ジノ４ルミトイルー易ｎ−
グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
アミド（Ｍ−ロッノｆ特許明細書第２５，４９５号に従
って製造したもの）、７５〜のナトリウム１．２−ジー
（９−シス−オクタデセノイル）−３−ａｍ−ホスファ
チジル−（８）−化リン及び１７５１１ｋｇの１−１−
ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル
）−’３−ｓｎ−ホスファチジルコリンを含有スる無菌
の第三ブタノール１４．２Ｒｊを真空中で滴下する。次
いで溶媒を調節された温度条件下で真空中で除去する。

その生成乾燥粉末製剤をアルゴン雰囲気下で密封する。

使用の前Ｋ、この乾燥製剤に無菌蒸留水２０Ｒ１を室温
で無菌シリンジを用いて添加し、そしてフラスコを１０
分間振盪させる。

実施例１３ 実施例１２で記載した方法と類似の方法において、担体
としてソルビトールの代りにグルコース、サッカロース
、ラクトース又は塩化ナトリウムを用いてもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ他とは無関係に偶数
   の炭素原子をもつＣ＿１＿０〜Ｃ＿２＿０アルケノイル
   基であり、ｎは１〜３の整数であり、そしてＹ＾■は医
   薬として許容される塩基の陽イオンである） で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は偶数の炭素原子をもつＣ＿１＿０〜Ｃ
   ＿２＿０アルカノイル基であり、Ｒ＿２は偶数の炭素原
   子をもつＣ＿１＿０〜Ｃ＿２＿０アルケノイル基であり
   、Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ及びＲ＿ｃは水素原子又はＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル基であり、そしてｎは２〜４の整数である
   ） で表わされる合成の実質的に純粋なリン脂質、及び ｃ）生物学的活性をもつ物質又は物質混合物、及び場合
   によっては存在していてもよい担体液体及び（又は）追
   加の固体担体、 を含有する医薬組成物。 ２、式（ I ）のリン脂質対式（II）のリン脂質の混合
   比が約１０：９０〜約５０：５０モル％で合成の実質的
   に純粋なリン脂質を含有し、また消炎薬、抗生物質、抗
   リーシュマニア物質、抗真菌物質、抗腫瘍物質及び免疫
   モジュレータ−を含む群からの医薬的に活性な物質又は
   物質混合物を含有し、そして場合によっては存在しても
   よい、ｐＨ７．０〜７．８に緩衝化された担体液及び（
   又は）追加の固体担体を含有してもよい、特許請求の範
   囲第１項記載の医薬組成物。 ３、ａ）式（ I ）においてＲ＿１及びＲ＿２は同じで
   あって９−シス−ドデセノイル基、９−シス−テトラデ
   セノイル基、９−シス−ヘキサデセノイル基、９−シス
   −オクタデセノイル基又は９−シス−エイコセノイル基
   であり、ｎは１でありＮそしてＹ＾■はナトリウムイオ
   ンである式（ I ）で表わされる合成の実質的に純粋な
   リン脂質、 ｂ）式（II）においてＲ＿１はｎ−ドデカノイル基、ｎ
   −テトラデカノイル基、ｎ−ヘキサデカノイル基又はｎ
   −オクタデカノイル基であり、Ｒ＿２は９−シス−ドデ
   セノイル基、９−シス−テトラデセノイル基、９−シス
   −ヘキサデセノイル基、９−シス−オクタデセノイル基
   又は９−シスエイコセノイル基であり、そしてＲ＿ａ、
   Ｒ＿ｂ及びＲ＿ｃはメチル基である式（II）で表わされ
   る合成の実質的に純粋なリン脂質、 ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
   物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
   の医薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっ
   ては存在してもよい、ｐＨ７．２〜７．４に緩衝化され
   た担体液体、 を含有する、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ４、ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１，２−ジ
   −（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
   ァチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
   −２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホ
   スファチジルコリン、 ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌
   物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群から
   の医薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっ
   ては存在してもよい、ｐＨ７．２〜７．４に緩衝化され
   た担体液体、 を含有する特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 ５、ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１，２−ジ
   −（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
   ァチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
   −２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホ
   スファチジルコリン、 ｃ）消炎薬、例えばジクロフェナック又はピルプロフェ
   ン；抗腫瘍物質、例えばミトマイシン、シタラビン、ダ
   クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン又は
   エトポシド；免疫モジュレーター、例えばＮ−アセチル
   ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−
   アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリ
   セロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド
   、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミ
   ン酸−（Ｃ＿γ）−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパ
   ルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリ
   ルオキシ）エチルアミドの二ナトリウム塩、Ｎ−アセチ
   ルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニルーＤ−イソグルタ
   ミンのナトリウム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ
   −アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩、Ｎ−
   アセチル−Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミ
   ン−α−ｎ−ブチルエステル、Ｎ＾α−（Ｎ−アセチル
   −Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
   ）−Ｎ＾β−ステアロイル−Ｌ−リシン又は６−Ｏ−ス
   テアロイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ
   −イソグルタミン；リンフォカイン又はそれらとの組合
   せ、を含む群からの医薬的に活性な物質又は物質混合物
   、及び場合によっては存在していてもよい、ｐＨ７．２
   〜７．４に緩衝化された担体液体、を含有する特許請求
   の範囲第４項記載の医薬組成物。 ６、ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１，２−ジ
   −（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
   ァチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
   −２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホ
   スファチジルコリン、 ｃ）抗腫瘍物質、例えばミトマイシン、シタラビン、ダ
   クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン又は
   エトポシド、及び免疫モジュレーター、例えばＮ−アセ
   チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−
   Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−
   グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルア
   ミド、Ｎ−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル
   −Ｄ−イソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル
   −Ｄ−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンの
   ナトリウム塩であって、場合によってはヒトγ−インタ
   ーフェロン又はインターロイキン２、あるいは抗原又は
   マイトジエンによる刺激の後の脾臓又は末梢血液からの
   ヒトＴリンパ球をもつ培養物から得られた培養物ろ液中
   に含まれておりそしてマクロファージ活性化因子（ＭＡ
   Ｆ）の高い含有率を特徴とする物質混合物と組合わされ
   ているもの、を含む群からの製薬的に活性な物質及び場
   合によっては存在していてもよい、ｐＨ７．２〜７．４
   に緩衝された担体液体、 を含有する、特許請求の範囲第５項記載の医薬組成物。 ７、ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１．２−ジ
   −（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
   ァチジル−（Ｓ）−セリン、 ｂ）合成の、実質的に純粋な１−ｎ−ヘキサデカノイル
   −２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホ
   スファチジルコリン、 ｃ）免疫調節作用をもつ化合物、例えばＮ−アセチルム
   ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−ア
   ラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセ
   ロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミド、
   Ｎ−アセチルデスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
   イソグルタミンのナトリウム塩又はＮ−アセチル−Ｄ−
   ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンのナトリ
   ウム塩でありて場合によっては抗原又はマイトジエンに
   よる刺激の後の脾臓又は末梢血液からのヒトＴリンパ球
   をもつ培養物から得られた培養物ろ液中に含まれており
   そして少なくとも７０％のＭＡＦ含有率を特徴とする物
   質混合物と組合わされているもの、及び場合によっては
   存在していてもよい、ｐＨ７．２〜７．４に緩衝された
   担体液体、を含有する特許請求の範囲第６項記載の医薬
   組成物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）及び（II）
   で表わされる合成の、実質的に純粋なリン脂質を含む、
   リポソームの製造に適した混合物。 ９、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物の製法にお
   いて、 ａ）式（ I ）及び（II）で表わされる合成の、実質的
   に純粋なリン脂質及び生物学的活性をもつ親油性の物質
   又は物質混合物を含む均質混合物を作り、そしてリポソ
   ームの製造のためにその生成均質混合物を水性相中に分
   散させ、又は ｂ）式（ I ）及び（II）で表わされる合成の、実質的
   に純粋なリン脂質を含む均質混合物を作り、そしてリポ
   ソームの製造のために、その生成均質混合物を、生物学
   的活性をもつ水溶性物質又は物質混合物を含有する水性
   相中に分散させ；そして 必要ならばその生成した水性分散体をｐＨ７．０〜７．
   ８に緩衝化し、そして所望によりその生成リポソームを
   濃縮しそして（又は）分離する、 ことを特徴とする製法。 １０、特許請求の範囲第９項記載の方法に従って得られ
   る水性リポソーム分散体。 １１、特許請求の範囲第９項記載の方法に従って作られ
   た、包封された活性物質のためのリポソームに基いた投
   与システム。 １２、生理学的に許容される添加物と混合された特許請
   求の範囲第１項記載の包封された活性物質のための、リ
   ポソームに基いた投与システムを含有する医薬組成物。 １３、ヒト又は動物の治療に用いるための、特許請求の
   範囲第１１項記載の投与システム。